CS212741B2 - Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group - Google Patents
Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group Download PDFInfo
- Publication number
- CS212741B2 CS212741B2 CS74253A CS25374A CS212741B2 CS 212741 B2 CS212741 B2 CS 212741B2 CS 74253 A CS74253 A CS 74253A CS 25374 A CS25374 A CS 25374A CS 212741 B2 CS212741 B2 CS 212741B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- silymarin
- group
- smg1
- water
- liver
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical group C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims description 8
- JMFRWRFFLBVWSI-NSCUHMNNSA-N coniferol Chemical compound COC1=CC(\C=C\CO)=CC=C1O JMFRWRFFLBVWSI-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940119526 coniferyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 abstract description 27
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 abstract description 12
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 101000864057 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase SMG1 Proteins 0.000 description 36
- 102100029938 Serine/threonine-protein kinase SMG1 Human genes 0.000 description 36
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FLLFKFMTRYRALL-ARQDHWQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-methylhexanamide Chemical class CNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FLLFKFMTRYRALL-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 6
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 5
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- YWECOPREQNXXBZ-UHFFFAOYSA-N praseodymium(3+);trinitrate Chemical compound [Pr+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YWECOPREQNXXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 2
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;2-oxobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UPLLQJUZZIYKHI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound NC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCWOEQFAYSXBRK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L bromosulfophthalein sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC=C1C1(C=2C=C(C(O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(C(Br)=C(Br)C(Br)=C2Br)=C2C(=O)O1 GHAFORRTMVIXHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940078979 liver therapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 101150015916 smg1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004887 upper abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká výroby nových ve vodě rozpustných solí silymarinové skupiny s protektivním a stabilizačním účinkem na celulární a intracelulární biomembrány jakožto místa buněčného metabolismu, zejména na jaterní buňky, kteréžto látky jsou použitelné jako léčiva proti onemocnění jater.
Vynález se tedy týká způsobu výroby ve vodě rozpustných solí účinných látek ze skupiny silymarinu z plodů ostropestřce mariánského (Silybuin marlanum), tj. polyhydroxyfenylcbromanonů a některých jejich derivátů, jak bude dále upřesněno.
Je již známo, že izolované polyhydroxyfenylchromanony z plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum) [srov. Halbach,
G. a Gorler, K., Planta Medica, 19 (4), 295 (1971), DOS č. 1 767 666 a DOS č. 1 923 082], které se označují jako skupina silymarinu, mají ochranný účinek na játra. [Srov. DOS č. 1 767 666, DOS č. 1 923 082, Hahn, G. a spol., Arzneimittel-Forschung, 18, 698, Pauen, H. M. a Schriewer, H., Arzneimittelforschung, 21 (8) 1194 (1971)]. Dále je známo, že skupina silymarinu, popřípadě silymarin obsahuje kromě jiného následující sloučeniny:
Silymarin I nebo silybin [srov. Pelter, A. a Hansel, Tetrahedron Letters, 25, 2911 (1968), Wagner, H., Horhammer, L, a Můnster R„ Arzneimittel-Forschung, 18, 688 (1968) a DOS č. 2 020 407):
Silymarin II nebo silydianin [srov. Abraham, D. J., Wagner, H. a spol. Tetrahedron Letters, 31 2675 (1970) a Halbach, G. a Gdrler, K. Planta Medica, 19 (4), 2,95 (1971)]:
Silymarin III nebo silychristin [srov. Halbach, G. a Gorler, K. Planta Medica, 19, (4) 295 (1971) a Wagner, H. a další Tetrahedron Letters, 22 1895 (1971)]:
Jsou popsány také parciální kyselé poloestery silybinu [srov. DAS č. 1 963 318], které jsou sice rozpustné ve vodě, avšak způsobují změnu v molekule silybinu.
Polyhydroxyfenylchromanony z plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum), tj. skupiny silymarlnu, popř. samotný silymarin se již s úspěchem používají v terapii jater [srov. DOS č. 1767 666, DOS 6. 1 923 082 a Ham, G. a další Arzneimittel-Forschung, 18 698]. Tyto sloučeniny mají protektivní a stabilizační účinek na celulární a intracelulární biomembrány jakožto místa buněčného metabolismu, zejména na jaterní buňky. Tyto sloučeniny však jsou nepatrně rozpustné ve vodě. Existují však mnohé patologické potíže, jakož i akutní případy, které vyžadují aplikaci ve formě injekcí nebo ve formě infúze do žíly.
