CS216938B2

CS216938B2 - Method of making the derivatives of the 7 beta-aminothiazolylycetamido-3-cefem-4-carboxyl acid

Info

Publication number: CS216938B2
Application number: CS794776A
Authority: CS
Inventors: Riccardo Scartazzini; Rene Wiederkehr
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-07-07
Filing date: 1979-07-06
Publication date: 1982-12-31
Also published as: BG34461A3; PT69884A; RO81936B; CS216937B2; EP0008343B1; RO81936A; BG34459A3; DD144779A5; RO81937B; BG34455A3; BG34454A3; RO77940A; PL216945A1; BG34458A3; NO792265L; OA06287A; BG34457A3; BG34456A3; IL57735A; MA18686A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 7/-aminothiazolylacetamido-3-cefem'-4-karboxylové kyseliny, které nejsou substituovány v poloze 2 a v poloze . 3 cefemového kruhu. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako antibiotika.

Vynález se týká zejména způsobu výroby derivátů 7/3aminothiazolylacetaniido-3i-'cefem-4-karboxylové kyseliny obecného ' vzorce I,

líku nebo methoxyiminoskupmou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou tlkylthioskupiou s až 6 atomy uhlíku, tolylthioskupmu nebo feiiylthioskupinu a

R2 k'aτOoκylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adav němž znamená

Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo- trifenylmethylovou skupinu,

A -methylenovou skupinu nebo aminoiskupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupínou nebo popřípadě karOamoylovanou hydroxyiminoskupinou až s 11 atomy uh3 mantylový zbytek, fenylmeťhylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými Zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, amínoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethyiový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyloVé části, 1-alkoxykarbonyloxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomeťhylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benizoylaminomethylový zbytek, ftalidylový my uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s 2 až 8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornýmí skupinami.

Nižší alkylovou skupinou Ri je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová nebo terc.butylová.

Funkční skupiny přítomné ve sloučeninách vzorce I, zejména karboxylové skupiny a aminoskupiny, hydroxyskupiny, hydroxyiminoskupiny a sulfoskupiny, jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami, které se používají v chemii penicilinů, cefalosporinů a peptidů.

Takovéto chránící skupiny jsou snadno odštěpitelné, tj. jsou odštěpitelné bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, redukčně, fotolyticky nebo také za fyziologických podmínek.

iChránicí skupiny tohoto typu, jakož i způsob jejich odštěpení jsou popsány například v „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, London, New York, 1973, dále v publikaci „The Peptides“, Vol. I. Schróder a Lůbke, Academie Presss, London, New York, 1965.

Acylovou skupinou Ac je acylový zbytek organické karboxylové kyseliny až s 18 atomy uhlíku, zejména popřípadě, například halogenem nebo arylem, substituované alifatické karboxylové kyseliny nebo popřípadě, například halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou, substituované aromatické karboxylové kyseliny, nebo poloes teru kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami jsou například nižší alkanoylová skupina, jako formylová, acetylová, propionylová skupina, halogen (nižší jalkanoylová skupina, jako 2-halogenacetylová skupina, zejména 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2-dichlor- nebo 2,2,2-trichloracetylová skupina, fenylacetylová, fenoxyacetylová, thienylacetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlor-, 4-methoxy- nebo 4-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, zeména terč.(nižší)alkoxykarbonylová skupina, například terc.butoxykarbonylová skupina, polycykloalkoxykarbonylová skupina, například adamantyloxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, ve které aryl je představován výhodně jedním nebo dvěma popřípadě, například nižším alkylem, zejména terč, nižším alkylem, například terč, butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, například chlorem nebo/a nitroskupinou, mono- nebo polysubstituovanými fenylovými zbytky, jako je popřípadě substituovaný benzyloxykarbonyl, například 4-nitrobenzyloxykarbonyl, nebo substituovaný difenylmethoxykarbonyl, například benzhydryloxykarbonyl nebo di-[4-methoxyfenyl)me^lthoxykarbonyl, nebo 2-halogen (nižší) alkoxykarbonyl, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-chlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, nebo acylmethoxykarbonyl, zejména aroylmethoxykarbonyl, v němž aroylová skupina je představována výhodně popřípadě halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacyloxykarbonyl.

Výhodnými acylovými skupinami Ri jsou acylové zbytky 2-halogenoctové kyseliny, zejména 2-chloracetyl, jakož i polosterů uhličité kyseliny,, zejména terc.butoxykarbonyl, popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaná benzyloxykarbonylová skupina nebo difenylmethoxykarbonylová skupina, nebo 2-halogen (nižší) alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jako 2,2,2-trichlorethoxykarbo^,nyl, jakož i tritylová skupina.

Aminoskupina může být chráněna také v protonové formě. Jako anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako halogenovodíkových kyselin, například iont chloridový nebo bromidový, nebo sulfonylových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny.

Karbamoylovanou hydroxyiminoskupinou ve zbytku A je skupina parciálního vzorce = N— 0— C( =0)— NHRá, kde

R4 znamená nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl(nižší)alkyl se 7 až 10 atomy uhlíku nebo aryl se 6 až 10 atomy uhlíku.

Nižší alkylovou skupinou Rá je zejména nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylcvá, butylová, pentylová nebo hexylová, kteréžto skupiny mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Rozvětvenými nižšími alkylovými skupinami jsou například skupina isopropylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, isopentylová nebo· neopentylová.

Gykloalkytovou skupinou Rd je cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako cýklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Aryl'(nižší]alkylovou skupinou Rd je skupina se 7 až 10 atomy uhlíku a je představována například skupinou benzylovou, fenylethylovou, fenylpropylovou nebo fenylbuíylovou. .

Arylová skupina Ri má 6 až 10 atomů uhlíku a je představována například skupinou fenylovou nebo· naftylovou.

Výhodným zbytkem ve významu symbolu Rd je· zbytek ethylový, n-propylový, isopropylový, butylový, isobutylový, cyklohexylový a zejména methylový.

Skupinou Rj nahraditelnou methoxyskupinou je například ethyl-, propyl-, butyl- nebo zejména methylthioskupina, nebo fenyl- nebo p-toluylthioskupina.

Zbytek Rž esterifikující karboxytovou skupinu je výhodně snadno· odštěpitelný za šetrných podmínek, včetně fyziologických. Takovými zbytky Rz jsou zejména terc.butylový zbytek, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž fenyl je představován výhodně jedním nebo dvěma, popřípadě například terc.butylem, methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, jako například chlorem, nebo/a nitroskupinou, mononebo polysubstltuovanýmí fenylovými zbytky, jako· popřípadě, například, jak zmíněno shora, substituovaný benzyl, například 4-nitrobenzyl, nebo· 4-methoxybenzyl, nebo například, jak zmíněno shora, substituovaný difenylmethyl, například benzhydryl nebo di-(.4-methoxyfenyl) methyl, nebo 2-halogen(nižšíjalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2.,'2',2-trichlorethylový zbytek, zejména benzoylmethylový zbytek, ve kterém je henzoylová skupina představována výhodně popřípadě například halogenem, jako bromem, substituovanou benzoylovou skupinou, jako je například fenacylový zbytek, nebo po-yhalogenfenylový zbytek, jako pentachlorfenylový zbytek. Zbytek Rz znamená dále silylovou, zejména organickou silylovou skupinu nebo odpovídající stannylovou skupinu. V těchto skupinách obsahuje atom křemíku, popřípadě atom cínu jako substituenty výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, dále· alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo/a halogen, například chlor. Vhodnými silylovými, popřípadě stannylovými chránícími skupinami jsou především trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, zejména tri methylsilylová skupina, dále dimethylterc.butylsilytová skupina, (nižší )alkoxy( nižší alkylhalogensilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, například methoxχmethylchlorsilylová skupina, nebo di(mžší)alkylhalogensilylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, například dimethylchlorsilylová skupina, nebo odpovídajícím způsobem substituované stannylové skupiny, například toi-n-butylstannylová skupina.

Výhodnými chránícími zbytky R2 jsou zejména te.rc.butylový zbytek, popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný benzylový zbytek, například 4-nitrobenzylový zbytek a difenylmethylový zbytek.

Zbytek Rz odštěpitelný za fyziologických podmínek propůjčuje vlastním účinným karboxylovým kyselinám zlepšenou absorpci při orální _aplikaci nebo/a prodlouženou účinnost. Četné takovéto esterové skupiny jsou známy v oblasti penicilinů a cefalosporinů. Uvést lze například skupiny —G( = OJ—O—Rz, kde·

Rz znamená methylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, acyloxyskupinou, etherifikovanou hydroxyskupinou a popřípadě dalším organickým zbytkem, přičemž , methylová skupina· může být vázána s karbonylem acylové skupiny také přes můstek obsahující atomy uhlíku, nebo· znamená 2-aminoalifatxlovou skupinu. V takovýchto skupinách představuje acyl zbytek organické karboxylové kyseliny s asi až ·18 atomy uhlíku a je představován například popřípadě substituovanou alkanoylovou skupinou, cykloalkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, heterocyklylkarbonytovou skupinou, například také heterocyklylkarbonylovou skupinou karboxylové kyseliny vzorce l, nebo biologicky aktivní penem^- nebo cefemt4tkarboxylové kyseliny, nebo acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité. Etherifikovanou hydroxyskupinou v methylové skupině je hydroxyskupina etherifikovaná uhlovodíkovým zbytkem, zejména nižším alkylovým zbytkem. Organický zbytek substitující popřípadě navíc methylovou skupinu obsahuje až 7 atomů uhlíku a je jím zejména nižší alkyl, jako methyl, nebo aryl, ja^kd- fenyl. Uvedený můstek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, zejména 2 atomy uhlíku, takže je přítomen lakton, zejména ydakton. Alifatylová skupina v uvedené 2-aminoalifatylové skupině může být aUfatické nebo cykloalifatické povahy a může být nasycená nebo nenasycená. --Aimnoskupina je výhodně substituována dvěma nižšími alkylovými skupinami nebo alkylenovou skupinou, která popřípadě obsahuje oxaskupinu. V takovýchto fyziologicky štěpitelných esterových skupinách

