CS208473B2 - Method of making the 1 alpha-oxide of the penicilane acid - Google Patents
Method of making the 1 alpha-oxide of the penicilane acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS208473B2 CS208473B2 CS783579A CS96379A CS208473B2 CS 208473 B2 CS208473 B2 CS 208473B2 CS 783579 A CS783579 A CS 783579A CS 96379 A CS96379 A CS 96379A CS 208473 B2 CS208473 B2 CS 208473B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compound
- group
- singlet
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 penicillin series compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000164 1,3-thiazinyl group Chemical group S1C(N=CC=C1)* 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGSUEZNTXUTLBK-UHFFFAOYSA-N F.F.F.Br Chemical compound F.F.F.Br QGSUEZNTXUTLBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- QBDHEHWGOJNUHP-UHFFFAOYSA-N [BrH]1[BrH]C(C=C1)C(=O)O Chemical compound [BrH]1[BrH]C(C=C1)C(=O)O QBDHEHWGOJNUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 1alfa-oxidu penicilanové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby lalfa-oxidu peniciltrnové kyseliny, užitečného jako meziproduktu pro přípravu nových 1,1-dioxidů peniciltmové kyseliny a jejích esterů.
Meeiprodukt vyráběný způsobem podle vynálezu je možno použžt pro přípravu nových 1,1-dioxidů tysel-iny penicilanové a jejích esterů, snadno hydrolyzovatelných in vivo, kteréžto látky jsou užitečné jako oitibakteriální činidla a mimoto zvyšují účinnost některých antibiotik beta-lktamového typu proti četným bakteriím prodiúkijícím - beta-likctimasu, · jak je popsáno v našem souvisejícím patentovém spisu č. 208 472.
Mezi dobře známá a široce používaná antibakkeriální činidla náležejí tzv. beta-laktmová antibiotika. Tyto sloučeniny se vyznačují přítomnost jádra obsahujícího 2-azetidnnonový (beta-lkkamový) kruh, nekondenzovaný na thiazolidinový nebo 1,3-thiazinový kruh. Jestliže toto jádro' obsahuje thiazolidinový kruh, označ^í se - takovéto sloučeniny jako peniciliny, zatímco v případě přítomnnoti dihydrothiazinového kruhu jde o cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů běžně používaných v klinické praxi lze uvést bennylppnniilin (penncilin G), fenoxynethylppnncciin (peincilín V, amppcHin a karbenniciin.
Jako typické příklady běžných cefalosporinů se uváddjí cefalothin, cefalexin a cefazolin.
I když jsou beta-lk^^ová antibiotika široce používaná a upo0řebetelná jako cenná chemoterapeutika mej nicméně tu hlavní nevýhodu, že určité látky z této skupiny nejsou účinné proti některým mikroorganismům. K rezistenci určitého mikroorganismu na dané bets-lbtaamtvё antibiotkkm dochází zřejmě proto, že tento mikroorganismus produkuje ^^íi-^^^i^IcIi^pisuj což je enzym štěpící beta-lkklmюvý kruh perncilinů a ceflltsptrinů za vzniku produktů -nemá208473 jících antibakteriální účinnost. Některé látky však mají - schopnost inhibovat bete-laktimasu a jestli že se inhibitor beta-lkcamasy použije v kombinaci s pfíslu&ým penicilinem nebo cefalosporinem, může zvýšit nebo podpořit antibacteriální účinnost реп^Н^и nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. Má se za to, že ke zvýěení aatibakteriální účinnosti dochází tehdy, je-li tΊtibaktθriáleí účinnost kommbnace látky inhibujcí beta-laktmasu a beta-akkaMiového antibiotika podstatně vyšší než součet шltibtkteriálních účinností individuálních komppnent.
V našem souvisejícím československém patentovém spisu č. 208 472 jsou popsány určité nové sloučeniny penicilinové řady, které jsou užitečné jako tetibakteriáleí činidla a jsou rovněž siliými inhibitory bett-lakttmts. Těmito novými sloučeninami ' jsou
1.1- dioxid penicilernové kyseliny a jeho estery snadno hydrolyzovatelné in vivo.
Výše zmíněný československý patentový spis popisuje způsob výroby nových derivátů
1.1- dioxidu penicilinové kyseliny, obecného vzorce I
.. O- O (I) ve kterém
R znamená atom vodíku nebo esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, a farmaceuticky upotřebitelných solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku.
