CS218047B1 - Způsob přípravy N-(2-halogenethyl)-N‘-kyanimino-S- -methylisothiomočovin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-(2-halogenethyl) -N‘-kyaniinino-S-methylisothiomočovin obecného vzorce I

N—CN Z

Hal-GHaCHaNH—C \

S—CHs (I), v němž Hal značí atom chloru nebo· bromu. Tyto látky, které dosud nebyly izolovány a popsány v čistém stavu, mohou být s výhodou použity jako důležité meziprodukty při výrobě farmakodynamicky účinných sloučenin, použitelných mj. při terapii žaludečních vředů apod; (například cimetidinu). Jejich výhodnost spočívá v tom, že umožňují snadnou syntézu guanidinového fragmentu cimetidinu· bez nutnosti použití nepříjemného a značně toxického ethyleniminu a dále v tom, že to jsou definovatelná chemická Individua, která lze jednoduše získat ve vysokých výtěžcích (nad 90% teorie) ve zcela čistém stavu.

Pcldle vynálezu se látky obecného vzorce I připravují ták, že se dimethylester kyseliny kyaniminodithiouhličité vzorce II

SCHs /

CN—N=C \ řSCHg (Π), kondenzuje se solí 2-halogenethylaminu obecného vzorce III

Hal—CH2GH2NH2 . H Hal (III), v němž Hal značí totéž co ve vzorci I, v prostředí organického· rozpouštědla, zejména alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo silné organické báze, napříkad triethylaminu, při teplotě 0 až 40 °C.

Z preparativníbo hlediska hlavní předností způsobu podle vynálezu je to, že se pro uskutečnění kondenzační reakce nemusí uvolňovat ze soli 2-halogenethylamiinu o* becného vzorce III příslušná báze, o které je známo, že je značně nestálá (Jonesse sp., J. Org, Chem. 9, 125, 1944). Jak je výše naznačeno, tato báze se z výchozí soli obecného vzorce III uvolňuje až v průběhu reakce působením silných anorganických nebo organických bází. Pro zdárný průběh reakce stačí rozmezí teplot 0 až 40 °C, zspra218047 vidla se pracuje převážně při teplotě místnosti. Jako prostředí jsou vhodné zejména alkanoly s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě nižší ketony. Vytékání odštěpeného methanthiolu lze podpořit proháněním proudu suchého dusíku nebo jiného netečného plynu reakční směsí.

Izolace žádaných látek obecného vzorce I je jednoduchá, spočívá v oddestllování rozpouštědla ve vakuu a rozmíchání získaného odparku s vodou, čímž se z reakční směsi odstraní vzniklý halogenid alkalického' kovu nebo sůl použité organické báze. Konečné látky obecného vzorce I jsou ve studené vodě prakticky nerozpustné. Případné zbytky nezreagovaného esteru vzorce II se snadno odstraní promytím etherem. Po vysušení se tak získají látky obecného vzorce I ve zcela čistém stavu a není je třeba pro další práci čistit krystalizaci. V případě potřeby je lze snadno krystalovat z ethanolu.

Výchozí dimethylester kyseliny kyaniminodithiouhličité vzorce II lze získat například z kyanamidu, sirouhlíku, roztoku hydroxidu alkalického kovu a dimethylsulfátu (čs. a. o. č. 221 221).

Hydrochorid, resp. hydrobromid 2-chlor-, resp. 2-bromethylaminu obecného vzorce III, lze připravit z ethanolaminu podle údajů literatury (Gabriela, Chem. Ber. 50,826,1917; Waríd, J. Am. Chem. Soc. 57, 915, 1935; Cortese, J. Am. Chem. Soc. 58, 191, 1936; Raiziss, Clemence, J. Am. Chem. Soc. 63, 3124, 1941; Jones se sp., J. Org.' Chem. 9, 125, 1944; Cortese se sp., Org. Synth., Col. Vol. 2, 91, 1946; Braz, Ž. Obšč. Chim. 25, 763, 195i5; Konnecke, Gawalek, Chem. Techn. 8, 734, 1956).

Následující příklady popisují některé možnosti způsobu podle vynálezu, aniž by jej však jakkoliv omezovaly.

