Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej pochodnej kwasu penicylanowego, a mia¬ nowicie 1 a-tlenku kwasu penicylanowego, ewen¬ tualnie w postaci soli, uzytecznego jako pólprodukt do wytwarzania 1,1-dwutlenku kwasu penicylano¬ wego i jego estrów, które z kolei sa uzyteczne ja¬ ko czynniki przeciwbakteryjne i jako czynniki zwiekszajace skutecznosc dzialania róznych anty¬ biotyków /Maktamowych wobec wielu bakterii wytwarzajacych jtf-laktamaze.Tak zwane antybiotyki /Maktamowe sa dobrze znanymi i szeroko stosowanymi czynnikami prze- ciwbakteryjnymi. Zwiazki te zawieraja pierscien azetidinonu-2 (/Maktam) skondensowany z pier¬ scieniem tiazolidyny lub pierscieniem dwuwodoro- -1,3-tiazyny. Zwiazki zawierajace pierscien tiazoli- dynowy sa penicylinami, zas zwiazki zawierajace pierscien dwuwodorotiazyny nosza nazwe cefalo¬ sporyn. Typowymi penicylinami, stosowanymi po¬ wszechnie w praktyce klinicznej sa penicylina ben¬ zylowa (penicylina G), penicylina fenoksymetylo- wa (penicylina V), ampicylina i karbenicylina, na¬ tomiast do typowych cefalosporyn naleza cefalo- tyna, cefaleksyna i cefazolina.Niezaleznie jednak od powszechnego stosowania i wartosci antybiotyków /Maktamowych jako cen¬ nych srodków chemoterapeutycznych, glównym ich mankamentem jest fakt, ze niektóre z nich 'nie wykazuja aktywnosci wobec pewnych drobno¬ ustrojów. Opornosc poszczególnych drobnoustrojów 25 SO na dzialanie danego antybiotyku /Maktamowego jest wynikiem wytwarzania przez drobnoustrój /Maktamazy, enzymu rozszczepiajacego pierscien /Maktamowy penicylin i cefalosporyn, w wyniku czego powstaje produkt nie posiadajacy aktyw¬ nosci przeciwbakteryjnej. Pewne jednak substancje wykazuja zdolnosc hamowania /Maktamaz i jesli stosuje sie inhibitor /Maktamazy w kombinacji z penicylina lub cefalosporyna, to zwieksza on lub wzmacnia skutecznosc dzialania przeciwbakteryj- nego penicyliny lub cefalosporyny w stosunku do pewnych drobnoustrojów. Przyjmuje sie, ze wzmoc¬ nienie aktywnosci przeciwbakteryjnej ma miejsce, gdy aktywnosc mieszaniny substancji hamujacej /Maktamaze i antybiotyku /Maktamowego jest znacznie wieksza od sumy aktywnosci poszczegól¬ nych skladników.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków posrednich, sluzacych do wytwarzania nowych zwiazków penicylinowych, uzytecznych jako czynniki przeciwbakteryjne i be¬ dacych równiez silnymi inhibitorami /Maktamaz bakteryjnych. Tymi nowymi zwiazkami sa 1-tle- nek kwasu penicylanowego i jego sole.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ wy 1-tlenek kwasu penicylanowego o wzorze 2, a takze dopuszczalne w farmacji sole powyzszego zwiazku.Zwiazek o wzorze 2 jest produktem posrednim do wytwarzania 1,1-dwutlenków kwasu penicyla- 119 844119 844 li nowego lub ich estrów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe estrowa.Nowy zwiazek o wzorze 2 jest pochodna kwasu penicylanowego o wzorze 4, w którym przerywana linia laczaca podstawnik z bicyklicznym pierscie¬ niem oznacza, ze podstawnik ten znajduje sie pod plaszczyzna pierscienia. O takim podstawniku mó¬ wi sie, ze ma konfiguracje a. 'Natomiast pogrubio¬ na linia oznacza, ze podstawnik znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia i ma tym samym konfi¬ guracje fi.