-0==0 J-O-R2 znamená

Rz například nižší alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, například acetyloxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, amine (nižší) alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, zejména a-amino(nižší)alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, například glycyloxymethylovou, L-valyloxymethylovou, L-leucyloxymethylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyloxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo

1- (nižší) alkoxykarbonyloxyethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkoxylové části, například l-ethyloxykarbonyloxyethylovou skupinu, nižší alkanoylthiomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, například acetylthiomethylovou nebo· pivaloylthiomethylovou skupinu, nižší alkanoylaminomethylovou skupinu s- '1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, ve které může být nižší alkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituována halogenem, jato chlorem, například acetylaminomethylovou skupinu nebo^: 2,2--lichloracetylaminomethylovou skupinu, benzoylaminomethylovou skupinu, nebo jakožto příklad pro Rz obsahující lakton ftalidylovou skupinu, nižší alkoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkoxylové části, zejména methoxymethylovou skupinu, ' 2-amino( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jato 2-aminoethylovou skupinu, kde je aminoskupina substituována dvěma nižšími alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinou s

2- až 8- atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, jako je například 2-dimethylaminoethylová skupina, 2-diethylamino^ethylová skupina nebo 2-(il-morfolino) ethylová skupina nebo- 2-aminocykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, například 2!-didimethylaminocyklohexylová skupina. Zvláště nutno zdůraznit acetyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-ethylOxykarbonyloxyethyl a ftalidyl.

Sloučeniny vzorce I - s bazickou skupinou mohou tvořit adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako- s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s vhodnými organickými -karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s trifluoroctovou kyselinou, jakož i s aminokyselinami, jako s argininem a lysinám. Sloučeniny vzorce I s volnou karboxylovou skupinou a volnou aminoskupinou semohou vyskytovat také ve formě- vnitřních solí, tj. ve formě obsahující obojetný iont.

Střed asymetrie popřípadě přítomný ve zbytku A, tj. když A znamená hydroixymethylenovou, aminomethylenovou nebo- sulfomethylenovou skupinu, je -přítomen v R,S- nebo výhodně v R-konfiguraci. Popřípadě karbamoylovaná hydroxyimino- a methoxyiminomeithylenová skupina A se vyskytuje výhodně v syn-formě- (Z-forma).

Sloučeniny vzorce I, v němž karboxylové skupina je esterifikována ve fyziologicky štěpitelné formě a funkční skupiny ve zbytku A jsou přítomny v nechráněné formě, a jejich farmaceuticky použitelné, netoxické soli jsou cennými, antibíoticky účinnými látkami, které se mohou používat zejména jako antibakteriální antibiotika. Tak například jsou in vitro účinné proti grampositivním a gramnegativním bakteriím, jako jeStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Neisse-ria gonorrhoeae a Neisseria meningitidis, v minimálních koncentracích asi -od -0,005 do 1 ^g/ml a proti gramnegativním bakteriím, jako je Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia- marcesceins, Entetrobacter sp., Próteus sp. indol + a indol—, Pseudomonas aeruginosa a Haemophilus influenzae, včetně- proti kmenům produkujícím β-laktamázu, v minimálních koncentracích < - 0,01 až 8 ^g/ml. In vivo při subkutánní aplikaci myší, jsou účinné například proti enterobakteriím, jakož i proti -ostatním gramnegativním -a grampozitivním mikroorganismům v minimálních dávkách ED50 < 0,1 mg až 100’ mg/kg. Nové sloučeniny se mohou tudíž odpovídajícím způsobem používat například ve formě antibioticky účinných přípravků k léčení infekcí způsobovaných grampozitivními nebo zejména gramnegativními původci infekcí, zejména infekcí, které jsou způsobovány enterobakteriemi, jako- Escherichia coli, Klebsiella a Próteus (indol + a indol—).

Sloučeniny vzorce I, v němž jsou funkční skupiny chráněny, se používají jako výchozí látky pro- výrobu antibíoticky účinných sloučenin vzorce I.

Vynález se týká především sloučenin obecného· vzorce I, v němž Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou skupinu s 1 -až -4 atomy uhlíku nebo - 2-halogen (nižší jalkanoylovou -skupinu s 1 až 4- atomy uhlíku, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfomethylenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou nebo- methoxyiminomethylenovou skupinu, R.s -znamená vodík nebo methoxyskupinu a R2 zbytek odštěpitelný za fyziologických podmínek, a jejich - farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Zvláště nutno zdůraznit sloučeniny -obecného vzorce I, -v němž Ri znamená vodík, jakož i 2-halogen-(nižší.)alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v nižší alkanoylové části, j^ko> 2-chlor[nižší)alkanoylovou skupinu, A znamená hydroxyiminomethylenovou, N-methyIkarbamoyloxyiminomethyle.novou nebo -methoxyiminomethylenovou skupinu, Rs znamená vodík nebo- methoxyskupinu

I popsaných v příkladech, jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i tam popsaných výchozích látek a meziproduktů.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí oi sobě ' známými způsoby.

Podle ' vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vyrábějí tak, že se ve· sloučenině obecného vzorce 1°, a Rž za fyziologických podmínek odštěpitelnou acetyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, l-ethyloxykarbonyloxyethylenovou skupinu ..nebo ftalidylovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelných solí, jakož i odpovídajících sloučenin s chráněnými funkčními skupinami.

Vynález se týká zejména sloučenin vzorce

RjHN

v němž

Ri, A a R;í mají významy uvedené pod vzorcem I, nebo v jejím reaktivním· funkčním. derivátu převede popřípadě v reaktivní formě přítomná karboxylové skupina v poloze 4 cefemového kruhu působením esterifikačního činidla na esterifikovanou karboxylovou skupinu —COOR2, kde R2 má shora uvedený význam, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek Ri, R2 nebo A na jiný zbytek Ri, R2 nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.

Esterifikace volné karboxylové skupiny nebo jejího· reaktivního funkčního· derivátu, v poloze 4 cefemového kruhu, ve sloučenině vzorce 1° se provádí, popřípadě za ochrany dalších funkčních skupin, o · sobě známým způsobem.

Tak se získají estery například reakcí volné karboxylové skupiny —COOH s vhodným· diažoderivátem, jako s diazof nižší Jalkanem, například diazomethanem nebo diazobutanem, nebo s fenyldiazof nižší jalkanem, například s difenyldiazomethanem, popřípadě v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako· například fluoridu boritého, nebo také reakcí s alkoholem vzorce R2-OH vhodným k esterifikaci v přítomnosti esterifikačního činidla, jako karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu, jakož i karbonyldiimidazolu, dále s N,N^ť-di‘substituovanou na atomu kyslíku, popřípadě na atomu síry substituovanou isomočovinou nebo isothiomočovinou, kde atom kyslíku nebo síry je substituován například nižším alkylovým zbytkem, zejména terc.butylovým zbytkem, fenyl(nižší)alkylovým zbytkem nebo cykloálkylovým zbytkem a substituenty na atomech dusíku N, popřípadě N‘ jsou například nižší alkylový zbytek, zejména isopropylový, cykloalkylový nebo· fenylový, nebo libovolnými dalšími zná mými a vhodnými esterifikačnímí postupy, jako je reakce soli kyseliny s reaktivním esterem alkoholu vzorce R2-OH a silné anorganické kyseliny nebo silné organické sulfonové kyseliny. Dále se mohou halogenidy kyseliny, jako· chloridy kyseliny (vyrobené například působením oxalylchloridu), aktivované estery [tvořené například s N-hydroxyderivátem sloučeniny obsahující dusík, lako s N-hydroxysukcinimidem) nebo smíšené anhydridy (získané například s nižšími alkylestery halogenmravenčí kyseliny, jako s ethylesterem chromravenčí kyseliny nebo isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, nebo s halogenidy halogenoctové kyseliny, jako chloridem trichloroctové kyseliny) převést reakcí s alkoholy vzorce R2-OH, popřípadě v přítomnosti báze, jako pyridinu na esterifikovanou karboxylovou skupinu —COOR2.

V získané sloučenině s esterifikovanou skupinou vzorce —COORz je možno tuto· skupinu převést na jinou esterifikovanou karboxylovou skupinu tohoto vzorce, například 2-chlorethoxykarbonyl nebo 2-bromethoxykarbonyl působením soli jodu, jako jodidu sodného, v přítomnosti vhodného· rozpouštědla, jako· acetonu, na 2-jodetho.xykarbonyl.

Výhodně se některým ze shora uvedených způsobů tvoří fyziologicky štěpitelné · esterové skupiny —COOR2.

Karboxylová skupina chráněná organickou silylovou nebo stannylovou skupinou se může tvořit o sobě známým způsobem, například tím, že· se sloučeniny vzorce Γ v němž R2 znamená vodík, nebo jejich soli, například soli s alkalickým kovem, jako· soli sodné, nechají reagovat s vhodným silylačním nebo stannylačním činidlem (viz například britský patentový spis č. 1 073· 530, popřípadě nizozemský vykládací spis č. 67/ /17^:^0.7).

Esterifikační reakce lze provádět v přitomи nosti nebo v nepřítomnosti inertního' rozpouštědla, jako popřípadě halogenovaného uhlovodíku, například methylenchloridu, benzenu, chlorbenzenu, amidu, například dimethylsulfoxidu, nitrilu, například acetonitrilu, nebo podobných rozpouštědel, nebo popřípadě také v nadbytku alkoholu vždy podle použité metody mezi asi —5'0 °C a 10O°C.

Dodatečné operace:

Získanou sloučeninu vzorce I lze přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I, přičemž se zbytky Ri, R2 nebo A převedou v rámci významu definovaném shora na jiné zbytky Ri, R2 nebo A. To se týká především odštěpení krycích skupin Ri a například krycích skupin ve zbytku A, avšak také dodatečné obměny zbytku A.

V získaných sloučeninách vzorce I, ve kterých jsou funkční skupiny chráněny, je možno tyto skupiny, například chráněné karboxylové skupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkapto-skupiny nebo/a sulfoskupiny, o sobě známým způsobem, jako· solvolýzou, zejména hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo· redukcí, zejména hydrogenolýzou nebo· chemickou redukcí, popřípadě současně nebo· postupně uvolnit.

Tak lze například terč.(nižšíjalkoxykarbonylovou, polycykloalkoxykaTbonylovou nebo difenylmethoxykarbonylovo-u skupinu působením vhodného kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo triifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu nebo anisolu, převést na volnou karboxylovou skupinu. Popřípadě substituonapříklad hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako· paládiového katalyzátoru, uvolnit.

Dále lze určitým způsobem substituované benzylo-xykarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, převést na volnou karboxylovo-u skupinu také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, nebo působením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako· soli chromnaté, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které spoléčně s kovem umožňuje výrobu nascentníiho vodíku, jako kyseliny, především octové kyseliny, jakož i mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, přičemž se výhodně přidává voda. Působením redukčně účinného kovu nebo soli kovu, jak popsáno shora, lze také 2-halogen( nižší) alkoxykarbonylovou skupinu (popřípadě po přeměně 2-brom(nižší jalkoxykarbonylo-vé skupiny na 2-jod(nižšíjalkoxykabonylovou skupinu) nebo acylmethoxykarbonylovou skupinu, přičemž se aroylmethoxykarbonylová skupina popřípadě štěpí působením nukleofiliního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného ne bo jodidu sodného. Polyhalogenarylo-xykarbonylová skupina, jako pentachlorfenyloxykarbonylová skupina, se za mírných bazických podmínek, jako působením zředěného roztoku hydroxidu sodného nebo organických bází v přítomnosti vody, zmýdelňuje na volnou karboxylovou skupinu.

Karboxylová skupina chráněná například silylací nebo stannylací se může uvolnit obvyklým způsobem, například působením vody nebo alkoholu.

Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem a vždy podle druhu krycí skupiny různě, například solvolýzou nebo redukcí, 2-Halogen.(nižší)alkoxykarbonylaminoskupina (popřípadě po· přeměně 2-brom( nižší)alkoxykarbonylové skupiny na 2-jod(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu), acylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4Hnitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se můmůže například působením vhodného chemického redukčního· činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmethoxykarbonylamlnoskupina také působením nu-kleofilního, výhodně solitvorného činidla, jako thiofenoxidu sodného, a 4-nitrobenzyloxykarbonylammoskupina také působením dithioničitanu alkalického· kovu, například dithioničitanu sodného, difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč. (nižší) alkoxykarbonylaminoskupina nebo polycykloalkoxykarbonylaminoskupina působením například mravenčí nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovaná Ьепгу1охукагЬопу1аттоskupina, například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, triarylmethylová skupina, například působením vodné minerální kyseliny, a aminoskupina chráněná organickou silylovou nebo· stannylovou skupinou, například hydrolýzou nebo alkoholýzou a takto se uvolňují. 2-Halogenacetylovo-u skupinou, jako 2-chloracetylovou skupinou, chráněná aminoskupina se může uvolnit ze vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo· působením thioxidu jako thioxidu alkalického kovu thiomočoviny, a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo· hydrolýzou.

Hydroxyskupina chráněná acylovou, silylovou nebo stannylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou α-fenyl(nižší)alkylovou skupinou se uvolňuje jako odpovídajícím způsobem chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina chráněná 2-oxa- nebo 2;-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolňuje acidolýzou.

Chráněná sulfoskupina se uvolňuje analogicky jako· chráněná karboxylová skupina.

•Chránící skupiny se mohou volit ták, aby se mohly odštěpit všechny současně, například acidolyticky, jako působením trifluoroctové nebo mravenčí kyseliny, nebo redukčně, jako působením zinku a ledové kyseliny octové, nebo působením vodíku a hydroge216938 načiního katalyzátoru, jako· paládia na uhlí jako katalyzátoru.

Volbou vhodných reakčních podmínek se mohou krycí skupiny odštěpovat také selektivně. Tak například lze difenylmethoxykarbonylovou skupinu převést působením trifluoroctové kyseliny při teplotě O°C na volnou karboxylovou skupinu, zatímco současně přítomná terc.butoxykarbonylaminoskupina se může převést na volnou aminoiskupinu působením stejného činidla teprve při vyšší teplotě, například při teplotě místnosti a popřípadě také za delší reakční dobu.

'Popsané štěpící reakce se jinak provádějí o sobě známých podmínek, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

V získané sloučenině vzorce I je možno hydíroxymethylenovou skupinu A oxidovat na oxomethylenovou skupinu. Oxidace se může provádět popřípadě za ochrany volné aminoskupiny a karboxylové skupiny, o· sobě známým způsobem, tj. způsobem známým pro oxidaci hydroxyskupin na oxoskupiny. Jako· oxidační činidla přicházejí v úvahu oxidačně účinné kysličníky, jako kysličníky manganu, chrómu, dusíku nebo síry, jako kysličník manganičitý, kysličník chromový, například Jonesovo činidlo nebo· kysličník chromový v přítomnosti octové kyseliny, kyseliny sírové nebo· pyridinu, kysličník dusičitý, dimethylsulfoxid popřípadě v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu nebo kyslíku, a peroxidy, jako peroxid vodíku, kyseliny obsahující kyslík, jako· manganistá, chromová nebo· chlorná kyselina, nebo · jejich soli, jako manganistan draselný, dvojchroman sodný nebo draselný nebo chlornan draselný. Hydroxymethylenová skupina se může převést na oxomethylenovou skupinu také Oppenauerovou oxidací, tj. působením soli stericky bráněného alkoholu, jako¹ terc.butoxidu hlinitého nebo draselného, isopropoxidu nebo fenoxidu hlinitého· nebo draselného· v přítomnosti ketonu, jako acetonu, cyklohexanonu nebo fluorfenonu. Další možnost převedení hydroxymethylenové skupiny na oxomethylenovou skupinu spočívá v dehydrogenaci, například Raney-niklem.

Oxidace se vždy podle oxidačního^ činidla provádí ve vodě nebo v rozpouštědle, které popřípadě obsahuje vodu, při teplotách asi odO°l asi dolCO°C.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená oxomethylenovou skupinu, lze tuto skupinu, popřípadě za ochrany funkčních skupin, působením hydroxylaminu, O-chráněného· nebo· O-karbamoylovaného· hydroxylaminu nebo O-methylhydroxylamlnu převést na hydroxyliminomethylenovou skupinu, ve které je hydroxyskupina přítomna v popřípadě chráněné nebo karbamoylované formě, popřípadě na methoxyiminomethyle•novou skupinu.

Reakce oxomethylenové skupiny s hydroxyaminovým derivátem se provádí obvyklým způsobem, například tím, že se obě reakční složky nechají reagovat v rozpouštědle, jako je voda, nebo v · organickém rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při mírně zvýšené nebo snížené teplotě, popřípadě v atmosféře inertního· plynu, jako v atmosféře dusíku. Hy d iroxy lamin derivát je možno, také in šitu, uvolnit z některé z jeho · solí, například z hydrohalogenidu, jako hydrochloridu, působením anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, nebo organické báze, jako terc.aminu, například tri (nižší jalkylaminu, · jako triethylaminu nebo· ethyldiisopropylaminu, nebo heterocyklické terciární báze, jako pyridinu.

V získané sloučenině vzorce I, v němž A znamená methylenovou · skupinu, lze tuto methylenovou skupinu převést na hydroxyiminoskupinu, například analogicky, jako je to popsáno· v belgickém patentovém spisu č. 8^55 953, nitrosací, přičemž se hydroxyskupina poté, popřípadě, o· sobě známým způsobem chrání, karbamoyluje· nebo se methylací může převést na methoxyskupinu. Dále lze methylenovou skupinu A sulfonovat na sulfomethylenovou skupinu, například působením· komplexu kysličníku sírového· a dioxanu, například analogicky podle DOS číslo 2 Ш8 028.

Soli slouČenin vzorce I se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je· možno sloučeniny vzorce I s kyselými skupinami převést na soli působením sloučenin kovů, jako · solí kovů vhodných karboxylových kyselin, například sodné soli a-ethylkapronové kyseliny, nebo hydrogenuhličitanu sodného, nebo působením amoniaku nebo vhodného anorganického· aminu, přičemž se používá výhodně stechiometrické množství nebo pouze malého nadbytku solitvorného Činidla. Adiiční soli sloučenin vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například reakcí s kyselinou nebo· s vhodným iontoměničem (anexem). Vnitřní soli sloučenin vzorce I, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako· adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například působením slabých bází, nebo působením kapalných iontoměničů.

Tyto postupy zahrnují také takové formy provedení, při nichž se používá jako· . výchozích látek sloučenin, které byly získány jako meziprodukty, a provedou se chybějící stupně postupu s těmito sloučeninami, nebo se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit in šitu, popřípadě za reakčních podmínek.

Výchozí sloučeniny vzorce 1° lze vyrobit například tak, že se

a) 7/3aminoskupina ve sloučenině obecného vzorce II, '16

R-HN—( |

dli

v němž aminoskupina je popřípadě substituována skupinou dovolující acylaci a

Rž a Rs mají význam uvedený pod vzorcem I nebo 1°, acyluje působením acylačního· činidla zavádějícího, acylový zbytek karboxylové kyseliny obecného vzorce III, ^Rí'^NH~0—A-COOH (III) v němž

Ri ' a A mají význam' uvedený pod vzorcem I a v · němž popřípadě přítomné funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, nebo se

b) sloučenina obecného vzorce IV,

v němž

X znamená halogen,

Rž, Rs a A mají významy uvedené pod vzorcem I nebo 1° a v němž jsou funkční skupiny popřípadě chráněny, nebo sůl této sloučeniny kondenzuje· s thiomOčovinou obecného' vzorce

Rt—NH—CS—NHž v· němž

Ri má význam uvedený pod vzorcem' I, nebo- se solí této sloučeniny, nebo se h) za účelem· výroby sloučeniny obecného vzorce 1°, v němž R3. znamená methoxyskupinu, nahradí ve sloučenině obecného vzorce· Γ, v němž

Rs znamená vodík nebo^ skupinu, která je nahraditelná methoxyskupinou,

Rl, Rž a A mají významy uvedené pod vzorcem I nebo 1°, a všechny funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, zbytek Rs v poloze 7 methoxyskupinou, nebo se

i] za účelem · výroby sloúčéniny obecného vzorce 1°, v němž A znamená karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou skupinu nebo meíhoxyrminomethylenovou skupinu a v němž Ri, Rs a Rž máji význam uvedený pod vzorcem 1°, ve sloučenině obecného· vzorce I“,

v němž

Ri, Rž a Rs mají významy uvedené pod vzorcem I nebo 1°, karbamoyluje, popřípadě methyluje hydroxyíminoskupina, nebo se jj za účelem výroby sloučeniny obecného Vzorce 1°, v němž Ri znamená vodík a v němž A, Rž a Rs mají významy uvedené pod vzorcem 1°, odštěpí ze sloučeniny vzorce 1°, v němž Ri znamená krycí skupinu aminoskupiny a A, Rz a Rs mají významy uvedené pod vzorcem 1°, krycí skupina aminoskupiny Ri a nahradí se · vodíkem, a popřípadě se

1) za účelem výroby sloučeniny vzorce 1°, v němž Ri, A a Rs mají významy pod vzorcem 1^o, v získané sloučenině obecného vzorce· 1°, v němž Rž znamená zbytek esterifikující karboxylovou skupinu a Ri, A a Rs mají význam uvedený pod vzorcem· 1°, odštěpí tento zbytek Rž· a nahradí se vodíkem nebo katiiontem·, přičemž ve výchozích látkách vzorců II, IV, 1°, Γ a I“ není třeba, aby zbytek Rž byl shodný se zbytkem· R2 žádaným v ·· konečném produktu.

Postup a)

Popřípadě přítomnými, aminoskupinu substituujícími a její acylaci dovolujícími zbytky ve výchozí látce vzorce II jsou například organické silylové nebo stannylové skupiny, dále také yliďenové skupiny, které společně s aminoskupinou tvoří Schiffovu bázi. Uvedené organické silylové nebo stannylové skupiny jsou například stejné jako ty, které s

4-karboKyskupinou na cefemovém kruhu umožňují tvorbu chráněné karboxylové skupiny. Při silylaci nebo stannylaci karboxyskupiny ve výchozí látce vzorce II se může při použití nadbytku silylačnítLo nebo stannylačního činidla rovněž silylovat nebo stannylovat aminoskupina.

Uvedenými ylidenovými skupinami jsou především arylmethylenové skupiny, ve kterých je arylem zejména · karbocyklický, především monocyklický arylový zbytek, například popřípadě jako nitroskupinou nebo hydroxyskupinou substituovaný fenylový zbytek. Takovými arylmethylenovými skupinami jsou například benzyliden, 2-hydroxybenzýliden nebo· 4-nitrobenzyliden, dále popřípadě například karboxyskupinou substituovaný oxacykloalkyliiden, například 3-karboxy-2-oxac у klohexyliden.

Acylačními činidly zavádějícími acylový zbytek karboxylové kyseliny vzorce· III jsou například samotná karboxylová kyselina nebo její reaktivní funkční deriváty.

Jestliže se jako· acylačního činidla používá volné kyseliny vzorce III, ·ve které jsou všechny funkční skupiny kromě reagující karboxylové skupiny chráněny, používá se obvykle vhodných kondenzačních činidel, jako karbodiimidů, například N,NMiethyl-, N,N‘-dipropyl-, N,N‘-diisopropyl-, N,N‘-dicyklohexyl- nebo N-ethyl-N‘-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu, vhodných karbonylovýč'h sloučenin, například karbonyldiimidazolu nebo isoxazoliniových solí, například N-ethyl-'5-fenylisO'xazolinium-3‘-sulfohátu a N-terc.butyl-5-methylisoxazoliniumperchlorátu, nebo acylaminoderivátu, například 2-ethoxý-l-ethoxýkarbonýl-l,2-dihýdrochmo·linu.

Kondenzační reakce se provádí výhodně v bezvodém reakčním prostředí, výhodně v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, například methylenchloridu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, popřípadě, nebo pokud je to nutné, za chlazení nebo· zahřívání nebo/a v atmosféře inertního plynu.

Reaktivním, tj. amid tvořícím, popřípadě •eter tvořícím funkčním derivátem kyseliny vzorce III, v němž jsou všechny funkční skupiny kromě reagujícího· zbytku kyseliny chráněny, popřípadě mohou být chráněny, je především anhydrid takové kyseliny, včetně a výhodně smíšený anhydrid, avšak také vnitrní anhydrid, tj. odpovídající keten. Smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako· s halogenovodíkovými kyselinami, tj. Odpovídající haTogeinidy kyseliny, například chloridy nebo bromidy kyseliny, dále s azidovodíkovou· kyselinou, tj. odpovídající azidy kyseliny, s· kyselinami obsahujících fosfor, např. s fosforečnou nebo s · fosforitou kyselinou, nebo· s kyselinou obsahující síru, například se sírovou kyselinou nebo· s kyanovodíkovou kyselinou. Dalšími smíšenými anhydridy jsou například anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami, jako s popřípadě, například halogenem, jako fluorem nebo chlorem, substituovanými nižšími alkanikarboxylovými kyselinami, například s pivalovou nebo s trichloroctovou kyselinou, nebo s· poloestery, zejména s nižšími alky^lpoloestery kyseliny uhličité, jako s ethyl- nebo¹ s isobutylpoloeisterem kyseliny uhličité, nebo s organickými, zejména alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, například s p-toluensulfonovou kyselinou. Od kyseliny vzorce III, znamená-li A hydroxymethylenovou skupinu, je možno· používat také smíšený vnitřní anhydrid s poloesterem kyseliny uhličité a-hydroxy^skupiny.

Dalšími reaktivními deriváty kyseliny vzorce III jsou aktivované · estery, jako · estery s vinylovanými alkoholy (tj. s enoly), jako· vinylovanými nižšími alkenoly, nebo arylestery, jako· 4-nitrofenyl- nebo 2,4-dinrtrofenylestery, heteroaromatické estery, jako benztriazol-, například 1-benztriazolestery, benztriazol-, například 1-benztriazolestery, nebo· diacýlamlnoesterý, jako sukcinylimino- neboi ftalyliminoestery.

Acylace· s· deriváty kyseliny, jako s anhydridem, zejména s halogenidem kyseliny, se provádí výhodně v přítomnosti činidla· vážícího· kyselinu, například organické báze, jako organického aminu, například terciárního · aminu, jako· tri( nižší j alky laminu, například trimeťhylaminu, triethylaminu nebo· ethyldiisopropylaminu, nebo N,N-di( nižší )alkylanilinu, například Ν,Ν-dimeťhylanilmu, nebo cyklického· terciárního aminu, jako* N-(nižší ^kylovaného morf olinu, jako · N-methylmorfolinu, nebo· báze pyridinového typu, jako například pyridinu, anorganické báze, například hydroxidu, uhličitanu nebo· kyselého uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného,, draselného· nebo vápenatého, ne-bo¹ oxiranu, například niž-žílK· 1,2-alkylenoxidu, jako· eťhylenoxidu nebo propylenoxidu.

Shora uvedené acylace se provádějí výhodně v inertním, výhodně bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, jako· ve formamidu, například dimetl^^^l^l^i^itmamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, tetrachlormethanu nebo chlor216938 benzenu, ketonu, například acetonu, v esteru, například v -ethylacetátu, nebo v nitrilu, - například v acetonitrilu, nebo v jejich směsích, - při- teplotě místnosti, popřípadě - při snížené nebo- zvýšené teplotě, například’, aši. při ,—4Ο^: °C až asi 100 “C, výhodně při —10- °C až -+40 °C, nebo/a v atmosféře inertního plynu, - například v atmosféře dusíku.

K kyselině vzorce III nebo v jejím kyselinovém derivátu, které jsou určeny - k acylaci, může- být chráněná aminoskupina přítomna také - - v iontové formě, tj. výchozí látka vzoirce III - se může používat - ve formě adiční soli s kyselinou, výhodně- se- silnou anorganickou kyselinou, jako -s halogenovodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou - kyselinou,- nebo se- sírovou kyselinou.

Dále - je - možno - derivát kyseliny, je-li tožádoucí, tvořit in - šitu. Tak se získá například smíšený anhydrid reakcí kyseliny vzorce i!:i; - š - příslušně chráněnými funkčními skupinami .'nebo její vhodné soli, jako soli amonné, například s organickým aminem, jako s 4-memýímorfolinem, nebo soli kovu, například -soli '-alkalického kovu, s vhodným derivátem. - - kyseliny, - jako- s příslušným· halogenidem - kyseliny popřípadě- substituované nižší alkankarboxylové kyseliny, například s trichloracetylchloridem, nebo s poloesterempolohalógenidu - kyseliny uhličité, - například s ethýlesterem nebo isobutylesterem kyseliny chlormravenčí, a takto získaný smíšený anhydrid - se -používá bez izolace.

Postup - b)

Ve - výchozí látce - vzorce IV je zbytkem X jakožto- - halogenem zejména chlor, avšak také brom, jod nebo fluor. Thiomočovina 'se používá ve formě soli, zejména thioxidu alkalického kovu, - jako lithia, sodíku nebodraslíku, - neboi také ve- formě thioxidu ámoniumderivátu, v -ekvivalentním množství nebo až v šestinásobném nadbytku. Sloučenina vzorce- IV, - která obsahuje- kyselé skupiny, například R2 znamená vodík a když A znamená sulfomethylenovou - - skupinu, se může rovněž používat ve formě-' soli, například ve formě - soli s - -alkalickým kovem neibo ve formě - amoniové soli, - například ve formě lithné, - sodné, draselné, tri (nižší jalkyl-, jako tri- methyl- nebo- triethylamoniové soli.

Reakce se obecně provádí v rozpouštědle··, jako- ve vodě, - nebo v organickém, nereaktivním rozpouštědle nebo¹ - v jejich směsích. Jako organická rozpouštědla jsou vhodné alkoholy, -jako- methanol, ethanol, isopropanol, ketony, jako aceton, ethery, jako- diox-an nebo tetrahydrofuran, nitrily, jako acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako meithylenchlorid, chloroform nebo- tetrachlormethan, estery, jako ethylacetát, nebo- amidy, jako dimethylformamid nebo dimeťhylacetamid apod. - Reakce se může, používá-li se volných sloučenin, provádět v přítomnost i báze. Vhodnými bázemi jsou hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo dra29 selný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo - draselný, nebo· -organické terciární dusíkaté báze, jako tri (nižší) -alkylaminy, například trimethylamin, - triethylamin, ethyldiisopropylamin, pyridin apod. Reakční teplota se pohybuje kolem teploty místnosti, může však být vyšší nebo nižší, výhodně - mezi —10- °C až + 10O°C, zejména mezi O až 40 C. .....

Reakce se může provádět také stupňovitě, tím, že - se nejdříve tvoří- meziprodukt s otevřeným kruhem parciálního - vzorce

R1—NH—C- ( - = NH) - —S—CHž—CO—A, který se potom v druhém- stupni dehydratuje.

Postup h)

Do získané sloučeniny obecného vzorce l‘ v němž Rs znamená vodík nebo skupinu, která -je nahraditelná methoxyskupinou, a všechny funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, lze o- sobě známým způsobem zavést 7a-methoxyskupinu Rs.

Tak například lze- na uvedenou sloučeninu, ve- které Rs znamená vodík, působit postupně činidlem tvořícím anionty, N-halogenačním činidlem- a methanolem a tímto způsobem lze zavést methoxyskupinu.

Vhodným- činidlem tvořícím anionty je především organokovová báze, zejména -organokovová báze, ve které je kov představován alkalickým kovem a především lithiem. Takovýmito sloučeninami jsou zejména odpovídající alkoxidy, jako· vhodné nižší alkoxidy lithné, především methoxid lithný, nebo' odpovídající bazické sloučeniny uhlovodíků s kovy, jako sloučeniny nižších alkanů a lithia a fenyllithium. Reakce- s ořganokovou bází tvořící anionty se provádí obvykle za chlazení, například asi při 0°C až asi —80 stupňů Celsia, a v - přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, - například etheru, jako tetrahydrofuranu, při použití -methoxidu lithného také v přítomnosti methanolu, a popřípadě v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Jako halogenační -činidla k halogenaci dusíku se používají obvykle stericky bráněné, organické halogenany, zejména chlornan a především odpovídající alifatický halogenan, například chlornan, jako- halogenan terč, (nižší) alkylnatý například chlornan terc.butylnatý a neizolovaný - reakční produkt se nechá reagovat s činidlem tvořícím aniont.

Meziprodukt halogenovaný na atomu dusíku se v přítomnosti nadbytku báze tvořící anionty, zejména -methoxidu lithného, za reakčních podmínek a bez izolace- přemění na

7-acyliminocefamderivát a ten se přidáním methanolu převede na 7a-methoxycefemderivát. Pokud je to nutné, musí se z mezipro216938 duktu, který je halogenován na atomu dusíku, odštěpit zbytky halogenovodikové kyseliny, zejména chlorovodíkové. To se provádí přídavkem báze odštěpující halogenovodfk, jako vhodného¹ nižšího alkoxidu alkalického· kovu, například terc.butoxidu lithného, přičemž tato ' reakce probíhá obvykle za podmínek reakce, při které se tvoří anionty a při které dochází ke tvorbě sloučeniny halogenované na atomu dusíku, přičemž se pracuje v přítomnosti methanoíu a místo acylimínoderivátu lze získat přímo 7a-methoxycefemderivát. Obvykle se vychází ze sloučeniny vzorce I, v němž Rs znamená vodík a funkční skupiny jsou přítomny v chráněné formě, tato sloučenina se nechá reagovat s nadbytkem činidla, které tvoří anionty, například. s methoxidem lithným nebo s fenyllithiem, v přítomnosti methanoíu načež se působí činidlem halogenu jícím dusík, například chlornanem terc.butylnatým, a tímto způsobem se přímo získá žádaná sloučenina vzorce I, v němž Rs znamená methoxyskupinu a funkční skupiny jsou chráněny. Methane! je možno přidat také dodatečně, přičemž je možno dehydrohalogenaci a přídavek methanoíu provádět při poněkud vyšších teplotách, než reakce s anionty a reakce, při kterých vzniká sloučenina halogenovaná na dusíku, například asi při 0°С až asi -—20 stupních Cei_Si_a a popřípadě v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního· plynu, například v atmosféře dusíku.

.Podle dalšího· postupu lze ve sloučenině vzorce Γ, v němž Rs znamená skupinu nahraditelnou methoxyskupinou, nahradit tuto skupinu methoxyskupinou.

Tak lze etherifikovanou merkaptoskupinu Rs, zejména · methylthioskupinu, nahradit methoxyskupinou o sobě známým způsobem působením methanolu v přítomnosti soli rtuťnaté, thalité, vizmutité nebo· olovičité. Vhodnými solemi jsou například odpovídající acetáty, trifluoracetáty, dusičnany, fluoridy, chloridy nebo bromidy nebo· také soli odvozené od jiných organických nebo· anorganických kyselin. Výhodný je octan rtuťnatý a dusičnan thalitý. Tyto soíi se používají, vztaženo na výchozí látku vzorce I, v ekvimolárním množství nebo také v nadbytku, až asi v desetinásobku · ekvimolárního množství.

.Reakce probíhá v nadbytku methanolu, přičemž se mohou za účelem zlepšení rozpouštění přidávat také další inertní rozpouštědla, například tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo chloroform. Reakční teplota činí obecně asi 15 až 25 °C, tj. pracuje se při teplotě místnosti, přičemž ke zpomalení nebo· urychlení reakce je možno provádět chlazení nebo zahřívání.

Postup i)

Karbamoylace nebo methylace hydroxyiminomethylenové skupiny A ve sloučenině vzorce I se provádí o sobě známým způsobem působením karbamoylačního, popřípadě methylačního· činidla. Ve výchozí látce jsou kromě hydroxyiminoskupiny všechny popřípadě přítomné další funkční skupiny výhodně chráněny.

Vhodnými karbamoylačními činidly jsou například isokyanáty vzorce Rd—NCO, v němž Rd má shora uvedený význam. Karbamoylace se · provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla · a popřípadě v · přítomnosti katalyzátoru. · ·Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například ketony, jako^ aceton, diethylketon nebo · methylethylketon, nitrily, · jako ačetonitril, ethery, jako diethyiether, dioxan nebo· tetrahydrofuran, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, estery jako ·ethylacetát, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako benzen, toluen, chlorbenzen nebo· methylenchlorid, a podobná inertní rozpouštědla. Vhodnými katalyzátory jsou terciární aminy, jako tri’ (nižší jalkylaminy, například triethylamin, nižší alkyl (nižší jcýkloalkylaminy, jako N,N-dimethylcyklohexylamin, N,N-diethylcyklohexylamín, N-methyldicyklohexylamin, nebo cyklické aminy, jako· N-methylmorfolin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo· pyridin nebo· terciární diaminy, jako N,N,N‘,N;-tetramethyl-l,3-propandiaimin nebo N,N,N‘,N‘-telramethyl-l,.4-butandiamin apo-d. Karbamcylační reakce se provádí za chlazení nebo zahřívání při teplotách asi mezi — 30 až · asi +100· °C, výhodně asi při 10 až 50 °C.

Vhodnými methylačními činidly jsou například diazomethan, reaktivní estery · methanolu, jako · methylhalogenidy, například methyliodid, estery sulfonové kyseliny, například methylešter methansulfonové kyseliny, trifluormethansulfonové kyseliny, nebo p-toluensulfonové kyseliny, nebo· estery sírové kyseliny, například dimethylsulfát, dimethylacetaly, například 2.2-dimethoxypropan, orthoestery, například trimethylešter orthomravenčí kyseliny, trimethylo-xonlové · soli, · například trimethyloxoniumfluoranti- monát, -hexachlorantimonát, · -hexafluorfosfát nebo -tetrafluorborát, dimethoxykarboniové soli, například dimethoxykarboniumhexafluorfosfát, nebo dimethylhalogeniové · soli, například dlmethylbromoniumhexafluorantimonát, nebo deriváty S-aryl-l-me.thyltriazenu, například S-p-tosyM-methyltriazen.· Methylace se provádí o sobě známým způsobem, obvykle v inertním rozpouštědle, jako etheru, například dioxanu nebo· tetrahydrofuranu, nebo· v případě ' halogenovaném · uhlovodíku, jako benzenu, · chlc^rbcnzenu, methylenchloridu, nebo v podobných rozpouštědlech, popřípadě v přítomnosti vhodných kondenzačních činidel, jako bází · nebo· kyselin, za chlazení · nebo za · zahřívání, například při teplotách mezi —20· · až asi 100 Xk

Postup j)

Odštěpení krycí skupiny aminoskupiny Ri ze sloučeniny vzorce I se provádí, popřípadě selektivně, o sobě známou a vždy podle druhu krycí skupiny různou metodou, například solvolýzou nebo redukcí. 2-Halogen( nižší )alkoxykarbonylová skupina (popřípadě ро> přeměně 2-brom (nižší) alkoxykarbonylové skupiny na 2-jod (nižší)alkoxykarbonylovou skupinu), acylmeíhoxykarbonylová skupina Ri se může odštěpit a nahradit vodíkem, například působením vhodného chemického redukčního činidla, jako zinku v přítomnosti vodné octové kyseliny, aroylmethoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit a nahradit vodíkem také působením nukleofilního výhodně solitvorného činidla jako thiofenoxidu sodného, a 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu lze odštěpit a nahradit vodíkem také působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného, difenylmethoxykarbonylovou skupinu, terč, (nižší)alkoxykarbonylovou skupinu nebo po-lycykloalkoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit a nahradit vodíkem působením mravenčí nebo trifluoroctové kyseliny, popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu je možno- odštěpit a nahradit vodíkem, například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, trialkylmethylovou skupinu je možno odštěpit a nahradit vodíkem působením vodné minerální kyseliny, a organickou silylovou nebo stannylovou skupinu Ri je možno odštěpit a nahradit vodíkem, například hydrolýzou nebo alkoholýzou. 2-Halogenacetylovou skupinu, jako· 2-chloracetylovou skupinu Ri, lze odštěpit za vzniklého kondenzačního produktu působením thiomočoviny v přítomnosti báze nebo působením thioxidu, jako thioxidu alkalického- kovu thiomočoviny a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo- hydrolýzou.

Tyto solvolyzační nebo redukční reakce se provádějí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla zúčastňujícího se reakce nebo také inertního· rozpouštědla za chlazení nebo zahřívání, například při teplotách od —20 asi dol!0O°C.

Postup 1)

Převedení esterifikované karboxylové skupiny —COOR2, za odštěpení esterifikujícího zbytku R2, na volnou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu, tj. takovou, ve které R2 znamená vodík nebo kationt ve sloučenině vzo-rce Г, se provádí o sobě známým způsobem, zejména solvolýzou, jako hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, jako hydrogenolýzou nebo chemickou redukcí.

Tak lze například terč.(nižší)alkoxykarbonylovou skupinu, polycykloalkoxykarbonylovou skupinu nebo difenylmethoxykarbonylovou skupinu působením vhodného kyselého činidla, jako kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu nebo anisolu, převést na volnou karboxylovou skupinu. Popřípadě substituovanou benzyloxykarbonylovou skupinu lze například hydrogenolýzou působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládiového katalyzátoru, uvolnit. Dále lze určitým způsobem substituované benzyloxykarbonylové skupiny, jako 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu převést na volnou karboxylovou skupinu také chemickou redukcí, například působením dithioničitanu alkalického kovu, například dithioničitanu sodného nebo působením redukčně účinného kovu, například zinku, nebo soli kovu, jako soli chromnaté, například chloridu chromnatého, obvykle v přítomno-sti činidla odevzdávajícího vodík, které společně s kovem umožňuje výrobu nascentního vodíku, jako kyseliny, především octo-vé kyseliny, jakož i mravenčí kyseliny, nebo alkoholu, přičemž se výhodně přidává voda. Působením redukčně účinného kovu nebo ko-vu, jak popsáno shora, lze také přeměnit 2-halogen( nižší Jalkoxykarbonylovou skupinu (popřípadě po· přeměně 2-brom(nižší)alkoxykarbonylové skupiny na 2-jod(nižší) alkoxykarbonylovou skupinu) nebo acylmethoxykarbonylovou skupinu na volnou karboxylovou skupinu, přičemž aroylmethoxykarbonylovou skupinu je možno rovněž působením nukleofilního činidla, výhodně činidla tvořícího sůl, jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného štěpit. Polyhalogenaryloxykarbonylovou skupinu, jako pentachlonfenyloxykarbonylovou skupinu, lze za mírných bazických podmínek, jako působením zředěného hydroxidu sodného nebo působením organických bází, v přítomnosti vody, zmýdelnit na volnou karboxylovou skupinu.

Karbonylovou skupinu chráněnou například silylací nebo stannylací je možno obvyklým způsobem uvolnit, například působením vody nebo alkoholu.

Při hydrolýze za zásaditých podmínek nebo při alkoholýze lze získat sůl karboxylové kyseliny.

Reakce se provádí v samotném solvolyzačním činidle, jde-li o rozpouštědlo, nebo popřípadě v inertním rozpouštědle nebo v jejich směsi, vždy podle použité metody při snížené nebo zvýšené teplotě, například při teplotách asi mezi —5Q a 160 °C.

Výchozí sloučeniny obecných vzorců II a IV jsou známé nebo se mohou vyrábět analogicky podle známých postupů.

Tak jsou výchozí sloučeniny vzorce II, v němž R3 znamená vodík, známé z DOS 2i 151 567. Výchozí sloučeniny vzorce II, v němž Rs znamená methoxyskupinu nebo skupinu převeditelnou na methoxyskupinu, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například zavedením etherifikované merkaptoskupiny do sloučenin vzorce II, v němž R3 znamená vodík, a výměnou etherifikované merkaptoskupiny za methoxyskupinu.

Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známé například z belgických patentových spisů 8152 971 a 853 545, dále z DOS 2 556 736 a 2 6318 626.

Výchozí sloučeniny vzorce IV se mohou vyrábět acylací sloučenin vzorce II působením kyseliny vzorce

X—CH2—CO—A—COOH nebo jejího reaktivního funkčního derivátu, například analogicky podle postupu a).

Výchozí látky vzo-rce I, v němž Rs znamená skupinu nahraditelnou methoxyskupinou, zejména etherifikovanou merkaptoskupinou, jako methylthioskupinu, potřebné pro postup h), se účelně vyrábějí z odpovídajících sloučenin vzo-rce IV podle postupu b).

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat například к výrobě farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství aktivní látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo· kapalnými farmaceuticky použitelnými nosiči a které jsou vhodné к enterální nebo parenterální aplikaci.

К enterální aplikaci se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, a s lubrifikačními látkami, například s křemelinou, mastkem, stearovou kyselinou nebo s jejími solemi, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl stearové kyseliny, nebo/a s polyethylenglykolem. Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumivé směsi, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla. Cípky jsou představovány především emulzemi nebo suspenzemi tuků.

Farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu se používají výhodně ve formě injekčně, například intravenózně nebo subkutánně aplikovatelných přípravků nebo ve formě infúzních roztoků. Takovýmito- roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž se tyto prostředky mohou vyrábět před upotřebením např. z lyofiližovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo- společně s no-snou látkou, například s mannitem. Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocné látky, například látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomo-cná rozpouštědla, soli к regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Farmaceutické přípravky, které mohou, pokud je to žádoucí obsahovat další farmakologicky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například běžnými mísícími rozpouštěcími nebo· lyofilizačními postupy, a obsahují asi 0,1 až 100*%, zejména asi 1 až asi 50% účinné látky, lyofilizáty až 100' % účinné látky. V závislosti na clruhu infekce, stavu infikovaného organismu se používá denních dávek asi od 0,5 g až asi do 5 g s.c. к ošetřování teplokrevných o· hmotnosti asi 70 kg.

Následující příklady slouží к ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Hodnoty R⁽ pro chromatografií na tenké vrstvě:

DS: chromatografie na tenké vrstvě hotových silikagelových desek SL 254 (výrobek firmy Antec, Birsfelden).

•Rozpcuštědlové systémy, kterých bylo používáno, mají následující složení:

52A:

směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (67 : 10: 23),

67:

směs n-butanolu, ethanolu a vody (40: :10:50) (horní fáze), lOil:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody ( 38 : 24 : 8 : 30),

1011 A:

směs n-butanolu, pyridinu, ledové kyseliny octové a vody (42:24:4:30).

V derivátech aminothiazol-2-methoxyiminooctové kyseliny má 2-methoxyiminoskupina syn-konfiguraci.

