CS225013B1

CS225013B1 - (20 E)-3-methoxy-21-alkoxykarb.onyl-19-nor-14beta-trimethylsilyloxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraen a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CS225013B1
Application number: CS632981A
Authority: CS
Inventors: Pavel Rndr Csc Drasar; Vladimir Rndr Csc Pouzar; Miroslav Ing Csc Havel; Vera V Csc Jegorova; Sofia N Drsc Anancenko
Original assignee: Drasar Pavel; Pouzar Vladimir; Miroslav Ing Csc Havel; Vera V Csc Jegorova; Sofia N Drsc Anancenko
Priority date: 1981-08-25
Filing date: 1981-08-25
Publication date: 1984-02-13

Abstract

Vynález se týká sloučenin typu (20 E)- -3-methoxy-21-alkoxy-kerbonyl-19-nor-14beta- -trimethylsilyloxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,- 5(10)20-pregnatetraenů obecného vzorce I kde R je methyl nebo ethyl. Látky uvedeného typu se používají v syntéze biologicky aktivních sloučenin s kardiotonickou účinností. Způsob přípravy uvedených sloučenin pozůstává v tom, že se nechá reagovat 17-hydroxymethylderivát vzorce II v organickém rozpouštědle s oxidačním činidlem (s výhodou Coreyho) a po přečištění s Wittig-Hornerovým činidlem na bázi diethoxymethoxykarbonylmethylenfosfonétu nebo triethoxykarbonylmethylenfosfonátu.

Description

Vynález se týká (20 E)-3-methoxy-21-alkoxykarbonyl-19-nor-14beta-trimethylsilyloxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(,0)20-pregnatetraenů a způsobu jejich přípravy.

í Látky uvedeného typu sloužpk syntéze řady významných farmakodynamicky účinných látek z oblasti kardiotonických steroidů, jako jsou např. klasická kardiotonika s laktonovýtn kruhem v poloze I7beta (viz např. V. Černý a spol.i Chemie steroidních sloučenin, NČSAV,

Praha 1960, str. 909 až 1 1,0) i kařdiotonicky aktivní steroidy, u nichž je laktonový kruh nahrazen acylickým systémem, obsahujícím polarizovatelné nenasycené konjugované systémy, jako alfa,beta nenasycené estery, nitrily nebo další deriváty, jako guanylhydrazony aj.

(R. Thomas a spol. J. Pharm. Sci 63. 1 649. (1974), R. Thomas a spol. Supp. I., Circ Res., Vol. £6, No. 6, str. 1 až 167 /June 1980/, popřípadě K. Repke a spol. J. Prakt. Chem. 322. Heft. 6, str. 991 až 1 020 /1980/).

Látky, jichž se vynález týká, jsou vysoce zajímavé jako prekursory syntetických kardio tonik. Tím je umožněn plně syntetický přístup k významným léčivům, které byly dosud připravovány výhradně nákladnou izolací z přírodního materiálu, jako jsou rostliny náprstníky (Digitalis) nebo kůže ropuch (Bufo), kde jsou pohříchu obsaženy ve velmi malém množství, čímž je jejich výroba do značné míry komplikována.

Naproti tomu u typu látek podle vynálezu je kromě snadné přípravy a možnosti plně syntetické výroby významná i nezávislost na přírodních zdrojích steroidních látek.

Podstatou vynálezu je sloučenina typu (20 E)-3-methoxy-21-elkoxykarbonyl-19-nor-14beta-trimethylsilyloxy-8alfa,9Blfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraenu obecného vzorce I

COOR (I) kde R je methyl nebo ethyl.

Uvedená sloučenina se připraví tím, že se nechá reagovat 17-h,ydroxymethylderivát vzorce II jCHjOH

(II)

CH₃O v organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu, s oxidačním činidlem, s výhodou Coreyho komplexem - oxid chromový - pyridin - chlorovodík, za teploty 5 až 50 °C po dobu 5 minut až 48 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí Wittig-Hornerovým činidlem připraveným z diethoxymethoxykarbonylmethylenfosfonátu nebo triethoxykarbonylmethylenfosfonátu, za teploty 5 až 50 °C po dobu 5 minut až 80 hodin.

Příklad 1

I

3-Methoxy-17ksí-hydroxymethy1-14beta-trimethyls ilyloxy-8alfa,9alfa-1,3,5(10)-estratrien (270 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a k roztoku byl přidán Coreyho komplex (oxid chromový-pyridin-chlorovodík) a směs byla míchání 1 hodinu za teploty místnosti.

Poté byla zfiltrováne přes sloupec exidu hlinitého (50 ml, Reanal II) a filtrát po vymytí kolonky etherem odpařen.

