CS216545B2 - Method of production of the n-+l 3-+l 1-3"- oxapentamethylenaminoethylidenamino + p -2,4,6-triiodbenzoyl + p-beta-amino-alpfa methylpropion acid - Google Patents
Method of production of the n-+l 3-+l 1-3"- oxapentamethylenaminoethylidenamino + p -2,4,6-triiodbenzoyl + p-beta-amino-alpfa methylpropion acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS216545B2 CS216545B2 CS4981A CS4981A CS216545B2 CS 216545 B2 CS216545 B2 CS 216545B2 CS 4981 A CS4981 A CS 4981A CS 4981 A CS4981 A CS 4981A CS 216545 B2 CS216545 B2 CS 216545B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- triiodobenzoyl
- nitrile
- acid
- acetylmorpholine
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 27
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 3-amino-2,4,6-tri-iodobenzyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-2-methylpropanoic acid Natural products NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVODXPFIWOSTQB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VVODXPFIWOSTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(N)C#N JQULXIOYDDCNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N azanium;butanoate Chemical compound [NH4+].CCCC([O-])=O YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- OUMSIYHSIIRHKR-LSHDLFTRSA-N chembl2104832 Chemical compound OC(=O)C(C)CNC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(\N=C(/C)N2CCOCC2)=C1I OUMSIYHSIIRHKR-LSHDLFTRSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229950003310 iomorinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nového výhodného způsobu výroby ; H-[3-(l‘-3“-oxapentamethyle'naminoethylidénamCno)-2,4,6-trijQdbenzo- , ylJ-^-amino-a-methylpropionové kyseliny, při,kterém se ta,to sloučenina získává ve, výtečném výtěžku a se zvýšeným stupněm· čistoty.
,Ž německého patentového spisu číslo 2 235 935 je známo, že deriváty 2,4,6-trijodibenzoylaimnoalkankarboxylových kyselin, které obsahují v poloze 3 benzenového kruhu substituovanou amiďncskupinu, jsou rentgeinkontrastními prostředky umožňujícími viditelnost žlučníku,, které se vyznačují .zvláště, dobrou resorbovatelností a rychlým vyloučením, z těla. Z těchto* sloučenin nabyla zvláštního významu N-[3’(l‘-3“-oxapentamietihylenaminoethylidenamino)-'2,4,6-trijodibenzoyl) -β-amino-a-methylpropionová kyselina (iomorinová kyselina) vzorce I,
CO*-NúI“CH-C//“COOř7 rY i
L il сч
J' J ac-c-fO) 3 tu která se používá jako prostředek k tzv. rychlé cholecystografii. Po perorálním podání této sloučeniny, výhodně ve formě sodné soli, se mohou po 60 až 90 minutách získat obrazy žlučovodů a do 5 hodin se mohou získat obrazy žlučníku, takže snímek a Jeho prozkoumání lze provést během jednoho dne.
Za účelem výroby sloučeniny vzorce I se podle německého patentového spisu číslo 2 235 935 nechá reagovat 3-amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid s N-acetylmorfolinem a oxychloridem fosforečným v chloroformu za varu a resultující chlorid kyseliny se vzniklou amidinoskupinou se izoluje ve formě so- li. Tu lze potom uvolněním báze reakcí s estery /3-amino-a-methylpropionové kyseliny rovněž za tepla a následujícím zmiýdelněním převést na sloučeninu vzorce I.
Tento postup má tu nevýhodu, že při reakci 3-amino-2,4,6-trijodbenzoylchloridu s acetylimorfolinem se tvoří vedlejší produkty nerozpustné v kyselině a kromě toho se jako další vedlejší produkt tvoří morfolid 3- (l‘-3“-oxapentamethylenamlnoethylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoové kyseliny. Tyto nečistoty se mohou oddělit teprve po výrobě konečného produktu, což je velmi obtížné, protože kyselina vzorce I v znečištěné formě špatně krystaluje nebo nekrystaluje vůbec, a je tedy zapotřebí provádět vel216545 mi ztrátové čištění a opakované odpařování matečných louhů.