Příklad 1

а) К ro-ztoku ,1,14 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazodyl)-2-methoxyiminooctové kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu se při teplotě —10 stupňů Celsia přidá 0,.85 g N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,5i6 g 1-hydroxybenztriazolu a při teplotě asi —5 až —10 °C se reakční směs míchá pod atmosférou dusíku 1 1/2 hodiny. PO· přidání roztoku 1,0 g difenylmethylesteru 7/3amino-3-cefem-4-karboxylo-vé kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu se reakční směs nejprve míchá 1 hodinu při stejné teplotě a potom 4 hodiny se dále míchá při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zfiltruje a filtrát ss odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrúje a poté se filtrát zahustí ve vakuu. Tento zbytek se vyjme ethylacetátem a po. odfiltrování nerozpustného podílu se znovu filtrát odpaří. Chromatografií na silikagelu za použití toluenu se vzrůstajícími podíly ethylacetátu (až do 30 o/o) se získá difenylmethylester 7β- [ 2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methOxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota R_f~0,57 (ethylacetát)

IC-spektrum (methylenchlorid): absorpční pásy při

3350, 3-20Ό¹, 178'2, 1770 (rameno), 1724, 17015, 1684, 1540 cmi.

b) Směs 1,25 g difenylmethylesteru 7β-[2~

- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, 12 ml methylenchloridu, 0,08 ml anisolu a 3,4 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 30 minut za chlazení ledem. Po přikapání 100 ml diethyletheru se reakční směs dále míchá 45 minut při stejné teplotě. Vyloučená 7^-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetaimido J -3-cef em-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší se.

DS: hodnota R_f 0,37 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67:10:23).

c) К roztoku 700» mg 7^-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny v 17 ml N,N‘-dimethylacetamidu se přidá 2)60 mg thiomočoviny a reakční směs se míchá 19 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 2100 ml ^;diethyletheru a oddekantování rozpouštědla se získaná sraženina promyje 100 ml diethyletheru a rozpustí se ve 25 ml vody. Kalný roztok se ochladí ledem a přidáním hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a filtrát a prpmývací kapalina se přenese na sloupec 180 ml „Amberlite XAD-2^U. Tento sloupec se promývá vodou a potom směsí vody a isopropanolu 85 : 15. Frakce obsahující sodnou sůl 7/3-[2-(2-amino-4-’ -thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny se spojí a odpaří. Sodná sůl se potom roztírá s acetonem, odfiltruje se a vysuší.

DS: hodnota R_ř~0,19 (směs n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody 67 ’ 10 : 2i3).

UV-spektrum (v ethanolu):

Amax = 2i3»3 nm (ε = 15 500) a 200 nm (široký) (e —5 500).

Příklad 2

а) К roztoku 3,31 g 2-(2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminooctové kyseliny v 35 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,50 g 1-hyd.roxybenztriazolu a 2,27 g N,N^ť-dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0°C. К reakční směsi se přidá roztok 3,66 g difenylmethylesteru 7/3-amino-3-cefem-4-karboxylové ky seliny ve 45 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při 0°C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená močovina se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se zpracuje působením ethylacetátu, citrátového pufru, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vysušením organické fáze síranem sodným, odpařením ve vakuu, sloupcovou chromatografií získaného surového produktu na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla a krystalizaci vyčištěného produktu ze směsi methylenchloridu a diethyletheru se získá difenylmethylester 7β- [ 2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 154 až 157 °C.

DS: hodnota R_f=0,3i7 (směs toluenu a ethylacetátu (1:1).

UV-spektrum (v ethanolu)

Amax = '2'34 nm (ε =15 500), 295 nm (rameno).

IC-spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při

3400, 1792, 1775 (rameno), 1728, 1680, 1640, 1545 cm“¹.

Příklad 3

К roztoku 840 mg 2-(2-terc.butoxykarbony lamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoctové kyseliny v 9 ml methylenchloridu a 0,26 ml pyridinu se při teplotě —15 °C přidá pod atmosférou dusíku 0,5 ml diethylfosforobromidátu a reakční směs se míchá 30 minut při této teplotě. Po přidání 1,00 g difenylmethylesteru 7^-amino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny při teplotě —15^0lC se reakční roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, potom se zředí chloroformem, postupně se promyje zředěnou kyselinou sírovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na vrstvě silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (1:1). Získá se sloučenina popsaná v příkladu 2.

Příklad 4

Roztok 15,0) g difenylmethylesteru 7β-[2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methOxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylo-vé kyseliny v 75 ml methylenchloridu a 75 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný světle béžový, práškovitý trifluoracetát 7β-[2- (2216938

-amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje v 90 ml vody. Hodnota pH suspenze se přidáním 2 N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,1. Roztok se zfiltruje a čirý filtrát se chromatografuje na 1200' ml „Amberlite XAD-2“. Elucí směsí vody a 15 % isopropanolu a lyofilizací spojených frakcí obsahujících žádaný produkt se získá slabě nažloutlá sodná sůl 7/-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

IC spektrum (v nujolu):

charakteristické absorpční pásy při

3‘300i (široký), 1770, 167'0' (široký), 1600, 1532, 1460 cm-1

Roztok 100 mg získané sodné soli v 5 ml vody se přidáním 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví na pH 3,5. Vyloučená 7/-[ 2-(2-amino-4-thiazO’lyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová kyselina se odfiltruje, děkladně se promyje vodou a acetonem a vysuší se ve vakuu.

Příklad 5

Roztok 3,3 g difenylmethylesteru 7/-(2-(2-terc.butoxykarbonylamíno-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboixylové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu se míchá s 15,4 ml trifluoroctové kyseliny 30; minut při teplotě 0°C, poto-m se přidá studený toluen a směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se digeruje s diethyletherem, produkt se odfiltruje a vysuší. Získaný žlutý prášek se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se methanodický roztok natriumethylhexanoátu a za účelem dokončení srážení diethylether a směs se míchá za chlazení ledem 1 1/2 hodiny. Získaná sodná sůl 7/-(2-(2-terc.butO'Xykarbonylamíno-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-кагboxylové kyseliny se odfiltruje, dobře se promyje diethyletherem a vysuší se.

DS: hodnota R_ř~0,47 (směs n~butanolu, kyseliny octové a vody 67 : 10': 23).

UV-spektrum (ve vodě):

A_max = 233 nm (ε = 15 500), 290 nm (rameno).

Za účelem převedení na volnou kyselinu se 1,5 g získané sodné soli suspenduje v ethylacetátu a tato suspenze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 'silikagelu (desaktivovaném 5% vody) za použití methylenchloridu, směsi methylenchloridu a ethylacetátu (se vzrůstajícím množstvím od 10 až do 50, %) a konečně čistého ethylacetátu. Získaná 7/-[ 2-*( 2-terc.butO’xykarbonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboxylová kyselina se překrystaluje ze směsi methanolu, diethyletheru a hexanu. Teploda tání kolem 21Ci°C (rozklad).

DS: hodnota R_ř~0,42 (za použití rozpouštědlo-vého systému 52A).

UV-spektrum (v ethanolu):

A_niax = 2i60nm (ε=16 88Ο),

232 nm (£ = 19 900),

224 nm (ε =20· ОЮО).

IČ-spektrum (v nujolu): absorpční pásy při

3370, 3180, 1782, 1718, 1654 сиг¹.

Příklad 6

Směs 2,25 ml chlormethylpivalátu a 9,0 g jodidu sodného· ve 30 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Ke směsi se přidá roztok 2.6 g sodné soli 7/-[2-(2-terc.butoxykarbony lamino-4-thiazolyl ] -^:2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-k;arboxylové kyseliny v 50' ml dimethylformamidu a reakční směs se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· a vysuší se síranem sodným. Surový produkt získaný po odpaření ve vakuu se chromatografuje na silikagelu. Elucí toluenem, který obsahuje 20 až 30 °/o ethylacetátu, se získá pivaloyloxymethylester 7/-(2- (2-terc.buto<xykarbonylammo-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny.

DS: hodnota R_f~Ci,6íl (v ethylacetátu).

UV-spektrum (v ethanolu): Amax~23'4 nm (£ = 1600), 293 nm (rameno).

iC-spektrum (v methylenchloridu): absorpční pásy při

3360, 1789, 1773 (rameno), 1725, 1680, 16318, 1545 cm^-1.

Příklad 7

К roztoku 1,7 g pivaloylo-xymethylesteru 7/- [ 2- (2-terc.butoxykarbony lamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karbO'Xylové kyseliny v 8,7 ml methylenchloridu se přidá 8,7 ml trifluoroctové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po přidání studeného· toluenu se reakční směs odpaří ve vakuu. Zbytek se rozmíchá se směsí diethyletheru a hexanu (1:1), odfiltruje se a vysuší. Získaný hnědý prášek se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje studeným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného·, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se digeruje za použití diethyletheru, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vysokém. vakuu. Získaný pivaloyloxymethylester 7/3- [ 2- (2.-amino-4-thiiazolyl) -2-mcthoxyimiooacctami.do]-3-·cefem-4-ktг0oxylové kyseliny se rozkládá asi od 13G °C.

DS: hodnota Rf~0,28 (v ethylacetátu). UV-spektrum (v ethylacetátu):

Amax = 235 nm (ε = 16- 32'0·), 295 nm (rameno·).

Ičspektrum (v methylenchloridu): charakteristické -absorpční pásy při

3480, 33'90, 3330, 1782, 1753, 1680, 1620, 1530 cm-1.

