CS216935B2 - Method of maling the derivatives of the 7-beta-aminothiazolylactamido-3-cefem-4-carboxyle acid - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 7jj-aminothiazzlylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, které nejsou substituovány v poloze 2 z v poloze 3 cefemového kruhu. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako antibiotika.

Vynález se týká zejména způsobu výroby derivátů 7ιβ-ammothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny . obecného vzorce I,

v němž znamená

Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,

A methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskuprnou, sulfoskupinou, αχο skupinou nebo - popřípadě karbamoylovaoou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoxyimrnoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s až 6 atomy uhlíku, - tolylthioskupmu nebo fenylthioskupinu a

218935

R₃ vodík nebo karboxylovou- skupinu esterifikující - alkylový - zbytek s 1 - - až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, - fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, - alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, - hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovýml zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylo-. vé části, alkanoylaminomethylový -zbytek s až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku - v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový - . zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku - v cykloalkylové části, přičemž amlnoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a - solí takových sloučenin se solitvornými skupinami.

Deriváty 7|/3-acylamino-3-cefem-4-karbo- xylové- kyseliny, které nejsou substituovány v poloze 3 cefemového kruhu, a způsob jejich výroby jsou známé z DOS č. 2 151 567 a 2 223 667 a ze švýcarských patentových spisů č. 58 2709, č. 58 2710 a č. 58 5756. Oproti těmto sloučeninám, zejména oproti 7j3-[N- (D-a-feny lglycy 1) amino-3-cef em-4-karboxylové kyselině se sloučeniny podle vynálezu vyznačují zejména zvýšenou stabilitou vůči /ž-aktamáze.

Ze známých 7/3amino-3-subst.-3-cefem-4-karboxylových kyselin, acylovaných na aminoskupině v poloze 7β 2-(2-amino-4-thiazolyljacylovým zbytkem, je známa - zejména 7i/3 - [ 2 - (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (Cephotaxim) (například DOS 2 702 501],

Tato sloučenina se však in vivo desacyluje asi na 40 % na odpovídající 3-hydroxymethylderivát, - který je podstatně - méně antibioticky - účinný. K odpovídající desaktivaci metabolisací' u sloučenin - podle vynálezu nedochází.

V popisu- -vynálezu znamená výraz „nižší“ ve skupinách jako nižší alkyl, nižší alkylen, nižší alkoxyskupina, - nižší alkanoylová skupina apod., že odpovídající skupiny - obsahu-'. ;

jí, pokud není jinak výslovně definováno až 7, výhodně až 4 atomy uhlíku.

Nižší alkylovou skupinou Rj je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová nebo terc.butylová.

Funkční skupiny přítomné ve - sloučeninách vzorce - I, zejména karboxylové skupiny a aminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyimínoskupiny a sulfoskupiny, jsou popřípadě chráněny krycími skupinami, které se používají v chemii penicilinů, cefalosporinů a peptidů.

Takovéto chránící skupiny jsou snadno odštěpitelné,- tj. jsou odštěpitelné bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky, nebo -také za fyziologických podmínek.

Chránící skupiny tohoto typu, jakož i způsob jejich odštěpení je popsán například v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London, New York, 1973, dále v publikaci „The Peptides“, Vol. I., Schroder a - Lúbke, Academie Press, London, New York, 1965.

Chránící skupinou aminoskupiny je především acylová skupina Ac, mono-, di- nebo triarylmethylová skupina nebo silylová skupina nebo stannylová skupina.

Acylovou skupinou Ac je acylový zbytek organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku, zejména popřípadě, například halogenem nebo- arylem, substituované alifatické karboxylové kyseliny nebo popřípadě, například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou, substituované aromatické - -karboxylové kyseliny, nebo poloes- ¹ teru kyseliny uhličité. - Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, - jako formylová, acetylová, propionylová- skupina, - - halogen (nižší) alkanoylová skupina:,·.^ jako - 2řhalogenacetylová - - skupina,. zejména 2-chlor-, 2-brom-, - 2.-jod-, 2,2-dichlor- nebo 2,2-tri.chloracetylová skupina, fenylacetylová, fenoxyacetylová, thienylacetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlor-,

4-methoxy- nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, zejména terč. (nižší jalkoxykarbonylová skupina, například terc.butyloxykarbonylová skupina, polycykloalkoxykarbonylová skupina, například adamantyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, ve které aryl je představován jedním nebo dvěma, popřípadě, například nižším alkylem, zejména terc.nižším alkylem například terc.butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, mono- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jako je - popřípadě- substituovaný ben- .zyloxykarbonyl, - například 4-nitrobenzyloxy- karbonyl, - nebo substituovaný difenylmetho- xykarbonyl, například benzhydryloxykarbo- nyl nebo di-(4-methoxyfenyl jmethox.ykarbo- nyl, nebo. 2-haloge n(nižší Jalkoxykarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl nebo acylmethoxykarbonyl, zejména aroylmethoxykarbonyl, v němž aroylová skupina je představována výhodně popřípadě, - například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacyloxykarbonyl.

V mono-, di- nebo trifenylmethylové skupině jsou fenylovými zbytky zejména popřípadě substituované fenylové zbytky. Takovými skupinami jsou například benzyl, difenylmethyl nebo trityl.

Výhodnými acylovými zbytky R_t jsou acylové zbytky 2-halogenoctové kyseliny, zejména 2-chloracetyl, jakož i poloesterů uhličité kyseliny, - zejména terč, (nižší Jalkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonyl, popřípadě, například, jak uvedeno shora, substituovaná benzyloxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen (nižší jalkoxykarbonylová skupina, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, jakož i tritylová skupina.

Aminoskupina může být chráněna také v protonové formě. Jako- anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako halogenovodíkových kyselin, například iont chloridový nebo bromidový, nebo sulfonových - kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny.

Karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou ve zbytku . - A je skupina parciálního vzorce —N—O—C(=OJ—NHR₄, kde R4 znamená nižší alkyl, . cykloalkyl, aryl (nižší) alkyl nebo aryl.

Nižší alkylovou skupinou R4 je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová nebo hexylová, kteréžto skupiny mohou mít řetězec přímý nebo. rozvětvený. Rozvětvenými nižšími alkylovými skupinami jsou například skupina isopropylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, isopentylová nebo neopentylová.

Cykloalkylovou skupinou R₄ je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Aryl(nižší]alkylovou skupinou R₄ je skupina se 7 . až 10 atomy uhlíku a je představována například skupinou benzylovou, fenylethylovou, fenylpropylovou nebo fenylbutylovou.

Arylová skupina R₄ má 6 až 10 atomů uhlíku a je představována například skupinou fenylovou nebo naftylovou.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu R4 je zbytek ethylový, n-propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, cyklohexylový a zejména methylový.

Skupinou R3 nahraditelnou methoxyskupinou je například ethyl-, propyl-, butyl- nebo zejména methylthioskupina, nebo fenylnebo p-tolylthioskupina.

Zbytek R2 esterifikující karboxylovou skupinu je výhodně snadno odštěpitelný za šetrných podmínek, včetně- fyziologických. Takovými zbytky R2 jsou - zejména terc.nižší alkylový zbytek, například terc.butylový zbytek, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl je podstavován výhodně jedním nebo dvěma, popřípadě, například -terc.butylem, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, jako například chlorem, nebo/a nitroskupinou, mono- ’ nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jako popřípadě, například, jak zmíněno- shora, - substituvaný benzyl, například 4-nitrobenzyl, nebo 4-methoxybenzyl, nebo například, jak zmíněno shora, substituovaný difenylmethyl, například benzhydryl nebo di(4-me'thoxyfenylJmethyl, nebo 2,2,2-trichlort ethylový - zbytek, zejména benzoylmethylový zbytek, ve kterém je benzoylová skupina představována výhodně popřípadě halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacylový zbytek nebo polyhalogenfenylový zbytek, jako pentachlorfenylový zbytek. Zbytek R2 znamená dále silylovou, zejména organickou - silylovou skupinu nebo odpovídající stannylovou skupinu. V těchto skupinách obsahuje - atom - křemíku popřípadě . atom cínu, výhodně jako - substituenty - methylovou skupinu, dále methoxyskupinu nebo/a halogen, - například - chlor. Vhodnými silylovými, popřípadě stannylovými chránícími skupinami jsou především trimethylsilyl, - dále dimethyl-terc.butylsilyl, methoxymethylchlorsilyl - nebo dl (nižší] alkylhalogensilyl, například dimethylchlorsilyl, nebo odpovídajícím způsobem - substituované stannylové skupiny, například - tri-n-butylstannyl.