Jako další varianta postupu se v uvedeném německém patentovém spisu uvádí reakce lalkylesterů N- (3-ami'no-2,4,6-trijodbenzoyl) aminoalkankarboxylových kyselin s N-acetylmorfolinem a oxychloridem fosforečným, rovněž za varu pod zpětným chladičem. Při tomto způsobu lze sice zamezit tvorbě morfolinu, reakce však přesto probíhá nejednotně a vznikají i zde vedlejší produkty, které nejsou rozpustné v kyselině. Ty se sice dají z velké části oddělit okyselením na pH 1 až 1,5, avšak přesto zůstanou určitá množství těchto vedlejších produktů v produktu a ztěžují velmi značně jeho čištění.
Konečně je také podle německého patentového spisu 2 235 935 ještě možné vyrábět sloučeninu vzorce I při teplotě místnosti reakcí methylesteru N-(3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-^-amino-a-methylpropioinové kyseliny s m-oirfolinem v přítomnosti chloridu fosforečného, přesto však se i při tomto způsobu výroby tvoří ještě více vedlejších produktů, takže výtěžek čistého produktu je ještě nižší a čištění je ještě nákladnější než u jiných známých způsobů.
β překvapením bylo možnoi nyní zjistit, že se sloučenina vzorce I nechá vyrobit ve výtečné čistotě s výtěžkem téměř 90 °/o, jestliže se к reakci s N-acetylmorfolinem a oxychloridem fosforečným jako výchozí látky (nepoužívá ani 3-amino-2,4,6-trijodibenzoylchloridu ani již předem vzniklého esteru N-(3-amino-2,4,6-tri jodbenzoyl )-/J-amino-a-methylpropionové kyseliny, nýbrž se použije odpovídajícího nitrilu a dodržují se určité reakční podmínky. Nový nitril kyseliny vzorce I, který pak přitom vzniká ve velmi dobrém výtěžku, je ve vodné alkalických roztocích prakticky nerozpustný a dá se vysrážet z voďně kyselého roztoku bez nebezpečí zmýdelnění a tím se na rozdíl od esteru dá výtečně čistit, popřípadě oddělit od popřípadě přítomných vedlejších produktů nerozpustných v kyselině, dá se však přesto potom zcela bez problémů zmýdelnit na kyselinu, aniž je přitom napadena amidinoskupina nebo aniž přitom dochází ke znatelnému odštěpování jodu. Tím lze čištění v podstatě převést již na nitril a kyselina vzorce I se získává po zmýdelnění tak čistá, že šé za účelem dalšího čištění může bez problémů a beze ztrát, které by stály za zmínku, překrystalovat.
Předmětem vynálezu je tudíž způsob výroby sloučeniny vzorce I reakcí derivátu N-.(3-amino-2,4,6-tri]odbenzoy 1) -β-amino-a-methylpropionové kyseliny s N-acetylmorfolinem v přítomnosti oxychloridu fosforečného a rozpouštědla, který se vyznačuje tím, že še jako derivátu N-(3-amino-2,4,6i-trijodbenzoyl) -β-amino-a-methylpropionové kyseliny používá (N-(3-amino-2,4,6-trijodbeinzoyl) -^-amino-«-methylpropionitrilu, reakční složky se smísí při teplotě 0 až 10 °C, reakce se provádí při teplotách mezi 10 °C a teplotou varu reakční směsi, získaná reakční směs se hěhem nebo po odpaření rozpouštědla vyjme vodou, popřípadě přítomné nerozpustné podíly se oddělí ze získaného kyselého roztoku a zalkalizováním na hodnotu pH alespoň 8 se vyloučí nitril vzorce П,
který se izoluje a popřípadě čistí, načež se tento nitril zmýdelněním alkalickými něho kyselými činidly převede na volnou kyselinu.
Při provádění postupu podle vynálezu se ukázalo účelným používat N-acetylmoirfolin v nadbytku vůči N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -^-amino-a-methylpropionitrilu. Tento nadbytek nemá být příliš malý a výhodně še pohybuje mezi 1,5 až 3 mol, přičemž se s vyšším^ nadbytkem dosáhne také lepších výsledků. Reakce je sice proveditelná také bez tohoto nadbytku, avšak pak se přesto získá relativně velké množství vedlejších produktů, které se sice mohou dobře oddělit, avšak nesou -s sebou snížení výtěžku. Příznivých výsledků se dosáhne jestliže se molární poměr nitrilu к acetylmorfolinu zvolí 1:3.
