CS217143B1 - Liečivý prípravok obsahujúci pentoxifylxn - Google Patents

Description

217 143 ϊ

Vynález fia týká perorálněho, kusového přípravku s obsahom pentoxifylínu /3,7-dimetyl-l-A-oxo-heyl/-xantín/, z.áctorého sa uvedená lieóivá látka postupné, počas nlekoíkýoh hodinuvoíňuje a sposobu jeho přípravy. Postupné uvoínovanie liečivej látky je zabezpečené kopo-lymerizátom esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúoím kvarterné amonné skupiny.

Technologickým .postupom a špeciálnymi pomocnými látkami se moža docielil, aby liečiválátka - po styku tuhej liekovej formy s tekutinou -, bola postupné uvolňovaná. Je to výz-namné najme vtedy, ak sa jedná o liečivo s krotkým biologickým polčasom alebo dráždivýmpůsobením na stenu gastrointestinálneho traktu.

Je už dávno známe, že metylxantíny / kofein, teofylín / dráždia žalúdočnú stenu takisto ako pentoxifylín, ktorý má okrem toho aj krátký biologický polčas / Hinze, H.J./1972/Parmakokinetika 3,7-dimetyl-l-/5-oxo-hexyl/-xantínu / BL 191/ u Íudí. Arzneim.Porsch. 22,1144-1151/.

Pentoxifylín patří do skupiny liečiv, ktoré zvyáujú prekrvovanie v perifémom a cent -rálnom krvnom riečišti* Tento efekt sa dosahuje zvýšenou flexibilitou erytrocytov a zníže-nou viskozitou krvi. Nevýhodou bola skutočnosl, že sa musel velmi často aplikoval a to vovysokých dávkách, napriek tomu nočné hladiny liečiva v krvi prakticky klesli na nulu. Z toho dovodu sa vykonali rožne pokusy, aby hladina lieku v krvi bola vysoká a vyrovna-ná. Například v patentovom spise NSR 2 520 978 / Personálně aplikovatelné pevné dávková -cie formy vodorozpustných xantínových derivátov / sa uvádza / str.3 / , že ako pomocnálátka sa použila hydroxyetylcelulóza. V tomto případe derivát celulózy po styku s tekuti-nou vytvára hydrogél, z ktorého sa potom vodorozpustný xantínový derivát postupné uvolňu-je.

Nevýhodou je, že kusová forma připravená pomocou hydroxyetylcelulózy po styku s tekuti-nou niekolkonásobne zvýši svoj objem a stane sa nekontrolované priestupnou pre vodu.V při-padej že takto připravená lieková forma obsahuje velmi vodorozpustnú látku ako je napříkladpentoxifylín, dochádza k rýchlemu vyplaveniu, čo sposobuje ostrý a krátký vrchol koncentrá- Ό cie liečiva v krvi. Tento efekt sa dokázal pri skušaní liečivého přípravku Trental 400 /ochranná značka firmy Albert-Boussel Pharma 6mbH, Wiesbaden, NSR / pre liečivý prípravoks obsahom 400 mg pentoxifylínu v hydroxyetylcelulozovom základe / na íuóoch a námi / tab. 1, 2, graf 1 / v predklinickom skúšaní. Maximum hladiny v krvi bol v obidvoch prípadochpo cca 2 hodinách po podaní s véími ostrým vrchom, po ktorom následoval prudký pokles kon-oentrácie.

Uvedený nepriaznivý efekt sa riesil výberom novej pomocnéj látky, ktoré umožňuje vyššístupeň regulácie odovzdávania liečivej látky v gastrointestinálnom trakte. Jedná^sa o dvadruhy kopolymerizátov esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej obsahujúcej kvartéraé arao-niové skupiny.