Existuje tudíž potřeba připravit určité polyhydroxyfenylchromanony, například sloučeniny skupiny silymarinu, popřípadě samotný silymarin, které by byly rozpustné ve vodě za zachování léčivého účinku. Obvyklá pomocná rozpouštědla tento úkol nemohou splnit vzhledem к tomu, že buď jsou špatně snášena, nebo nezajišťují stabilitu molekuly účinných látek. Dále jsme zjistili, že určité vazby v molekule lze tak změnit, že se sloučeniny stanou rozpustnými ve vodě. Tak lze dosíci dobré rozpustnosti ve vodě za vzniku sodných solí různých kyselých polyesterů těchto chromanonů, zejména při totální esterifikaci, například fosfátů, sulfátů. Takovéto změny v molekule sloučenin ze skupiny silymarinu vedou ke snížení žádané farmakologické účinnosti. Dají se připravit také ve vodě rozpustné soli silymarinu s alkalickými kovy. Tyto soli nejsou však stálé, s ohledem na vysokou hodnotu pH ve vodném roztoku.
Úkolem přítomného vynálezu je získat ve vodě rozpustné soli účinných látek silymarinové skupiny, a to při zachování jejich farmakologické účinnosti.
Bylo zjištěno, že některé polyhydroxyfenylchromanony, například ze silymarinové skupiny, popřípadě samotný silymarin, se mohou při zachování farmakologické účinnosti převést na formu rozpustnou ve vodě tím, že s polyhydroxyfenylchromanony nechají reagovat s některými monoaminopolyhydroxyalkylalkoholy.
Tyto nové ve vodě rozpustné sloučeniny se při dalším stání ve vodném roztoku snadno hydrolyzují. Aby se z tohoto důvodu zvýšila, například v prostředí obsahujícím sůl, stálost na delší dobu, mohou se přidávat určité fyziologicky nezávadné sloučeniny, jako je například polyvinylpyrrolidon, fyziologická bílkovina.
Vynálezem je způsob výroby ve vodě rozpustných solí účinných látek silymarinové skupiny z plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum), to znamená solí polyhydroxyfenylchromanonů a polyhydroxyfenylchromanonů ve fenylové skupině parciálně hydrogenovaných, zejména těch, které jsou různým způsobem vázány přes fenylovou skupinu na alifatický postranní řetězec alespoň jednou etherickou vazbou zbytku, který obsahuje strukturu molekuly koniferylalkoholu, přičemž dvojná vazba postranního řetězce koniferylalkoholu je vytvořena adicí, jehož podstata spočívá v tom, že se účinné látky skupiny silymerinu z ostropestře mariánského (Silybum marianum) rozpustí v organickém rozpouštědle o počtu uhlíkových atomů 1 až 4, popřípadě za zahřívání, а к roztoku účinných látek se přidá ekvimolární množství monoaminopolyhydroxyalkoholu obecného vzorce
Ri /
HO—CH2(CHOH)X—CH2—N \ \
R2 ve kterém x značí číslo 3 až 5 a
Rt a R2 značí vodík, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v organickém rozpouštědle o 1 až 4 uhlíkových atomech, s výhodou ve stejném rozpouštědle jako u účinné látky silymarinové skupiny, a reakční produkt se získá výhodně jeho oddestilováním za sníženého tlaku.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že se jako rozpouštědel používá methanolu, ethanolu, propanolu nebo isopropylalkoholu, methylacetátu nebo ethylacetátu, acetonu nebo methylethylketonu, přičemž při použití dvou rozdílných rozpouštědel к rozpouštění obou vzájemně reagujíc cích sloučenin musí tato rozpouštědla při smísení tvořit jednofázový systém.
Takto připravené ve vodě rozpustné sloučeniny mají protektivní a stabilizační účinek na celulární a intracelulární biomembrány jakožto místa buněčného metabolismu, zejména na jaterní buňky, a jsou tudíž vhodné jako léčiva při chorobách jater. Pro stabilizaci získané ve vodě rozpustné sloučeniny ve vodném roztoku v prostředí obsahujícím sul se přidávají sloučeniny, jako je například polyvinylpyrrolidon, a to v množství 1 až 4 %, vztaženo na hotový přípravek, nebo· bílkovina.
Účinné látky se moňou z plodů ostropestřce mariánského (Silybum Marianum) získávat například následujícím postupem:
1) Vysušené plody ostropestřce mariánského (Silybum marianum) se na šnekovém lisu pro lisování olejnatých semen zbaví za vysokého tlaku hlavního množství mastných olejů. Získá se asi 75 až 80 % zbytku po lisování, vztaženo na výchozí hmotnost, se zbytkovým obsahem oleje 5 až 10 °/o.