Výhodnými chránícími zbytky R2 jsou zejména terc.butyl, popřípadě, například, jak uvedeno, substituovaný benzyl, například

4-nitrobenzyl a difenylmethyl.

Zbytek R3 odštěpitelný za fyziologických podmínek propůjčuje vlastním účinným karboxylovým kyselinám zlepšenou absorpci při orální aplikaci nebo/a prodlouženou účinnost. Četné - takovéto esterové skupiny jsou známé v - oblasti penicilinů a cefalosporinů. Uvést lze například skupiny —C(=O)-O—R2, - kde R₂ znamená methylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, acyloxyskupinou, acylthioskupinou, acylaminoskupinou, nebo etherifikovanou hydroxyskupinou a popřípadě dalším organickým zbytkem, přičemž methylová skupina může být vázána s karbonylem acylové skupiny také přes můstek obsahující atomy uhlíku, nebo znamená 2-aminoalifatylovou skupinu.

V - takovýchto skupinách představuje acyl zbytek organické karboxylové kyseliny s asi až 18 atomy uhlíku a je představován například popřípadě substituovanou alkanoylovou skupinou, - cykloalkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, heterocyklyl216935 karbonylovou skupinou, například také heterocyklylkarbonylovou skupinou karboxylové kyseliny vzorce I nebo biologicky aktivní penam-3- nebo cefem-4-karboxylové kyseliny, nebo acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité. Etherifikovanou hydroxyskupinou v methylové skupině je hydroxyskupina etherifikovaná ' uhlovodíkovým zbytkem, zejména nižším alkylovým zbytkem. Organický zbytek substituující popřípadě navíc methylovou skupinu . obsahuje až 7 atomů uhlíku a je jím' zejména nižší alkyl, jako methyl, nebo aryl, jako fenyl.

Uvedené atomy uhlíku můstku obsahují 1 až 3, zejména 2 atomy uhlíku, takže je přítomen lakton, zejména χ-lakton. Alifatylová skupina v uvedené 2-aminoalifatylové skupině může být alifatické nebo cykloalifatické povahy a může být nasycena nebo nenasycena. 2-Aminoskupina je - výhodně substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo alkylenovou skupinou, která popřípadě obsahuje oxaskupinu. V takovýchto fyziologicky štěpitelných esterových skupinách —C=Oj—O—R2 znamená R2 například acetyloxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, zejména a-aminoj nižší jalkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 ' atomy uhlíku . v alkanoylové části, například glycyloxymethylovou, L-valyloxymethylovou, L-leucyloxymethylovou, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovo.u, acetylthiomethylovou nebo - pivaloylthiomethylovou skupinu, nižší alkanoylaminomethylovou skupinu s 1 až . - 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ve které může být .. nižší alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituován halogenem, jako chlorem, například acetylaminomethylovou skupinu nebo 2,2-dichloracetylaminomethylovou skupinu, benzoylaminomethylovou skupinu, nebo jakožto příklad pro R2 obsahující lakton, ftalidylovou skupinu, methoxymethyl, 2-aminoethyl, kde aminoskupina je substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami s 1 . až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, jako je například 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl nebo 2-( l-morfolinojethyl nebo 2-aminocykloalkyl, například 2-dimethylaminocyklohexyl. Zvláště nutno zdůraznit acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-ethyloxykarbonyloxyethyl a ftalidyl.

Solemi jsou zejména soli sloučenin vzorce I s volnou - karboxylovou ' skupinou, především soli s kovy nebo amoniové nebo amonné soli, jako soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, jakož i amonné soli s- amoniakem nebo amoniové soli s vhodnými organickými aminy, přičemž v úvahu pro tvorbu - solí přicházejí především alifatické, cykloalifatické, - cykloallfatickoalifatické nebo aralitické primární, sekundární . nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i -heterocyklické báze, jako jsou nižší alkylaminy, například triethylamin, hydroxy( nižší) alkylaminy, například 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)amin nebo trIs-(2-hydroxyethyl)amIn, bazické alifatické estery karboxylových kyselin, například 2-diethylaminoethylester 4-aminobenzoové kyseliny, nižší alkylenaminy, například 1-ethylpiperidin, cykloalkylaminy, například dicyklohexylamin, nebo benzylaminy, například N,N‘-dibenzylethylendiamin, dále báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo chinolin.

Sloučeniny vzorce I s - bazickou skupinou mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako- s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou trifluoroctovou, jakož i s aminokyselinami, jako s argininem a lysinem. Sloučeniny vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a volnou aminoskupinou se mohou vyskytovat také ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obsahující obojetný iont.

Střed asymetrie popřípadě přítomný ve zbytku A, tj. když A znamená hydroxymethylenovou skupinu, amlnomethylenovou skupinu nebo sulfomethylenovou skupinu, je přítomen v R,S- nebo výhodně v R-konfiguraci. Popřípadě karbamoylovaná hydroxyimino- a methoxyiminomethylenová skupina A se vyskytuje výhodně v syn-formě (Z-forma).

Sloučeniny vzorce I, v němž karboxylová skupina je sterifikována popřípadě· ve fyziologicky štěpitelně formě a funkční skupiny vez bytku A jsou přítomny v nechráněné formě, a jejich farmaceuticky použitelné, netoxické soli jsou cenné, antibioticky účinné látky, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika. Tak například jsou in vitro účinné proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, jako je Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae a Neisseria meningitidis v minimálních koncentracích asi od 0,005 do- 1 /ml, a proti gramnegativním bakteriím, jako je Escherichía coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, - Enterolbacter sp., Próteus sp. indol+' a indol—, Pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenzae, včetně proti kmenům produkujícím β-laktamázu, v minimálních koncentracích <0,01 a 8 ^g/ml. In vivo, při subkutánní aplikaci myši, jsou účinné například proti - enterobakteriím, jakož i proti ostatním gramnegativním a grampozitivním mikroorganismům v minimálních dávkách ED5₀ <0,1 mg až 100 mg/kg. Nové sloučeniny se mohou tudíž odpovídajícím způsobem používat například ve formě antibioticky účinných přípravků, k léčení infekcí způsobovaných grampozitivními nebo zejména gramnegativními původ216935 ci infekcí, zejména infekcí, které jsou způsobovány enterobakteriemi, jako Escherichia coli, Klebsiella a Próteus (indol+ a indol—).

Sloučeniny vzorce I, v němž jsou funkční skupiny chráněny, se používají jako výchozí látky pro výrobu antibioticky účinných sloučenin vzorce I.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž Rt znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou skupinu s .1. až 4 atomy uhlíku nebo· 2-halogen(nižší)alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená methylenovou skupinu, aminomethylenovou skupinu, hydroxymethylenovou skupinu, sulfomethylenovou skupinu, hydroxyimínomethylenovou skupinu, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou skupinu, nebo methoxyiminomethylenovou skupinu, R₃ znamená vodík nebo methoxyskupinu a R₂ vodík nebo· zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Zvláště nutno zdůraznit sloučeniny obec ného vzorce I, v němž Rr znamená · zejména vodík, jakož i 2-halogen(nižší)alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako 2-chlor(nižší)alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A znamená hydroxyiminomethylenovou skupinu, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou skupinu nebo methoxyiminomethylenovou skupinu, R3 znamená vodík · nebo methoxyskupinu a R2 znamená vodík nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou, · pivaloyloxymethylovou, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou nebo ftalidylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučenin vzorce I popsaných v příkladech, jejichž farmaceuticky použitelných solí, jakož i tam popsaných výchozích látek a meziproduktů.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí o sobě známými způsoby.