Kromě toho je výhodné používat oxychlOrid fosforečný v nadbytku; především tehdy, jestliže molární poměr nitrilu к acetylmorfolinu je nižší než 1 : 3. Tento nadbytek oxychloridu fosforečného má účelně činit 2 až 6 'mol na 1 mol nitrilu.
Zvláště dobrých výsledků, tj. výtěžků nad 90 % nitrilu a pod 5 % vedlejších produktů, se dosáhne, jestliže molární poměr nitrilu : acetylmorfolinu : oxychloridu fosforečnému činí 1:3:2 až 6, přičemž při molárním poměru 1:3:6 se dosáhne nejlepších výsledků. Velmi dobré výsledky se získají s molárním poměrem nitrilu к acetylmorfolinu 1: 2, jestliže se použije 6 mol Oxychloridu fosforečného na 1 mol nitrilu.
Při vzájemném míšení reakčních složek je příznivé, nepřekročí-li se reakční teplota 5 °C. Také pro další reakci je příznivé, jestliže teplota dosahuje maximálně teploty místnosti, protože potom je výtěžek zvláště příznivý. Je však také možné provádět reakci při vyšší reakční teplotě, což se doporučuje především tehdy, jsou-li žádoucí kratší reakční doby.
Skutečnost, že vedle nitrilu vzorce II vzni216545 kají ještě vedlejší produkty, má sice vliv na výtěžek, -avšak nemá vliv na průběh postupu, popřípadě na čistotu konečného produktů vzorce I. To proto, že -nitril vzorce II -se dá na základě svých rozpustností výtečně čistit. To znamená, že i při provádění postupu za podmínek, při kterých se získává více -než 5 % vedlejších produktů, nevznikají při čištění nitrilu žádné těžkosti, -a tudíž je čistota reakčního produktu vzorce I přesto uspokojující.
Reakce N- {3-ammo'-2,4,6-trijodbenzoyl ] -β-amino-ft-inethylpropionitrihi s N-acetylmorfolinem a -oxy-chloridem fosforečným se provádí v inertním reakčním prostředí, účelně v inertním organickém rozpouštědle. Vzhledem k tomu, že -nitril, který slouží jako výchozí látka, je v běžných organických rozpouštědlech sotva rozpustný, pracuje se většinou v takových rozpouštědlech, ve- kterých je sice nerozpustný komplex tvořící se- z N--acetylmorfolinu a oxychloridu fosforečného, -avšak nitril je v takových rozpouštědlech rozpustný. Takovými rozpouštědly - jsou nopříklad dioxan, tetrahydrofuiran, acetonitnil -a chlorované uhlovodíky, jako chloroform nebo methylenchlorid. S- překvapením je přesto, že se pracuje v heterogenní fázi, výtěžek velmi dobrý.
Rozpustnost komplexu. - z acetylmorfolinu a oxychloridu fosforečného není kromě toho vůbec předpokladem pro zdárný průběh postupu podle -vynálezu. Reakce probíhá také hladce v takových organických rozpouštědlech, jako jsou aromatické uhlovodíky, zejména toluen, ve kterých není také komplex z acetylmorfolinu a -oxychloridu fosforečného.- rozpustný, nýbrž je v nich pouze suspendován. Reakce -se může provádět také v -nadbytečném oxychloridu fosforečném jako rozpouštědle. Je účelné ještě -čistit kyselý roztok, který vzniká při vyjmutí -reakčního produktu vodou, přidáním- aktivního uhlí. Vysrážení báze vzorce II se pak daří -zalkalizováním každou ve vodě rozpustnou bází, která je- dostatečně -alkalická, - aby zajistila -dosažení hodnoty pH alespoň na 8. Výhodně - -se používá -amoniaku. Je-li přítomno více vedlejších produktů, lze bez potíží -nebo· -ztrát zařadit opakované čištění tím, že se nitril vzorce II rozpustí -ještě jednou ve zředěné kyselině, popřípadě -se na něj ještě jednou působí aktivním uhlím a opětovně se- vysráží -zalkalizováním.
Zmýdelnění tímto· způsobem v čisté formě získaného- nitrilu vzorce II probíhá spontánně překvapivě zcela hladce. Může se -provádět působením koncentrovaných anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové -nebo sírové. Je však také možné pomocí -alkalických činidel, například působením alkoholicko-vodných hydroxidů alkalických kovů, jako hydroxidu sodného nebo draselného. Konečně lze -však také vyrobit nejdříve působením kyselin v alkoholickém prostředí, například působením -methanolického chlorovodíku, odpovídající imidoester a ten rozštěpit působením vody. Z roztoku po zmýdelnění se volná sloučenina vzorce I, která- má amfotemí -charakter, vyloučí nejlépe vysrážením na isoelektrický bod, přičemž se získá v téměř kvantitativním výtěžku v čisté formě.
N- (3-Ammo-2,4,6--ttijodbenzoyl )-/Sarnino-a-methiylpropionítril, -který je potřebný jako výchozí látka, se ;získá jednoduchým způsobem -acylací nitrilu β-aminoisomáselné kyseliny působením 3-aminQ-2,4,6’tirijodben'žoylchloridu ve výtěžcích nad 90 %. Nitril jSaminoisomáselné kyseliny -se -vyrábí adicí amoniaku na methakrylonitril rovněž jednoduchým způsobem a dá se získat destilací snadno- 'v čistém stavu.
Postup podle vynálezu blíže ilustrují, avšak nikterak neomezují následující -příklady.
Přikladl
K 183,6 g (1,2- mol) QxychlQridu - fosforečného v 500 ml -chloroformu se při teplotě 0- °C přidá 77,4 g (0,6 mol) N-acetylmorfolinu. Přitom přes- další -chlazení vystoupí teplota asi ma 8 °C. Poté -co se teplota -sníží opět -na 0 °C, -se- přidá 116,2 g (0,2 mol) N- (3-ammo-2,4,6-trijodbenzoyl) -^-amino-a-míethylp:ropionitrilu a potom se suspenze bez dalšího -chlazení míchá.
Po 40 hodinách se -suspenze- v- chloroformu vylije- do- 800- ml vody, a to tak, -že se hlooroform· průběžně oddestilovává - a tvoří se čirá vodná fáze. K odstranění posledních zbytků chloroformu se vodný roztok - ještě krátce vyvaří. Potom se tento· -roztok ochladí, -zfiltruje se· přes - aktivní uhlí a kyselý roztok se nejdříve upraví přidáním 40%' vodného -hydroxidu sodného na pH 6 -a potom se koncentrovaným vodným amoniakem zalkalizuje. Nitril -vzorce II, který -se zčásti vyloučí v -olejovité - formě, zahříváním vodně-amoniakálního roztoku- na 85 °C za intenzivního míchání po - krátké -době ztuhne- ή stane se filtrovatelným. - Odfiltrovaný, produkt se ještě jednou rozpustí v 1,2 litru vody, která . -obsahuje 0,4 mol chlorovodíkové kyseliny, přidá se aktivní -uhlí, -potom se směs zfiltruje -a filtrát se, jak popsáno shora, zalkalizuje- amoniakem a vysráží -se žádaný produkt.
Získá -se- 137 g N[3-I(l“-3“-Qxapenta.methylenamin·Qethylidenamino)-2,4,6-trijQdbenzoyl]-S-amin0-a-methylpropionitrilu -o teplotě tání 129- až 130 °C, tj. 98,9 % - teorie.
137 g takto vyrobeného Ň-[3-^^-^8pentamethylenaminoethylidenamino.) -2,4,6-tri jodbenzoyl) -/-amino-α-methylpropiQnitrilu se rozpustí ve 300 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a roztok se -zahřeje na 80 °C. Po· -2 hodinách je hydrolýza- ukončena a vodně-kyselý roztok v chlorovodíkové kyselině -se -odpaří ve vakuu. Zbytek se -rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a odfiltrují se nerozpustné podíly. Z filtrátu se vysráží kyselina upravením hodnoty pH na 4,5. Získá se 123 g (87,6 % teorie) N-[3-
- (l‘-3“-oxapentamethy lenaminoethylidenamimo )-2,4,6-trijodbenzoyl)-β-amino- a- methylpropionové kyseliny.
Zahuštěním matečného louhu se získá ještě dalších 16,2 g kyseliny (11,5 % teorie). Po překrystalování spojených produktů z methanolu se získá 124 g krystalické kyseliny o teplotě tání 202 až 205 °C, tj.
87,2 % teorie, vztaženo na N-(3-amino-2,4,6-tri jodbenzoyl) -β-amino-a-imethylpropionitril.
N- (3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -β-amino-a-methylpropionitril, který je potřebný jako výchozí látka, se vyrobí následujícím způsobem:
106.6 g (0,2 mol) chloridu 3-amino-2,4,6-trijodaminobenizoové kyseliny se vaří v 500 mililitoch chloroformu se 17,6 g nitrilu β-aminoisomáselné kyseliny a 21,2 g triethylamlnu několik hodin pod zpětným chladičem. Již během zahřívání začíná vykrystalovávat N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-β-amino-a-methylpropionitril. К dokončení krystalizace se z reakční směsi oddestiluje 20Q ml chloroformu, potom se nechá směs stát při teplotě místnosti. Po filtraci se získá 108,4 g (93,3%) nitrilu. Z matečného louhu se po promytí chloroformu vodou a následujícím zahuštění na objem 40 ml získá dalších 6,3 g (5,4 %) výchozí látky. Teplota tání 187 °C.
Příklad 2
183.6 g (1,2 mol) oxychloridu fosforečného a 77,4 g (0,6 mol) N-acetylmorfolinu se při teplotě 0; °C přidá к 500 ml dioxanu a potom se přidá roztok 116,2 g (0,2 mol) N-
- (3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -β-amino-a-methylpropionitrilu v 500 ml dioxanu.
Po míchání přes noc se dioxan oddestiluje ve vekuu, zbytek se vyjme asi 1 litrem vody, roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí a N- [ 3- (l‘-3“-oxapentamethylenaminoethylidenammo) -2,4,6-trijodbenzoyl ] -β-amino-a-methylpropionitril se vysráží přidáním amoniaku při pH 8,5. Ještě vlhký produkt se po filtraci rozpustí v 1,2 litru IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se zfiltrujé přes aktivní uhlí. Z nyní čirého filtrátu se nitril vysráží znovu hydroxidem a odfiltruje se. Získá se 121 g (87,5 % teorie] N-[3-(l‘-3“-oxapentamethylenaminoethylidenamino)-2,4,6-trijO'dbeinzoyl]-i3-amíno-a-methylpropionitrilu o teplotě tání 129 až 130 °C.
Zmýdelnění se provádí způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 3
К 250 ml oxychloridu fosforečného se při teplotě 0i °C přidá 19 g N-acetylmorfolinu. Přitom vystoupí teplota přes pokračující chlazení na 10 °C. Po 5 minutách se za dalšího chlazení při teplotě 5 °C za míchání přidá 29 g N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl )-^-amino-a-methylpropionitrilu. Reakční směs se dále míchá přes noc při teplotě °C, přičemž vznikne téměř čirý roztok.
Za účelem zpracování se oxychlorid fosforečný tak dobře, jak je to možné, oddestiluje a odparek se rozpustí ve 150 ml chloroformu a tento roztok se vylije do 300 ml vody. Potom se reakční směs dále zpracuje, jak popsáno v příkladu 1.
Získá se 33 g (95,4% teorie) N-[3-(l‘-3“-oxapentamethylenaminoethylidenamino) -2,4,6-trijodbenzoyl) -β-amino-a-methy Ipropionitrilu o teplotě tání 129 až 130 °C.
Zmýdelnění se provádí způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4
К 46 g oxychloridu fosforečného ve 200 mililitrech toluenu se při teplotě 0 °C za chlazení přidá 19,4 g N-acetylmorfolinu. Po krátké době se tvoří v .roztoku bílá sraženina. Za míchání se potom přidá 29 g N-(3amlno-2,4,6-trijodbenzoyl) -β-amino-a-me-thylpropionitrilu a reakční směs se nechá dále 'míchat 40 hodin při teplotě 20 °C. Přitom vzniklý olejovitý reakční produkt se vyjme 400 ml vody a slabě zkalený roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí. Z čirého kyselého filtrátu se upravením hodnoty pH na > 8 vysráží N-[ 3- (l‘-3“-oxapentamethyleniamínoethy lidenamino)-2,4,6-tri jodbenzoyl ]-β-amino-a-methylpiropionitril. Získá se 33,2 g, tj. 96i % teorie reakčního produktu. Teplota tání 129 až 130 °C.
Zmýdelnění se provádí způsobem popsaným v příkladu 1.
P ř í к 1 a d 5
183,6 g (1,2 mol) oxychloridu fosforečného se smísí způsobem popsaným v příkladu 1 'při teplotě 0 °C s 77,4 g (0,6 mol) N-acetylmorfolinu a 116,2 g (0,2 mol) N-(3-ami'no'-2,4,6-trijodbenzoyl)-0-amino-a-me'thylpropionitrilu a potom se reakční směs vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Zpracování se provádí způsobem popsaným v příkladu 1.
Získá se 121,3 g N-[3-(l‘-3“-oxapeintamethylenamiinoerthylidenamino) -2,4,6-trijodbenzoylJ-^-amino-a-methylpropionitrilu, tj.
87,6 % teorie.
Teplota tání 129 až 130 °C.
Zmýdelnění se provádí způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 6
34,5 g N-[3-(l‘-3“-oxapentamethylenaminoethylidenamino )-2,4,6-trijodbenzoyl]-β-amino-a-methylpropionitrilu, který byl získán podle některého z předcházejících příkladů, se za horka rozpustí v 1 litru 96% alkoholu a po přídavku 20 g 20% hydroxidu sodného se reakční směs vaří 2 hodiny
pod · zpětným chladičem. · Potom se alkohol oddestiluje, zbytek se zředí vodou na obsah ···500 ····ml ·· a · chlorovodíkovou · kyselinou se hodnota· · · · pH · upraví · · na 1. Vločky, které se přitom · vyloučí, · se · · odfiltrují. Z · čirého filtrátu se · -kyselina vysráží · · úpravou hodnoty pH na 4,5 a oddestiluje se. Po překrystalování. · z · methanolu se' získá · 25 g čisté krystalické · N-( 3-. .(r-3“-oxapentamethylenaminoethylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-i3-.amino-a-methylpropionové · kyseliny o· teplotě tání 202 až 205 °G,·' ·což · je · 72 % teorie, vztaženo · · na · · N- (a-amino^^e-trijodbenziayl ]-β-α-methylpropionitril, jestliže byl · nitril vyroben podle · · příkladu· . 1.
Příklad 7
..·3>q · g· ·N-[3-(.lLз“-αxapentamethylenammoetbylide mami no ) -2,4,'6-tri jodbenzoyl ] -βaamшo-α-methylpropionitrilu, vyrobeného podle některého z příkladů 1 až 5, se vaří ve 150 ml 10N methanolického chlorovodíku 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Methanolická chlorovodíková kyselina se zcela oddestiluje a odparek se vyjme 300 ml vody, roztok se krátce vyvaří a nerozpustné podíly se odfiltrují. Opravou hodnoty pH na 4,5 se vysráží kyselina, která se· izoluje. Po překrystalování z methanolu se získá 24,2 g N-[3-[l‘-3“-oxapentamethylenamiinoethylidenamino) -2,4,6-tri jodbenzoyl ] -7(-amino-a-methylpropionové kyseliny o teplotě tání 202 až 205 · °C. Výtěžek činí, vztaženo na N-(3-ammo-2,4,6-trijodbei^^^^^^^y) [/^amino-a-mеthylpropionittrl, za předpokladu výroby nitrilu podle příkladu 1, 78 % teorie.