2) Vylisované zbytky (80% z původní hmotnosti) se důkladně extrahují ethylacetátem. Po odpaření ethylacetátu se získá asi 5 až 6% (z původní hmotnosti) olejovitého· mazlavého vysušeného zbytku, který zčásti tvoří shluky, s obsahem účinné látky 20 až 30 %.
3) Vysušený zbytek se z 20 hmotnostních procent rozpustí ve spodní fázi rovnovážného systému směsi methanolu a vody (95 : 5 objemovým dílům) a petroletheru (s rozsahem bodu varu 40 až 60 °C) a potom se na odstředivce zbaví vyvločkovaných pevných podílů. Konečný objem spodní fáze činí asi trojnásobek (v litrech) ve srovnání s hodnotou původní hmotnosti plodů v kg.
4) Šest jednotlivých odstředivých separátorů pro* dělení kapaliny kapalinou s mezizařazeným emulgačním stupněm se uspořádá za sebou tak, že spodní fáze proudí horní fází v protisměru, přičemž v emulgačním stupni se obě fáze za účelem výměny látek vždy vzájemně emulgují. V právě následujícím separačním stupni se emulze znovu rozdělí na těžkou a lehkou fázi. Vedení je uspořádáno tak, že oddělená horní fáze spěje v protisměru ke spodní fázi dotyčného předcházejícího emulgačního stupně atd.
Horní a spodní fáze se kontinuálně vedou proti sobě nejprve do rozdělovači baterie bez zatížení látkou, přičemž se upraví rovnovážný stav fází. Do· proudící spodní fáze se potom kontinuálně přidá 20% roztok látky. Při přidávání roztoku látky do proudu spodní fáze je nutno dbát na to, aby se celkový poměr proudících objemů spodní fáze a horní fáze 1 : 1 nezměnil. Rychlost proudění obou fází závisí hlavně na účinnosti emulgačního agregátu a separátorů. Optimální nastavení lze zjistit gravimetricky kvantitativním určením hodnoty přestupu látky.
5) Spodní fáze odtékající z rozdělovači baterie se ve vakuu při 2666 Pa odpaří к suchu a získá se žlutě až béžové zbarvený prášek s výtěžkem 3,1 hmot. %, vztaženno na výchzí hmotnost plodů. Obsah účinné látky (silymarinu, popřípadě skupiny silymarinu) se pohybuje mezi 70 a 80 %, z čehož vyplývá výtěžek účinné látky 2,2 %, vztaženo na výchozí látku.
Jak již bylo shora uvedeno, předmětem vynálezu je způsob výroby ve vodě rozpustných, farmakologicky účinných sloučenin: určité množství sloučenin ze skupiny silymarinu, zejména určité polyhydroxyfenylchromanony, se rozpustí za varu pod zpětným chladičem v asi osminásobném množství (v litrech) váhy v kg těchto účinných látek v organickém rozpouštědle, ve kterém je rozpustný jak derivát silymarinu, tak i mcnoaminopolyhydroxyalkylalkohol, tj.
a) nižší alifatické alkoholy, jako je methanol, ethanol atd.,
b) n:žší alkylestery nižších alifatických karboxylových kyselin,
c) nižší alifatické ketony.
К ještě horkému roztoku sloučenin ze skupiny silymarinu se za míchání přidá horký roztok výhodně ve stejném organickém rozpouštědle (jde-li o jiné rozpouštědlo, pak musí být takové, aby tvořilo s prvním rozpouštědlem jednofázový systém) ekvimolárního množství monoaminopolyhydroxyalkylalkoholu vzorce:
Rt / HOCH2(CHOH)XCH2— N \ R2 v němž x znamená číslo 3 až 5,
Ri a R2 znamenají vodík, nižší alkylové skupiny, jakož i nižší hydroxyalkylové skupiny.