Tak se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VI,

v němž

Rj, R2, R3 a A mají významy uvedeny pod vzorcem I, a kde je dvojná vazba v poloze

2,3 nebo v poloze 3,4 a funkční skupiny jsou popřípadě chráněny, působí dekarbonylačním činidlem, jako komplexem těžkého kovu, přičemž se po reakci při použití 2-cefemderivátů vzorce VI zahřívá produkt dekarbonylace na teploty 25 až 120 °C nebo/a se na tento produkt působí bází, a popřípadě se v získané sloučenině vzorce I zbytek Rb R2 nebo A převede na jiný zbytek R_b R2 nebo¹ A, nebo/a získaná sloučenina vzo-rce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.

Jako dekarbonylační činidla při dekarbonylaci sloučenin vzorce VI slouží především komplexy těžkých kovů schopné vázat · kysličník uhelnatý. Takovými komplexy těžkých kovů jsou zejména komplexy kovu platiny, přičemž se kovem platiny kromě platiny rozumí například iridium nebo rhodium, dále také paládium a osmium. Komplex platiny vázající kysličník uhelnatý obsahuje výhodně organické ligandy, přičemž tyto ligandy kromě atomem uhlíku mohou být vázány také heteroatomem, zejména atomem fosforu, přes vedlejší valenci (které tvoří nekovalentní vazby) atomu kovu platiny. Tento komplex může kromě těchto organických ligandů obsahovat ještě přes hlavní valence (tj. kovalentně) · vázané substituenty, jako heteroatomy, zejména atomy halogenu, jako atomy chloru, nebo karbonylové skupiny. Komplexy kovů platiny vážící kysličník uhelnatý tohoto typu umožňují vázat kysličník uhelnatý pomocí hlavních valencí, tj. kovalentní vazbou.

Jako komplexů kovů platiny se používá například komplexů kovů platiny, které obsahují fosfor, především komplexů kovů platiny s fosfinem, které obsahují jeden, dva nebo několik fosfinů. Tyto fosflny obsahují jako substituenty výhodně popřípadě substituované alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo aralifatické uhlovodíkové zbytky, především nižší alkyl, jako například n-butyl, nebo zejména popřípadě substituovaný fenyl, jako fenyl. Kromě částí obsahujících fosfor, například fosfinů, mohou komplexy kovů platiny obsahovat další or11 ganické ligandy, zejména takové, které mohou v komplexu kovů platiny obsahujícím fosfor nahradit jeden, dva nebo několik ligandů obsahujících fosfor, jako fosfinů, jako jsou například vhodné nitrily, jako acetonitril, v nekovalentní vazbě s atomem kovu, nebo/a atomy halogenu, například chloru, nebo karbonylové skupiny v kovalentní vazbě s atomem kovu.

Výhodně se používá bis-trisubst.fosfinhalogenidů platiny, bis-trisubst.fosfinkarbonylhalogenidů iridia nebo tris-subst.fosfinhalogenidů iridia, především tris-subst.fosfinhalogenidů rhodia, ve kterých jsou substituenty fosfinu představovány výhodně nižšími alkylovými zbytky, například n-butylem, a především fenylem, halogenidy jsou představovány především chloridy. Takovými komplexy kovů skupiny platiny s fosfiny, které umožňují vázat kysličník uhelnatý kovalentní vazbou, jsou například bis-trifenylfosfinchlorid platnatý [ (C₆H₅)₃P]2PtC12 nebo bis-trifenylfosfinkarbonylchlorid iridnatý [ (С₆Н5)зР]21г(СО)С1, jakož i tris-trifenylfosfinchlorid iridný [ (C₆H5 ]₃Р]₃1гС1, především však tris-trifenylfosfinchlorid rhodný [(C₆H₅)₃P]₃RhCl.

Pokud je to žádoucí nebo nutné, může se dekarbonylace provádět ze shora uvedenými komplexy těžkých kovů v přítomnosti vhodných katalyzátorů nebo aktivačních činidel, například Lewisovy kyseliny, jako fluoridu boritého (který lze používat například s bis-trifenylfosfinchloridem platiny), dále chloristanu, jako chloristanu alkalického kovu, například chloristanu sodného (který lze používat například společně s bis-trifenylfosfinkarbonylchloridem iridia).

Výhodně se pracuje v přítomnosti inertních rozpouštědel, zejména uhlovodíků, jako alifatických nebo cykloalifatických, zejména aromatických uhlovodíků, například benzenu, toluenu nebo xylenu, halogenovaných uhlovodíků, jako odpovídajících alifatických nebo aromatických chlorovaných uhlovodíků, jako například methylenchloridu nebo chlorbenzenu, etherů, jako alifatických, cykloalifatických nebo aromatických, dále smíšených etherů, například di-n-butyletheru, dioxanu, difenyletheru nebo anisolu, nitrilů, jako alifatických nebo aromatických nitrilů, například acetonitrilu nebo benzonitrilu, nebo ketonů, zejména alifatických ketonů, jako nižších alkanonů, například acetonu, ethylmethylketonu nebo isobutylmethylketonu, nebo směsí takovýchto rozpouštědel. Přitom se reakce provádí za Chlazení, při teplotě místnosti nebo za zahřívání, například asi při 10 až asi 150 °C, jako asi při 40° až asi 120 °C, dále, pokud je to nutno, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například pod dusíkem nebo argonem.

Při dekarbonylační reakci je možno použít 3-formyl-3-cefem- nebo 3-formyl-2-cefem-derivátu vzorce VI. Jestliže se použije

3-formyl-2-cefemderivátu, musí současně s deformylací nebo poté proběhnout isomerace dvojné vazby, čehož se dosáhne zvýšením teploty asi na teploty vyšší než 100 °C, nebo/a přítomností báze.

Dodatečné operace:

Získanou sloučeninu vzorce I lze přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I, přičemž se zbytky R_b R₂ nebo A převedou v rámci významu definovaném shora na jiné zbytky R_b R₂ nebo A. To se týká především odštěpení krycích skupin R_t a R₂ a krycích skupin ve zbytku A, avšak také dodatečné obměny zbytku A.

V získaných sloučeninách vzorce I, ve kterých jsou funkční skupiny chráněny, je možno tyto skupiny, například chráněné karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo/a sulfoskupiny, o sobě známým způsobem, jako solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí, popřípadě současně nebo postupně uvolnit.

Tak lze například terč.(nižšíJalkoxykarbonylovou, polycykloalkoxykarbonylovou nebo difenylmethoxykarbonylovou skupinu působením vhodného kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu nebo anisolu, převést na volnou karboxylovou skupinu. Popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu lze například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, uvolnit. Dále lze určitým způsobem substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, převést na volnou karboxylovou skupinu, také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo působením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako soli chromnaté, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které společně s kovem umožňuje výrobu nascentního vodíku, jako kyseliny, především octové kyseliny, jakož i mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, přičemž se výhodně přidává voda.

Působením redukčně účinného kovu nebo soli kovu, jak popsáno shora, lze také 2-halogen(nižšíJalkoxykarbonylovou skupinu [popřípadě po přeměně 2-brom(nižší)alkoxykarbonylové skupiny na 2-jod(nižší jalkoxykarbonylovou skupinu] nebo acylmethoxykarbonylovou skupinu přeměnit na volnou karboxylovou skupinu, přičemž se aroylmethoxykarbonylová skupina popřípadě štěpí působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného. Polyhalogenaryl216935 oxykarbonylová skupina,, jako póntathlprfenyloxykarbonylová skupina se za mírných bazických podmínek, jako působením; zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo organických bází v přítomnosti vody, zmýdelňuje na volnou karboxylovou skupinu.

