CS217952B2

CS217952B2 - Způsob výroby nových derivátů chinazolinu

Info

Publication number: CS217952B2
Application number: CS317372A
Authority: CS
Inventors: Michihiro Yamamoto; Kikuo Ishizumi; Kazuo Mori; Shigeho Inaba; Hisao Yamamoto
Original assignee: Michihiro Yamamoto; Kikuo Ishizumi; Kazuo Mori; Shigeho Inaba; Hisao Yamamoto
Priority date: 1971-05-13
Filing date: 1972-05-11
Publication date: 1983-02-25
Also published as: JPS4946632B1

Description

Vynález se týká nových derivátů chinazolinu a způsobů jejich přípravy.

Zejména se vynález týká nových derivátů chinazolinu obecného vzorce I,

kde představuje

R polyhalogenalkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku

Rl a R2 každý atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, triíluormethylovou skupinu,

R3 skupinu obecného vzorce

kde Ri představuje atom vodíku, atom halogenu,

W atom kyslíku nebo síry, a způsobů jejich výroby.

Výraz „polyhalogenalkylová skupina“ s 2 až 3 atomy uhlíku, uvedený ve významu substituentu R v obecném vzorci I, představuje alkylovou skupinu, s 2 až 3 atcmy uhlíku substituovanou jedním nebo více atomy halogenu a přednostně zahrnuje zbytky, jako je 2,2-difluorethyl-, 2 2,2-trifluorethyl-,

2.2.2- trlchlorethyl-, 2-brom-2,2-difluorethyl-, 2-chlor-2,2-difluorethyl-, trlfluormethyl-, 2,2.3.3- tetrafluorpropyl- a 2,2,3,3,3-pentafluorpropylskupina apod. Pod výrazem, alkylová skupina je třeba rozumět alifatické uhlovodíkové zbytky jak s přímým, tak i š rozvětveným řetězcem. Jako· příklad těchto zbytků je možno uvést například methylovou, ethylovou, n-propylovou a isopro,pylovou skupinu. Jako příklad alkoxyskupín je možno uvést methoxy-, ethoxy-, n-propoxya isopropoxysku.pinu. Výrazem „halogen“ se označují všechny halogeny, přednost se dává fluoru, chloru a bromu.

Deriváty chinazolinu obecného vzorce I jsou látky nové a mají vynikající protizánětlivý a analgetický účinek při velmi nízké toxicitě.

217932

Tak například 1-(2,2,2-trlf luorethyl )-3-fenyl-6-chlor-2’(lHj chinazolinon má výrazný inhibični účinek na edem, vyvolaný u krys karrageninem, přičemž nejsou pozorovány žádné toxické symptomy. Při dávce 1000 mg/ /kg nebylo· pozorováno ve výkalech, že by došlo k vnitřnímu krvácení. Protizánetlivý účinek této sloučeniny je mnohem výraznější než účinek l,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinu (fenylbutazonu) a akutní, subakutní a chronická toxicita je ve srovnání s fenylbutazonem mnohem nižší.

Vynález se týká nových a užitečných derivátů chinazolinu, které mají vynikající farmakologické vlastnosti.

Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto cenných sloučenin, kterých lze využít v průmyslovém měřítku.

Další podrobnosti týkající se vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu.

i

Sloučeniny podle vynálezu se připraví tak, že se sloučenina obecného· vzorce V,

kde

R, Ri, Rž a Rs mají shora uvedený význam a

Sloučenina

X představuje atom kyslíku nebo iminoskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obsahující v molekule skupinu NCO nebo NCS, jako s esterem kyseliny karbamové nebo s halogenidem kyseliny karbamové, s kyselinou ky,anatou nebo s její solí, s kyselinou thiokyanatou nebo· s její solí.

Reakce se může provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s esterem kyseliny karbamové nebo· s halogenidem kyseliny karbamové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako halogenidu zinečnatého, nebo s kyselinou kyanatou nebo s její selí nebo s kyselinou thiokyanatou nebo s její solí v přítomnosti rozpouštědla, jako kyseliny octové.

Jako příklady esterů karbamové kyseliny je možno· uvést methylkarbamát, ethylkarbamát, isopropylkarbamát a benzylkarbamát.

Jako příklad halogenidů karbamové kyseliny je možno· uvést karbamoylchlorid.