Potom se rozpouštědlo úplně oddestiluje za sníženého tlaku. Ještě ulpívající zbytky rozpouštědla se odstraňují 20· až 60hodinovým sušením při teplotě 30 až 60 °C ve vakuové sušárně. Takto získaný béžové hnědý produkt je dobře rozpustný ve vodě při teplotě místnosti, a to až do ' 35 až 40%.,
Pro- aplikaci nových ' ve vodě rozpustných reakčních produktů jakožto léčiv byla zjišťována toxicita a farmakologická účinnost. Pro toxikologické a farmakologické testy bylo použito solí 1-methylaminoglukózy sloučenin - ze skupiny silymarinu, popřípadě samotného silymarinu. Pro tyto ve vodě rozpustné přípravky silymarinu se v dalším textu použitá zkratka SMG1 (1-methylaminoglukóza je označována zkratkou MG1J. SMG1 skýtá - -v redestilované vodě stálé - roztoky. Přidáním 4 % polyvinylpyrrolidonu o - molekulové hmotnosti přibližně 10 000 se dosáhne také - v 0,9% prostředí NaCl dobré stability SMG1. Hodnota pH roztoku nemá být nižší než 7,6.
Akutní toxicita a snášitelnost SMG1 byla testována po intravenózní injekci na myších, krysách, králících a psech. Pokusná zvířata dostala intravenózně dávku SMG1 v 0,9 % roztoku NaCl s obsahem 4 % polyvinylpyrrolidonu. Vzhledem k tomu, že polyvinylpyrrolidon není psy snášen (lidmi však snášen je), byl těmto zvířatům aplikován SMG1 rozpuštěný v redestilované - vodě. Hodnota DLso činí pro myš 560 mg/kg i.v. SMG1 a pro- krysu 540 mg/kg SMG1 - i.v., minimální DL pro králíky Ční 200 mg/kg SMG1 i.v. a tolerovaná dávka pro psa 200 mg/kg i.v. SMG1. Ochranný - - účinek SMG1 na játra byl testován na bílých krysách tím, že bylo pomocí ošetření SMG1 antagonizováno experimentálně vyvolané poškození jater. SMG1, popřípadě MG1 byly aplikovány injekčně krysám v dávkách v 5 ml 0,9% roztoku chloridu sodKontrolní zvířata trvání spánku v minutách po podání 39,4+2,32 hexobarbitalu n=13 ochranný účinek proti poškození jater CCU
Prodloužení doby spánku podmíněné CCU bylo v důsledku ošetření silymarinem - i.v. antagonizováno na 54,8 %.
Antagonistický účinek SMG1 na poškození jater praseodymnitrátem se projevuje chováním enzymů glutamát-oxalacetát-transaminázy (GOT), glutamát-pyruvát-transaminázy (GPT), sorbit-dehydrogenázy (SHD) a alkalické fosfatázy (AP) v séru. Podáním ného, ke kterému bylo přidáno 4- % polyvinylpyrrolidonu o molekulové hmotnosti přibližně 10 000, a to intravenózně. Dávka 140,5 miligramů/kg odpovídá 100 mg silymarinu a
40.5 mg l-methylaminoglukóze. Aplikují-li se pokusným zvířatům dávky 140,5 mg/kg SMG1, pak -se kontrolní zvířata ošetří ekvivalentní dávkou 1-methylaminoglukózy, tj.
40.5 mg/kg.
Antagonizující účinek proti poškození jater CCU ošetřením SMG1 se projevuje v délce spánku po podání hexobarbitalu. Základem tohoto pokusu je následující úvahu: doba spánku po aplikaci hexobarbitalu je v podstatě určena rychlostí chemického odbourávání této- sloučeniny v játrech. U zvířat s resekovanými nebo například v důsledku působení CCU poškozenými játry se tím doba spánku prodlouží [srov. - W. Klinger: Arch. int. Pharmacodyn. 184, 5—18 (1970)]. Farmaka s ochranným účinkem na játra působí tudíž proti prodloužení spánku vyvolaného podáním hexobarbitalu [srov. D. Lenke: Acta biol. med. germ. 3, 37—40 (19'519)]. Pokusnými zvířaty byly samice Wistarových krys vlastního chovu o hmotnosti ' asi 200 g. Poškození jater bylo vyvoláno orálním podáním 0,2 ml/kg CCU. Jednu hodinu před poškozením jater podáním CCU se pokusná zvířata ošetří intravenózně- dávkou
140.5 -mg/kg SMG1; srovnávací skupina- se ošetří 40,5 mg/kg 1-methylaminoglukózy (MG1) i.v. Kontrolní skupina nebyla poškozena, bylo- jí aplikováno ve- stejné době
40.5 mg/kg MG1. 48 hodin po poškození jater podáním CCU se u všech zvířat určuje trvání spánku po- - intravenózní injekci 50 míligramů/kg hexobarbitalu. Jakožto kritérium pro dobu spánku platí doba od podání injekce hexobarbitalu až k prvým samostatným vzpřimům a motoricky koordinovaným pohybům zvířat dopředu. Během spánku byly krysy zahřívány teplem lamp, aby se zabránilo jejich vychladnutí.
| zvířata s poškozenými játry (CCU) | zvířata s poškozenými játry (CCU) +silymarin i.v. |
| 64,2+2,07 | 50,6+4,26 |
| n=-15 | n = 14 |
| 54,8 % |
praseodymnitrátu se dá u krys vyvolat poškození jater, které může vést ke ztučnění jater (srov. Neubert D. a Hoffmeister 1.: Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmakol, 237 519 (1960)). Ošetření pomocí SMG1 i.v. zamezí tomuto poškození jater. Pokusná zvířata, tj. samci Wistarových krys vlastního chovu o váze asi 200 g se po dobu 3 dnů ošetřují 140,5 mg/kg SMG1 - i.v. Kon212741 trolní zvířata dostávají místo SMG1 po dobu 3 dnů 40,5 mg/kg MG1 i.v. První pokusný den se všechny krysy poškodí 1 hodinu po injekci SMG1, popřípadě MG1 podáním 14 mg/kg praseodymnitrátu i.v. 72 hodin po· poškození jater v důsledku podání praseodymnitrátu se určují v séru enzymy GOT, GPT, SHD a AP pomocí kombinací biochemického testu (Biochemica-Test-Kombinationen von Boehringer Mannheim GmbH).
Výsledky tohoto· testu jsou shrnuty v následující tabulce:
Parametr
Kontrolní zvířata ošetřená 1-methylaminoglukózou
i.v.
mU/ml n
Pokusná zvířata ošetřená SMG1
i.v.
mU/ml n
| GOT | 360,6 | 44 | 105,2 | 42 |
| GPT | 118,4 | 44 | 28,2 | 42 |
| SHD | 32,0 | 28 | 3,2 | 30 |
| AP | 168,0 | 44 | 108,9 | 42' |
P<0,01
Výpočet byl prováděn podle údajů, které popsal Wilcoxon. Výsledky testu ukazují, že ošetření SMG1 podstatným způsobem antagonizuje poškození jater praseodymnitrátem, a to měřením enzymů v séru, tj. enzymů GOT, GPT, SHD a alkalické fosfatázy.
SMG1 i.v. má kromě toho· vynikající ochranný účinek na játra proti jedům ze skupiny Basidiomycetes, α-amanitinu a phalloidinu.
Při léčení pacientů s poškozenými játry se mohou popsané soli aplikovat odpovídajícím způsobem jako při léčení původním silymarinem enterálně a zde také parenterálně.
Roztah dávek činí u injekcí, vztaženo na silymarin, mezi 50 a 250· mg, tjj. 70 až · 350 miligramů SMG1 podle závažnosti akutního onemocnění. U enterální aplikace se dávky pohybují mezi 100 a 500 mg, vztaženo na silymarin, tj. 140· až 700 mg SMG1.
Obecně se přitom na začátku terapie · používá ampulí a potom po několika týdnech, popřípadě měsících se pokračuje v léčení perorálně.
Indikace pro SMG1 odpovídají indikacím pro silymarin: akutní a chronická hepatitida, cirhóza jater, toxicko-metabolické ztučnění jater, stavy po žloutence.
Posouzení terapeutického účinku se provádí kontrolou funkce jater, jako je stanovení transaminázy v séru [SGOT, SGPT), bromsulfaleinu, alkalické fosfatázy, železa, bilirubinu, spektra bílkovin v séru, imunoglobulinu, titr na antigeny J,Ai^js^i^^liaM, srážecí faktory, jakož i 'histologickým posouzením vzorků tkáně jater.
Zlepšení se projevuje také v obecném stavu pacientů, útlumem symptomatik v horní části dutiny břišní, ve zvýšení chuti k jídlu a ve zvýšení výkonu.
Příklad 1
482 g silymarinu se rozpustí při bodu varu pod zpětným chladičem ve 4 litrech methanolu. K ještě horkému roztoku se za mí chání · přidá horký roztok 195 g 1-methylaminoglukózy ve 2 litrech methanolu. Potom se rozpouštědlo zcela oddestiluje za sníženého tlaku. Ještě ulpívající zbytky rozpouštědla se odstraní 50hodinovým sušením při teplotě 40 až 50 °C ve vakuové sušárně. Takto získaný béžové hnědý produkt je dobře rozpustný ve vodě při teplotě místnosti až do 40 °/o.
IC a UV-spektrum je znázorněno na obrázcích č. 1 a č. 2.
Příklad 2
160 g silymarinu se rozpustí za varu pod zpětným chladičem v 1,8 litru ethanolu. K tomuto· roztoku se za horka přidá roztok 60 gramů 1-aminoglukózy v 500 ml ethanolu. Alkohol se za sníženého tlaku úplně oddestiluje a ve vodě dobře rozpustný zbytek se maximálně při 40· až 50 °C zbaví sušením ve vakuové sušárně po dobu 48 hodin zbytků rozpouštědla.
Příklad 3
K roztoku 241 · g silymarinu ve 2 litrech methanolu se přidá při bodu varu horký roztok 112 g 1-ethanolaminoglukózy v 1,4 litru methanolu. Potom se veškerý methanol oddestiluje za sníženého tlaku a · zbytek po odpaření se vysuší při maximální teplotě 50 stupňů Celsia během 50 hodin ve vakuové sušárně.
Postupy popsanými v příkladu 1, 2 a 3 lze vyrobit soli s monoaminopolyhydroxyalkoholy obecného vzorce
H0-CH2- (CHOH) xCH2-N(Ri)<(R2), v němž x znamená číslo 3 až 5 a
Ri a R2 · znamenají vodík, nižší alkylové skupiny, jakož i nižší hydroxyalkylové skupiny, výhodně soli s l-methylaminoglukózou.
Příklady ilustrující použití přípravků podle vynálezu
Přikladl
Ampule
К získání 10 000 ampulí se rozpustí 1,405 kilogramů SMG1 v 48,6 litru fyziologického roztoku chloridu sodného, к němuž bylo přidáno 4 % polyvinylpyrrolidonu ( o molekulové hmotnosti 10 000 nebo vyšší než 10 000). Hodnota pH nemá být nižší než 7,6. Roztok se steriluje a potom se plní do sterilních hnědých 5 ml ampulí tak, aby obsah na 1 ampulí činil 140,5 mg SMG1, což odpovídá 100 mg silymarinu.
Příklad 2:
Tablety a dražé
49,175 kg SMG1 se smísí s následujícími pomocnými látkami:
3,2 kg mikrokrystalické celulózy
8,7 kg pšeničného škrobu (Amylum tritici)
171,675 kg laktózy a směs se granuluje za přídavku roztoku polyvinylpyrrolidonu. К vysušenému granulátu se přidá:
4,0 kg mikrokrystalické celulózy
3,25 kg kysličníku křemičitého 5,0 kg kyseliny stearové.
Z této směsi se lisují tablety o hmotnosti 250,0 mg (obsahující 49,175 mg SMG1, což odpovídá 35 mg silymarinu). Komprimáty mohou popřípadě sloužit také jako jádra pro přípravu dražé.
Jádra dražé se podle obvyklého postupu opatřují povlakem suspenze o následujícím složení:
arabská guma 5,95 kg mastek 81,55 kg čokoládová hněď 2,63 kg sienská hlinka 12,50 kg cukr 97,37 kg
Konečná hmotnost dražé činí 450,0 mg.
Pří к lad 3:
Tablety a dražé
49,175 kg SMG1 se smísí s následujícími látkami:
65,500 kg glukózy
16,440 kg pšeničného škrobu (Amylum tritici)
3,500 kg sorbitu
1,250 kg polyethylenglykol-sorbitanoleátu 5,000 kg kyseliny stearové
109,135 kg laktózy a ze směsi se lisují tablety. Každá tableta má hmotnost 250 mg a obsahuje 49,175 mg SMG1, což odpovídá 35 mg silymarinu. Tablety mohou popřípadě sloužit také jako jádra dražé pro přípravu dražé, při použití 200 kg shora uvedené dražovací suspsnze, takže se dosáhne celkové hmotnosti dražé asi 450 miligramů.
Příklad 4
Čípky
196,7 g SMG1 se rozetře spolu s 500 g pevného tuku DAB 7 v roztaveném stavu. Potom se za míchání přidá 1,304 kg roztaveného pevného tuku DAB 7 a z hmoty se vylijí čípky. Každý čípek o váze 2,0 g obsahuje 196,7 miligramů SMG1, což odpovídá 140 mg silymarinu.
P ř í к 1 a d 5 :
Kapky
V 67,285 kg demineralizované vody še postupně rozpustí:
1,000 kg polyvinylpyrrolidonu (o molekulové hmotnosti 10000 nebo vyšší)
2,810 kg SMG1
0,200 kg kaliumsorbátu
0,015 kg sacharinu.
