CS208196B2 - Method of making the perorally applicable preparation with the retarded liberation of the cefalexine as the active component - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ

POPIS VYNALEZU

K PATENTU (22) Přihlášeno 13 05 77 (21) (PV 3167-77) (32) (31) (33) Právo přednosti od 13 05 76(54925/1976) Japonsko (40) Zveřejněno 31 12 80(45) Vydáno 15 04 84

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY 208196 (11) (B2) (51) Int. C1.3A 61 K 9/32A 61 K 31/545 (72)

Autor vynalezu MAEKAWA HIDEYDKI, QSAKA, TAKAGISHI YASUSHI, NISHINOMIYA aKATO HIROSHI, ΚΟΒΕ (Japonsko) (73)

Majitel patentu SHIONOGI & CO., LTD., OSAKA (Japonsko) (54) Způsob výroby perorálně aplikovatelného přípravku s retardovanýmuvolňováním cefalexinu jako účinné složky 1

Vynález se týká způsobu výroby perorál-ně aplikovatelného přípravku s retardova-ným uvolňováním cefalexinu jako účinnésložky.

Ceíalexin, chemickým názvem monohvd-rát kyseliny 7-(D-2-amino-2-fenylacetami-do)-3-:methyl-3-cefem-4-karboxylové, má ši-roké použití, protože jde o jeden z mála per-orálně aplikovatelných cefalosporinů. Totoantibiotikum je účinné proti celé řadě in-fekcí, a vstřebává se rychle a dobře v prů-běhu celé trávicí soustavy. Většina antibio-tika se vyměšuje močí, aniž dochází k pře-měně v těle.

Protože hladina antibiotika klesá 1 až 2hodiny po podání, je nutné brát lék obvyk-le více než čtyřikrát denně. Z DOS 2 164 019 jsou známy mikrokapsles obsahem cefalexinu, potažená sodnou solíkarboxymethylcelulózy. V DOS 2 164 019 jsou známy mikrokapsle,které obsahují trihydrát ampicilinu a jsoupotaženy kopolymerem dimeťhylaminome-thakrylátu a methylmethakrylátu. Z francouzského patentového spisu číslo2 059 978 je známo povlékání léčiv citlivýchna žaludeční šťávu, zejména enzymů v práš-kovité formě nebo ve formě granulátu, poly-vínylacetoftalátem nebo celulózoacetoftalá-tem. 208196 2 Z britského patentového spisu 1 422 176jsou známy tablety s obsahem penicilinunebo cefalosporinů a uhličitanu horečnaté-ho, které se vyrábějí bezprostředním sliso-váním jednotlivých složek směsi. Jako po-mocné činidlo je uváděn mezi jiným póly-vinylpyrrolidon, který se užívá zejména vpřípadě míkrokapslí s obsahem sodné soliCloxacillinu. Mikrokapsle se smísí s týmžmnožstvím uhličitanu hořečnatého a další-mi pomocnými látkami a pak se lisují natablety. V NSR patentovém spisu číslo 644 759 jeobecně popsáno použití polymerů tvořícíchfilm, nerozpustných ve vodě a obsahujícíchfunkční skupiny kyselé povahy k povlékáníléčiv, která’ mají být chráněna proti vlivužaludeční kyseliny. Jako příklady jsou uvede-ny kopolymery vinylbutyletheru a anhydri-du kyseliny maleinové, akrylonitrílu a me-thakrylátu, styrolu a butylakrylátu a sty-rolu a anhydridu kyseliny maleinové. V britském patentovém spisu č. 1 272 139je popsáno použití vodných disperzí poly-merů kyseliny akrylové nebo methakrylové,které tvoří film a jsou fyziologicky přijatel-né k převrstvení léčiv. Kopolymery kyselinymethakrylové a esterů kyseliny methakry-lové jsou uváděny. Převrstvení má v tomtopřípadě snížit citlivost uvedených léčiv navlhkost. 208196 3 4 V DOS 1 767 320 je popsán způsob k ochra-ně léčiv proti působení žaludeční kyseliny,při němž se léčivo v práškovité formě smísís potahovým materiálem, s výhodou aceto-ftalátem celulózy, směs se granuluje, lisujese na tablety a tablety se potahují týmž ma-teriálem. V DOS 2 135 073 se popisuje potahový ma-teriál pro léčiva, který se skládá z látekvzniklých radikálovou polymerací vinylo-vých monomerů s látkami obsahujícími kar-boxylovou skupinu, monoaminoskupinu ne-bo dialkylaminoalkylovou skupinu. Tytoplastické hmoty jsou nerozpustné při pH 1,5až 8 a zčásti bobtnají. Jestliže obsahují kar-boxylovou skupinu, jsou nerozpustné při pHnižším než 7. V Austria Codex 1975/1976, Osterr, Apo-thekerverlag, Vídeň 1975, str. 130 a 365,jsou popsány perorální cefalexinové prepa-ráty, které je nutno brát každých 6 hodin.