ífydrid sodný (84 mg) byl smí sen s 1,2-dimethoxyethenem (17,5 ml) a ke směsi byl za míchání přikapén diethoxymethoxykarbonylmethylenfosfonát (735 mg, tj. 0,653 ml) pod atmo3 sférou argonu a směs byla 20 minut míchána za teploty místnosti; k této směsi byl poté přidán 1,2-dimethoxyethenový roztok (5 ml) etherového odparku filtrátu z předchozího odstavce a směs byla míchána za teploty místnosti 2 hodiny, poté zředěna vodou (5 ml) a ve vakuu byla oddestilována ze směsi organická rozpouštědla. Výsledná směs byla roztřepána mezi vodu a ether a etherová vrstva 3x vymyta vodou, vysušena síranem sodným a odpařena. Odparek byl chromatografován na koloně silikagelu (100 ml) benzenem.

Bylo získáno 290 mg olejovitého odparku (20 E)-3-methoxy-21-methoxykarbonyl-19-nor-14beta-trimethylsilyloxy-8alfa,9alfe,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetreenu; H-NMR spektrum (tetrachlor, ppm, (5 stupnice): 7,2 až 6,2 m (4H, aromatické protony jádra A a C(₂qj-H),

5,58 d (1H, C₍₂₂₎-H, J_20j22 = 16 Hz), 3,54 a 3,50 2s (2x 3H, 2x -OCH-j), 0,78 s (3H, angulární methyl), 0,0 s (9H, OSi (GH^)₇). Hmotnostní spektrum (M/z): 442 (M⁺), 352 (M - Me^SiOH), 240 (352 - CgHgO₂), 159 (CH₃OC₁₀H₉), 157 Pro C₂₆ ^H38°4^Si(442>⁷⁾ vypočteno:

70,55 % C, 8,65 % H; nalezeno: 70,64 % C, 8.81 % H.

P ř í k 1 a d 2

Příprava byla provedena stejně jako v příkladě 1, s tím rozdílem, že místo diethoxymethoxykarbonylmethylenfosfonátu byl použit triethoxykarbonylmethylenfosfonét v témže molárním množství s týmž výtěžkem (20 E)-3-methoxy-21-ethoxykarbonyl-19-nor-14beta-triraethylsilyloxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10)20-pregnatetraenu ve formě oleje. 'H-NMR spektrum (tetrachlor, ppm, 6 stupnice): 7,2 až 6,2 m (4H, aromatické protony kruhu A, C(₂o)~h),

5,60 d (1H, C₍₂₂₎-H, J_{2Q 22} = 16 Hz), 3,99 q (2H, -OCH₂- J = 7 Hz), 3,57 s (3H, -OCHj),

1,13 t C3H, -CH₃, J = 7 Hz), 0,84 s (3H, angulární methyl), 0,05 s (9H, -OSilíe^). Pro ^C27^H40°4^{Si (456},^?) vypočteno: 71,00 % C, 8,83 % H; nalezeno: 71,24 % C, 8,97 % H.

Příklad 3

Příprava byla provedena podle příkladu 1 s tím rozdílem, že v obou případech probíhala za teploty 10 °C po dobu 4 a popřípadě 10 hodin se stejným výsledkem.

Příklad 4

Příprava byla provedena podle příkladu 2 s tím rozdílem, že v obou případech probíhala za teploty 40 °C po dobu 15 a popřípadě 30 minut se stejným výsledkem.

Claims

1. (20 E)-3-methoxy-2t-alkoxykarbonyl-19-nor-14betB-trimethylsilyIoxy-8alfB,9alfa,17ksí -1,3,5(10),20-pregnatetraen obecného vzorce I kde R je methyl nebo ethyl.

2. Způsob přípravy (20 E)-3-methoxy-21-alkoxykarbonyl-19-nor-14beta-trimethylsilyloxy-8alfa,9alfa,17ksí-1,3,5(10),20-pregnatetraenu vzorce I podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat 17-hyároxymethylderivát vzorce II (II) v organickém rozpouštědle, s výhodou dichlormethanu, s oxidačním činidlem, s výhodou komplexem oxid chromový-pyridin-chlorovodík, za teploty 5 až 50 °C po dobu ¢0 minut až 48 hodin a po přefiltrování přes sloupec oxidu hlinitého se na meziprodukt působí činidlem na bázi dietUexymethoxykarbonylmethylenfosfonátu nebo triethoxykarbonylmethylenfosfonátu, za teploty 5 až 50 °C po dobu 5 minut až 80 hodin.