Příklad 8

Směs 0,11 ml chlormethylpivalátu a. 0,45 g jodidu sodného v 1,5 ml acetonu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K této suspenzi se potom přidá O,2Ci2 g sodné soli 7/--2-(2taπlioo-4·thiazoIyl)t2·onethoxyiImno<lcettmido] t3-cefΘmt4-karboxylové kyseliny ve 3 ml dimethylformamidu a směs se dále- míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční se potom zředí ethylacetátem, protřepává se s vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na -silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (il = 1) a ethylacetátu jako elučního činidla a získá se- 7/--2-(2-amloo-4-thlazolyl) -2-methoxyiminoacetamit do] -S-cefem-^karboxylové kyseliny.

Příklad 9

Kapsle obsahující 0,230 g pivaloyloxymet thylesteru 7/3- [ 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef emt4tkar·boxyt lové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro 100000kapslí):

pivaloyloxymethylester 7/-[ 2-( 2-amino-4-thiazolyl) t2-metho·xyiminoacetamido·] t3-cefem-4tkarboxylové kyseliny 25 000 g pšeničný škrob 2Ό00' g hořečnatá sůl stearové kyseliny 1000 g

Plvaloyloxymethylester 7/--2-^-amino^-thiazolyl ] t2-methoxyiminoacetamido ] -3tcefemt4tktr0oxylové kyseliny, pšeničný škrob a hořečnatá sůl stearové kyseliny se dobře vzájemně smísí a směs se plní do - kapslí velikosti č. 1.

Příklad - 10

Kapsle obsahující 0,5- g pivaloyloxymethylesteru 7 β- [ 2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] t3tcefe·mt4-kar0oxyt lové kyseliny se vyrobí následujícím způsobem:

Složení (pro- 2000 kapslí): pivaloyloxymethylester 7/3-(2-( 2-aminc-d-thiazolyl) t2-methoxyiminoacett amido] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny polyvinylpyrroUdo-n kukuřičný škrob hořečnatá sůl stearové kyseliny

Plvaloyloxymethylester 7/-[ 2-( 2tamioot4t -thiazolyl) -Z-metboxylminoacetamido] -3tceιfem-4tkarboxylové kyseliny se zvlhčí 300 mililitrů roztoku polyvinylpyrrolidonu v 95 procentním ethanolu, směs se protlačí sítem o velikosti otvorů 3 mm a granulát se vysuší za sníženého· tlaku při 40- až 50 °C. - Poté se granulát protluče sítem o- velikosti otvorů 0,8 mm, přidá se- kukuřičný škrob a hořečnatá sůl stearové kyseliny, vše - se smísí - a směs se plní do - zasouvacích kapslí (velikost 0).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby -derivátů 7/-aminothiazolylac^etam-dot3-ce'fem-4-karOoxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž znamená

Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu,

A methylenovou skupinu -nebo aminoskupinou,- hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou nebo popřípadě kar0tmoylO'vanou hydroxyimin-oskupinou až s 11 atomy uhlíku nebo methoxyimmoskupmou substituovanou methylenovou skupinu,

R3 vodík, methoxyskupinu nebo methoxyskupinou nahraditelnou alkylthioskupinu s

1 až 6- atomy uhlíku, tolylthioskupinu nebo fenylthioskupinu a

Rz karboxylovou skupinu esterifikující a.lkylový zbytek s -1 až 7 atomy uhlíku, adaman(!)

216838 tylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový . zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s . 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyloxymethylový .zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 1-alkoxykarbonyloxyethyllový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové skupině, která je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části,
2-aminoalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo 2-aminocykloalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, přičemž ' aminoskupina je substituována dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo. alkylenovou skupinou s 2 až ^!8 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce Γ, a°} v němž

Ri, A a R5 mají významy uvedené pod vzorcem I, nebo, v jejím reaktivním funkčním derivátu převede popřípadě v reaktivní formě přítomná karboxylová skupina v poloze 4 cefemového· kruhu působením esterifikačního činidla na esterifikovanou karboxylovou skupinu — íC-OORz, kde R2 má shora uvedený význam, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek Ri, R2 nebo A na jiný zbytek Ri, R2 nebo A, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl.

Ϊ. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 znamená vodík nebo methoxyskupinu, R2 má význam uvedený v bodě 1, A znamená methylenovou, aminomethylenovou, hydroxymethylenovou, sulfomethylenovou, hydroxyiminomethylenovou, karbamoylovanou hydroxyiminomethylenovou nebo. methoxyiminomethylenovou skupinu a Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 1° nebo v soli této sloučeniny, kde Ri, A a R3 mají shora uvedený význam, převede popřípadě ve formě soli přítomná 4-karboxyskupina působením esterifikačního činidla, jako R2-diazoderivátu, alkoholu vzorce R2-OH nebo jeho re aktivního· derivátu, kde R2 má shora uvedený význam, na esterifikovanou karboxyskupinu —COÓR2,. kde R? má shora uvedený význam, a v získané sloučenině vzo-rce I se nežádoucí chránící skupiny odštěpí, nebo/a v získané sloučenině vzorce I se esterifikovaná karboxyskupina převede na jinak esterifikovanou karboxyskupinu —COOR2 nebo/a získaná sloučenina vzorce I se převede. na farmaceuticky použitelnou sůl.
3. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 znamená vodík nebo methoxyskupinu, R2 znamená za fyziologických podmínek odštěpíte lnou acetyloxymethylovou, pivaloyloxymethylovou, 1-ethyloxykarbonyloxyethylovou nebo ftalidylovou skupinu a A znamená hydroxyiminomethylenovou, N-methylkarbamoyloxyiminomethylenovou nebo methoxyiminomethylenovou skupinu a Ri znamená vodík nebo 2-halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného. vzorce 1°, v němž Ri, A a Rs mají shora, uvedené významy, nebo na sůl této sloučeniny, jako na sůl s alkalickým kovem, například na sůl sodnou, působí esterifikačním činidlem, zejména halogenidem kyseliny, a v získané sloučenině vzorce I se nežádoucí chránící skupiny .odštěpí nebo/a v získané . sloučenině vzorce I se esterifikovaná karboxyskupina převede na jinak esterifikovanou karboxyskupinu —COOR2, nebo/a získaná sloučenina vzorce I se převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
4. Způsob podle bodu 1 к výrobě derivátů 7/?-.aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Rs znamená vodík, Ri vodík, alkylovou skupinu s 1. až 4 atomy uhlíku, acyloivou skupinu s 18 atomy uhlíku, nebo· mono-, dinebo trifenylmethylovou skupinu, A znamená methylenovou skupinu nebo aminoskupinou, hydro-xyskupino-u, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxyiminoskuplno-u substituovanou methylenovou skupinu a R2 znamená karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo dvěma popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydro-xyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbytek, polyhalogenfenylo-vý zbytek, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, ftalidylový zbytek nebo 1-ethyloxykarbonyloxyethylový zbytek, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 1°, v němž Ri, R3 a A mají shora uvedené významy, nebo v reaktivním funkčním derivátu této sloučeniny převede popřípadě v reaktivní formě přítomná 4-karbo-xyskupina působením esterifikačního činidla na esterifikovanou karboxylovou skupinu, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek Ri, R? nebo A na jiný zbytek Ri, R2 nebo A, nebohá získaná sloučenina vzorce I se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo- na jinou sůl.
5. Způsob podle bodu 1 к výrobě derivátů 7^-aminothiazolylacetamido-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Rs znamená vodík, Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 18 atomy uhlíku nebo mo>no-, di- nebo trifenylmethylovou skupinu, A znamená methylenovou skupinu nebo amino-skupinou, hydroxyskupinou, sulfoskupinou, oxoskupinou, hydroxyiminoskupinou nebo methoxyiminoskupinou substituovanou methylenovou skupinu a R2 znamená karboxylovou skupinu esterifikující alkylový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku, adamantylový zbytek, fenylmethylový zbytek, v němž je fenyl představován jedním nebo- dvěma popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanými fenylovými zbytky, popřípadě halogenem substituovaný benzoylmethylový zbyzbytek, polyhalogenfenylový zbytek, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo/a halogenem substituovaný silylový nebo stannylový zbytek, alkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylkarbonyloxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, 1-alkoxykarbonytoxyethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylthiomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkanoylaminomethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž alkanoylová část s 1 až 4 atomy uhlíku je popřípadě substituována halogenem, benzoylaminomethylový zbytek, ftalidylový zbytek, alkoxymethylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2-aminoalky.lový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-aminocyktoalkylový zbytek se 3 až 8 atomy uhlíku, v němž je aminoskupina substituována dvěma nižšími alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovým zbytkem s 2 až 8 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje oxaskupinu, a solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 1°, v němž Ri, Rs a A mají významy uvedené pod vzorcem I, nebo v reaktivním funkčním derivátu této sloučeniny, popřípadě v reaktivní formě přítomná karboxyskupina v poloze 4 cefemového kruhu převede působením esterifikačního činidla na esterifikovanou karboxylovou skupinu, načež se popřípadě v získané sloučenině vzorce I převede zbytek Ri, R2 nebo A na jiný zbytek Ri, R2 nebo¹ A nebo/a získaná sloučenina vzorce I se popř. převede na sůl nebo* se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I nebo¹ na jinou sůl.
6. Způsob podle bodu 5 к výrobě pivaloyloxymethylesteru 7β-[ 2- (2-terc.butoxykarbonylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na sodnou sůl 7/3-(2- (2-terc.butoxykar bonylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminchacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové kyseliny působí chlormethylpivalátem a jodidem sodným.
7. Způsob podle bodu 5 к výrobě pivaloyloxymethylesteru 7 β-[ 2- (2-amino-4-thiazo- ly 1) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na sodnou sůl 7/3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-те111оху1ттаасе!ат14о] -3-cef em-4-karboxylové kyseliny působí chlormethylpivalátem a jodidem sodným.