Prvý typ obsahuje poměr kopolymerizátu esterov kyseliny /met-/ akrylovej ku kvartérnymamoniovým skupinám l»20 /Eudragit RL/ druhý typ 1 »40 /Eudragit RS/ /Eudragit R je ochrannáznačka firmy Rfthm GmbH, Darmstadt,NSR/· Uvedené pomocné látky po styku s tekutinou napu-čiavajú a stávajú se prlepustnou pre vodu nezávisle od pH prostredia /Lehmann, K., Dreher, . D.t A969/· Priepustné akrylové živice k príprave depotných liekovýoh foriem, Pharm.Ind. 31. 319-322/. Výhodou oproti hydroxyetylcelulóze je to, že přestup vody do liekovej formyresp. přestup liečivej látky z liekovej formy je presne regulovatéňý nakoíko jednotlivépomocné látky líšia v priepustnosti pre vodu) typ RL je íahko, RS lažko priepústný. Pódia rozpustnosti liečivej látky g množstva jednotlivých typov kopolymerizátov je přestuppentoxifylínu do gastrointestinálneho traktu presne regulovatelný. Pomocnou látkou mož-no obaloval granulát alebo tablety.

Postup bol nasledovný | zmes pentoxifylínu, mastenoa, polyvinylpyrolidonu, práškovéhoBudragltu RL a RS sa po homogenizáoii postřehovala vo fluidizačnom zariadení vodou pomocouvysokotlakovej trysky. Vytvořený granulát sa vysušil a áalej sa postrekoval roztokom zmesiEudragitu RL a RS / rozúšladlot izopropanol - metylénchlorld /. Po vysušení se ku granulá-tu přidal mastenec, stearan vápenatý alebo horečnatý a po zmiešaní tabletoval na matricové 217 143 2 tablety. Tablety bolí vo vhodnom zarladení postrekované roztokem Budragitu RI a ES s prí -davkom mastenoa alebo stearanu horečnatého ako antiadhezívnej látky a polyetylénglykolu/ m.h. 6000 / , glyceríntrlacetátu alebo ricinového oleja ako zmakčovadla.

Parmakokinetické sledovania sa prevádzali na psoeh hmotnosti 10 - 15 kg * Boli rozděle-ni do dvoch skupin po 7 psoch · Skupině A boli perorálne aplikované 800 mg TrentalR - u 400/ 2 tablety/ tab.l / skupině B 800 mg pentoxifylínu připravované uvedenou metodou pomocoukopolymerizátu esterov kyseliny /raet-/skrylovej /tábl.2/« Bola sledovaná hladina pentoxify-línu v krvi v nasledujúoioh časovýoh intervaloch po podaní liečivého přípravu 1 h,2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 20 h, 16 h, 24 h.

Koncentráoia pentoxifylínu v krvi sa sledovala pomocná.vysokotlakoýej, kvapalinovejohromatografle. Bxtrakoia sa previedla následovně t vzorky krvi boli oentrlfugované pri4000 to./mln.lO rainút. 3ml odoentrifugovanej plazmy sa zmiešala so 100 ul vodným roztokoml-/3-oxobutyl/-3,7-dimetylxantínom/ vnútorný standard/ konoentráeie od 0,5 ne až 1,5 ug. K tejto zmesi sa přidali nasledujúoe roztokyi 250 ul O,1N kyseliny chlorovodíkovej alebo250 Ό1 O,1N NaOH a 6 ml zmesi 5 % izopropanolu v chloroforme. Roztok sa mieSal pomocou vy-sokootáčkového mixeru a po fázovej separáoii 5 ml organiokej fázy bolo vyměněných 5 ml no-vého extrakčného činidla. Táto operáoia sa opakovala celkom trikrát. Spojené organioké roz-toky sa odpařili, zvyšok sa rozpustil v 30 ul cloroforme* Takto připravená vzorka bola chro-mát ograf ováná na vysokotlakovom kvapalinovom chromatografe/Hewled-Peckard/· Meranie sa pre-vádzalo pomocou zabudovaného spektrofotometre a integrátora /Speotra Physios-Minigrátor/·Ohromatografické detaily boli nasledovné i dížka kolony - 250 mm, vnútorný priemer 3 mm, nosič li Clí ros orb ál 60,5 um /Merck/ , tlak 20 MPa, elučný systém « chloroform -izopropa-nol-kyselina octová /96,5i2,5i1/ absorpčné maximum 273 mm, detekčný limit 5 ug/ml plazmy.Na obrázku 1 je znázorněný graf "Hladina pentoxifylínu v krvi u psov", kde plná čiara zna-mená "Pentoxifylín v základe s kopolymerizátom esterov kyseliny /met-/ akrylověj a přerušo-vaná čiara znamená "Pentoxifylín v hydroxyetylcelulózovom základe". -1 - - . ----- ... - -.A, Pentoxifylín v metakrylátovom základe čas /h/ 1 2 4 6 8 12 16 20 24 28 Kono.pento-xifylínuy krvi ug/ml 2,18 4,99 4,67 2,19 0,47 0,39 0,22 0,14 0,01 0,34 • Pentoxifylín v etylcelulózovom základe 1 čas/h/ Τ’ 2 4 6 8. 12 16 20 24 28 Kono.pento-xifylínuv krvi ug/inj 4,36 5,77 3,18 • 2,Cl 0,96 0,17 0,13 0,11 0,21 0,09