Jako příklad solí kyseliny kyanaté je možno uvést kyanatan sodný ,a kyanatan draselný.

Ze solí kyseliny thiokyanaté je možno uvést thiokyanatan sodný, thiokyanatan draselný a thiokyanatan amonný.

Reakční teplota se může měnit v závislosti na konkrétně použité sloučenině, obsahující NCO nebo NCS skupinu.

Farmakologická účinnost sloučenin připravených způsobem podle vynálezu vyplývá z následujících údajů:

Dávka mg/kg Inhibice edému

Sloučeniny podle vynálezu l-(2‘,2‘,2‘-Trifluorethyl)-4-fenyl-6-chlor-2- (1.H) -chinazolinon

1- (2‘,2‘,2‘-Trif luorethyl) -4-f enyl-2l( 1H) -chinazolinon

1- (2‘,2‘,2‘-Trlf.luorethyl )-4-f enyl-6-methoxy-2- (1H) -chinazobnon

1- (2‘,2‘,2‘-Trif luorethyl ]-4-f enyl-6-nitr o-2 (1H) -chinazclinon

1- (2‘,2‘,2‘-Trif luorethyl) -4- (o-f luorf enyl J -6~chlor-2-(1H)-chinazolinon

1- (2-Chlor-2,2-dif luorethyl J -4-fenyl-6-methoxy-2 (1H j -chinazolinon

1- (2,2,3,3,-Tetraf luorpropyl J -4-f enyl-6-methoxy-2í( 1H J -chinazolinon

1- (2,2,2-Trif luorethyl) -4-fenyl-S-ine.thoxy-2· (1H) -chinazolinon

50	37,1
109	46,4
200	53,7
50	44,4
100	50,6
200	61,7
50	39 0
100	51,0
200	60,0
50	48,2
100	53,1
200	64.6
50	39,5
100	45,5
200	51,3
50	35,3
100	49,0
50	33,3
100	5i3,l
50	42,0
100	61,9

Sloučenina

Dávka mg/kg

Inhibice ©dému

Známé sloučeniny

l-Methyl-4-fenyl-6-chlor-2-	50	32,1
(1H)-chinazolinon	100	35,1
	200	43,0
l-Ethyl-4-f enyl-6-chlor-2'( 1H) -	50	29,3
-chinazolinon	100	38,6
1- (2‘-Chlorethyl) -4-f eny 1-6-	50	—
-nitro-2( 1H j chinazolinon	100	14,4
	200	23,9
1- (2‘-Ethoxy ethyl) -4-fenyl-	50	—
-6-nitro-2 (1H) -chinazolinon	100	26,6
200	43,6
l-Ethyl-4- (2‘-thienyl j -4-chlor-	50	20,7
-2(1H)-chinazolinon	100	30,0
200	38,7

Vynález je podrobněji osvětlen v následujících příkladech, kde je použito přednostních podmínek. Příklady slouží pouze pro ilustraci, ale rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Směs 62,7 g 2-(2,2,2-trifluorethylamino)-5-chlorbenzofenonu, 107 g ethylkarbamátu a 10 g chloridu zinečnatého se zahřívá na 190 °C (teplota olejové lázně] po dobu tří hodin. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v chloroformu a nerozpustná látka se odfiltruje. Chloroformový roztok se po sobě promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovu .a vodou a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbylá pevná látka se promyje třikrát vždy 100 ml isopropyletheru a vysuší. Získá se 49,5 g 1-(2,2,2-trif luorethyl )-4-fenyl-6-chlor-2(lH j-chinazolincnu ve formě světle šedého prášku. Po překrystalování z ethanolu se získají světle žluté jehličky o teplotě tání 186,5 až 187,5 °C.