Karboxylová skupina chráněná například silylací nebo stannylací se může uvolnit obvyklým způsobem, například působením vody nebo alkoholu.

Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem a vždy podle druhu krycí skupiny různě, například solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogen(nižší Jalkoxykarbonylaminoskupina [popřípadě po přeměně 2-brom[nižší] alkoxykarbonylové skupiny na 2-jod(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu], acylmethoxykarbonylaminoskupma nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se může například působením vhodného chemického redukčního činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmethoxykarbonylaminoskupina také působením nukleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného, a 4-nitroberLzyloxykarbonylaminoskupma také působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč. (nižší) alkoxykarbonylaminoskupina nebo polycykloalkoxykarbonylaminoskupina působením například mravenčí nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrokatalyzátoru, triarylmethylová skupina například působením vodné minerální kyseliny a aminoskupina chráněná organickou silylovou nebo stannylovou skupinou například hydrolýzou nebo alkoholýzou, a takto se uvolňují. 2-Halogenacetylovou skupinou, jako 2-chloracetylovou skupinou, chráněná aminoskupina se může uvolnit ze vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thioxidu, jako thioxidu alkalického kovu thiomočoviny, a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo hydrolýzou.

Hydroxyskupina chráněná acylovou, silylovou nebo stannylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou α-fenyl[nižší]alkylovou skupinou se uvolňuje jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina chráněná 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolňuje acidolýzou.

Chráněná sulfoskupina so uvolňuje analogicky jako chráněná karboxylová skupina.

Krycí skupiny se mohou volit tak, aby se mohly odštěpit všechny současně, například acidolyticky, jako působením trifluoroctové nebo mravenčí kyseliny, nebo redukčně, jako působením zinku a ledové kyseliny Octové, nebo působením vodíku a hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uhlí jako katalyzátoru.

..^Volbou vhodných reakčních podmínek se htóTiou kryoí skupiny , odštěpovat také selektivně. Tak .například lže difenylmethoxykarbonylovou skupinu převést působením trifluoroctové kyseliny při teplotě 0 °C na volnou karboxylovou skupinu, zatímcó současně přítomná térc.butoxykarbonylaminoskupina se může převést na volnou aminoskupinu působením stejného činidla teprve při vyšší teplotě, například při teplotě místnosti a popřípadě také za delší reakční dobu.

Popsané štěpící reakce se jinak provádějí za podmínek o sobě známých, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Převedení volné karboxylové skupiny v získané sloučenině vzorce I na esterifikovanou karboxylovou skupinu, která je štěpitelná za fyziologických podmínek, se provádí o sobě známými esterifikačními metodami, například tím, že se sloučenina vzorce I, v němž ostatní funkční skupiny, jako amino-, hydroxy- nebo sulfoskupiny, jsou popřípadě přítomny v chráněné formě, nebo pokud jde o karboxylovou skupinu, která má být esterifikována, reaktivní funkční derivát této kyseliny nebo jejich sůl, uvádí v reakci s příslušným alkoholem nebo s jeho reaktivním funkčním derivátem, například s halogenidem, jako chloridem, a tím še esterifikuje.

V získané sloučenině vzorce I je možno hydroxymethylenovou skupinu A oxidovat na oxomethylenovou skupinu. Oxidace se může provádět popřípadě za ochrany volné aminoskupiny a karboxylové skupiny, o sobě známým způsobem, tj. způsobem známým pro oxidaci hydroxyskupin na oxoskupiny. Jako oxidační činidla přicházejí v úvahu oxidační účinné kysličníky, jako kysličníky manganu, chrómu, dusíku nebo síry, jako kysličník manganičitý, kysličník chromový, například Jonesovo činidlo nebo kysličník chromový v přítomnosti octové kyseliny, kyseliny sírové nebo pyridinu, kysličník dusičitý, dimethylsulfoxid popřípadě v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo kyslík, a peroxidy, jako peroxid vodíku, kyseliny obsahující kyslík, jako manganistá kyselina, chromová kyselina nebo chlorná kyselina nebo její soli, jako manganistan draselný, dvojchroman sodný nebo draselný nebo chlornan draselný. Hydroxymethylenová skupina se může převést na oxomethylenovou skupinu také Oppenauerovou oxidací, tj. působením soli stericky bráněného alkoholu, jako terc.butoxidu hlinitého nebo draselného, isopropoxidu nebo fenoxidu hlinitého nebo draselného v přítomnosti ketonu, jako acetonu, cyklohexanonu nebo fluorenonu. Další možnost převedení hydroxymethylenové skupiny na oxomethylenovou skupinu spočívá v dehydrogenaci, například Raney-nlklem.

Oxidace se vždy podle oxidačního činid216935 la provádí ve vodě nebo v rozpouštědle, které popřípadě obsahuje vodu, při teplotách asi od 0° asi do 100 °C.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená oxomethylenovou skupinu, lze tuto skupinu, popřípadě za ochrany funkčních skupin, působením hydroxylaminu Ochráněného nebo O-karbamoylovaného hydroxylaminu nebo O-methylhydroxylaminu převést na hydroxyimlnomethylenovou skupinu, ve které je hydroxyskupina přítomna v popřípadě chráněné nebo karbamoylované formě, popřípadě na methoxyiminomethylenovou skupinu.

Reakce oxomethylenové skupiny s hydroxylaminovým derivátem se provádí obvyklým způsobem, například tím, že se obě reakční složky nechají reagovat v rozpouštědle, jako je voda, nebo v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při mírně zvýšené nebo snížené teplotě, popřípadě v atomsféře inertního plynu, - jako v atmosféře dusíku. Hydroxylaminderivát je možno, také in šitu uvolnit z některé z jeho solí, například z hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, působením anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako terc.aminu, například tri (nižší jalkylaminu, jako triethylaminu nebo . ethyldiisopropylaminu, nebo heterocyklické terciární báze, jako- pyridinu.

V získané sloučenině vzorce I, vněmž A znamená methylenovou skupinu, lze tuto methylenovou skupinu převést na hydroxyiminoskupinu, například analogicky, jako je to popsáno v belgickém patentovém spisu č. 855 953, nitrosací, přičemž se hydroxyskupina poté, popřípadě, o sobě známým způsobem chrání, karbamoyluje nebo se methylací může převést na methoxyskupinu. Dále lze methylenovou skupinu A sulfonovat na sulfomethylenovou skupinu, například působením komplexu kysličníku sírového a dioxanu, například analogicky - podle DOS 2 638 028.

Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět sobě známým způsobem. Tak je možno sloučeniny vzorce I s kyselými skupinami převést na soli působením sloučenin kovů, jako solí kovů vhodných karboxylových kyselin, například sodné soli a-ethylkapronové kyseliny, nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo působením amoniaku nebo vhodného organického aminu, přičemž se používá výhodně stechiometrického množství pouze malého nadbytku solitvorného činidla.

Adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo s . vhodným iontoměničem (anexem). Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například působením slabých bází, nebo působením kapalných iontoměničů.

Tyto postupy zahrnují také takové formy provedení, při nichž se používá jako výchozích látek sloučenin, které byly získány jako meziprodukty, a provedou se chybějící stupně postupu s těmito sloučeninami, nebo se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit in šitu, popřípadě za reakčních podmínek.

Výchozí sloučeniny vzorce VI jsou známé nebo se mohou získat analogicky podle známých postupů. Tak se mohou získat analogicky podle nizozemského spisu 68 15631 nebo podle rakouských patentových spisů 263 768 a 264 537.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat například k výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo· organickými, pevnými nebo kapalnými farmaceuticky použitelnými nosiči, a které jsou vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.