Příklad 1

100 g dimethylesteru kyseliny kyanimiinodithiouhlilčité se rozpustí v 920 ml ethanolu, přisype se 80 g hydrochloridu 2-chlorethylamlmu, uvede se za mírného přihřátí do roztoku a ten se ochladí na teplotu místnosti. Během 70 až 90 minut se za míchání přikape studený roztok 38,6 g hydroxidu draselného ve 20i5 ml ethanolu, přičemž teplota reakční směsi pozvolna stoupá na 30 až 35 °C, vylučují se bílé látky a uniká methanthiol. Míchá se ještě 4 až 5 h a nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 100 ml ethanolu, spojené filtráty se ve vakuu a při teplotě lázně do 55 °C odpaří k suchu a k odparku, se přidá odsátá látka. Vše se suspenduje v 800 ml studené vody, míchá se 30 až 60 minut, odsaje se, promyje nejprve 500 mililitry studené vody a pak 100 až 200 ml etheru a vysuší do konstantní váhy. Získá se tak 100 až 114 g (90 až 94 % teorie) látky o t. t. 134 až 135 °C, která při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi chlorofom-ethanol (95 : 5) dává jedinou skvrnu a kterou lze bez čištění dále použít. Pro analytické účely byla krystalována z ethanolu, t. t. 135 až 13Θ °C.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, ale po skončení reakce se druhý den reakční směs odpaří k suchu, odparek se rozmíchá v uvedeném množství vody a dále zpracuje jako v příkladu 1. Po promytí vodou a etherem se získá 100 až 111 g (90 až 92 % teorie) čisté látky.

Příklad 3

14,6 g esteru jako v příkladu 1 se rozpustí ve 140 ml methanolu, přisype se 20,5 g hydrobromidu 2-bromethylaminu, mírným přihřátím se uvede do roztoku a ten se ochladí na teplotu místnosti. Pak se za míchání přikape ochlazený roztok 4,0 g hydroxidu sodného ve 30’ ml methanolu, míchá se ještě 4 až 5 hodin při teplotě místnosti a produkt se pak izoluje buď podle příkladu 1 nebo 2. Výtěžek 90 až 93 % teorie, t. t. 133 až 134 °C. Příklad 4

14,6 g esteru jako v příkladu 1 se rozpustí ve 120 ml ethanolu, přisype se 11,64 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu, mírně se zahřeje do rozpuštění, ochladí se na 15 °C, přikape se ochlazený roztok 5,65 g hydroxidu sodného' v 35 ml ethanolu, pak se míchá ještě 4 až 5 hodin a reakční směsí se prohání mírný proud dusíku. Pak se produkt odsaje, promyje 25 ml ethanolu, filtráty se odpaří do sucha, odsátá látka se přidá k odparku, rozmíchá se se 150 ml studené vody a odsaje' a promyje 150 ml vody a 30 ml etheru. Získá se tak 16,2 až 16,7 g (91 až 94 procent teorie) bílého jednotného produktu o teplotě tání 133 až 134 °C.

Příklad 5

7,3 g esteru jako v příkladu 1 a 10,20 g hydrobromidu 2-bromethylaminu se rozpustí v 70 ml ethanolu a během 60 minut se přikape roztok 5,5 g triethylaminu v 15 ml ethanolu, přičemž teplota samovolně vystoupí na 2.5 až 27 °C. Pak se míchá ještě 5 hodin za teploty místnosti a nechá se přes noc stát. Ze vzniklé suspense se ve vakuu oddestiluje ethanol, ochlazený odparek se rozmíchá se 150 ml studené vody, produkt se odsaje, prcmyje vodou a' 20 ml etheru a vysuší do konstantní váhy na vzduchu. Výtěžek 10 g (9O'°/o teorie) bílého produktu, t. t. 133 až 134 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   Způsob přípravy N-(2-halogenethyl j-N‘-,kyanimiino‘-S-methylisO'thiomočovin obecného vzorce I

   N—CN Z

   Hal-CiH2CH2NH—C \

   S—CH3 (I), v němž Hal značí atom chloru nebo bromu, vyznačující se tím, že se dimethylester kyseliny kyaniminodithiouhličité vzorce II iSCHs /

   CN—N=C \

   SCHs (lij,

   VYNÁLEZU kondenzuje se solí 2-halogenethylaminu obecného vzorce· III

   Hal—CH2OH2NH2. H Hal (III), v němž Hal značí totéž 00 ve vzorci I, v prostředí organického rozpouštědla, zejména alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo silné organické báze, například triethylaminu, při teplotě 0 až 40 °C.