Potom se к roztoku přidá
28,570 kg kapalného kariónu F
0,100 kg čokoládového aroma
0,020 kg aroma máty peprné.
Koncentrace roztoku činí 2,81%, takže ve 20 kapkách je obsaženo 28,1 mg SMG1, což odpovídá 20 mg silymarinu.
Claims (2)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby ve vodě rozpustných solí účinných látek silymarlnové skupiny z plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum), to znamená solí polyhydroxyfenylchromanonů a polyhydroxyfenylchromanonů ve fenylové skupině parciálně hydrogenovaných zejména takových, které jsou různým způsobem vázány přes fenylovou skupinu na alifatický postranní řetězec alespoň jednou etherickou vazbou zbytku, který obsahuje strukturu molekuly koniferylalkoholu, přičemž dvojná vazba postranního řetězce koniferylalkoholu je vytvořena adicí, vyznačující se tím, že se účinné látky skupiny silymarinu z ostropestřce mariánského· ' (Silybum marianum) rozpustí v organickém ' rozpouštědle o· počtu uhlíkových atomů 1 až 4, popřípadě za zahřívání, a k roztoku účinných látek se přidá ekvimolární množství monoaminopolyhydroxyalkoholu obecného vzorceRiZHO—CH2 (CHOH ]X—CH2—N \R2VYNÁLEZU ve kterém x značí číslo · 3 až 5 ' aRi a Rž značí vodík, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v organickém ' · rozpouštědle o 1 až 4 uhlíkových atomech, s výhodou ve stejném rozpouštědle jako· u účinné látky silymarinové skupiny, a reakční produkt se získá výhodně jeho oddestilováním za sníženého tlaku.
- 2. Způsob podle bodu 1· 'vyznačující se tím, že se jako rozpouštědel používá methanolu, ethanolu, propanolu nebo isopropylalkoholu, met.hylacetátu nebo ethylacetátu, acetonu nebo methylethylketonu, přičemž při použití dvou rozdílných rozpouštědel k rozpouštění obou vzájemně reagujících sloučenin musí tato rozpouštědla při smíšení tvořit jednofázový systém.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732302593 DE2302593C3 (de) | 1973-01-19 | Salze des Silymarins-I mit Monoaminopoiyhydroxyalkoholen und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212741B2 true CS212741B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=5869427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS74253A CS212741B2 (en) | 1973-01-19 | 1974-01-15 | Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3994925A (cs) |
| AR (1) | AR202702A1 (cs) |
| AT (1) | AT332535B (cs) |
| BE (1) | BE809864A (cs) |
| CA (1) | CA1025874A (cs) |
| CH (1) | CH593968A5 (cs) |
| CS (1) | CS212741B2 (cs) |
| DD (1) | DD110658A5 (cs) |
| ES (1) | ES422380A1 (cs) |
| FR (1) | FR2214483B1 (cs) |
| GB (1) | GB1387803A (cs) |
| IT (1) | IT1059507B (cs) |
| NL (1) | NL157307B (cs) |
| PH (1) | PH11572A (cs) |
| SE (1) | SE406199B (cs) |
| YU (1) | YU36947B (cs) |
| ZA (1) | ZA74378B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3466053A (en) * | 1966-11-14 | 1969-09-09 | William F Whaley | Combined diving catapult and swimming pool |
| KR100385366B1 (ko) * | 2001-03-05 | 2003-05-27 | 부광약품 주식회사 | 생체이용율을 개선한 실리마린 제제 조성물 |
| CZ2008407A3 (cs) * | 2008-06-26 | 2009-08-26 | Agra Group, A. S. | Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy |
| CZ2008841A3 (cs) * | 2008-12-23 | 2010-07-28 | Agra Group, A.S. | Pivo a nápoje na bázi piva a zpusob úpravy obsahu polyfenolu a kremíku v nich |
| FR3142088A1 (fr) * | 2023-03-28 | 2024-05-24 | BASF BEAUTY CARE SOLUTIONS FRANCE SAS / InstSp | Utilisations cosmétiques d’un extrait hydrolysé de tourteau de graines de Silybum marianum |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH471113A (de) * | 1965-01-29 | 1969-04-15 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidderivaten |
| DE1963318A1 (de) * | 1969-12-17 | 1971-06-24 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten |
-
1974
- 1974-01-09 AT AT13174*#A patent/AT332535B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-01-11 IT IT19315/74A patent/IT1059507B/it active
- 1974-01-11 GB GB136174A patent/GB1387803A/en not_active Expired
- 1974-01-14 PH PH15410A patent/PH11572A/en unknown
- 1974-01-15 CS CS74253A patent/CS212741B2/cs unknown
- 1974-01-16 NL NL7400566,A patent/NL157307B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-16 FR FR7401484A patent/FR2214483B1/fr not_active Expired
- 1974-01-17 DD DD176059A patent/DD110658A5/xx unknown
- 1974-01-17 YU YU0128/74A patent/YU36947B/xx unknown
- 1974-01-17 SE SE7400609A patent/SE406199B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-17 AR AR251984A patent/AR202702A1/es active
- 1974-01-17 BE BE139915A patent/BE809864A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-17 ES ES422380A patent/ES422380A1/es not_active Expired
- 1974-01-18 CH CH72674A patent/CH593968A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 CA CA190,635A patent/CA1025874A/en not_active Expired
- 1974-01-18 ZA ZA00740378A patent/ZA74378B/xx unknown
- 1974-01-21 US US05/435,367 patent/US3994925A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1387803A (en) | 1975-03-19 |
| CA1025874A (en) | 1978-02-07 |
| ES422380A1 (es) | 1976-04-16 |
| DE2302593A1 (de) | 1974-09-12 |
| FR2214483A1 (cs) | 1974-08-19 |
| YU36947B (en) | 1984-08-31 |
| NL7400566A (cs) | 1974-07-23 |
| ZA74378B (en) | 1975-01-29 |
| AU6460974A (en) | 1975-07-17 |
| ATA13174A (de) | 1976-01-15 |
| DE2302593B2 (de) | 1976-07-08 |
| DD110658A5 (cs) | 1975-01-05 |
| PH11572A (en) | 1978-03-31 |
| YU12874A (en) | 1982-06-18 |
| NL157307B (nl) | 1978-07-17 |
| FR2214483B1 (cs) | 1978-01-06 |
| AT332535B (de) | 1976-10-11 |
| SE406199B (sv) | 1979-01-29 |
| IT1059507B (it) | 1982-06-21 |
| US3994925A (en) | 1976-11-30 |
| BE809864A (fr) | 1974-05-16 |
| CH593968A5 (cs) | 1977-12-30 |
| AR202702A1 (es) | 1975-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS271321B2 (en) | Method of isosilybine-free silybine production | |
| US4918099A (en) | Drug, preparation and use thereof | |
| EP0439321B1 (en) | Thiazolidine derivatives having anti-hypertensive activity and their therapeutic use | |
| US4118506A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1,3-dithiol-2-ylidene malonate derivatives | |
| US3966962A (en) | Triacetin solutions of PGE-type compounds | |
| US4061765A (en) | Polyhydroxyphenylchromanone salts and therapeutic composition | |
| EP0087864A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CS212741B2 (en) | Method of preparing water-soluble salts of effective substances of silymarine group | |
| EP0534907A1 (en) | The use of furanone derivatives for the prevention or treatment of autoimmune diseases | |
| JPS6011025B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| NL7908101A (nl) | Nieuwe farmaceutische preparaten met analgetische, anti-pyretische en/of anti-inflammatore activiteit. | |
| AU748861B2 (en) | Method of mitigating the adverse effects of interleukin-2 | |
| EP0261439B1 (en) | Medicament for curing arteriosclerosis, comprising pyrimido (2,1-b) benzothiazole derivative | |
| WO1991016046A1 (en) | Use of acetoacetyl carboxylic acid derivatives for immunosuppression | |
| EP0006845B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-c1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid | |
| US3803319A (en) | Treating hyperlipemia with isatin | |
| CN101801373B (zh) | 具有抗糖尿病作用的药物组合物 | |
| JPS58208231A (ja) | コレカルシフエロ−ル誘導体含有薬剤 | |
| JPS6137731A (ja) | グアバ葉エキスを有効成分とする経口糖尿病薬 | |
| JPH0680582A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| US3466377A (en) | Aralkyl aliphatic sulfoxide oral,parenteral and rectal dosage units for pain,fever and inflammation | |
| WO1994003193A1 (en) | Remedy for biotoxin type bacterial intestinal infectious diseases | |
| JP3186365B2 (ja) | 肝疾患治療薬 | |
| RU2052459C1 (ru) | Производное хромона, обладающее гипотензивной и аналептической активностью | |
| JPH0521088B2 (cs) |