Příklad 8
K ilustraci, jakým způsobem ovlivňuje použitý nadbytek N-acetylmorfolinu nebo/a oxychloridu fosforečného výsledek postupu, se molární poměry složek mění ve 12· oddělených pokusech, přičemž ostatní reakční podmínky odpovídají postupu popsanému v příkladu 1. Výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce.
Tabulka molární poměr výtěžek nitrilu vzorce ll
| nitril | : acetylmorfolin : РОС1з | a tvorba vedlejších produktů (VP) | ||
| nitril vzorce ll | (VP) | |||
| 1 | 1 | 1 nebo 6 | 60 0/0 | (27 θ/o VP) |
| 1 | 1,5 | 3 | 68 % | (25 % VP) |
| 1 | 2 | 2 | 79 % | (17 % VP) |
| 1 | 2 | 3 | 91 % | ( 7 0/0 VP) |
| 1 | 2 | 6 | 95 % | ( 3 % VP) |
| 1 | 3 | 1 | 83 % | (16% VP) |
| 1 | 3 | 2, 3,4 nebo 5 | 96 až 97 % | (3 až 2 % VP) |
| 1 | : 3 : | : 6 | 98 % | ( 1 % VP) |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (6)
1. Způsob výroby N-[3-(T‘[3“-oxapeinta'me[ thylenaminoethylidenamrno) -2,4,6-tri jodbenzoyl ] -(--011110----0mihy lpropionové kyseliny vzorce l
N 11 /—к
HC-C-N 0 3 ./ zoylJ-^-aminо-—methylpropionové kyseliny s N-acetylmorfolinem v přítomnosti oxychloridu fosforečného a rozpouštědla, vyznačující se tím, že se jako derivátu N-(3-amino-2,4,6-tri jodbenzcyl) -//-a-niilO----mеthylpropionové kyseliny používané N-(3-amino-2,4,6-tri jodbenzoyl) ·-β[amino-aamethylpropюa nitrilu, reakční složky se smísí při teplotě 0 °C až 10 °C, reakce se provádí při teplotě mezi 10 °C a teplotou varu reakční směsi, získaná reakční směs se během odpařování nebo po· odpaření vyjme vodou, popřípadě přítomné nerozpustné podíly se oddělí od výsledného kyselého roztoku a zalkalizováním na hodnotu pH nejméně 8 se vyloučí nitril vzorce ll, reakcí derivátu N-(3-amino-2,4,6ttrijodben216545 který se izoluje a popřípadě čistí, načež se tento nitríl převede zmýdelněním alkalickými nebo kyselými činidly na volnou kyselinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se N-acetylmorfolln používá v množství 1,5 až 3 mol па 1 mol N-(3-amino-2,4,6-
-tri jodbenzoy 1) -/3-amino-a-methylpropionitrilu.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se oxychlorid fosforečný používá v množství 2 až 6 mol na 1 mol N-(3-amlno-2,4,6-tr i jodbenzoy 1) -/3-amino-a-methylpropionitrilu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se na 1 mol N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -^-amino-a-methy lpropionitrilu používá 3 mol N-acetylmorfolinu a 2 až 6 mol oxychloridu fosforečného.
5. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se 1 mol N-(3-amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -/S-amino-a-methylproplonitrilu používá 2 mol Ν-acetylmorfolinu a 6 mol oxychloridu fosforečného.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakční složky smísí při teplotě od 0, °C do 5 °C a nechají se reagovat při teplotách dosahujících nejvýše teploty místnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803000215 DE3000215A1 (de) | 1980-01-04 | 1980-01-04 | Verfahren zur herstellung von n-(3-(1'-3"-oxapentamethylenamino-aethylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl)- (beta) - amino- (alpha) -methylpropionsaeure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216545B2 true CS216545B2 (en) | 1982-11-26 |
Family
ID=6091548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS4981A CS216545B2 (en) | 1980-01-04 | 1981-01-04 | Method of production of the n-+l 3-+l 1-3"- oxapentamethylenaminoethylidenamino + p -2,4,6-triiodbenzoyl + p-beta-amino-alpfa methylpropion acid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS216545B2 (cs) |
| DD (1) | DD155901A1 (cs) |
| DE (1) | DE3000215A1 (cs) |
| ES (1) | ES8201148A1 (cs) |
| HU (1) | HU180185B (cs) |
| PL (1) | PL127295B1 (cs) |
| PT (1) | PT72221B (cs) |
| RO (1) | RO81056A (cs) |
| SU (1) | SU980618A3 (cs) |
| YU (1) | YU309780A (cs) |
-
1980
- 1980-01-04 DE DE19803000215 patent/DE3000215A1/de not_active Withdrawn
- 1980-12-08 YU YU309780A patent/YU309780A/xx unknown
- 1980-12-18 PT PT7222180A patent/PT72221B/pt unknown
- 1980-12-26 SU SU803221254A patent/SU980618A3/ru active
- 1980-12-28 HU HU312780A patent/HU180185B/hu unknown
- 1980-12-30 RO RO80103041A patent/RO81056A/ro unknown
- 1980-12-30 ES ES498238A patent/ES8201148A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 DD DD22672780A patent/DD155901A1/de unknown
-
1981
- 1981-01-02 PL PL22904181A patent/PL127295B1/pl unknown
- 1981-01-04 CS CS4981A patent/CS216545B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72221A (en) | 1981-01-01 |
| SU980618A3 (ru) | 1982-12-07 |
| YU309780A (en) | 1983-01-21 |
| ES498238A0 (es) | 1981-12-01 |
| ES8201148A1 (es) | 1981-12-01 |
| RO81056B (ro) | 1983-05-30 |
| DE3000215A1 (de) | 1981-07-09 |
| HU180185B (en) | 1983-02-28 |
| PL127295B1 (en) | 1983-10-31 |
| PT72221B (en) | 1981-11-02 |
| RO81056A (ro) | 1983-06-01 |
| PL229041A1 (cs) | 1981-10-16 |
| DD155901A1 (de) | 1982-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0371431B2 (cs) | ||
| AU638688B2 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-triiodo-5-amino-isophthalamide compounds | |
| US20040171872A1 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsuphonyblenzoic acid | |
| EP2723709A1 (en) | Manufacture of a triiodinated contrast agent | |
| CS216545B2 (en) | Method of production of the n-+l 3-+l 1-3"- oxapentamethylenaminoethylidenamino + p -2,4,6-triiodbenzoyl + p-beta-amino-alpfa methylpropion acid | |
| DE1176660B (de) | Verfahren zur Herstellung von triaryl-substituierten Imidazolinonen-4(5) | |
| FI69457B (fi) | N-(3-(1'-3"-oxapentametylenamino-etylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoy1)-beta-amino-alfa-metylpropionitril och foerfarande foer dess framstaellning | |
| JPH0597782A (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| US4247693A (en) | Process for preparing 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine sulfate | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| SU567402A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их солей | |
| WO2001096316A1 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazol-3-sulfonamiden | |
| EP0408654A1 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2,4,6-TRIIODO-5-AMINO-N-ALKYL-ISOPHTHALIC ACID. | |
| SU1117299A1 (ru) | Способ получени 2-аминотиазолина | |
| AT366381B (de) | Verfahren zur herstellung von n-(3-(1'-3''oxapentamethylenamino-aethylidenamino)-2,4,6- | |
| JPH11511439A (ja) | Ｎ−カルボキシメチレン−４−クロロ−アントラニル酸並びにそのジアルキルエステルの製造方法 | |
| SU372227A1 (ru) | БИБЛИОТЕКАвеществ АН Узбекской ССР | |
| SU286636A1 (ru) | Способ получения производных 2,4,6-трийод- бензойной кислоты | |
| JPH0559027A (ja) | ２−メルカプト−ベンゾチアゾールの製法 | |
| JPH08269020A (ja) | ５−置換ジヒドロウラシル類の製造法 | |
| JPH0782237A (ja) | β−クロロエタンスルホン酸ソーダの精製方法 | |
| JPS6343395B2 (cs) | ||
| BE546776A (cs) | ||
| CS269038B1 (sk) | SpQsob výroby izopropylamidu kyseliny antranilovej |