Ve francouzském patentovém spisu číslo2 287 216 jsou popsány kapsle k podáváníléčiv, zejména aspirinu, které obsahují účin-nou látku ve dvou formách, a to jednak vmikropulverizované formě o velikosti částic40 až 200 nm, jednak ve formě mikrokapslí.Mikrokapsle mají zajistit zpomalené uvol-ňování účinné látky a jejich povlak je tvo-řen ethylcelulózou a agarem. V belgickém patentovém spisu č. 751 815je popsán přípravek s obsahem indometaci-nu se zpomaleným uvolňováním účinné lát-ky, přičemž takto látka je ve formě mikro-kapslí, potažených směsí ethylcelulózy a po-lyethylenu nebo želatiny a arabské gumy.Rozpouštědlem je cyklohexan. V US patentovém spisu č. 3 078 216 jsoupopsána léčiva s pomalým uvolňovánímúčinné látky, přičemž tato léčiva mají for-mu zrn různé velikosti s potahem hydrofob-ních látek, například tuků nebo vosků. V US patentovém spisu č. 3 906 086 jsoupopsány přípravky s obsahem aspirinu sezpomaleným uvolňováním této látky, kteráje potažena ecetátftalátem celulózy. V britském patentovém spisu č. 908 282jsou popsána léčiva s prodlouženým účin-kem, sestávající z částic potažených etherynebo estery celulózy. V DOS 2 030 501 jsou popsána léčiva sezpomaleným uvolňováním účinné látky, vnichž je účinná látka zavzata do matrice,tvořené kyselinou křemičitou, a je potažena.K potahu jsou užity sloučeniny celulózy apóly viny lacetát (Eudragit retard Sj. Jde okopolymer methylakrylátu a ethylmethakry-látu s trimethylmethakrylethylamonium-chloridem s přesně stanovenou propust-ností. V US patentovém spisu č. 3 143 472 je po-psáno léčivo nerozpustné v žaludeční šťá-vě, v němž je účinná látka opatřena vrst-vou kopolymeru s obsahem anhydridu kyse-liny maleinové, takže povlak je nerozpust-ný ve vodě při pH vyšším než 3,5. Z US patentového spisu č. 3 488 418 jsou známy částice aspirinu potažené ethylcelu-lózou. Z DOS 2 259 646 je známo antibiotikumpro perorální podání s obsahem cefalospo-rinu a 5 až 15 ο/θ pomocných látek.

Známé cefalexinové přípravky mají tu ne-výhodu, že hladinu cefalexinu v krevnímséru je možno udržet na dostatečně vyso-ké úrovni jen krátkou dobu, takže je nutnopodávání přípravku opakovat.

Vynález si klade za úkol navrhnout způ-sob výroby cefalexinového přípravku properorální podání s částečně prodlouženoudobou účinku. Prostředek podle vynálezumá být účinný, bezpečný a snadno použiva-telný tak, aby bylo nutno podávat jej pou-ze dvakrát denně v odstupu 12 hodin, takženení nutno rušit spánek nemocného. Předmětem vynálezu je tedy způsob výro-by perorálně aplikovatelného přípravku sretardovaným uvolňováním cefalexinu jakoúčinné složky, vyznačující se tím, že se čás-tice cefalexinu povlékají kopolymerem ky-seliny methakrylové a methylmethakrylátu,rozpustným při pH 5,5 až 6,5, a popřípaděse takto povlékané částice lisují spolu s po-jivém a spolu s cefalexinem, v žaludku rych-le rozpustným na tablety.

Směs se s výhodou lisuje spolu s pojivémna tablety. Přípravek podle vynálezu se skládá z 15až 60, s výhodou 20 až 50, zvláště 25 až 40$ a zejména 30 % cefalexinu, a to v žaludeč-*^ηί šťávě rozpustného cefalexinu, vztaženéhona celkové množství použitého cefalexinu,40 až 85, s výhodou 50 až 80, zvláště 60 až75 a zejména 70 % povlékaného cefalexinu,vztaženo na celkové množství cefalexinu,a mimoto z běžných nosičů, pomocných lá- tek a/nebo dalších přísad.

Každá z cefalexinových složek může mítformu granul nebo prášku, zvláště povléka-ný přípravek má s výhodou částicovou for-mu a při perorálním podání prochází v po-vlékané formě žaludkem. Přípravky podle vynálezu mají s výhodouformu kapslí nebo tablet s obsahem cefale-xinových forem ve svrchu uvedeném po-měru.

Granule s enterosolventním povlakem jemožno lisovat na tablety s přísadou vhod-ného pojivá. V tomto případě se část povlaku granulporuší a při rozpadu tablet v žaludeční šťá-vě dojde k vyplavení přibližně 25 až 40 %obsahu tablety, avšak zbývající část granulse dostává v neporušeném stavu do střeva. Přípravkem podle vynálezu je možno lé-čit bakteriální infekce u lidí tak, že se s vý-hodou udržuje svrchu uvedený poměr běž-ného a povlékaného cefalexinu.

Kdežto kopolymer methylakrylátu, ethyl-methakrylátu a trimethylmethakrylethyl-amoniumchloridu (Eudragit retard Sj, po-psaný v DOS 2 030 501, jako povlak pro lé-fe čiva má určitou prostupnost, povlak užitýSpři provádění způsobu podle vynálezu k po- 208196 3 vlékání cefalexinu, který má být zpomale-ně uvolňován, nemá až do pH 5,5 žádnouprostupnost.