ZH3 ^CH3 COOR
Shora zmíněné esterové zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo představují ne^ické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáni živočicha -rychle odštěpuj za regenerace odpovídající volné kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Jako typické příklady -těchto esterových zbytků je možno úvést tlkteoyloxyiethylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhLíku, L-(atkenoyloxy)ethylovol skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, 1-ist]hl-1-(tlkteoyloxy)ethylovol skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, tlkoxyktrbonyloxyietlцylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, 1-(tlkoxyktrbOIeгloxy)ethylovol - skupinu se 4 a$ 7 atomy uhlíku, 1-iethy1-1-(tlkoxykerbOlnřloэχУ ethylovou skupinu s 5 až - 8 atomy uhlíku, l-ftalddylovou skupinu, 4-krotonoltktonylovou skupinu nebo gtmatbbltτo0akton-4-ylovol skupinu.
Způsob výroby shora uvedených sloučenin se podle naěeho shora zmíněného československého patentového spisu vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
(II)
O 0 ve ktorém Ξ f
X znamená skupinu -S-, -S- nebo -S- a r1 má stejný význam jako R nebo znamená chránící skupinu karboxrlové funkce, oxiduje působením oxidačního činidla za vzniku oipooíditícího ííoxííu obecného vzorce I'
'COOR (Γ) ve kterém r' má shora uvedený význam, z něhož se popřípadě odštěpí chránící skupina karboxylové funkce ve významu symbolu R,' a získaný produkt obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl·
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou novými sloučeninami.
Nové sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I а II se pojmenovávají jako deriváty penicilanové kyseliny, kterou je možno znázornit obecným vzorcem III (III)
Ve shora uvedených vzorcích se přerušovanou čarou označují substituenty bicyklického jádra, které jsou pod rovinou tohoto jádra. Obvykle se konfigurace takovéhoto substituentu označuje jako alfa-konfigurace. Naproti tomu se zesílenou vazbou označují substituenty, které jsou nad rovinou bicyklického jádra, přičemž tato konfigurace se označuje jako beta-konfigurace.
Používané výrazy 4-krotonolaktonylová a gama-butyrolakton-4-ylová skupina se týkají zbytků následujících vzorců IV а V.
(IV) (V)
Znamená-li R ve sloučenině obecného vzorce I esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, jde pochopitelně o skupinu odvozenou od alkoholu vzorce R-OH, takže seskupení -COOR ve sloučenině obecného vzorce I představuje esterové seskupení. Zbytek R je takového chraktéru, že seskupení -COOR se in vivo snadno štěpí za uvolnění karboxylové skupiny. Symbol R tedy představuje skupinu takového typu, že vystaví li se sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená esterový zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, působení krve nebo tkáně savce, vzniká snadno odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu R jsou v chemii penicilinů obecně známé. Zbytek ve významu symbolu R má mimoto být takové povahy, že propůjčuje sloučenině obecného vzorce I farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a že při štěpení in vii)o umožňuje uvolnění farmaceuticky vhodných fragmentů.
Typickými skupinami ve významu symbolu R jsou 3-ftalidylová skupina, 4-krotonolaktonylová skupina, gama-butyrolakton-4-ylová skupina a zbytky vzorců VI а VII,
(VI) (VII) kde
R3 a R^ nezávisle na sobě znaineeají vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodnými zbytky ve významu symbolu R jsou nicméně skupiny uvedené výše u obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je způsob výroby lalfa-oxidu pendciltmové kyseliny vzorce Ha,
COOH (Ha) vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce X,
O
(X) ve.kterém
R' znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, podrobí hydrogenolýze.
Při hydrogenolýze podle vynálezu dojde k debromaci výchozího lalfa-oxidu, 6,6-dlbrompeniciltmové kyseliny a popřípadě k současnému odštěpení benzylové skupiny v případě, že se jako výchozí qateriál použije bennylester shora uvedené kyseliny (sloučenina obecného vzorce.X, kde r1 znamená benzolovou skupinu).