Analogickým postupem se získají tyto sloučeniny:

l-(2,2,2-triifluorethyl)-4-fenyl-6-methyl-2 (1H)-chinazolinon, t. t. 178,0 až 179,0 °C; Ir (2,2,2-trif luorethyl) -4-fenyl-6-trifluormethyl-2!(l'H)-chinazolinon, t. t. 17,3,0 až

174,0 °C;

1- (2,2,2-trif luorethyl) -4-f enyl-6-brom-2!( 1H) -chinazolinon, t. t. 199,0 až 200,0 °C;

1- (2,2,2-trif luorethyl j -4-cyklohexyl-6i-chlor-2 (1H)-chinazolinon, t. t. 180,0 až 181,0 °C;

1- (2,2,2-trif luorethyl) -4- (2-thienyl) -6-methoxy-2i(lH)-chinazolinon, t. t. 157,0 až

158,0 °C;

1- (2,2,-dif luorethyl) -4-f enyl-6-nitro-2i( 1H) -chinazolinon, t. t. 196,0 až 197,0 °C; l-(2-Chlor-2,2-difluorethyl)-4-fenyl-6-methoxy-2i(l.H) -chinazolinon, t. t. 154,0 až

155,0 °C;

l-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-4-'fenyl-6-methO'xy-2(lH j-chinazolinon, t. t. 135,0 až .136,0 °C;

1- (2 2,2-trifluorethyl)-4-feny 1-2?(1H j -chinazolinon, t. t. 181,5 až 182,0 °C;

1- (2,2,2-trif luorethyl) -4-f enyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, t. t. 157,0 až 156,0· °C;

1-(2,2,2-trif luorethyl) -4-f enyl-6-nitr o-2!( 1H j -chinazolinon, 1.1. 195,0 až 196,0 °C;

l-(2_i,2,3,3,3-pentafluorpropyl)-4-fenyl-6-methyl-2í(lHj chinazolinon, t. t. 175,5 až

176,5 °C.

Příklad 2

K roztoku 1,0 g 2-(2,2,.2-trifluorethylaminoJ-5-methoxybenzofenon v 15 ml kyseliny octové se přidá 1,0 g thiokyanátu amonného. Směs se zahřívá při 100 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení se směs vlije do vody a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 1-(2,2,2-trif luorethyl)-4-fenyl-6-methoxy-2 (liH) -ch inazolinthion. Rekrystalizací ze směsi chloroformu s ethanolem se obdrží červeně hnědé krystaly o teplotě tání 194 až 195 °C.

Příklad 3

Ke směsi 2,8 g (2,2,2-trif luorethy lamino )benzofenoiminu, 2 ml ethylchlorkarbamátu a 20 ml benzenu se po kapkách přidají 2,0 g triethylaminu a směs se zahřívá tři hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého· tlaku. Zbytek se absorbuje na sloupci silikagelu a eluuje chloroformem. Získá se l-(2,2,2-trifluorethylj-4-fenyl-2(lH)-chinazolinon, který po překrystalování z ethanolu poskytuje bezbarvé krystaly o teplotě tání 181,5 až 162,0 °C.

Claims

PŘEDMET

1. Způsob výroby nových derivátů chinazolinu obecného vzorce I, v němž znamenají

R polyhalogenalkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku,

Rt a R2 jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

R3 cyklohexyl, thienyl nebo skuprnu obecného vzorce v němž Rí značí atom vodíku nebo halogenu,

W atom kyslíku nebo síry, vyznačující se tím, že se sloučenina obecné- v němž R, Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam a

X znamená atom kyslíku nebo iminoskupinu, nechá reagovat sě sloučeninou obsahující v molekule skupinu. = NCO— nebo =NCS—, jako je ester karbamové kyseliny, halogenid karbamové kyseliny, kyselina kyanatá nebo její soli nebo kyselina thiokyanatá nebo její soli.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá výchozích sloučenin, ve kterých symbol R znamená sku,pinu obecného vzorce

-lGH2)_n-R‘

YNÁLEZU v němž

R‘ značí trihalogenmethylovou skupinu, n znamená číslo 1 nebo 2 a ostatní symboly mají shora uvedený význam,
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Va, v němž R‘, Ri, R2, R3 a n mají shora uvedený význam, s esterem kyseliny karbamové nebo s halogenidem kyseliny karbamové.
4. Způsob výroby podle bodu 1, derivátů chinazollnu obecného· vzorce v němž Ri a R2 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo trifluormethyl, R3 značí fenyl, halogenfenyl, cyklohexyl nebo tlrenyl, Xi, X2 a X3 značí jednotlivě atom halogenu, n je celé číslo 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce v němž Ri, R2, R3, Xi, X2, X3 a n mají shora uvedený význam, uvede v reakci s kyselinou kyanatou nebo s její solí nebo s esterem nebo halogenidem kyseliny karbamové.