Pod pojmem „běžný cefalexin“ se rozumíjakýkoli rychle se vstřebávající cefalexin,tak jak je běžně používán. Může jít o krys-talky, krystalický prášek nebo granule, po-případě ve směsi s farmaceuticky přijatel-ným nosičem nebo s dalšími přísadami. Ty-to formy mohou být opatřeny povlakem,rozpustným v žaludeční šťávě.

Na obr. 1 a 2 je znázorněna graficky bak-tericidní účinnost cefalexinu in vitro v zá-vislosti na čase. Na obr. 2 znázorňují šra-fovaná políčka dobu expozice cefalexinema použitou dávku.

Na obr. 3 je znázorněn graf s hladinoucefalexinu v krvi u lidí po perorálním po-dání normálního přípravku.

Na obr. 4A je znázorněno procento granuls enterosolventním povlakem, které se roz-pustí za hodinu při různém pH.

Na obr. 4B je znázorněno přechodné zvý-šení hladiny cefalexinu v moči. při rozpouš-tění týchž granul.

Na obr. 5 je znázorněn graf obdobný gra-fu 3, avšak při použití přípravku s entero-solventním povlakem.

Na obr. 6 je znázorněn graf shrnující vý-sledky z grafů 3 a 5, pokud jde o krevní hla-dinu cefalexinu při použití 1 mg cefalexinu,další dvě křivky vznikly z modelových rov-nic matematickou simulaci.

Na obr. 7A, 7B, 7C jsou znázorněny zá-vislosti získané z obr. 6, přičemž je kladendůraz na hladiny dostatečné k inhibici in-fekčních mikroorganismů.

Na obr. 8 znázorňují křivky A a B trvá-ní účinné hladiny v krvi a dobu nutnou kdosažení účinné hladiny v krvi při použitíkombinovaného přípravku s různým obsa-hem jednotlivých složek cefalexinu.

Na obr. 9 je znázorněn graf vyjadřujícípřechodné zvýšení krevní hladiny po podá-ní kombinovaného přípravků ve výhodnémpoměru ve srovnání s podáním přípravku sobsahem běžného cefalexinu.

Na ose úseček je nanesen čas v hodinách,na ose pořadnic je nanesena hladina cefa-lexinu v krevním séru v mg/ml. Křivky Da C znázorňují vylučování přípravků s ob-sahem 500 mg a 250 mg běžného cefalexinu.Křivky A a B znázorňují vylučování příprav-ku s obsahem 1000 a 500 mg cefalexinu,přičemž poměr normálního cefalexinu k en-terosolventnímu je 30 : 70.

Na obr. 91 je znázorněn výsledek obdob-ných pokusů jako na obr. 9, s tím jedinýmrozdílem, že pokus, jehož výsledky jsou zná-zorněny na obr. 91, byl prováděn na dva-nácti dobrovolnících. Jinak jsou všechnyúdaje totožné s údaji na obr. 9.

Na obr. 10 je znázorněn graf vyjadřující výskyt počtu životaschopných bakteriálních buněk v moči nemocných, trpících výskytem bakterií v moci bez dalších příznaků, po podání tří typů cefalexinových přípravků. Závislost baktericidního účinku in vitrona čase

Obvykle převládá názor, že baktericidníúčinek antibiotika závisí na jeho koncen-traci a na čase. Bylo však neočekávanězjištěno, že tento názor neodpovídá vždyskutečnosti, jak je znázorněno na obr. 1 a 2 na základě následujících skutečností. a] Je zapotřebí více než 3 hodin stykus cefalexinem ke snížení počtu životaschop-ných buněk Stahplococcus aureus 209P(ATCC 6538PJ. Minimální inhibiční koncen-trace (MIC) cefalexinu pro tento kmen je3,13 ,ug/ml podle standardních metod, dopo-ručených Japan Society of Chemotherapy. b) Expozice bakterií svrchu uvedené kon-centrace cefalexinu až na 3 hodiny je da-leko méně účinná než expozice na 4 a vícehodin. Kritická doba se pohybuje v rozmezí4 až 6 hodin [obr. 1J. cj Podobná pozorování byla provedenai při koncentraci cefalexinu 12,5 mikro-gramu/ml, tj. čtyřnásobek MIC. d] Současně provedené pokusy prokázalypodobné výsledky pro 9 dalších kmenů S.aureus, včetně S. aureus č. 120160 (klinic-ký izolát), a pro 6 kmenů Escherichia coli.Tyto výsledky byly zprvu pokládány za chyb-né a byly odloženy. e) Při expozici až na 6 hodin nebyl pokles životaschopných buněk dostatečnývzhledem k poměrně vysoké koncentraci ce-falexinu. f) Při dvojím vystavení bakterií koncen-traci 12,5 ,ug/ml cefalexinu vždy na 2 hodi-ny, a to v rozmezí od 0 až 2 hodiny a 6 až8 hodin, nedošlo k podstatnému poklesuživotaschopných buněk, kdežto při konti-nuální expozici 6 hodin v koncentraci 3,13,ug/ml cefalexinu na 6 hodin bylo možno po-zorovat pokles životaschopných buněk na1 % nebo méně (obr. 2). g] Z těchto výsledků je možno uzavřít,že baktericidní účinek cefalexinu závisí spí-še na délce expozice, než na krevní hladiněantibiotika, pokud je dodržena MIC.

Pokus 1 (obr. 1) 1. Staphylococcus aureus 209P (ATCC6538PJ ve fázi logaritmického růstu se při-dá do živného prostředí ABM3 (DifcoJ vmnožství 105 buněk/ml. 2. Cefalexin se přidá k uvedenému živné-mu prostředí v koncentraci 3,13 ^g/ml aprostředí se nechá stát po určenou dobu(0 hodin pro kontrolní skupinu znázorně-nou čárou 0, 2 hodiny, znázorněno čárou D, 3 hodiny, znázorněno čárou C, 4 hodiny,znázorněno čárou B, nebo 6 hodin, znázor-něno čárou A na obr. 1). 3. Prostředí se odstředí, takto oddělenébakterie se promyjí k odstranění cefalexi-nu a znovu uvedou do téhož prostředí a pěs-tují určitou dobu. 4. Prostředí s obsahem životaschopných 208196 7 8 buněk se zředí a takto získaná suspenze senanese na agarové plotně. Po 24 hodináchse počítají kolonie a sleduje se v závislostijejich počtu na původním živném prostředí.Výsledky: 1. Cefalexin usmrtí určitý počet bakterií,avšak po jeho odstranění se zbývající bak-terie rozmnoží. 2. Minimální počet životaschopných bu-něk závisí na době účinku cefalexinu; po2 hodinách nezbývají žádné buňky, po 6 ho-dinách méně než 1 %. 3. Je možno pozorovat zřetelný rozdíl me-zi expozicí na 4 a na 6 hodin.

Pokus 2 (obr. 2)

Byl užit tentýž mikroorganismus a v pod-statě týž postup jako v pokusu 1, s tím roz-dílem, že cefalexin byl přidán k živnémuprostředí v koncentraci i) 0 ^g/ml, znázorněno čárou O na obr. 2, ii) 3,13 ^g/ml po 6 hodin kontinuálně,znázorněno čárou A, iii) 12,5 ,ug/ml dvakrát 2 hodiny s urči-tým mezidobím, například v období 0 až 2hodin a 6 až 8 hodin, znázorněno čárou B.

Tyto expozice jsou znázorněny šikmo šra-fovanými políčky na obr. 2. Výsledky: 1. I při vysoké koncentraci, 12,5 ^g/ml,nebylo možno pozorovat při přerušovanéexpozici na 2 hodiny se 4hodinovým mezi-dobím, tj. v době 0 až 2 hodiny a 6 až 8 ho-din, významný pokles počtu životaschop-ných buněk. 2. Kontinuální expozice na 6 hodin přikoncentraci 3,13 ,«g/ml účinně sníží početživotaschopných buněk na minimální množ-ství za 8 hodin. 3. Baktericidní účinek cefalexinu závisíspíše na době účinku než na koncentraciza užitých pokusných podmínek.

Hladina cefalexinu v krvi u lidí: Výjimečně vysoká hladina cefalexinu vkrvi, kterou je možno pozorovat pouze popodání výjimečně vysokých dávek, můžezpůsobit nežádoucí vedlejší účinky, kterévšak jsou při nízkých koncentracích zaned-batelné.

Ve snaze zabránit nepříznivým vedlejšímúčinkům je výhodné udržovat krevní hla-dinu na nutném minimu po žádoucí dobu,čímž je možno dosáhnout minima po žádou-cí dobu, čímž je možno dosáhnout účinnéa bezpečné léčby infekcí cefalexinem. Po-kud jde o vztah mezi krevní hladinou ce-falexinu a dobou účinku u běžných příprav-ků, je možno odkázat na následující literár-ní citace: K. Seiga, Chemotherapy (Japan), 18(6), 899, 1970, H. Nishimura, Saishin Igaku, 24(9), 1983, 1969, R. S. Griffith a další, Clin. Med. 75, 14,1968,P. Brawn, , Applied Microbiology, 16(11), 1984, 1968 a T. S. Thornhill, Applited Microbiology, 17(3), 457, 1969.

Pokus 3 (obr. 3) 1. Granule běžného cefalexinu s obsahem200 mg (čára C na obr. 3), 300 mg (čára B)nebo 400 mg (čára A) se podávají perorál-ně 6 zdravým dobrovolníkům těsně po jídle. 2. Krevní hladina cefalexinu se stanovíměřením antibakteriální účinnosti krevníhovzorku běžným způsobem. 3. Průměrné krevní hladiny, vypočítanéze skupiny 6 lidí, se stanoví průměrně prokaždou hodinu v rozmezí 0 až 6· hodin· popodání. Výsledky: 1. Krevní hladina stoupá rychle k maxi-mu 1 až 2 hodiny po podání. 2. Po 3 až 4 hodinách klesá hladina na50 %, po 5 až 6 hodinách na 10 o/0 nejvyš-ší hodnoty. 3. Maximální hladina je 4 ^g/ml při dáv-ce 200 mg, 6 ,ug/při dávce 300 mg a 7 ,ug/mlpři dávce 400 mg. Z uvedených výsledků je zřejmé, že i přivýjimečně vysoké dávce 1000 mg a více, ne-ní možno dosáhnout inhibiční koncentrace3,13 (Ugůnl na více než 6 hodin při podánícefalexinového přípravku běžného typu.

Udávaná MIC 3,13 ,ug/ml je hodnota plat-ná pro téměř všechny klinicky izolovanékmeny Staphylococcus aureus, Streptococ-cus haemolyticus a Streptococcus pneumo-niae.

Je tedy zřejmé, že není možno dosáhnoutdelší doby trvání krevní hladiny jinak, nežzpomaleným uvolňováním cefalexinu.

Snahy prodloužit účinek cefalexinu:

Je zřejmé, že je nutno získat přípravekcefalexinu, z něhož by se účinná látka u-volňovala po delší časové období. Jen tím-to způsobem je možno dosáhnout bezpečnéa účinné léčby celé řady Infekčních one-mocnění.

Byly brány v úvahu možné chemické ne-bo fyziologické modifikace cefalexinu, na-příklad strukturní změny nebo řízené vy-měšování při současném použití pro bene-cidu, tyto pokusy však byly v klinickém mě-řítku neúspěšné.

Je tedy zřejmé, že farmakokinetický způ-sob zpomaleného vstřebávání je jedinoucestou k dosažení žádaného výsledku. A. Povlékání cefalexinových přípravků 208196 9

Ve snaze získat přípravek s pomalým u-volňováním účinné · látky byly povlékány 4typy cefalexinových granul ethylcelulózoutak, že byla získána 50% doba rozpouštěnítěchto granul 0,5, 1,5, 2,5 a 3,5 hodin přistanovení přístrojem popsaným v lékopisuUS Pharmacopeia XIX při pH 2,2 a 7,0 a100 otáčkách za minutu.

Povlékaná granule byla podána zdravýmdobrovolníkům a bylo měřeno vylučovánímočí. Byly získány následující výsledky: a) Byla stanovena závislost rozpustnostina. čase pro každou skupinu granul v růz-ných roztocích. Bylo zjištěno, že existujípouze malé rozdíly při různém pH. bj Při zhoršující se difúzi roztoku do já-dra přípravku se snižuje rychlost rozpust-nosti povlaku. cj Pouze malý rozdíl byl zjištěn mezi do-bou, v níž dochází k nejvyššímu vylučovánímočí, avšak statisticky významné rozdílybyly zjištěny ve vylučování z toho důvodu,že možnost difúze roztoku do jádra granulbyla různá. dj Celkové množství vyloučené močí sesnižovalo se zhoršující se propustností po-vlaku i jádra, to znamená, že při zpomale-ném rozpouštění se snižuje i celkové množ-ství účinné látky vyloučené močí.

Detailní popis výsledků není uveden, pro-tože by uvedení těchto hodnot prodloužilopopisnou část přihlášky.

Bez ohledu na tyto skutečnosti je zná-mo, že se cefalexin vstřebává převážně ome-zenou horní částí tenkého střeva (J. S. Wellsa další, Anti icrobial Agent and Chemothe-rapy, 489, 1968). Současnými výsledky jemožno tuto skutečnost potvrdit.

Ze získaných výsledků je zřejmé, že pří-pravek tohoto typu má velmi malou biolo-gickou přístupnost v tom případě, že tloušť-ka povlaku je dostatečná pro zpomalení ab-sorpce a tím i vylučování. Přípravek s prodlouženou dobou účinkutedy není možno uskutečnit pouze odlože-ním rozkladu bez použití povlaku, jehožrozpustnost závisí na pH. Znamená to, žeúčinným způsobem je možno léčit infekčnínemoci pouze při použití takového příprav-ku cefalexinu, jehož povlak se rozpouštípouze při určitém rozmezí pH, tak aby do-šlo k rozpuštění v horní části tenkého stře-va, jinak přijde nazmar větší část účinnélátky, která touto horní částí projde bezezměny.

B. Povlaky, jejichž rozpustnost závisí na pH H. Maekawa a další, Yakuzaigaku, 30 (2)94 — 101 a 102 — 110 (1970), uvádí, žegranule s enterosolventním povlakem pu-tují po podání těsně po jídle žaludkem dohorní části tenkého střeva několik hodin av horní části tenkého střeva se pak rychlerozpadají. Z tohoto důvodu by bylo výhod-né opatřit cefalexin povlakem obdobného 10 typu, tak, aby bylo možno zpomalit jehorozpad v žaludku.

Pokus 4 (obr. 4A a 4B) K povlaku cefalexinových přípravků byloužito hydroxypropylmethylcelulózy ve for-mě ftalátu (HMPCP) a přípravku EudragitL a Eudragit S, podstatou těchto příprav-ků je kopolymer methylmethakrylátu a ky-seliny methakrylové. Tyto látky se rozpouš-tějí v alkalickém prostředí, zejména vestřevech.

Enterosolventní povlaky se vyznačují hod-notou pH, při které dochází k jejich roz-puštění. V průběhu přihlášky je tento ter-mín definován jako hodnota pH, při níž do-chází k rozpuštění povlaku natolik, že serozpadá celý přípravek (obr. 4A). Tři přípravky enterosolventních granuls rozpustností při pH 5,0, 6,0 a 7,0 byly o-značeny E, F a G a byly připraveny tak, žegranula s obsahem běžného typu cefalexi-nu byla opatřena povlakem HMPCP Eudra-gitu L a S.

Rychlost rozpouštění v různých pufrecho různém pH a přechodné zvýšení koncen-trace v moči u lidí u tří uvedených pří-pravků byly měřeny svrchu uvedeným způ-sobem. Získané výsledky jsou uvedeny naobr. 4A a 4B. Výsledky (obr. 4B]: a) Granule F se rozpouštějí při pH 6 avylučování tohoto přípravku v moči má ma-ximum přibližně 5 hodin po podání. b) Bylo možno prokázat až 83 % tohotopřípravku v moči, což znamená dobrou ab-sorpci při vylučování. c) Granule G se rozpouští při pH 7 a ma-ximum přípravku je možno zjistit v močipo 9 hodinách, dochází však k význačnémupoklesu celkového množství v moči. d) Křivka pro granule E o rozpustnostipři pH 5 poměrně rychle stoupá i klesá. e) Granule G ani E nejsou vhodné jakodlouhodobý přípravek s obsahem cefale-xinu. f) V tomto případě měla tloušťka povla-ku menší vliv na rychlost rozpadu nežostatní vlastnosti povlaku. Z výsledků je zřejmé, že optimální pHpro rozpuštění povlaku je 5,5 až 6,5, s vý-hodou 6. V tomto případě je možno udržetkrevní hladinu na dostatečné výši a zvýšittím biologickou přístupnost přípravku. C. Krevní hladiny cefalexinu, které je mož-no získat při použití v uvedených pří-pracích

Ke zjištění těchto hodnot byla provedena řada pokusů, jejíchž výsledky jsou uvede- ny na obr. 5 ve srovnání s výsledky z poku- su 3, znázorněnými na obr. 3. 208196 11 12

Pokus 5 (obr. 5) 1. Enterosolventní granule s obsahem300 mg (křivka Cj, 600 mg (křivka B) nebo900 mg (křivka A na obr. 5) cefalexinu srozpustností při pH 6,0 byla podána 6 zdra-vým dobrovolníkům těsně po jídle ve dvoji-tém slepém pokusu. 2. Měření krevních hladin a stanoveníprůměrných krevních hladin v závislosti načase bylo provedeno stejným způsobem ja-ko v pokusu 3. Výsledky: a) Maximální hladiny bylo dosaženo 6 ho-din po podání. bj Krevní hladina přesahující 1/2 maxi-mální hladiny se udrží 6 hodin (křivka B).cj Období lag k dosažení 1/2 maximální hodnoty je 3 hodiny (křivka Bj. dj Přibližně týchž výsledků bylo dosaže- no i při použití dávek 300 mg a 900 mg. D. Doba lag k dosažení žádané krevní hla-diny a její snížení

Uvedený enterosolventní přípravek cefa-lexinu má maximální krevní hladinu až 5nebo 6 hodin po podání, takže doba pro do-sažení žádané krevní hladiny je příliš dlou-há, například 3 hodiny.

Protože je žádoucí, aby krevní hladinanemocného stoupla pokud možno rychle, jetoto období příliš dlouhé.

Aby bylo možno překonat tuto nevýhoduenterosolventních přípravků, bylo navrže-no použít současně cefalexin v rychle vstře-batelné formě. Lékař, který předepisuje lék,však někdy velmi obtížně uvažuje o před-pisu dvou odlišných přípravků k jednorá-zovému použití a někdy může nesprávněpředepsat poměr obou těchto přípravků kdosažení žádané krevní hladiny. Z toho důvodu je nejvýhodnější formoukombinace enterosolventního přípravku sběžným přípravkem. E. Stanovení nejvýhodnějšího poměru Výsledky pokusů 3 a 5, znázorněné naobr. 3 a 5, ukazují vztahy mezi krevní hla-dinou a dobou mezi podáním účinné látky aměřením krevní hladiny. Získané informacebyly analyzovány, aby bylo možno zjistitprůměrné hodnoty cefalexinu odpovídající1 mg účinné látky v obou typech granul.Výsledky jsou uvedeny na obr. 6. Křivky A a B na obr. 6 jsou znázorněny,jako by šlo o skutečné krevní hladiny, od-povídající použití běžného a enterosolvent-ního přípravku, výsledků však bylo dosa-ženo matematickým výpočtem. Z výsledků na obr. 6 bylo rovněž vypo- čítáno přechodné zvýšení krevních hladin cefalexinu u lidí, kterým byly podány tři typy přípravků s obsahem 500 mg cefale- xinu při různém poměru běžného a entero-solventního cefalexinu, a to při následují-cích poměrech: A. 70:30, B. 50:50, C. 30:70.Výsledky jsou uvedeny na obr. 7A, 7B a 7C.

Trvání inhibíčních podmínek u příprav-ku tohoto typu bylo vypočítáno a znázor-něno v křivce A na obr. 8 z křivek na obr.6 k potvrzení skutečnosti, že toto inhibičníobdobí se prodlužuje v případě, že přípra-vek obsahuje alespoň 40 % enterosolventnísložky, s výhodou pak alespoň 50 % tétosložky.

Na druhé straně období lag k dosaženíúčinné krevní hladiny v rozmezí 0 až 100 %s přírůstky po 10 o/0 je znázorněno na křiv-ce B na obr. 8, přičemž tyto výsledky bylyrovněž získány matematickým výpočtem. Z křivky B (obr. 8) je zřejmé, že dobavzestupu krevní hladiny u přípravku s ob-sahem alespoň 15 % cefalexinu běžnéhotypu se podstatně liší od výsledků získa-ných při použití přípravku se 100 % ente-rosolventního cefalexinu a tuto dobu jemožno ještě zkrátit při použití přípravků,které obsahují alespoň 20 % běžného ce-falexinu. Podíl tohoto cefalexinu je možnozvýšit až na 60 %. Při přihlédnutí k vhodnému kompromisumezi oběma uvedenými hledisky bylo zjiš-těno, že vhodné množství rychle se uvol-ňující složky ve smíšeném přípravku je 15až 60 %, s výhodou 20 až 50 %, a zvláště25 až 40 %, kdežto obsah enterosolventnísložky má být 40 až 85 %, s výhodou 50 až80 %, a zvláště 60 až 75 %. F. Ověření krevní hladiny in vivo

Jak je zřejmé z křivky na obr. 7C, je tr-vání MIC přes 6 hodin, získané při použitípřípravku se směsí běžného a enterosol-ventního cefalexinu v poměru 30:70, zvláš-tě výhodné, jak bylo potvrzeno i zkouš-kami na dobrovolnících, jak je to znázorně-no na obr. 9.

Bylo užito přípravku s obsahem 500 mgnebo 1000 mg svrchu uvedené směsi. Pří-pravek byl podán perorálně zdravým dobro-volníkům těsně po jídle. Určená krevní hla-dina, tj. 3,13 ^g/ml na křivce B nebo 6,25^g/ml na křivce A při průměrném počtu8 mužů, byla udržena 6 hodin kontinuálně,a to v rozmezí 1,5 až 7,5 hod. po podání.

Na rozdíl od toho bylo zjištěno, že připodání běžného přípravku s obsahem 250nebo 500 mg cefalexinu běžného typu po6 hodinách bylo možno dosáhnout žádanékrevní hladiny pouze v rozmezí 2 až 4 a8 až 10 hodin po prvním podání, jak je zřej-mé z křivek C nebo D na obr. 9. I když bylpodán lék znovu po 6 hodinách, nebylomožno dosáhnout kontinuální krevní hla-diny. Z výsledků na obr. 9 ve srovnání s obr. 1 a 2 je zřejmé, že cefalexinový přípravek podle vynálezu je daleko účinnější než pří- pravek běžného typu při téže celkové dáv- ce. 14 203196 13 G. Počet životaschopných buněk v moči

Další klinický pokus byl prováděn se sle-dováním baktericianí účinnosti smíšenéhopřípravku, připraveného podle bodu F. Vý-sledky jsou uvedeny na obr. 10.

Smíšený přípravek v množství 500 mg(křivka A) a dva běžné přípravky (250 mg,křivka B a 500 mg, křivka C) byly podánytěsně po jídle 9, 8 a 5 nemocným, kteřívšichni trpěli přítomností bakterií v močibez dalších příznaků. Tyto bakterie náleže-ly ke kmenům Escherichia, Pseudomonas,Streptomyces, Klebsiella, Retigeralla a En-terobacter. Počet životaschopných buněkbyl stanoven v určitých intervalech po pe-rorálním podání. Stanovení bylo prováděnoběžným způsobem, čímž byla získána křiv-ka na obr. 10 jako průměrná hodnota.

Je zřejmé, že téměř úplného potlačeníbakterií bylo dosaženo při použití smíšené-ho přípravku po 22 hodinách, kdežto připoužití běžného typu cefalexinu k potlače-ní bakterií vůbec nedošlo.

Tytéž výsledky popisují různí autoři propřípravky běžného typu, použité u zvířat.U smíšeného přípravku podle vynálezu bylodosaženo daleko lepších výsledků při po-užití u psů a králíků, kde však nedošlo kezpomalenému vstřebávání a většina lékubyla vyloučena ve výkalech před vstřebá-ním. Příčinou tohoto jevu je zřejmě různoststruktury zažívací soustavy u použitých zví-řat a lidí, zejména pokud jde o délku za-žívací trubice.

Je tedy, zřejmé, že přípravek vyrobenýzpůsobem podle vynálezu je vhodný výluč-ně pro použití u lidí. Podrobný popis po-kusů na zvířatech byl pro přílišnou obšír-nost vypuštěn. Výhodná provedení způsobu podle vynálezu Přípravky podle vynálezu mohou mít for-mu prášku, granul, mikrokapslí, s výhodoukapslí, tablet nebo granulí, balených tak,aby bylo možno snadno dodat jednotlivoudávku.

Jednotlivá dávka obvykle obsahuje 50 až2000 mg cefalexinu, s výhodou 500 až 1000mg, a zajišťuje krevní hladinu 3,13 až 6,25^íg/ml u dospělých.

Poměr běžného a enterosolventního pří-pravku je 15:85 až 60:40, s výhodou 50:50až 20:80, zvláště 40:60 až 25:75, nejvýhod-něji 30:70.

Enterosolventní povlak má být rozpustnýv horní části tenkého střeva, tj. při vyššímpH. Jde o rozmezí 5,5 až 6,5, s výhodou 6,0. Výhodným povlakem je kopolymer me-thylmethakrylátu a kyseliny methakrylové(Eudragit LJ, jehož rozpustnost je závislána pH. Při provádění způsobu podle vynálezu se bud' A. mísí běžná a enterosolventní forma, nebo se B. dodávají obě tyto formy odděle- ně a mísí je lékárník, lékař nebo nemocný.

Typ A. je pro nemocného pohodlnější.V případě přípravku B. však může lékařnebo lékárník ještě upravit poměr obou slo-žek ve specifických případech, například udětí. V obou případech bylo dosaženo velmiuspokojivých výsledků u všech infekcí bak-teriemi citlivými na cefalexin. Přípravky typu A. nebo B. je možno po-dávat v intervalech po 12 hodinách, s vý-hodou těsně po jídle. Výnález bude osvětlen následujícím pří-kladem. Příklad a) Granule běžného cefalexinu

Směs 1117 g cefalexinu, 270 g laktózy a97 g kukuřičného škrobu se prohněte s500 g 8o/o škrobové pasty a směs se granu-luje ve válcovém granulačním zařízení apak se hodinu suší při teplotě 60 °C.

Usušené granule se drží ve Fitzpatricko-vě mlýně a nechají se projít sítem o rozmě-ru 16 až 24 mesh. b) Enterosolventní granule 1000 g svrchu uvedených granulí se u-místí do pánve o průměru 40 cm a povlékáse běžným způsobem postřikem alkoholo-vým roztokem eudragitu L (s obsahem 52 gEudragitu L a 52 g mastku v 1000 g etha-nolu — celkem 3500 gj ke stejnoměrnémupovlaku granulí. cj Antibakteriální účinnost Účinnost takto připravených granulí agranulí běžného cefalexinu se měří známýmzpůsobem.

Postřik lze provádět při teplotě místnos-ti, při tlaku vzduchu 0,2 MPa, průměr užitétrysky je 1,2 mm, rychlost 5 g/s.

Opakuje se postřik na 20 sekund a suše-ní vzduchem o teplotě 70 °C rychlostí 8 m3//min na 25 sekund. d) Balení granulí do plastických fólií

Granule běžného cefalexinu po 150 mga enterosolventního cefalexinu po 350 mgse mísí a balí po 205 a 650 mg běžným způ-sobem do fólií z plastické hmoty. e) Kapsle z tvrdé želatiny

Směs granulí, stejného poměru jako vodstavci d), se plní do kapslí z tvrdé žela-tiny v celkové dávce 125 mg na jednu kaps- li. Výhody způsobu podle vynálezu A. K bakteriologickým zkouškám příprav-

Claims (3)

208196 15 18 ku podle vynálezu byly užity kmeny Stap-hylococcus aureus 209P, 9 dalších kmenůtohoto mikroorganismu a 6 kmenů Escheri-chia coli. Řada dalších mikroorganismů rea-guje na cefalexin podobně jako užité bak-terie. Je tedy možno očekávat, že přípravekpodle vynálezu bude klinicky účinný i proticelé řadě dalších bakterií. Tímto způsobembude tedy možno překonat nevýhody klinic-kého použití běžného typu cefalexinu. B. Přípravkem podle vynálezu je možnosnížit dobu léčby a tím i nutné celkové množství cefalexinu i nebezpečí vedlejšíchúčinků při stejném baktericidním účinku. C. Přípravek podle vynálezu umožňujeaplikaci jednou za 12 hodin bez snížení ú-činku, neruší spánek nemocného jako cefa-lexin běžného typu, který je nutno podávatčtyřikrát denně po 6 hodinách. D. Přípravek podle vynálezu snižuje ve-dlejší účinky, vznikající při průchodu běž-ného cefalexinu zažívací soustavou, napří-klad žaludkem. PREDMEl

1. Způsob výroby perorálně aplikovatel-ného přípravku s retardovaným uvolňová-ním cefalexinu jako účinné složky, vyzna-čující se tím, že se částice cefalexinu povlé-kají kopolymerem kyseliny methakrylové amethylmethakrylátu, rozpustných při pH 5,5až 6,5, a popřípadě se takto povlékané čás- ynAlezu tice lisují spolu s pojivém a spolu s cefale-xinem, v žaludku rychle rozpustným, na tab-lety.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se s povlékaným cefalexinem mísícefalexin rozpustný v žaludku v poměru15:85 až 60:40. 5 listů výkresů

3 Soverografia, n. p., závod 7, Most