K enterální aplikaci se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem a lubrikačními látkami, například s křemelinou, mastkem, stearovou kyselinou nebo- s jejími solemi, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny, nebo/a s polyethylenglykolem. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet jako. jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Cípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků.

Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu se používají výhodně ve formě injekčně, například intravenózně nebo subkutánně, aplikovatelných přípravků nebo ve formě infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž se tyto prostředky mohou vyrábět před upotřebením například z lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosnou látkou, například s mannitem.

Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocné látky, například látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Farmaceutické přípravky, které mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běž17

21B935 nými mísícími, rozpouště-cími nebo lyofilizačními postupy a obsahují asi 0,1 až 100 proč, zejména asi 1 až 50 %. účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky. V . závislosti na druhu infekce, stavu infikovaného organismu se používá denních dávek asi od 0,5 g až asi do 5 g s. c. k ošetřování teplokrevných o hmotnosti asi 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Hodnoty R_f pro chromatografii na tenké vrstvě:

DS: chromatografie na tenké vrstvě hotových silikagelových desek SL 254 (výrobek firmy Antec, Birsfelden).

Rozpouštědlové systémy, kterých bylo používáno, mají následující složení:

A: směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (67 : 10 : 23),

67: směs n-butanolu, ethanolu a vody . (40 : : 10 : 50) (horní fáze),

101: směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (38 : 24 : 8 : 30),

101 A: směs n-butanolu, pyridinu, . ledové kyseliny octové a vody (42 :. 24 : . 4 . .: .30].

V derivátech aminothiazol-2-methoxyiminooctové kyseliny má 2-methoxyiminoskupina syn-konfiguraci.

Příklad 1

0,40 g difenylmethylesteru 7/--2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-Z-methoxyiminoacetamido]-3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí při 60 až 70° ve 100 ml benzenu zbaveného plynu, za intenzivního míchání se přidá 1 molekvivalent tris-trifenylfosfinrhodiumchloridu a reakční směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, odpaří se ve vakuu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Vy loučený bis-trifenylfosfinrhodiumkarbonylchlorid se odfiltruje a filtrát obsahující derivát cefemu se po odpaření čistí chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu). Vymývání zóny viditelné pod ultrafialovou lampou. při .254 nm s hodnotou Rf ~ 0,37 skýtá, po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru, difenylmethylester 7/3-2-( 2(terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-Z-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylov.é kyseliny o teplotě tání 154 až 157°.

Výchozí látky se mohou získat následujícím způsobem:

a) K suspenzi 41,07 g (151 mmol) 7-aminocefalosporanové kyseliny ve 270 ml . absolutního methylenchloridu se přidá 111 ml (453 mmol) NO-bis-^rimethylsily^acetamidu a směs se míchá 45 minut při 25 až 30°

-až do vzniku čirého roztoku. (V další části označovaný jako roztok A).

45,50'. g (151 mmol) 2-(2-terc.butyloxykarbonylaminothiazol-4-yl) -2-Z'-methoxyiminooctové kyseliny a 9,22 g (75,5 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se z valné části 'rozpustí ve 300 ml methylenchloridu a při teplotě —15 až —20° se přidá 14,3 ml (181 mmol) pyridinu .a pomalu 27,1 ml (166 mmol) diethylfosforbromidátu. Směs se míchá 30 ' minut při —15 až —20°.

Při této teplotě se znovu přikape 14,3 ml pyridinu a potom roztok A. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 2 1/2 hodiny při teplotě —20°.

Za účelem zpracování se směs vmíchá do 1 litru '0,5 M fosfátového pufru (pH 7) ave vakuu se zbaví methylenchloridu. Trojnásobnou etxrakcí vždy 800 ml ethylacetátu se odstraní neutrální podíl. V vodné fáze se dá po· okyselení koncentrovanou fosforečnou kyselinou na pH 2 a nasycením chloridem sodným extrahovat produkt ethylacetátem ,(.3x vždy 800 ml). Extrakty vysušené síranem sodným skýtají při odpaření 101,01 gramu surového produktu ve formě nažloutlé pěny.

Za účelem dalšího čištění se amorfní materiál digěruje za použití vysokootáčkového míchadla postupně pětkrát vždy v 1 litru směsi etheru a hexanu (1 : 1). Jako nerozpustný podíl se získá 50,54 g (91 mmol) 7/3-

- [ '2- [ 2-terc.butyloxykarbonylaminothiazol-4-yl) -2-Z-methoxyiminoacetamido ] cefalosporanové kyseliny ve formě béžového prášku.

b) Suspenze 10,0 g 7/3-2--2-t erc.butyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-2-X-methoxyiminoacetamidojcefalosporanové kyseliny ve . 150 ml destilované vody .se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na pH 7,4. Získaný roztok se nechá při konstantním pH a při 35° reagovat po dobu 5 hodin s vyčištěnou esterázou z Bacterium subtilis (kmen ATCC 6333). Potom se reakční . směs převrství .studeným ethylacetátem a za chlazení ledem se přídavkem 5M roztoku fosforečné kyseliny upraví hodnota pH na 2. Oddělená vodná fáze se .dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické etxrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým .a zahustí se na .objem asi 300 ml. Po reakci s nadbytkem difenyldiazomethanu p.ři teplotě .místnosti .po dobu 3 hodin se .ochlazením a .přídavkem směsi hexanu .a etheru 1 : 1 izoluje difenyimethylestér 7/3-

- [ 2-( 2-terc.butyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-2-Z-methoxyiminoacetamido·· ]-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a překrystaluje se ze směsi acetonu .a cyklohexanu.

UV spektrum (C₂H₅OH):

A_max = 235 (ε = 15 000), 295 nm (rameno);

IC spektrum (v methylenchloridu):

3400, 1790, 1778, 1729, 1680, 1640 (široký), 1543 cm^-1;

DS: hodnota R_f~0,28 (směs toluenu a ethylacetátu 1:1).

c) 5 g difenylmethylesteru 7/S-[2-(2-terc.butyloxykarbonylaminothiazol-4-yl) -2-Z-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml absolutního dlmethylsulfoxidu, přidá se 50 ml acetanhydridu a reakční směs se nechá 5 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem v klidu. Po zahuštění na objem asi 50 ml ve vakuu se reakční směs normálně zpracuje ethylacetátem, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného·. Chromatografle surového produktu na 150 g silikagelu za vymývání toluenem a 20 až 50 proč, ethylacetátu se získá difenylmethylester 7β- [ 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-Z-methoxylminoacetamldo ] -3-formyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, jakož i jako vedlejší produkt nepatrné množství odpovídajícího 2-cefemderlvátu.

Podobné výsledky skýtá oxidace podle Collinse komplexem kysličníku chromového s dipyridinem v absolutním methylenchloridu.

Příklad 2

0,20 g difenylmethylesteru 7β-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyimlnoacetamido ] -3-f ormyl-2-cef em-4«-karboxylové kyseliny se při teplotě 60° rozpustí v 50 ml benzenu zbaveného plynu a za prudkého míchání se přidá 1 molekvivalent tris-trifenylfosfinrhodiumchloridu. Po 5 hodinách vaření pod zpětným chladičem se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se těžko dělitelná směs A²/A³-3-H-cefemů, která se vyjme methylenchloridem a po přidání 0,5 ml triethylaminu se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti. Normálním zpracováním methylenchloridem, 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem chloridu sodného se získá surový difenylmethylester 7/?-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-Z-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina, která se čistí preparativní chromatografii na tenké vrstvě.

Příklad 3

Analogicky jako ve shora uvedených příkladech se mohou za použití odpovídajících výchozích látek vyrobit následující sloučeniny:

a) difenylmethylester 7/?-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyaiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

DS: R_f~0,57 (ethylacetát);

IC spektrum (methylenchlorid):

absorpční pásy při 3350, 3200, 1782, 1770 (rameno), 1724, 1705, 1684, 1540 cm¹;

b) difenylmethylester 7/3-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 154 až 157°,

DS: R_f ~ 0,37 (směs toluenu a ethylacetátu 1 ·· i);

UV spektrum (v ethanolu):

A_max = 234 nm (ε = 15 500), 295 nm (rameno);

IC spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3400, 1792, 1775 (rameno), 1728, 1680, 1640, 1545 cm^-1;

c) pivaloyloxymethylester 7/3-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny,

DS: R( 0,61 (ethylacetát);

UV spektrum (v ethanolu):

A_max = 234 nm (ε = 1600), 293 nm (rameno);

IČ spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3380, 1789, 1773 (rameno), 1725, 1680, 1638, 1545 cm¹;

d) difenylmethylester 2-terc.butoxykarbonylamino-2-(2-trichlorethoxykarbonylamino-4-thiazoly 1) acetamido-3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního žlutého prášku,

DS: R_f = 0,59 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát);

e) difenylmethylester 7/3-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -7a-methoxy-3-cef em-4-karboxylové kyseliny,

DS: R_f = 0,40 (rozpouštědlový systém: směs toluenu a ethylacetátu 3:2);

b) difenylmethylester 7,j3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě světle béžového prášku o hodnotě R_f ~ 0,54 (rozpouštědlový systém: 52A), teplota rozkladu kolem 150°;

UV -spektrum (v ethanolu):

Amax = 251 nm (ε = 12 900);

IČ spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3450, 3360, 3190 (rameno), 1792, 1728, 1680, 1640, 1607, 1540, 1512 cm¹;

g) difenylmethylester 7/3-t2-(2-amioo-4-thiazolyl) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, surový produkt se digeruje ještě s diethyletherem;

DS: R_f 0,29 (ethylacetát), teplota tání 105 až 115° (rozklad),

UV spetkrum (ethanol):

Amas = 256 nm (ε = 11100)

IČ spektrum (v methylenchloridu):

absorpční pásy při 3496, 3396, 1791, 1728, 1685, 1640, 1603, 1515 cm⁴;

h) difenylmethylester 7(3[2-(2-amino-4-thiazolyl) [2[N[methylkarbzmoyloxyimmO[ acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání ~ 150° (rozklad),

DS: hodnota R_f~0,45 (směs chloroformu a methanolu 8:2),

IČ spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při 3360, 1782 (široký), 1731, 1684, 1620, 1528 cm1.

Tyto sloučeniny se mohou zpracovávat dále uvedeným způsobem.

Příklad 4

Směs 1,25 g difenylmethylesteru - 7/3-(2- (2rchl(tracetzmidO[4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] ^cefem^-karboxylové kyseliny, 12 ml methylenchloridu, 0,68 ml anisolu a 3,4 ml tri.fluoroctové kyseliny se míchá 30 minut za chlazení ledem. Po přikapání 100 ml diethyletheru se reakční směs dále míchá 45 minut při stejné teplotě. Vyloučená 7(3-(,2-( 2-chloracetamidO[4[thiazO[ lyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se.

DS: hodnota R_f 0,37 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

K roztoku 700 mg 7/3--2-[2-chioracetami[ do-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] ^-cefem^-karboxylové kyseliny v 17 ml N,N‘-dimethylacetamidu se přidá 260 mg thiomočoviny a reakční směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml diethyletheru a oddekantování rozpouštědla se získaná sraženina promyje 100 ml diethyletheru a rozpustí se ve 25 ml vody. Kalný roztok se ochladí ledem a přidáním hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a promývací kapalina se přenese na sloupec 180 ml „Amberlite XAD—2“. Tento sloupec se promývá vodou a potom -směsí vody a isopropanolu 85 : : 15. Frakce obsahující sodnou sůl 7/3--2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidopS-cefem-á-karboxylové kyseliny se spojí a odpaří se. Sodná sůl se potom roztírá s acetonem, odfiltruje se a vysuší.

DS: hodnota Rf~0,19 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

UV--petkrum (v ethan^u):

Amax = 233 nm (ε = 15 500) a 290 nm (široký) (ε = 5500).

Příklad 5

Roztok 15,0 g difenylmethylesteru 7/3-[2-

- (2-ter c.butoxykarbonylamioO[4-thiazolyl) [2-methoxyiminoacetamido ] t3-cefem[4-kart boxylové kyseliny v 75 ml methylenchloridu a 75 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný světle béžový, -práškovitý trifluoracetát 7/3--2-(2[amino[4[thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido][3[Cefem-4[ karboxylové kyseliny se suspenduje v 90 ml vody. Hodnota pH suspenze se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,1. Roztok se zfiltruje a čirý filtrát se chromatografuje na 1200 ml „Amberlite XAD—2“. Elucí směsí vody a 15 % isopropanolu a lyofilizací spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se získá slabě nažloutlá sodná -sůl 7/3--2-(2-amino-4-thiazolyl) [2-methoxyiminoacetamido ] --3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

IČ spektrum (v nujolu):

charakteristické absorpční pásy při 3300 (široký), 1770, 1670, (široký), 1600, 1532, 1640 cm1.

Roztok 100 mg získané sodné soli v (5 ml vody se přidáním 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 3,5. Vyloučená 7/3-(2-( 2-amino-^-^t)^i^<^:^i^]^^^l) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4- karboxylové kyselina se odfiltruje, důkladně se promyje vodou a acetonem a vysuší se ve vakuu.

Příklad 6

Roztok 3,3 g difenylmethylesteru 7/3-(2-

- (2-terc.butoxykarbooylamino-4-thiazolyl) t2-methoxyiminoacetamido][3[cefem[4-kar[ boxylové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu se míchá s 15,4 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut při teplotě 0°, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný žlutý prášek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se methanolický roztok natriumethylhexanoátu a za účelem dokončení srážení diethylether a směs se míchá za chlazení ledem 1 1/2 hodiny. Získaná sodná sůl 7/3-[2-(2-terc.butoxykarbcnyiamino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny se odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se.

DS: hodnota R~0,47 (směs n-butanolu, kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

UV-spektrum (vé vodě):

Amax = 233 nm (ε — 15 500), 290 nm (rameno).

Za účelem převedení na volnou kyselinu se · 1,5 g získané sodné soli suspenduje v ethylacetátu a tato suspenze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikageiu (desaktivovaném 5 °/o vody) za použití methylenchloridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (se vzrůstajícím množstvím od 10 až do 50 % ^! ) a konečně čistého ethylacetátu. Získaná 7/l-[2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl ] -2-m ethoxyimlnoacetamidoj^-cefem-l-karboxylová kyselina se překrystaluje ze směsi methanolu, diethyletheru a hexanu. Teplota tání kolem 210° (rozklad).

DS: hodnota R₍~0,42 (za použití rozpouštědlového systému 52A).

UV--pektrum (v ethanolu):

Ama·: = 260 nm (ε — 16 880),

232 nm (ε = 19 900),

224 nm (ε = 20 000).

iC-spektrum (v nujolu):

absorpční pásy při 3270, 3180, 1782, 1718, 1654 cm-¹.

Příklad 7

K roztoku 1,7 g pivaloyloxymethylesteru 7/3-[ 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetamidoj-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 8,7 ml methylenchloridu se přidá 8,7 ml trifluoroctOvé kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání studeného· toluenu se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se směsí diethyletheru a hexanu (1 : 1), odfiltruje se a vysuší. Získaný hnědý prášek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chlaridu sodného, vysuší se . síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se digeruje za použití diethyietheru, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu. Získaný pivaloyioxymethylrster 7/3--2-- 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se rozkládá asi od 130°.

DS: hodnota Rf~0,28 (v ethylacetátu).

UV--petkrum (v ethylacetátu):

Amax = 235 nm (ε = 16 320), 295 nm (rameno).

IC-spetkrum (v methylenchloridu): charakteristické absorpční pásy při 3480, 3390, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm^_1.

Příklad 8

Směs 0,11 ml chlormethylpivalátu a 0,45 gramu jodidu sodného v 1,5 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K této suspenzi se potom přidá 0,202 g sodné soli 7/3- [ 2-( 2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, zředěný roztok se protřepává s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek ' se chromatografuje na' silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1) a ethylacetátu a získá se pivaloyloxymethylester 7/3-[2-( 2-amino-4-thiazolyi) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Příklad 9

a) K roztoku 3,0 g (3,76 mmol) difenylmethylesteru 7/3-[D,L-2-terc.b.utoxykarbonyiamino-2- (2-trichiorethoxykaгbonyiamino-4·· -thiazolyl) acetamido ] -3-crfem-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml .směsi .acetonitrilu a kyseliny octové (1 : 1), který je ochlazen · na 0°, se během asi 10 minut přidá za silného míchání po částech 3 g práškového ’ zinku. Po 1 hodině se reakční směs zředí ' 200 ml ethylacetátu, filtrací se oddělí práškový zinek, filtrát se vždy dvakrát promyje ledovou vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem· sodným a na . rotační odparce se zbaví rozpouštědla, přičemž se získá difenylmethylester 7/^--í^,I^-2^^er(^.l^i^t^(^:^j^l^iarbonylamino-2- .(2-amino-4--hiazolyl) acetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny dostatečné čistoty pro zpracování v příštím stupni syntézy.

DS: hodnota Rf = 0,47 (silikagel, rozpouštědlový systém: ethylacetát).

b) K roztoku 2,0 g (3,2 mmol) 'difenyl- methylesteru 7/4P,lL2-terc.butoxykarbonylamino-2- (2-amino-4-thiazolyl ) acetamido ]-3'Cefem-4-karboxylové kyseliny a 2 ml · anisolu v 10 ml methylenchloridu se přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 až 25° za vyloučení vlhkosti pod atmosférou dusíku. Po přidání 200 ml diethyletheru k roztoku ochlazenému na 0° se v krystalické formě vyloučený trifluoracetát 7/3-D,L-2-amino-2- (2-amino-4--hiazolyl) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Vodný ' roztok (25 ml) surového trifluoracetátu se extrahuje třikrát 15 ml ethylacetátu, načež se ethylacetátové extrakty upraví při 0° přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného na pH

5,5, zahustí se na objem asi 10 ml a přikape se isopropanol (-0 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, znovu se přesráží ze směsi vody a acetonu 1:-a konečně se za účelem odstranění organického rozpouštědla dvakrát rozpustí v malém množství · vody a odpaří se na rotační odparce, načež se po vysušení ve vysokém vakuu získá ve formě amorfního· prášku dihydrát 7/-[D,L-2-amino-2- (2-amino-4-thiazolyl·) acetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota Rf = 0,12 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 : 10 : 23).

[ilaj_O20 = + 76 + T (v 0,lN roztoku chlorovodíkové kyseliny: 0,33 %).

UV-spektrum (v 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové): Amax — 250 nm (ε = 12 400).

Příklad 10

K roztoku 2,40 g difenylmethylester.u 7/3-[ι'2-[2-terc.butoxykarbonylaminO[4-thiazolyl) -2-mcthoxyimmoacetamido ] ^a-methoxy-3-cefem[4-karboxylové kyseliny v 10 ml methylenchloridu se přidá 15 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs se míchá za vyloučení vlhkosti 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vylije na ledem ochlazenou směs petroletheru (400 ml) adiethyletheru (200 ml), vzniklý trifluoracetát se odfiltruje, promyje se petroletherem a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě místnosti.

Surový 'trifluoracetát 7^--2--2-31^^-4-^8zolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -7a-methoxy-3[Cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 20 ml vody, přidáním 1N roztoku hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 6,5, suspenze se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se malé množství nerozpustného produktu oddělí po předchozím působení aktivního uhlí a filtraci. K čirému filtrátu se přidá velké množství ethanolu, hodnota pH se upraví na 6,0 a získaný roztok se zahustí na rotační odparce (ve vysokém vakuu) při 45°. Vodný roztok se několikrát odpaří s ethanolem a nakonec se přidáním ethanolu vyloučí sodná sůl 7$-[ 2-(2-aminO[4-thiazolyl)[2smethoxyiminoacetamido ] -7a'-methoxy-3[cef em-4-karboxylové kyseliny, odfiltruje se a důkladně se promyje ethanolem, směsí ethanolu a diethyletheru (1 : 1) a diethyletherem. Produkt se může dále čistit rozpuštěním ve vodě a odpařením popřípadě vysrážením ethanolem. Teplota tání od 199° (rozklad).

DS: hodnota Rf = 0,33, hodnota Rf = 0,20 (rozpouštědlový systém 67), hodnota Rf = 0,46 (rozpouštědlový systém 101), hodnota Rf — 0,45 (rozpouštědlový systém 101A).

Příklad 11

Roztok 1,60 g difenylmethylesteru 7β-[2-

- (2-amino-4--hiazolyl) [2-hydroxyimmoacet[ amido]-3[Cefem[4[karboxylové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se s 0,50 ml · anisolu a 2,35 ml · trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 ml studeného toluenu a reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný trifluoracetát 7/^--[^^(2-amino-4-thiazoly!) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3[Cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 10 ml směsi vody a methanolu (1:2) a hodnota pH suspenze se přidáním· 10%! roztoku triethylaminu v methanolu upraví na 4,1. Po 30 minutách míchání při 0° se odfiltruje vyloučená y/J-^-^-amino-l-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] [3-cefem-4-karboxylová kyselina, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Teplota tádní kolem 170° (rozklad).

DS: hodnota Rf~0,03 (rozpouštědlový systém 52A).

Příklad 12

Roztok 1,2 g difenylmethylesteru 7/3[2-

- (2-amino-4--híaz o^í ) acetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny ve 12 ml methylenchloridu se spolu s 0,39 ml anisolu a 1,83 ml trifluoroctové kyseliny míchá 30 minut na ledové lázni, potom se přidá 100 ml studeného toluenu a ' směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem a produkt se odfiltruje. Získaný trifluoracetát 7/3-.[]2- (2-ami no--4 - Ш az o tyl) acetamido ] -3[Cefem[4[karboxylové kyseliny se suspenduje ' v 10 ml směsi vody a methanolu (1 : 1) a hodnota pH suspenze se upraví 10'% methanolickým roztokem triethylaminu na asi

4. Po 1 hodině míchání za chlazení ledem se sraženina odfiltruje, promyje se acetonem a diethyletherem a vysuší se. Získá se 7/3-(2-( 2-amino-4--hiazotyl) acetamido ] -32 16 9 3 5

-cefem-4-karboxylová kyselina o teplotě tání asi 210° (rozklad).

DS: hodnota R_f~0,05 (rozpouštědlový systém 52A).

iC-spektrum (v nujolu):

absorpční pásy pří 3480 (široký), 3280, 1745 (rameno), 1720, 1670, 1545 cnr¹.

Příklad 13

Roztok 760 mg difenylmethylesteru 7/3-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 7 ml methylenchloridu se míchá spolu s 0,21 ml anisolu a 1 ml trifluoroctové kyseliny 30 minut na lázni s ledem, potom se přidá 50 ml studeného toluenu a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, ochladí se ledem, odfiltruje se a vysuší. Získaný trifluoracetát 7/3- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamidoJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje asi v 6 ml směsi vody a methanolu (1 : 4) a hodnota pH suspenze se upraví přidáním 10% methanolického roztoku triethylaminu asi na 4. Po 30 minutách míchání při 0° se vyloučená 7/3-(2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-N-methylkarbamoyloxyiminoacetamldoJ-S-cefem-4-karboxylová kyselina odfiltruje a promyje se diethyletherem, načež se vysukladu asi 215°.

DS: hodnota R_f~0,24 (rozpouštědlový systém 52A).

IC-spektrum (v nujolu): absorpční pásy při 1775 (rameno), 1757, 1664, 1625 cm-¹.

Příklad 14

Kapsle obsahující 0,250 g sodné soli 7/3-

- (2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 100 000 kapslí): sodná sůl 7/3-[2-(2-ámlno-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny pšeničný škrob hořečnatá sůl kyseliny stearové

Sodná sůl 7/3-(2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, pšeničný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové se dobře promísí a směs se plní do kapslí velikosti č. 1.

Příklad 15

Kapsle obsahující 0,5 g sodné soli 7/3-(2-

- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacet-

000 g

500 g lOOOg

1000,00 g

15,00 g

115, OOg

20,00 g amido] -3-cefem-4-kařboxýlové kyseliny še vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 2000 kapslí):

sodná sůl 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido) -3-cefem-4-karboxylové kyseliny polývinylpyrrolidon kukuřičný škrob hořečnatá sůl kyseliny stearové

Sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiázolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny se zvlhčí 300 ml roztoku polyvinylpyrroliddnu v 95% ethanolu, směs se protluče sítem o velikosti otvorů 3 mm a granulát se vysuší za sníženého tlaku při teplotě 40 až 50°. Vysušený granulát se protluče sítem o velikosti otvorů 0,8 mm, přidá se kukuřičný škrob a hořečnatá sůl kyseliny stearové, a získaná směs se plní do zasouvacích kapslí (velikost 0).

Příklad 16

Suché ampule nebo fíoly, které obsahují 0,5 g sodné soli 7/3-[2-(2-amlno-4-thiažolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (na 1 áinpull nebo flolu): sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thlazolyl)-2-methoxyiminoacétamidb ]-3-cefem-4-kařboxyíové kyseliny 0,5 g mannit 0,05 g

Sterilní vodný roztok sodné soli 7./3-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methOxyiminóaCétamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aceptických podmínek Uzavře do 5 ml ampule nebo 5 ml fioly a zkouší se.

Příklad 17

Suché ampule nebo fioly, které obsahují 0,25 g sodné soli 7/3-(2-(2-amino-'4-ťhiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef eín-4-karboxylové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 1 ampuli nebo fiolu): sodná sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny 0,25 g mannit 0,05 g

Sterilní vodný rožtok sodné soli 7/3-(2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-metlioxyiminóacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny a mannitu se za aseptických podmínek plní do 5 ml ampuli nebo 5 ml fiol a obsah se uzavře a. vyzkouší se.

Claims (7)

1. Způsob výroby derivátů 7jj-amirrothia'Z01ylaceitamiďo-3-c'efem-4-kiarboxylové kyseliny obecného vzorce I,

RfHN v němž znamená

Rt vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,

A methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, ·hydr1xyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo· popřípadě karbamoylovanou hyďroxyimrnoskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu a

R2 vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až · · 4 · atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový zbytek s 1 · až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbon^^^oxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomet.hylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s · 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové· části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI,

S~| —ζ I ⁷ N-J (VI) v němž

R_b R2, R3 a A mají významy uvedené pod vzorcem I, a kde se dvojná vazba nachází v poloze 2, 3 nebo v poloze 3, 4 a funkční skupiny jsou popřípadě chráněny, působí dekaribonylačním činidlem, jako komplexem těžkého kovu, přičemž se po reakci při použití 2-cefemderivátů vzorce VI zahřívá produkt dekarbonylace na teploty 25 až 120 °C nebo/a se na tento produkt působí bází a popřípadě se v získané sloučenině vzorce I zbytek Rb R2 nebo A převede na jiný zbytek Ri, R2 nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I . nebo· na jinou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž R3. znamená vodík nebo methoxyskupinu, R2 . má . význam uvedený v bodě 1, A znamená methylenovou skupinu, aminomethylenovou skupinu, hydroxymethylenovou skupinu, sulfomethylenovou skupinu, hydroxyiminomethylenovou skupinu, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou skupinu nebo methoxyiminome-thylovou skupinu a Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí komplexem 'kovu platiny, jako například komplexem kovu platiny, který obsahuje fosfor, a v získané sloučenině vzorce I se odštěpí nežádoucí chránící skupiny a získaná sloučenina vzorce I · s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnoů sůl.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ' se na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž R3 znamená vodík nebo methoxyskupinu, R2 vodík, difenylmethylovou skupinu nebo za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo ftalidylovou skupinu, A znamená hydroxyiminomethylenovou skupinu, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou skupinu nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a Rt znamená vodík nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, působí komplexem kovu platiny obsahujícím fosfor, v získané sloučenině se nežádoucí chránicí skupiny odštěpí a získaná sloučenina s volnou karboxylovou skupinou v poloze 4 se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na derivát 3-formyl-3-cefemu obecného vzorce VI, v němž znamená R3 vodík, R2 difenylmethylovou skupinu, A methoxyiminomethylenovou skupinu a Rf aminoskupinu substituovanou terc.butoxykarbonylovu skupinu, působí tris-trifenylfosfinrhodiumchloridem, na získanou sloučeninu se působí trifluoroctovou kyselinou a získaný trifluoracetát 7/-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny se popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na farmaceuticky použitelnou sůl.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na derivát 3-formyl[2-cefemu obecného vzorce VI, v němž znamená R3 vodík, A methoxyiminomethylenovou skupinu, R₂ difenylmethylovou skupinu a Rt aminoskupinu substituovanou terc.butoxykarbonylovou skupinou, působí tris[trifenylfosfinrhcdium[ chloridem a získaná směs Á2./A3-3-H-cefemů se podrobí působení ' triethylamínu, na získanou sloučeninu se působí trifluoroctovou kyselinou a získaný trifluoracetát 7/--2-(2[amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoJ-3-cef em-4-karboxylové kyseliny se popřípadě převede na volnou sloučeninu nebo na farmaceuticky použitelnou .sůl.

6. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů 7/3-ιηίη cotiiazo lylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž znamená R3 vodík, R, vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku, mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu, A znamená methylenovou skupinu nebo methylenovou skupinu, která je substituována aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxyiminoskupinou, a R2 znamená vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až · 7 atomy uhlíku, adamanty-. lový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl znamená jeden nebo dva popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo ' nitroskupinou substituované fenylové zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou . skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ftalidylový zbytek nebo 1-ethyloxykarbonyloxyethylový zbytek, a solí takových sloučenin se . solitvornými skupinami, vyznačující se tím, ' že se na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž R1, R3, Y a R2 mají shora uvedený význam, a v němž jsou funkční skupiny popřípadě chráněny, působí dekarbonylačním činidlem, jako komplexem těžkého' ' kovu, přičemž se po' reakci při použití 2-cefemderivátů vzorce VI zahřívá produkt dekarbonylace na teploty 25 až 120 °C nebo/a se na tento produkt působí bází, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek R_b R2 nebo A na ' jiný zbytek R_b R2 nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce ' I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.

7. Způsob podle bodu 1 к výrobě derivátů 7^-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž znamená R₃ vodík, Rj vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu, A znamená methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu a R₂ znamená vodík nebo karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl znamená jeden nebo dva popřípadě alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituované fenylové zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylkarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethy- lový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ve které je alkanoylová skupina popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, ve kterém je aminoskupina substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž R_b R₂ a A mají význam uvedený pod vzorcem I a v němž jsou funkční skupiny popřípadě chráněny, působí dekarbonylačním činidlem, jako komplexem těžkého kovu, přičemž se po reakci při použití 2-cefemderivátů vzorce VI zahřívá produkt dekarbonylace na teploty 25 až 120 °C nebo/a se na tento produkt působí bází, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I zbytek Ri, R₂ nebo A převede na jiný zbytek R_b R₂ nebo A nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.