[Podobnymi zwiazkami-sa rózne pochodne kwasu cefalosporanowego o wzorze 5, w którym atom '*2*udui u;&L"lT~15X3xipf wegla w pozycji 6 znajduje fei^tlJo^a^szczymarbicyklicznego pierscienia. Kwas 15 dezacetoksycefaloiporanowy i kwas 3-dezaceto- ;syme1^jy^f^Los^i|inowy sa zwiazkami o wzorach o~^wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac droga utleniania zwiazków o wzorze 2. W procesie *° tym mozna stosowac wiele srodków utleniajacych, znanych i stosowanych do utleniania sulfotlenków do sulfonów. Szczególnie jednak dogodnymi czyn¬ nikami sa nadmanganiany metali, takie jak nad¬ manganiany metali alkalicznych i metali ziem al- *• kalicznych, oraz organiczne nadkwasy, takie jak organiczne nadkwasy karboksylowe. Korzystnymi czynnikami utleniajacymi sa nadmanganian sodo¬ wy, nadmanganian potasowy, kwas 3-chloronad- benzoesowy i kwas nadoctowy. * 1 a-tlenek kwasu penicylanowego o wzorze 2, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie droga wodorolizy 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromopenicy- lanowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa. W tym celu roztwór 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego miesza sie lub wstrzasa w atmosferze wodoru lub jego mieszaniny z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecnosci katalitycz¬ nej ilosci palladu na weglanie wapniowym. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami w tej reakcji sa niz¬ sze alkohole, takie jak metanol: etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan; estry o niskim cie¬ zarze czasteczkowym, takie jak octan etylu i octan butylu; woda oraz mieszaniny powyzszych rozpusz¬ czalników. Na ogól wybiera sie taki rozpuszczalnik, w którym rozpuszcza sie zwiazek dwubromówy.Wodorolize prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem od bliskim atmosfe¬ rycznego do okolo 343,2 KPa. Katalizator stosuje sie na ogól w ilosci od okolo 10% wagowych do ilosci równej wagowo ilosci zwiazku dwubromo- wego. Mozna takze stosowac wieksze ilosci kata¬ lizatora. Reakcja na ogól zachodzi w ciagu okolo 1 godziny, po czym zwiazek o wzorze 2 izoluje sie saczac mieszanine i odparowujac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 1 a-tlenek kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego wytwarza sie w reakcji utleniania kwasu 6,6-dwu¬ bromopenicylanowego za pomoca i równowaznika w kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Reakcje prowadzi sie w czterowodorofuranie, w temperaturze 0—25°C, w ciagu okolo 1 godziny, w siposób opisany przez Harrisona i wsp. w J. Chem. Soc. Perkin I, 1772 (1976). Kwas 6,6-dwubromopenicylanowy wytwarza w 35 40 45 50 55 sie w sposób podany przez Claytona w J. Chem.Soc. .(C), 2123 (1969).Zwiazek o wzorze 2 moze tworzyc sole ze zwiaz¬ kami zasadowymi. Sole takie mozna wytwarzac znanymi sposobami, takimi jak poddawanie kwasu reakcji z zasada, stosujac stosunek molowy 1 : 1 i srodowisko wodne, niewodne i mieszane. Sole wydziela sie droga odsaczania, wytracania nieroz- puszczajacym rozpuszczalnikiem i odsaczania, od¬ parowania rozpuszczalnika, i w przypadku roztwo¬ rów wodnych, liofilizacji.Do wytwarzania soli mozna stosowac zasady or¬ ganiczne i nieorganiczne, takie np. jak amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoro¬ weglany, wodorki i alkoksylany metali alkalicz¬ nych, a takze wodorotlenki, weglany, wodorki i alkoksylany metali ziem alkalicznych.Przykladami takich zasad sa aminy pierwszorze- dowe, takie jak n-propyloamina, n-butyloamina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina i okty- loamina; aminy drugorzedowe, takie jak dwuetylo- amina, morfolina, pirolidyna i piperydyna; aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, N-etylo- piperydyna, N-metylomorfolina i 1,5-dwuazabicy- kla[4.3.0]nonen-5; wodorotlenki, takie jak wodoro¬ tlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodoro¬ tlenek amonowy i wodorotlenek barowy; alkoksyla¬ ny, takie jak etoksylan sodowy i etoksylan pota¬ sowy; wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wo¬ dorek sodowy: weglany, takie jak weglan potasowy i weglan sodowy; wodoroweglany, takie jak wo¬ doroweglan sodowy i wodoroweglan