Hrdrogenolýza podle vynálezu se provádí tak, že se roztok lalfa-oxidu kyseliny
6.6- ^di^t^]^(^m^<^]^i.c:L]^c^r^ové míchá nebo třepe v atmosféře vodíku, nebo směsi vodíku s inertním plynným ředidlem, jako je dusík nebo argon, v přítomnootl katalytického' mnnossví paládia na uhličitanu vápenatém jako katalyzátoru. Vodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkí-moly, jako meehanol, ethery, jako tet^iraly^di^^m^ran a dioxan, nižší estery, jako je ethylester octové kyseliny a b^t^j^l^l^í^ter octové kyseliny, dále voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle je třeba vooit takové podmínty, aby se dibromádrivát v rozpouštědle rozp^til. Hldogenolýza se provádí při teplotě za tlaku asi 0,35 M>a, a katalyzátor se obvykle používá v množtví asi od 10 hmoSnastních procent, přepočteno na dibromderivát, až do stejné hmoOnnsti, jakou má použitý dibromádelvát, ačkoli je možno použít i vyšších . m^nosst^í. Reakce obvykle trvá I hodinu, načež se sloučenina vzorce Ila jednoduše izoluje po odfiltrování katalyzátoru odpařením rozpouštědla ve vakuu.
Výchozí lalfa-oxid kyseliny 6l6-dibгompenacilaasvé se připravuje oxidací kyseliny
6.6- dibrompenacilaasvé za pouužtí I ekvivalentu kyseliny 3-ih1oгprrbenzoové v irtrahydrofuranu při teplotě 0 až 25 °C, obvykle po dobu I hodiny. Pracuje se podle postupu, který popsali Harrison . a spoo., J Chem. Soc. (London), Perlin I, 1976. I. 772. Kisldna 6,6-dibromρpraci1aasvá se připravuje podle postupu, který popsal Clan^n, J. Chem. Soc. (London), I969. 2 I23 (O.
Sloučeninu vzorce Ha, vyrobenou způsobem podle vynálezu, je možno běžnou este^^k^cí snadno převést na ester obsahuuící jako esterový zbytek shora tofinovaný zbytek rI snadno hydrslyzsvatr1ný in vivo. V případě, že rI znamená 3-fialddyoovsu sapinu, 4-krsisno1akioaylovou skupinu, gamвebbjyrolaktoa-4-y1svou skupinu nebo zbytek shora uvedeného obecného vzorce VI nebo VII, kde R3, r' a r1 mají shora uvedený význam, je možno sloučeninu obecného vzorce Ha podrobit, reakci s 3-ftaldlylj1Sogθnddeш, 4-krotono1jk:toaylhalogenddem, gama-builrslakton-4-ylha0ogendeem . nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII nebo IX,
V (viii)
q-C-O-C-R*
R3
I o ' II
Q-C-O-C-O-R2
R4 (Ш kde
Q ' znamená atom halogenu a
R3·, R4 a r5 mej£ stora uvedený význam.
Atomem halogenu nebo halogenidem se v dané souvislosti míní atomy a deriváty chloru, bromu a jodu. Reakce se účelně provádí tak, že se sůl sloučeniny obecného vzorce Ha rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimethylfóraamidu, a přidá se cca 1 moleldvalent shora zmíněného halogenidu. Po prakticky úplném proběhnul reakce se prodhkt izoluje obvyklým způsobem. V daném případě často postačuje jednoduché zředění reakční směsi nadbytkem vody, extrakce produktu organickém rozpouštědlem nemísitelým s vodou a následnicí odpaření tohoto rozpouutědla.
Jako výchozí soli se při této reakci obvykle pouužvají soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, a soli s terciárními aminy, -jako s ti^ietyylmiii^i^m, N-ethylpipeeidinem, Ν,Ν-dímethlialilinem a N-meetylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě zhruba od 0 do 100 °C, obvykle při teplotě okolo 25 °C. Reakční doba potřebná k úplnému proběhnutí reakce se mění v závislosti na řadě faktorů, jako na koncentraci reakčních složek a na reaktivitě jedno tlivých reakčních kompponnt. Tak pokud jde o talogenddeivátl, reagují jodidy rychleji než chloridy. V případě pobití chLord^jrivát^ů je někdy výhodné přidat k reakční směsi až 1 mol^l^k^Vi^e^leťt jodidu alkalického kovu, čímž se reakce uryech-í. Se zřeteeem na všechny tyto faktory se reakční doba obvykle pohybuje od 1 do 24 hodin.
Obdobně je možno před dalším použitím sloučeniny vzorce Ha, vyrobené způsobem podle vynálezu, chránit karboxylovou skupinu této - sloučeniny zavedením vhodné chránící skupiny karboxylové funkce.
Sloučenina vzorce Ha má kyselý charakter a může tvořit soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravovat o sobě známými postupy, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu, a to například smísením kyselé a zásadité kompornnty, obvykle v molárním poměru 1:1, ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením rozpouštědlem nebo v případě vodných roztoků llofilizaií. Báze, účelně používané k přípravě solí, mohou být organické nebo anorganické a jako příklady vhodných bází je možno uvést amoní.ak, organické aminy, hydroxidy, uhličitany, tydrogeelVtičitaly, hydr·!dy a alkoxidy alkalických kovů a hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin.
Jako reprezentativní příklady takovýchto bází lze uvést primární aminy, jako n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin, a oktylamil, sekundární- aminy, jako dimethylemin, moorolin, oyrrolidil a oiOeridii, terciární amin, jako triehyLlmii, N-e tíhy pi per idin, N-methhУπ]зofoOil, a 1,5-diazabicyklo [4,3,0]iOl-5-el, hydroxidy, jako hydroxid sodný, draselný, amonný a baňatý, alkoxidy, jako ethoxid sodný a draselný, .
hydridy, jako hydrid vápenatý a natři imhydrid, uiličitany, jako uhličitan draselný a sodný, kldrogeelUtlčiealy, jako kl<drogeelVtičital sodný a hydrogeelVtlδital draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkaicckými kovy, jako latrilm-2-ettyltexeloát.
Výhodnými solemi sloučeniny vzorce Ila jsou sodná, draselná a ereetllylamoliová sůl.
VynUez ilustrují následníci příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuje.
Infračervená spektra byla naměřena v lisovaných tabletkách s bromidem draselrým nebo v chloroformy a abssrpční pásy jsou uvádSny ve ' . vlnočtech (cm'). ШШ-spekkra byla měřena při ·60 MHz v deuterovarnám chloroformu (CDCl^) nebo perdeuterovirném dimethylsulfoxidu (DMSO-dd), a poloha signálu je vyjadřována v ppm proti tetramethylsilanu nebo sodné soli kyseliny jako stendardu.
Příklad 1
1Alfa-oxid kyseliny penicilanové
1,4 g 5% peládia na uhličitanu vápenatém se v prostředí 50 mL vody předhydrogenuje a přidá se k němu roztok 1,39 g lalfa-oxidu benzylesteru kyseliny 6,6-íibrompenicil^nlsvé v 50 ml tet rabydrof uranu. Reakční směs se 1 hodinu třepe v prostředí vodíku za tlaku přibližně 0,32 M?a, při teplotě 25 °C, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu ve vakuu se odstraní hlavní podíl tetratydrobranu. Vodný zbytek se extrahuje etherem a zahuštěním etherického extraktu se izoluje 0,5 g matteiálu, jímž je z převážné čáslti lalfa-oxid benzyyesteru kyseliny penicilanové.
Tento izolovaný ·podíl se spooí s jinou dávkou (2,0 g) lal-fa-oxidu benzyyesteru kyseliny 6,6-dibrompen0cilanové, rozpuutí se v 50 ml tetralydrofuranu, roztok se přidá k suspenzi 4,0 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém v 50 ml vody, a reakční směs se přes noc třepe v atmoolTéře vodíku za tlaku asi 0,32 MPa při teplotě 25 °C. po ^^ra^ se filtrát extrahuje etherem, extrakt se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí ctaromatoorrafí na silikagelu za eluce chloroformem. Získá se 0,50 g produktu.
Tento ma^ridl se znovu hydrogenuje za tlaku 0,32 M?a při 25 °C v prostředí směsi vody a methanolu (1:1) za přítomoosti 0,50 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém po dobu 2 hodin, načež se přidá dalěí podíl 0,50 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a v hydrogenaci za tlaku 0,32 M?a při teplotě 25 °C se pokračuje přes noc. Reakční směs se zfiltruje, filtrát se extrahuje etherem, etherický extrakt se odloží, hodnota pH zbylé vodné fáze se upraví na 1,5 a provede se další extrakce ethllesteeer octové kyseliny. Roztok v tomto rozpouštědle se vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se z něho izoluje 0,14 g ltlfa-sxiís penicilanové kyseliny.
MíSr spektrum v CDClyDSSO-dg obsahuje signály při 1,4 (singl^t, 3H), · 1,64 (singlet, 3H), 3,60 ^Uplet, 2H), 4,3 (singlet, 1H) a 4,54 (muutiplet, 1H) ppm·
V infračervnném spektru (bromid drtpeloý) jsou ^sy při 1 795 a 1 745 cm'.
Příklad 2
1Alfa-oxid kyseliny penicilanové
1,0 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém se vnese do 30 ml vody, suspenze se předhydrogenuje, načež se · k ní · přidá roztok 1,0 g lalfa-oxidu kyseliny 6,6^^^^)^1^1 anové. Reakční směs se 1 hodinu třepe v tirosféřr vodíku za tlaku přibližně 0,32 M?a při teplotě 25 °l, potom se zfilmuje a filtrát se zahuutí ve vakuu, čímž se sddírPiLujr methanol. Zbylý vodný poddl se zředí steným objemem vody, hodnota pH roztoku se upraví na 7, roztok se promyje etherem, načež se vodný podíl okyyslí ne pH 2 přidáním zředěné chlorovodíkové kyseliny a kyselý poddl se extrahuje rthlLrpterem octové kyseliny. Roztok v tomto rozpouštědle se vysuOÍ bezvodým sírmem sodným a zahuštěním ve vakuu se z něho izoluje lalfe-oxid kyseliny lrnicilansvé, jehož charakkeriρiická data odpoovádjí údajům uvedeným v příkladu 1.
V následnici části jsou popsány přípravy výchozích látek používaných v předcházejících příkladech:
přípi^ava A lAlfa-oxid kyseliny 6,6-diboompenicilniové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví oxidací kyseliny 6,6-dibrompenicilanové 1 ekvivalentem kyselá-ny 3-chlorperbenzoové v tetaah^rofuranu při teplotě 0 až 25 °C po dobu 1 hodiny, za poožití postupu, který poppsai Harrison a · sppo., J. Chem. Soc. (London), Perkin I, 197<6. 1 772.
Příprava B
Benzylester kyseliny 6,6-dibrompenicilanové
K roztoku 54 g (0,165 mol) kyseliny 6,6-dibromp.eniciannové v 350 mi Ν,Ν-dimeeihrtiacetamidu se přidá 22,9 m. (0,165 mol) treetyiaminu. Roztok se 40 minut míchá, přidá se k němu 19,6 ml benzylbromidu (0,165 mol) a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě· místnosti. Vy srážený hydrobromid treet)jllmiiu se odfiltruje, k filtrátu se přidá 1 500 ml ledové vody, jejíi pH je upraveno na hodnotu 2, směs se extrahuje etherem, spojené extrakty se promyjí postupně nasyceným roztokem hydrogennuiičitanu sodného a chloridu sodného, potom se roztok v etheru vysuší bezvodým sírineem hořečnatým a rozpouštědlo se odd^siluje ve vakuu. Získá se Špinavě bílá pevná látka, která po pře^ysta-ování z iso^opy^l-ko^lu poskytne 70,0 g (95 %) slouteni^ uvefoné v ntov^ tající při 75 až 76 °C.
V iiiřlčeereiném spektru (bromid draselný) jsou příoomny pásy 1 795 a 1 740 cm”'.
V NM--spntru v CDCC^ jsou p^říoomny signály při 1,53 (singlet, 3H), 1,58 (singlet,
3), 4,50 (singlet, 1H), 5,13 (singlet, 2H), 5,72 (singlet, 1H) a 7,37 (singlet, 5H) ppm.
přípi^av^a C lAlfa-oxid rennzyesteru kyseliny ó^-d^hoDm^^ chánové
K míchanému roztoku 13,4 g (0,03 mol) renizjesteru kyseliny 6,6-diboompenicianoové ve 200 ml ^cOLormettonu se při tep^ě cca · 0 °C při^ roztok 6,12 g (0,03 moo) kyselic 3-ctlorperbenzoové ve 100 ml fictlormettanu. Za téže teploty se reakční směs míchá 1,5 hodiny, potom se zfiltruje, ii-Hrát se promývá postupně 5% vodným roztokem hydrogeenuiičitanu sodného a vodou, načež se vysuš bezvodým síranem sodným. Po oddd esi-ování rozpouštědla z fiH^tu ve vakuu se získá 12,5 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje. Triturací s etherem olej ztuhne a pevný poddl se Θά^Ι^^^ Získá se 10,5 g Hfa-oxidu benzzlesteru kyseliny 6,6-diboomreniciaanové ve formě pevné látky.
V inflaeevniném spektru (cOLoroform) jsou přioomny ^sy při 1 800 .a 1 7150 cm”'.
NM-sspktrum produktu (CDCC^) obsahuje signály při 1,3 (singlet, 3H), 1,5 (singlet, 3H), 4,5 (singlet, 1H), 5,18 (singlet, 2H), 5,2 (singlet, 1H) a 7,3 (singlet, 5H) ppm.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 1alfa-oxidu penacilanové kyseliny vzorce Ila,COOH vyznačující ei tím, ži ei sloučenina obecného vzorci X, (X) vekterém iR znamená atom vodíku nibo binoylovou skupinu, podrobí hydrogenolýze. ’
- 2. Způsob podíl bodu 1, vyznačující ei tím, ži ei hydroginolýoa provádí v přítomnosti katalytiykého mooství paládia na uhličitanu vápinatém.
- 3. Ppůsob podli bodu 1 . nibo 2, ei tím, ži si hydroginolýoa provádí v roo- pouStědli vybraném oi skupiny zahrn^ící nižší alkanoly, estery o nízké molikulové hmotnosti, vodu a směsi těchto roopouětědel.
- 4. Ppůsob podli bodů 1 až 3, vyznoaující si tím, ži ei hydrogenolýoa provádí oa tlaku polχybbJícího ei od atmosférického tlaku do 0,35 ДОа.Sevarografia. n. p„ závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80432077A | 1977-06-07 | 1977-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208473B2 true CS208473B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=25188693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783579A CS208473B2 (en) | 1977-06-07 | 1978-06-01 | Method of making the 1 alpha-oxide of the penicilane acid |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6140290A (cs) |
| CS (1) | CS208473B2 (cs) |
| HU (1) | HU182703B (cs) |
| IS (1) | IS1195B6 (cs) |
| MW (1) | MW1478A1 (cs) |
| PL (1) | PL119844B1 (cs) |
| SU (1) | SU944505A3 (cs) |
| UA (1) | UA7028A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA782140B (cs) |
-
1978
- 1978-04-13 ZA ZA00782140A patent/ZA782140B/xx unknown
- 1978-05-16 IS IS2442A patent/IS1195B6/is unknown
- 1978-05-18 MW MW14/78A patent/MW1478A1/xx unknown
- 1978-06-01 CS CS783579A patent/CS208473B2/cs unknown
- 1978-06-06 UA UA2831255A patent/UA7028A1/uk unknown
- 1978-06-06 HU HU81120A patent/HU182703B/hu unknown
- 1978-06-06 PL PL1978217909A patent/PL119844B1/pl unknown
-
1979
- 1979-10-15 SU SU792831255A patent/SU944505A3/ru active
-
1985
- 1985-05-07 JP JP9655885A patent/JPS6140290A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL119844B1 (en) | 1982-01-30 |
| JPS6140290A (ja) | 1986-02-26 |
| IS1195B6 (is) | 1985-10-01 |
| UA7028A1 (uk) | 1995-03-31 |
| ZA782140B (en) | 1979-03-28 |
| SU944505A3 (ru) | 1982-07-15 |
| MW1478A1 (en) | 1979-04-11 |
| IS2442A7 (is) | 1978-12-08 |
| HU182703B (en) | 1984-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO152448B (no) | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd | |
| CN106749242B (zh) | 阿维巴坦中间体的制备方法 | |
| SU442602A1 (ru) | Способ получени 3-метиленцефамсоединений | |
| EP0094227B1 (en) | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors | |
| JPS6124396B2 (cs) | ||
| EP1228074B1 (en) | Method of preparing highly pure cefpodoxime proxetil | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| IE50507B1 (en) | 2-acetoxymethyl-penam compounds | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| KR850001339B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| CS208473B2 (en) | Method of making the 1 alpha-oxide of the penicilane acid | |
| DK169410B1 (da) | 6-substituerede penicillansyre-1,1-dioxid-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| KR860001367B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| AU755155B2 (en) | Process for preparing 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPH0124154B2 (cs) | ||
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4107433A (en) | Phthalidyl ester of 3-carbomoyloxy cephalosporin derivatives | |
| SU735169A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| KR800000412B1 (ko) | 세팔로스포린 에스텔의 제조방법 | |
| JPS63503072A (ja) | ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法 | |
| FI71740B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider | |
| DK156480B (da) | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater | |
| JPH0446958B2 (cs) | ||
| US4132849A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxymethyl cephalosporins |