Ako z výSledkov vyplývá, sledované dva druhy liekových foriem sa odliaujú v uvolňovaníliečivej látky in vivo. Prípravok obsahujúci pentoxifylín v hydroxyetylcelulózovom základedosahuje svoju najvyšsiu hladinu krvi po 2 hodinách a to s veími ostrým vrqholom, po ktoromsa hladina pentoxifylínu prudko zníži. Tento jav je z terapeutického híadiska veími nevý -hodný, nakoíko farmakologický účinok látok upravujúce hemoreológiu je viazaný na hladinuliečiva v krvi.

Lieková forma obsahujúoa pentoxifylín a kopolymerizát kyseliny / mat-/ akrylovej uvoí -nuje liečlvú látku pomalšie, vyrovnanejšie, najvyššie hladiny sa udržujú na rovnakej úrov -ni praktioky dve hodiny* Svačšila sa tiež plocha pod křivkou a to o 10 % * Suhrne možno kon-statoval, že lieková forma obsahujúoa pentoxifylín a kopolymerizát kyseliny ( met-) akrylo-vej je z terapeutického híadiska výhodnějšia ako kombinácia pentoxifylínu a hydroxyetylce-lulózy, pretože dává vyrovnanejšie hladiny účinnej látky v krvi a biologická dostupnost jezvýšená. V áalaom je predmet vynálezu objasněný na troch příkladoch bez toho, že by sa na tietovýlučné obmedzoval. 3 217 143 Příklad 1.

Zloženie jadra. Pentoxifylín Eudragit RL Eudragit RSPolyvinylpyrolidon 400 0000 mg37.500 mg37.500 mg16.000 mg Mastenec Stearan vápenatý 6.500 mg 2.500 mg Filmový obalt Eudragit RL Eudragit RS Mastenec Polyetylénglykol 6000 2,03125 mg2,03125 mg4,45000 mg0,44500 mg Příklad 1 - Sposob přípravy

Do fluidizačného zariadenia sa vpraví pentoxifylíň, šasi Eudragitu RL a RS, čas£ mas -tenoa a polyvinylpyrolidon upravené na vhodnú veíkosí častíc. Zraes sa postrekuje vo fluid-nom stave pri 60 °C a 2,00 MPa nástrekového tlaku destilovanou vodou. Po vysušení sa gra-nulát obaíuje druhou časnou Eudragitu RL a RS, rozpustného v organickom rozpúsíadle. Po vy-sušení sa obalený granulát upraví, přidá sa druhá časť raastenca a stearan vápenatý. Table-tuje sa na celková hmotnost tablety 500,0 mg. Hotové matricové tablety sa vo vhodnom zaria-dení obaíujú so zmesou kopolyraerizátu esterov kyseliny / met-/ akrylovej s prídavkom anti-adhezívnej látky mastanoa a zmakčovadla polyetylénglykolu 6000. Příklad 2

Zloženie jadra t Pentoxifylín Eudragit RL 400,0000 mg65,0000 mg Eudragit RS 10,0000 mg Polyvinylpyrolidon 16,0000 mg LIastanec 6,5000 mg Stearan horečnatý 2,5000 mg Filmový obal t Eudragit RL 3,15025 mg Eudragit RS 1,00000 mg Mastenec 12,13450 mg Glyceríntriacetát 0,51000 mg Příklad 2 - Sposob přípravy

Do fluidizačného zariadenia sa vpraví pentoxifylín, časí Eudragitu RL a RS, časť mas-tenca a polyvinylpyrolidon upravený .na vhodnú veíkos£ častíc. Zmes sa postrekuje destilova-nou vodou vo vhodnom dražovacom zariadení. Po vysušení sa granulát obaluje druhou čas-řoueudragitu RL a RS rozpuštěného v organickom rozpúšíadle. Po vysušení sa granulát upraví,přidá sa druhá časť mastenoa a stearan horečnatý. Zabletuje sa na matricové tablety. Hotovétablety sa obalujú Eudragitom RL a RS s prídavkom mastenoa a zmakčovadla glyceríntriacetátu. Příklad 3

Zloženie jadra» Pentoxifylín 400 400, 0000 mg

Filmový obal i

Eudragit RL 3,0000 mg Eudragit RS 72,0000 mg Polyvinylpyrolidon 16,0000 mg Mastenec 4,5000 mg Stearín 4,5000 mg Eudragit RL 0,50020 mg Eudragit RS 4,21000 mg Stearan horečnatý 4,22000 mg Ricínový olej 0,34500 mg

Claims (2)

1. 217 143 4 Příklad 3 - Sposob přípravy Do fluidizačného zariadenia za vpraví pentoxifylín, část Eudragitu RL a RS, maatenca apolyvinylpyrolldonu. anea aa poatrakuje destilovanou vodou pri náatrekovom tlaku 0,3 ffla .Po vysušení sa granulát obaluje druhou častou kopolymerizátu rozpuštěného v organiokom roz-páštadle. Po vysušení aa přidá druhá část maatenca a stearín. Tabletuje aa na celková hmot-nost 500 mg. Hotové matricové tablety sa obalujú zmesou Eudragitu RL a RS a prídavkom anti-adhezívnej látky stearanu horečnatého a zmakčovadla ricínového oleja. PREDMET VYNALEZU 1/ Liečivý prípravok obsahujúci pentoxifylín ako účinná látku, pomocné látky najma pólyvinylpyrolidon, raastenec, polyetylénglykol alebo glycerín triacetát alebo ricínový olej,atearan vápenatý alebo horečnatý alebo atearín vyznačujáci sa tým, že navýše obsahuje kopo-lymerizáty kyseliny metakrylovej a akrylovej obsahujúcimi kvartérme amóniové skupiny vmnožstve 11 až 21,2 hmot. % vztiahnuté na hmotnost přípravku, pričom z uvedeného množstvasa nachádza v jadre 10 až 20 % vo filraovom obale 1,0 až 1,2 %. z 2/Sposob přípravy liečivého přípravku pódia bodu 1, vyznačujáci sa tým, že sa připravígranulát obsahujúci kopolymerizáty kyseliny metakrylovej a akrylovej obsahujúce kvartémeamóniové skupiny v množstve 5 až 10 %, potom sa na granulát nastrekuje roztok uvedených ko-polymerizátov v organiokom rozpáštadle v množstve 5 až 10 % a z granulátu sa potom lisujámatricové tablety, na ktoré sa nastrekuje roztok uvedených kopolymerizátov v organiokomrozpáštadle v množstve 1,0 až 1,2 %, pričom roztok organického rozpúštadla obsahuje tiežpomocné látky. 1 výkres A)