potasowy; i sole metali alkalicznych kwasów tluszczowych o dlugim lancuchu, takie jak 2-etylokapronian so¬ dowy.Korzystnymi solami zwiazku o wzorze 2 sa sole sodowe, potasowe i trójetyloamoniowe.Wynalazek jest ilustrowany ponizej podanymi przykladami. Widma w podczerwieni wykonywane byly w postaci pastylek w bromku potasowym lub zawiesin w oleju parafinowym a polozenie pasm absorpcji podawane sa w liczbach falowych (cm-1). Widma protonowego rezonansu magnetycz¬ nego (PMR) wykonywane byly przy 60 MHz, w roztworach w deuterochloroformie (CDC13), dwu- terowanym dwumetylosulfotlenku (DMSO-d6) lub tlenku deuteru (D20). Wartosci sygnalów podawane sa w czesciach na milion (ppm) w dól pola od czterometylosilanu lub 2,2-dwumetylo-2-silapenta- nosull'onianu-5 sodowego. Krotnosc sygnalów ozna¬ czone sa nastepujacymi skrótami: s — singlet, d — dublet, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. 1 a-tlenek kwasu pienicylano- wego Do 1,4 g wstepnie wodorowanego 5°/o palladu na weglanie wapniowym w 50 ml wody, dodaje sie roztwór 1,39 g estru benzylowego 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 50 ml czterowodo¬ rofuranie. Mieszanine wstrzasa sie w atmosferze wodoru, pod cisnieniem okolo 313,8 kPa w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°C. Mieszanine saczy sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym ci¬ snieniem w celu usuniecia czterowodorofuranu.Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty eterowe odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie-5 119 844 6 niem, otrzymujac 0,5 g produktu, bedacego jak sie wydaje, glównie estrem benzylowym 1 a-tlenku kwasu penicylanowego.Produkt powyzszy laczy sie z dalszymi 2,0 g estru benzylowego 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubro- mopenicylanowego i rozpuszcza w 50 ml cztero- wodorofuranu. Roztwór ten dodaje sie do 4,0 g 5°/o palladu na weglanie wapniowym w 50 ml wo¬ dy. Calosc wstrzasa sie w atmosferze wodoru, pod cisnieniem okolo 313,8 kPa w ciagu nocy, w tem¬ peraturze 25°C. Mieszanine saczy sie i przesacz ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza za pomoca chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac do elucji chloroform. Otrzy¬ muje sie 0,5 g produktu.Produkt powyzszy uwodornia sie pod cisnieniem okolo 313,8 kPa w mieszaninie 1 : 1 wody i meta¬ nolu, w temperaturze 25°C, w ciagu 2 godzin, w obecnosci 0,50 g 5*/o palladu na weglanie wapnio¬ wym. Nastepnie dodaje sie jeszcze 0,50 g 5°/o pal¬ ladu na weglanie wapniowym i uwodornianie kontynuuje w tych samych warunkach, w ciagu nocy. Mieszanine saczy sie, przesacz ekstrahuje eterem i odrzuca ekstrakty. Wartosc pH pozostalej fazy wodnej doprowadza sie do 1,5 i ekstrahuje Octanem etylu. Ekstrakty octanowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 0,14 g 1 a-tlenku kwasu penicylanowego. Widmo PMP w CDCI3/ /DMSO-de: 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) i 4,54 wieni w KBr wystepuja pasma absorpcji przy 1795 i 1745 cm-1.Przyklad II. 1 a-tlenek kwasu penicylano¬ wego Do 1,0 g wstepnie wodorowanego 5°/o palladu na weglanie wapniowym w 30 ml wody, dodaje sie roztwór 1,0 g 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromope- nicylanowego. Calosc wstrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 313,8 kPa, w ciagu 1 godziny, w temperaturze 25°C. Mieszanine reak¬ cyjna saczy sie i przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia metanolu. Pozostala faze wodna rozciencza sie równa objetoscia wody, doprowadza wartosc pH do 7 i przemywa eterem.Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH = 2 za pomoca rozcienczonego kwasu solnego a na¬ stepnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty octa¬ nowe suszy sie nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1 a-tlenek kwasu penicylanowego.Przyklad III. 1 a-tlenek kwasu 6,6-dwubro- mopenicylanowego Zwiazek tytulowy wytwarza sie utleniajac kwas 6,6-dwubromopenicylanowy jednym równowazni¬ kiem kwasu 3-chloronadbenzoesowego, prowadzac reakcje w czterowodorofuranie, w temperaturze 0—25°C, w ciagu okolo 1 godziny, zgodnie ze spo¬ sobem podanym przez Harrisona i wsp. w J. Chem.Soc, Perkin I, 1772 (1976).Przyklad IV. Ester benzylowy kwasu 6,6- -dwubromopenicylanowego Do roztworu 54 g (0,165 mola) kwasu 6,6-dwu- bromopenicylanowego w 350 ml N,N-dwumetyloace- tamidu, dodaje sie 22,9 ml (0,165 mola) trójetylo- aminy i calosc miesza w ciagu 40 minut. Nastep- 5 nie dodaje sie 19,6 g (0,165 mola) bromku benzylu i calosc miesza w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony bromowodorek trójetylo- a\i«iny odsacza sie a przesacz wlewa do 1,500 litra lodowato zimnej wody i wartosc pH doprowadza 10 do 2. Mieszanine ekstrahuje sie eterem i ekstrakty przemywa kolejno nasyconym . roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, woda i solanka, po czym suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie bialawy osad, 15 który rekrystalizuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 70,0 g (95%) zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze topnienia 75—76?C. W widmie w podczerwieni w KBr wystepuja pasma absorpcji przy 1795 i 1740 cm-1. Widmo PMR w CDCI3 : 1,53 (s, 3H), 1,58 » (s,3H), 4,50-(s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) i 7,3V (s, 5H) ppm.PrzykladV. Ester benzylowy 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego Do roztworu 13,4 g (0,03 mola) estru benzylo- 25 wego kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 200 ml chlorku metylenu, dodaje sie podczas mieszania w temperaturze okolo 0°C roztwór 6,12 g (0,03 mo¬ la) kwasu 3-chloronadbezoesowego w 100 ml chlor¬ ku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 go- *• dziny w temperaturze okolo 0°C, po czym miesza¬ nine saczy sie, przesacz przemywa sie kolejno 5p/o roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 12,5 g oleistego 35 produktu tytulowego, który zestala sie po utarciu z eterem. Osad odsacza sie, otrzymujac 10,5 g estru benzylowego 1 a-tlenku kwasu 6,6-dwubromopeni¬ cylanowego. W widmie w podczerwieni w CHCI3 wystepuja pasma absorpcji przy 1800 i 1750 crri"1. 40 Widmo PMR w CDCI3: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 (s,2H), 5,2 Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej kwasu penicylanowego 1 a-tlenku kwasu penicylanowego, o wzorze 2, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze 1 a-tlenek kwasu 6,6-dwubromópenicyla- M nowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa poddaje sie reakcji wodorolizy, a nastepnie otrzymany zwiazek ewen¬ tualnie poddaje sie reakcji z zasada otrzymujac sól.M 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymy ze wodorolize prowadzi sie za pomoca wodoru, w obecnosci katalitycznej ilosci palladu na weglanie wapniowym. * 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 60 wodorolize prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak nizsze alkohole, estry o niskim ciezarze cza¬ steczkowym, woda lub ich mieszaniny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodorolize prowadzi sie pod cisnieniem od atmo¬ sferycznego do 343,2 kPa.119 844 0^ ,**xCH3 CU, C00R 1 Wzór 1 H, c ^CH3 COOH Wzor A H O J-N T ,CH3 CHo ''' COOH Wzór 2 O .S |7 f 1 2| COOH Wzor 5 XH2-0-C-CH3 Br H s ^CH3 £D5 ch, "COOR1 Wzor 3 H-, ,.. /S ,^N-AcH, COOH Wzor 6 COOH Wzor 7 WZGraf. Z-d 2 — 536/83 — 75 + 16 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL