CS208196B2 - Method of making the perorally applicable preparation with the retarded liberation of the cefalexine as the active component - Google Patents
Method of making the perorally applicable preparation with the retarded liberation of the cefalexine as the active component Download PDFInfo
- Publication number
- CS208196B2 CS208196B2 CS773167A CS316777A CS208196B2 CS 208196 B2 CS208196 B2 CS 208196B2 CS 773167 A CS773167 A CS 773167A CS 316777 A CS316777 A CS 316777A CS 208196 B2 CS208196 B2 CS 208196B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cefalexin
- hours
- cephalexin
- composition
- coated
- Prior art date
Links
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 7
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- -1 D-2-amino-2-phenylacetamido Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 235000011960 Brassica ruvo Nutrition 0.000 description 1
- 0 CC(C[C@](CC=C)O)(C(*)C(C(C)=C)N)[Cn] Chemical compound CC(C[C@](CC=C)O)(C(*)C(C(C)=C)N)[Cn] 0.000 description 1
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTBUXGSVVOIGFY-GUNDQUCTSA-N O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O CTBUXGSVVOIGFY-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- OJSDGIUMVGVOJA-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound C[NH2+]C.CC(=C)C([O-])=O OJSDGIUMVGVOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- IHZBEYOBDAOPDZ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-(4-methyl-3-oxopent-4-enyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)CC[N+](C)(C)C IHZBEYOBDAOPDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ
POPIS VYNALEZU
K PATENTU (22) Přihlášeno 13 05 77 (21) (PV 3167-77) (32) (31) (33) Právo přednosti od 13 05 76(54925/1976) Japonsko (40) Zveřejněno 31 12 80(45) Vydáno 15 04 84
ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY 208196 (11) (B2) (51) Int. C1.3A 61 K 9/32A 61 K 31/545 (72)
Autor vynalezu MAEKAWA HIDEYDKI, QSAKA, TAKAGISHI YASUSHI, NISHINOMIYA aKATO HIROSHI, ΚΟΒΕ (Japonsko) (73)
Majitel patentu SHIONOGI & CO., LTD., OSAKA (Japonsko) (54) Způsob výroby perorálně aplikovatelného přípravku s retardovanýmuvolňováním cefalexinu jako účinné složky 1
Vynález se týká způsobu výroby perorál-ně aplikovatelného přípravku s retardova-ným uvolňováním cefalexinu jako účinnésložky.
Ceíalexin, chemickým názvem monohvd-rát kyseliny 7-(D-2-amino-2-fenylacetami-do)-3-:methyl-3-cefem-4-karboxylové, má ši-roké použití, protože jde o jeden z mála per-orálně aplikovatelných cefalosporinů. Totoantibiotikum je účinné proti celé řadě in-fekcí, a vstřebává se rychle a dobře v prů-běhu celé trávicí soustavy. Většina antibio-tika se vyměšuje močí, aniž dochází k pře-měně v těle.
Protože hladina antibiotika klesá 1 až 2hodiny po podání, je nutné brát lék obvyk-le více než čtyřikrát denně. Z DOS 2 164 019 jsou známy mikrokapsles obsahem cefalexinu, potažená sodnou solíkarboxymethylcelulózy. V DOS 2 164 019 jsou známy mikrokapsle,které obsahují trihydrát ampicilinu a jsoupotaženy kopolymerem dimeťhylaminome-thakrylátu a methylmethakrylátu. Z francouzského patentového spisu číslo2 059 978 je známo povlékání léčiv citlivýchna žaludeční šťávu, zejména enzymů v práš-kovité formě nebo ve formě granulátu, poly-vínylacetoftalátem nebo celulózoacetoftalá-tem. 208196 2 Z britského patentového spisu 1 422 176jsou známy tablety s obsahem penicilinunebo cefalosporinů a uhličitanu horečnaté-ho, které se vyrábějí bezprostředním sliso-váním jednotlivých složek směsi. Jako po-mocné činidlo je uváděn mezi jiným póly-vinylpyrrolidon, který se užívá zejména vpřípadě míkrokapslí s obsahem sodné soliCloxacillinu. Mikrokapsle se smísí s týmžmnožstvím uhličitanu hořečnatého a další-mi pomocnými látkami a pak se lisují natablety. V NSR patentovém spisu číslo 644 759 jeobecně popsáno použití polymerů tvořícíchfilm, nerozpustných ve vodě a obsahujícíchfunkční skupiny kyselé povahy k povlékáníléčiv, která’ mají být chráněna proti vlivužaludeční kyseliny. Jako příklady jsou uvede-ny kopolymery vinylbutyletheru a anhydri-du kyseliny maleinové, akrylonitrílu a me-thakrylátu, styrolu a butylakrylátu a sty-rolu a anhydridu kyseliny maleinové. V britském patentovém spisu č. 1 272 139je popsáno použití vodných disperzí poly-merů kyseliny akrylové nebo methakrylové,které tvoří film a jsou fyziologicky přijatel-né k převrstvení léčiv. Kopolymery kyselinymethakrylové a esterů kyseliny methakry-lové jsou uváděny. Převrstvení má v tomtopřípadě snížit citlivost uvedených léčiv navlhkost. 208196 3 4 V DOS 1 767 320 je popsán způsob k ochra-ně léčiv proti působení žaludeční kyseliny,při němž se léčivo v práškovité formě smísís potahovým materiálem, s výhodou aceto-ftalátem celulózy, směs se granuluje, lisujese na tablety a tablety se potahují týmž ma-teriálem. V DOS 2 135 073 se popisuje potahový ma-teriál pro léčiva, který se skládá z látekvzniklých radikálovou polymerací vinylo-vých monomerů s látkami obsahujícími kar-boxylovou skupinu, monoaminoskupinu ne-bo dialkylaminoalkylovou skupinu. Tytoplastické hmoty jsou nerozpustné při pH 1,5až 8 a zčásti bobtnají. Jestliže obsahují kar-boxylovou skupinu, jsou nerozpustné při pHnižším než 7. V Austria Codex 1975/1976, Osterr, Apo-thekerverlag, Vídeň 1975, str. 130 a 365,jsou popsány perorální cefalexinové prepa-ráty, které je nutno brát každých 6 hodin.
Ve francouzském patentovém spisu číslo2 287 216 jsou popsány kapsle k podáváníléčiv, zejména aspirinu, které obsahují účin-nou látku ve dvou formách, a to jednak vmikropulverizované formě o velikosti částic40 až 200 nm, jednak ve formě mikrokapslí.Mikrokapsle mají zajistit zpomalené uvol-ňování účinné látky a jejich povlak je tvo-řen ethylcelulózou a agarem. V belgickém patentovém spisu č. 751 815je popsán přípravek s obsahem indometaci-nu se zpomaleným uvolňováním účinné lát-ky, přičemž takto látka je ve formě mikro-kapslí, potažených směsí ethylcelulózy a po-lyethylenu nebo želatiny a arabské gumy.Rozpouštědlem je cyklohexan. V US patentovém spisu č. 3 078 216 jsoupopsána léčiva s pomalým uvolňovánímúčinné látky, přičemž tato léčiva mají for-mu zrn různé velikosti s potahem hydrofob-ních látek, například tuků nebo vosků. V US patentovém spisu č. 3 906 086 jsoupopsány přípravky s obsahem aspirinu sezpomaleným uvolňováním této látky, kteráje potažena ecetátftalátem celulózy. V britském patentovém spisu č. 908 282jsou popsána léčiva s prodlouženým účin-kem, sestávající z částic potažených etherynebo estery celulózy. V DOS 2 030 501 jsou popsána léčiva sezpomaleným uvolňováním účinné látky, vnichž je účinná látka zavzata do matrice,tvořené kyselinou křemičitou, a je potažena.K potahu jsou užity sloučeniny celulózy apóly viny lacetát (Eudragit retard Sj. Jde okopolymer methylakrylátu a ethylmethakry-látu s trimethylmethakrylethylamonium-chloridem s přesně stanovenou propust-ností. V US patentovém spisu č. 3 143 472 je po-psáno léčivo nerozpustné v žaludeční šťá-vě, v němž je účinná látka opatřena vrst-vou kopolymeru s obsahem anhydridu kyse-liny maleinové, takže povlak je nerozpust-ný ve vodě při pH vyšším než 3,5. Z US patentového spisu č. 3 488 418 jsou známy částice aspirinu potažené ethylcelu-lózou. Z DOS 2 259 646 je známo antibiotikumpro perorální podání s obsahem cefalospo-rinu a 5 až 15 ο/θ pomocných látek.
Známé cefalexinové přípravky mají tu ne-výhodu, že hladinu cefalexinu v krevnímséru je možno udržet na dostatečně vyso-ké úrovni jen krátkou dobu, takže je nutnopodávání přípravku opakovat.
Vynález si klade za úkol navrhnout způ-sob výroby cefalexinového přípravku properorální podání s částečně prodlouženoudobou účinku. Prostředek podle vynálezumá být účinný, bezpečný a snadno použiva-telný tak, aby bylo nutno podávat jej pou-ze dvakrát denně v odstupu 12 hodin, takženení nutno rušit spánek nemocného. Předmětem vynálezu je tedy způsob výro-by perorálně aplikovatelného přípravku sretardovaným uvolňováním cefalexinu jakoúčinné složky, vyznačující se tím, že se čás-tice cefalexinu povlékají kopolymerem ky-seliny methakrylové a methylmethakrylátu,rozpustným při pH 5,5 až 6,5, a popřípaděse takto povlékané částice lisují spolu s po-jivém a spolu s cefalexinem, v žaludku rych-le rozpustným na tablety.
Směs se s výhodou lisuje spolu s pojivémna tablety. Přípravek podle vynálezu se skládá z 15až 60, s výhodou 20 až 50, zvláště 25 až 40$ a zejména 30 % cefalexinu, a to v žaludeč-*^ηί šťávě rozpustného cefalexinu, vztaženéhona celkové množství použitého cefalexinu,40 až 85, s výhodou 50 až 80, zvláště 60 až75 a zejména 70 % povlékaného cefalexinu,vztaženo na celkové množství cefalexinu,a mimoto z běžných nosičů, pomocných lá- tek a/nebo dalších přísad.
Každá z cefalexinových složek může mítformu granul nebo prášku, zvláště povléka-ný přípravek má s výhodou částicovou for-mu a při perorálním podání prochází v po-vlékané formě žaludkem. Přípravky podle vynálezu mají s výhodouformu kapslí nebo tablet s obsahem cefale-xinových forem ve svrchu uvedeném po-měru.
Granule s enterosolventním povlakem jemožno lisovat na tablety s přísadou vhod-ného pojivá. V tomto případě se část povlaku granulporuší a při rozpadu tablet v žaludeční šťá-vě dojde k vyplavení přibližně 25 až 40 %obsahu tablety, avšak zbývající část granulse dostává v neporušeném stavu do střeva. Přípravkem podle vynálezu je možno lé-čit bakteriální infekce u lidí tak, že se s vý-hodou udržuje svrchu uvedený poměr běž-ného a povlékaného cefalexinu.
Kdežto kopolymer methylakrylátu, ethyl-methakrylátu a trimethylmethakrylethyl-amoniumchloridu (Eudragit retard Sj, po-psaný v DOS 2 030 501, jako povlak pro lé-fe čiva má určitou prostupnost, povlak užitýSpři provádění způsobu podle vynálezu k po- 208196 3 vlékání cefalexinu, který má být zpomale-ně uvolňován, nemá až do pH 5,5 žádnouprostupnost.
Pod pojmem „běžný cefalexin“ se rozumíjakýkoli rychle se vstřebávající cefalexin,tak jak je běžně používán. Může jít o krys-talky, krystalický prášek nebo granule, po-případě ve směsi s farmaceuticky přijatel-ným nosičem nebo s dalšími přísadami. Ty-to formy mohou být opatřeny povlakem,rozpustným v žaludeční šťávě.
Na obr. 1 a 2 je znázorněna graficky bak-tericidní účinnost cefalexinu in vitro v zá-vislosti na čase. Na obr. 2 znázorňují šra-fovaná políčka dobu expozice cefalexinema použitou dávku.
Na obr. 3 je znázorněn graf s hladinoucefalexinu v krvi u lidí po perorálním po-dání normálního přípravku.
Na obr. 4A je znázorněno procento granuls enterosolventním povlakem, které se roz-pustí za hodinu při různém pH.
Na obr. 4B je znázorněno přechodné zvý-šení hladiny cefalexinu v moči. při rozpouš-tění týchž granul.
Na obr. 5 je znázorněn graf obdobný gra-fu 3, avšak při použití přípravku s entero-solventním povlakem.
Na obr. 6 je znázorněn graf shrnující vý-sledky z grafů 3 a 5, pokud jde o krevní hla-dinu cefalexinu při použití 1 mg cefalexinu,další dvě křivky vznikly z modelových rov-nic matematickou simulaci.
Na obr. 7A, 7B, 7C jsou znázorněny zá-vislosti získané z obr. 6, přičemž je kladendůraz na hladiny dostatečné k inhibici in-fekčních mikroorganismů.
Na obr. 8 znázorňují křivky A a B trvá-ní účinné hladiny v krvi a dobu nutnou kdosažení účinné hladiny v krvi při použitíkombinovaného přípravku s různým obsa-hem jednotlivých složek cefalexinu.
Na obr. 9 je znázorněn graf vyjadřujícípřechodné zvýšení krevní hladiny po podá-ní kombinovaného přípravků ve výhodnémpoměru ve srovnání s podáním přípravku sobsahem běžného cefalexinu.
Na ose úseček je nanesen čas v hodinách,na ose pořadnic je nanesena hladina cefa-lexinu v krevním séru v mg/ml. Křivky Da C znázorňují vylučování přípravků s ob-sahem 500 mg a 250 mg běžného cefalexinu.Křivky A a B znázorňují vylučování příprav-ku s obsahem 1000 a 500 mg cefalexinu,přičemž poměr normálního cefalexinu k en-terosolventnímu je 30 : 70.
Na obr. 91 je znázorněn výsledek obdob-ných pokusů jako na obr. 9, s tím jedinýmrozdílem, že pokus, jehož výsledky jsou zná-zorněny na obr. 91, byl prováděn na dva-nácti dobrovolnících. Jinak jsou všechnyúdaje totožné s údaji na obr. 9.
Na obr. 10 je znázorněn graf vyjadřující výskyt počtu životaschopných bakteriálních buněk v moči nemocných, trpících výskytem bakterií v moci bez dalších příznaků, po podání tří typů cefalexinových přípravků. Závislost baktericidního účinku in vitrona čase
Obvykle převládá názor, že baktericidníúčinek antibiotika závisí na jeho koncen-traci a na čase. Bylo však neočekávanězjištěno, že tento názor neodpovídá vždyskutečnosti, jak je znázorněno na obr. 1 a 2 na základě následujících skutečností. a] Je zapotřebí více než 3 hodin stykus cefalexinem ke snížení počtu životaschop-ných buněk Stahplococcus aureus 209P(ATCC 6538PJ. Minimální inhibiční koncen-trace (MIC) cefalexinu pro tento kmen je3,13 ,ug/ml podle standardních metod, dopo-ručených Japan Society of Chemotherapy. b) Expozice bakterií svrchu uvedené kon-centrace cefalexinu až na 3 hodiny je da-leko méně účinná než expozice na 4 a vícehodin. Kritická doba se pohybuje v rozmezí4 až 6 hodin [obr. 1J. cj Podobná pozorování byla provedenai při koncentraci cefalexinu 12,5 mikro-gramu/ml, tj. čtyřnásobek MIC. d] Současně provedené pokusy prokázalypodobné výsledky pro 9 dalších kmenů S.aureus, včetně S. aureus č. 120160 (klinic-ký izolát), a pro 6 kmenů Escherichia coli.Tyto výsledky byly zprvu pokládány za chyb-né a byly odloženy. e) Při expozici až na 6 hodin nebyl pokles životaschopných buněk dostatečnývzhledem k poměrně vysoké koncentraci ce-falexinu. f) Při dvojím vystavení bakterií koncen-traci 12,5 ,ug/ml cefalexinu vždy na 2 hodi-ny, a to v rozmezí od 0 až 2 hodiny a 6 až8 hodin, nedošlo k podstatnému poklesuživotaschopných buněk, kdežto při konti-nuální expozici 6 hodin v koncentraci 3,13,ug/ml cefalexinu na 6 hodin bylo možno po-zorovat pokles životaschopných buněk na1 % nebo méně (obr. 2). g] Z těchto výsledků je možno uzavřít,že baktericidní účinek cefalexinu závisí spí-še na délce expozice, než na krevní hladiněantibiotika, pokud je dodržena MIC.
Pokus 1 (obr. 1) 1. Staphylococcus aureus 209P (ATCC6538PJ ve fázi logaritmického růstu se při-dá do živného prostředí ABM3 (DifcoJ vmnožství 105 buněk/ml. 2. Cefalexin se přidá k uvedenému živné-mu prostředí v koncentraci 3,13 ^g/ml aprostředí se nechá stát po určenou dobu(0 hodin pro kontrolní skupinu znázorně-nou čárou 0, 2 hodiny, znázorněno čárou D, 3 hodiny, znázorněno čárou C, 4 hodiny,znázorněno čárou B, nebo 6 hodin, znázor-něno čárou A na obr. 1). 3. Prostředí se odstředí, takto oddělenébakterie se promyjí k odstranění cefalexi-nu a znovu uvedou do téhož prostředí a pěs-tují určitou dobu. 4. Prostředí s obsahem životaschopných 208196 7 8 buněk se zředí a takto získaná suspenze senanese na agarové plotně. Po 24 hodináchse počítají kolonie a sleduje se v závislostijejich počtu na původním živném prostředí.Výsledky: 1. Cefalexin usmrtí určitý počet bakterií,avšak po jeho odstranění se zbývající bak-terie rozmnoží. 2. Minimální počet životaschopných bu-něk závisí na době účinku cefalexinu; po2 hodinách nezbývají žádné buňky, po 6 ho-dinách méně než 1 %. 3. Je možno pozorovat zřetelný rozdíl me-zi expozicí na 4 a na 6 hodin.
Pokus 2 (obr. 2)
Byl užit tentýž mikroorganismus a v pod-statě týž postup jako v pokusu 1, s tím roz-dílem, že cefalexin byl přidán k živnémuprostředí v koncentraci i) 0 ^g/ml, znázorněno čárou O na obr. 2, ii) 3,13 ^g/ml po 6 hodin kontinuálně,znázorněno čárou A, iii) 12,5 ,ug/ml dvakrát 2 hodiny s urči-tým mezidobím, například v období 0 až 2hodin a 6 až 8 hodin, znázorněno čárou B.
Tyto expozice jsou znázorněny šikmo šra-fovanými políčky na obr. 2. Výsledky: 1. I při vysoké koncentraci, 12,5 ^g/ml,nebylo možno pozorovat při přerušovanéexpozici na 2 hodiny se 4hodinovým mezi-dobím, tj. v době 0 až 2 hodiny a 6 až 8 ho-din, významný pokles počtu životaschop-ných buněk. 2. Kontinuální expozice na 6 hodin přikoncentraci 3,13 ,«g/ml účinně sníží početživotaschopných buněk na minimální množ-ství za 8 hodin. 3. Baktericidní účinek cefalexinu závisíspíše na době účinku než na koncentraciza užitých pokusných podmínek.
Hladina cefalexinu v krvi u lidí: Výjimečně vysoká hladina cefalexinu vkrvi, kterou je možno pozorovat pouze popodání výjimečně vysokých dávek, můžezpůsobit nežádoucí vedlejší účinky, kterévšak jsou při nízkých koncentracích zaned-batelné.
Ve snaze zabránit nepříznivým vedlejšímúčinkům je výhodné udržovat krevní hla-dinu na nutném minimu po žádoucí dobu,čímž je možno dosáhnout minima po žádou-cí dobu, čímž je možno dosáhnout účinnéa bezpečné léčby infekcí cefalexinem. Po-kud jde o vztah mezi krevní hladinou ce-falexinu a dobou účinku u běžných příprav-ků, je možno odkázat na následující literár-ní citace: K. Seiga, Chemotherapy (Japan), 18(6), 899, 1970, H. Nishimura, Saishin Igaku, 24(9), 1983, 1969, R. S. Griffith a další, Clin. Med. 75, 14,1968,P. Brawn, , Applied Microbiology, 16(11), 1984, 1968 a T. S. Thornhill, Applited Microbiology, 17(3), 457, 1969.
Pokus 3 (obr. 3) 1. Granule běžného cefalexinu s obsahem200 mg (čára C na obr. 3), 300 mg (čára B)nebo 400 mg (čára A) se podávají perorál-ně 6 zdravým dobrovolníkům těsně po jídle. 2. Krevní hladina cefalexinu se stanovíměřením antibakteriální účinnosti krevníhovzorku běžným způsobem. 3. Průměrné krevní hladiny, vypočítanéze skupiny 6 lidí, se stanoví průměrně prokaždou hodinu v rozmezí 0 až 6· hodin· popodání. Výsledky: 1. Krevní hladina stoupá rychle k maxi-mu 1 až 2 hodiny po podání. 2. Po 3 až 4 hodinách klesá hladina na50 %, po 5 až 6 hodinách na 10 o/0 nejvyš-ší hodnoty. 3. Maximální hladina je 4 ^g/ml při dáv-ce 200 mg, 6 ,ug/při dávce 300 mg a 7 ,ug/mlpři dávce 400 mg. Z uvedených výsledků je zřejmé, že i přivýjimečně vysoké dávce 1000 mg a více, ne-ní možno dosáhnout inhibiční koncentrace3,13 (Ugůnl na více než 6 hodin při podánícefalexinového přípravku běžného typu.
Udávaná MIC 3,13 ,ug/ml je hodnota plat-ná pro téměř všechny klinicky izolovanékmeny Staphylococcus aureus, Streptococ-cus haemolyticus a Streptococcus pneumo-niae.
Je tedy zřejmé, že není možno dosáhnoutdelší doby trvání krevní hladiny jinak, nežzpomaleným uvolňováním cefalexinu.
Snahy prodloužit účinek cefalexinu:
Je zřejmé, že je nutno získat přípravekcefalexinu, z něhož by se účinná látka u-volňovala po delší časové období. Jen tím-to způsobem je možno dosáhnout bezpečnéa účinné léčby celé řady Infekčních one-mocnění.
Byly brány v úvahu možné chemické ne-bo fyziologické modifikace cefalexinu, na-příklad strukturní změny nebo řízené vy-měšování při současném použití pro bene-cidu, tyto pokusy však byly v klinickém mě-řítku neúspěšné.
Je tedy zřejmé, že farmakokinetický způ-sob zpomaleného vstřebávání je jedinoucestou k dosažení žádaného výsledku. A. Povlékání cefalexinových přípravků 208196 9
Ve snaze získat přípravek s pomalým u-volňováním účinné · látky byly povlékány 4typy cefalexinových granul ethylcelulózoutak, že byla získána 50% doba rozpouštěnítěchto granul 0,5, 1,5, 2,5 a 3,5 hodin přistanovení přístrojem popsaným v lékopisuUS Pharmacopeia XIX při pH 2,2 a 7,0 a100 otáčkách za minutu.
Povlékaná granule byla podána zdravýmdobrovolníkům a bylo měřeno vylučovánímočí. Byly získány následující výsledky: a) Byla stanovena závislost rozpustnostina. čase pro každou skupinu granul v růz-ných roztocích. Bylo zjištěno, že existujípouze malé rozdíly při různém pH. bj Při zhoršující se difúzi roztoku do já-dra přípravku se snižuje rychlost rozpust-nosti povlaku. cj Pouze malý rozdíl byl zjištěn mezi do-bou, v níž dochází k nejvyššímu vylučovánímočí, avšak statisticky významné rozdílybyly zjištěny ve vylučování z toho důvodu,že možnost difúze roztoku do jádra granulbyla různá. dj Celkové množství vyloučené močí sesnižovalo se zhoršující se propustností po-vlaku i jádra, to znamená, že při zpomale-ném rozpouštění se snižuje i celkové množ-ství účinné látky vyloučené močí.
Detailní popis výsledků není uveden, pro-tože by uvedení těchto hodnot prodloužilopopisnou část přihlášky.
Bez ohledu na tyto skutečnosti je zná-mo, že se cefalexin vstřebává převážně ome-zenou horní částí tenkého střeva (J. S. Wellsa další, Anti icrobial Agent and Chemothe-rapy, 489, 1968). Současnými výsledky jemožno tuto skutečnost potvrdit.
Ze získaných výsledků je zřejmé, že pří-pravek tohoto typu má velmi malou biolo-gickou přístupnost v tom případě, že tloušť-ka povlaku je dostatečná pro zpomalení ab-sorpce a tím i vylučování. Přípravek s prodlouženou dobou účinkutedy není možno uskutečnit pouze odlože-ním rozkladu bez použití povlaku, jehožrozpustnost závisí na pH. Znamená to, žeúčinným způsobem je možno léčit infekčnínemoci pouze při použití takového příprav-ku cefalexinu, jehož povlak se rozpouštípouze při určitém rozmezí pH, tak aby do-šlo k rozpuštění v horní části tenkého stře-va, jinak přijde nazmar větší část účinnélátky, která touto horní částí projde bezezměny.
B. Povlaky, jejichž rozpustnost závisí na pH H. Maekawa a další, Yakuzaigaku, 30 (2)94 — 101 a 102 — 110 (1970), uvádí, žegranule s enterosolventním povlakem pu-tují po podání těsně po jídle žaludkem dohorní části tenkého střeva několik hodin av horní části tenkého střeva se pak rychlerozpadají. Z tohoto důvodu by bylo výhod-né opatřit cefalexin povlakem obdobného 10 typu, tak, aby bylo možno zpomalit jehorozpad v žaludku.
Pokus 4 (obr. 4A a 4B) K povlaku cefalexinových přípravků byloužito hydroxypropylmethylcelulózy ve for-mě ftalátu (HMPCP) a přípravku EudragitL a Eudragit S, podstatou těchto příprav-ků je kopolymer methylmethakrylátu a ky-seliny methakrylové. Tyto látky se rozpouš-tějí v alkalickém prostředí, zejména vestřevech.
Enterosolventní povlaky se vyznačují hod-notou pH, při které dochází k jejich roz-puštění. V průběhu přihlášky je tento ter-mín definován jako hodnota pH, při níž do-chází k rozpuštění povlaku natolik, že serozpadá celý přípravek (obr. 4A). Tři přípravky enterosolventních granuls rozpustností při pH 5,0, 6,0 a 7,0 byly o-značeny E, F a G a byly připraveny tak, žegranula s obsahem běžného typu cefalexi-nu byla opatřena povlakem HMPCP Eudra-gitu L a S.
Rychlost rozpouštění v různých pufrecho různém pH a přechodné zvýšení koncen-trace v moči u lidí u tří uvedených pří-pravků byly měřeny svrchu uvedeným způ-sobem. Získané výsledky jsou uvedeny naobr. 4A a 4B. Výsledky (obr. 4B]: a) Granule F se rozpouštějí při pH 6 avylučování tohoto přípravku v moči má ma-ximum přibližně 5 hodin po podání. b) Bylo možno prokázat až 83 % tohotopřípravku v moči, což znamená dobrou ab-sorpci při vylučování. c) Granule G se rozpouští při pH 7 a ma-ximum přípravku je možno zjistit v močipo 9 hodinách, dochází však k význačnémupoklesu celkového množství v moči. d) Křivka pro granule E o rozpustnostipři pH 5 poměrně rychle stoupá i klesá. e) Granule G ani E nejsou vhodné jakodlouhodobý přípravek s obsahem cefale-xinu. f) V tomto případě měla tloušťka povla-ku menší vliv na rychlost rozpadu nežostatní vlastnosti povlaku. Z výsledků je zřejmé, že optimální pHpro rozpuštění povlaku je 5,5 až 6,5, s vý-hodou 6. V tomto případě je možno udržetkrevní hladinu na dostatečné výši a zvýšittím biologickou přístupnost přípravku. C. Krevní hladiny cefalexinu, které je mož-no získat při použití v uvedených pří-pracích
Ke zjištění těchto hodnot byla provedena řada pokusů, jejíchž výsledky jsou uvede- ny na obr. 5 ve srovnání s výsledky z poku- su 3, znázorněnými na obr. 3. 208196 11 12
Pokus 5 (obr. 5) 1. Enterosolventní granule s obsahem300 mg (křivka Cj, 600 mg (křivka B) nebo900 mg (křivka A na obr. 5) cefalexinu srozpustností při pH 6,0 byla podána 6 zdra-vým dobrovolníkům těsně po jídle ve dvoji-tém slepém pokusu. 2. Měření krevních hladin a stanoveníprůměrných krevních hladin v závislosti načase bylo provedeno stejným způsobem ja-ko v pokusu 3. Výsledky: a) Maximální hladiny bylo dosaženo 6 ho-din po podání. bj Krevní hladina přesahující 1/2 maxi-mální hladiny se udrží 6 hodin (křivka B).cj Období lag k dosažení 1/2 maximální hodnoty je 3 hodiny (křivka Bj. dj Přibližně týchž výsledků bylo dosaže- no i při použití dávek 300 mg a 900 mg. D. Doba lag k dosažení žádané krevní hla-diny a její snížení
Uvedený enterosolventní přípravek cefa-lexinu má maximální krevní hladinu až 5nebo 6 hodin po podání, takže doba pro do-sažení žádané krevní hladiny je příliš dlou-há, například 3 hodiny.
Protože je žádoucí, aby krevní hladinanemocného stoupla pokud možno rychle, jetoto období příliš dlouhé.
Aby bylo možno překonat tuto nevýhoduenterosolventních přípravků, bylo navrže-no použít současně cefalexin v rychle vstře-batelné formě. Lékař, který předepisuje lék,však někdy velmi obtížně uvažuje o před-pisu dvou odlišných přípravků k jednorá-zovému použití a někdy může nesprávněpředepsat poměr obou těchto přípravků kdosažení žádané krevní hladiny. Z toho důvodu je nejvýhodnější formoukombinace enterosolventního přípravku sběžným přípravkem. E. Stanovení nejvýhodnějšího poměru Výsledky pokusů 3 a 5, znázorněné naobr. 3 a 5, ukazují vztahy mezi krevní hla-dinou a dobou mezi podáním účinné látky aměřením krevní hladiny. Získané informacebyly analyzovány, aby bylo možno zjistitprůměrné hodnoty cefalexinu odpovídající1 mg účinné látky v obou typech granul.Výsledky jsou uvedeny na obr. 6. Křivky A a B na obr. 6 jsou znázorněny,jako by šlo o skutečné krevní hladiny, od-povídající použití běžného a enterosolvent-ního přípravku, výsledků však bylo dosa-ženo matematickým výpočtem. Z výsledků na obr. 6 bylo rovněž vypo- čítáno přechodné zvýšení krevních hladin cefalexinu u lidí, kterým byly podány tři typy přípravků s obsahem 500 mg cefale- xinu při různém poměru běžného a entero-solventního cefalexinu, a to při následují-cích poměrech: A. 70:30, B. 50:50, C. 30:70.Výsledky jsou uvedeny na obr. 7A, 7B a 7C.
Trvání inhibíčních podmínek u příprav-ku tohoto typu bylo vypočítáno a znázor-něno v křivce A na obr. 8 z křivek na obr.6 k potvrzení skutečnosti, že toto inhibičníobdobí se prodlužuje v případě, že přípra-vek obsahuje alespoň 40 % enterosolventnísložky, s výhodou pak alespoň 50 % tétosložky.
Na druhé straně období lag k dosaženíúčinné krevní hladiny v rozmezí 0 až 100 %s přírůstky po 10 o/0 je znázorněno na křiv-ce B na obr. 8, přičemž tyto výsledky bylyrovněž získány matematickým výpočtem. Z křivky B (obr. 8) je zřejmé, že dobavzestupu krevní hladiny u přípravku s ob-sahem alespoň 15 % cefalexinu běžnéhotypu se podstatně liší od výsledků získa-ných při použití přípravku se 100 % ente-rosolventního cefalexinu a tuto dobu jemožno ještě zkrátit při použití přípravků,které obsahují alespoň 20 % běžného ce-falexinu. Podíl tohoto cefalexinu je možnozvýšit až na 60 %. Při přihlédnutí k vhodnému kompromisumezi oběma uvedenými hledisky bylo zjiš-těno, že vhodné množství rychle se uvol-ňující složky ve smíšeném přípravku je 15až 60 %, s výhodou 20 až 50 %, a zvláště25 až 40 %, kdežto obsah enterosolventnísložky má být 40 až 85 %, s výhodou 50 až80 %, a zvláště 60 až 75 %. F. Ověření krevní hladiny in vivo
Jak je zřejmé z křivky na obr. 7C, je tr-vání MIC přes 6 hodin, získané při použitípřípravku se směsí běžného a enterosol-ventního cefalexinu v poměru 30:70, zvláš-tě výhodné, jak bylo potvrzeno i zkouš-kami na dobrovolnících, jak je to znázorně-no na obr. 9.
Bylo užito přípravku s obsahem 500 mgnebo 1000 mg svrchu uvedené směsi. Pří-pravek byl podán perorálně zdravým dobro-volníkům těsně po jídle. Určená krevní hla-dina, tj. 3,13 ^g/ml na křivce B nebo 6,25^g/ml na křivce A při průměrném počtu8 mužů, byla udržena 6 hodin kontinuálně,a to v rozmezí 1,5 až 7,5 hod. po podání.
Na rozdíl od toho bylo zjištěno, že připodání běžného přípravku s obsahem 250nebo 500 mg cefalexinu běžného typu po6 hodinách bylo možno dosáhnout žádanékrevní hladiny pouze v rozmezí 2 až 4 a8 až 10 hodin po prvním podání, jak je zřej-mé z křivek C nebo D na obr. 9. I když bylpodán lék znovu po 6 hodinách, nebylomožno dosáhnout kontinuální krevní hla-diny. Z výsledků na obr. 9 ve srovnání s obr. 1 a 2 je zřejmé, že cefalexinový přípravek podle vynálezu je daleko účinnější než pří- pravek běžného typu při téže celkové dáv- ce. 14 203196 13 G. Počet životaschopných buněk v moči
Další klinický pokus byl prováděn se sle-dováním baktericianí účinnosti smíšenéhopřípravku, připraveného podle bodu F. Vý-sledky jsou uvedeny na obr. 10.
Smíšený přípravek v množství 500 mg(křivka A) a dva běžné přípravky (250 mg,křivka B a 500 mg, křivka C) byly podánytěsně po jídle 9, 8 a 5 nemocným, kteřívšichni trpěli přítomností bakterií v močibez dalších příznaků. Tyto bakterie náleže-ly ke kmenům Escherichia, Pseudomonas,Streptomyces, Klebsiella, Retigeralla a En-terobacter. Počet životaschopných buněkbyl stanoven v určitých intervalech po pe-rorálním podání. Stanovení bylo prováděnoběžným způsobem, čímž byla získána křiv-ka na obr. 10 jako průměrná hodnota.
Je zřejmé, že téměř úplného potlačeníbakterií bylo dosaženo při použití smíšené-ho přípravku po 22 hodinách, kdežto připoužití běžného typu cefalexinu k potlače-ní bakterií vůbec nedošlo.
Tytéž výsledky popisují různí autoři propřípravky běžného typu, použité u zvířat.U smíšeného přípravku podle vynálezu bylodosaženo daleko lepších výsledků při po-užití u psů a králíků, kde však nedošlo kezpomalenému vstřebávání a většina lékubyla vyloučena ve výkalech před vstřebá-ním. Příčinou tohoto jevu je zřejmě různoststruktury zažívací soustavy u použitých zví-řat a lidí, zejména pokud jde o délku za-žívací trubice.
Je tedy, zřejmé, že přípravek vyrobenýzpůsobem podle vynálezu je vhodný výluč-ně pro použití u lidí. Podrobný popis po-kusů na zvířatech byl pro přílišnou obšír-nost vypuštěn. Výhodná provedení způsobu podle vynálezu Přípravky podle vynálezu mohou mít for-mu prášku, granul, mikrokapslí, s výhodoukapslí, tablet nebo granulí, balených tak,aby bylo možno snadno dodat jednotlivoudávku.
Jednotlivá dávka obvykle obsahuje 50 až2000 mg cefalexinu, s výhodou 500 až 1000mg, a zajišťuje krevní hladinu 3,13 až 6,25^íg/ml u dospělých.
Poměr běžného a enterosolventního pří-pravku je 15:85 až 60:40, s výhodou 50:50až 20:80, zvláště 40:60 až 25:75, nejvýhod-něji 30:70.
Enterosolventní povlak má být rozpustnýv horní části tenkého střeva, tj. při vyššímpH. Jde o rozmezí 5,5 až 6,5, s výhodou 6,0. Výhodným povlakem je kopolymer me-thylmethakrylátu a kyseliny methakrylové(Eudragit LJ, jehož rozpustnost je závislána pH. Při provádění způsobu podle vynálezu se bud' A. mísí běžná a enterosolventní forma, nebo se B. dodávají obě tyto formy odděle- ně a mísí je lékárník, lékař nebo nemocný.
Typ A. je pro nemocného pohodlnější.V případě přípravku B. však může lékařnebo lékárník ještě upravit poměr obou slo-žek ve specifických případech, například udětí. V obou případech bylo dosaženo velmiuspokojivých výsledků u všech infekcí bak-teriemi citlivými na cefalexin. Přípravky typu A. nebo B. je možno po-dávat v intervalech po 12 hodinách, s vý-hodou těsně po jídle. Výnález bude osvětlen následujícím pří-kladem. Příklad a) Granule běžného cefalexinu
Směs 1117 g cefalexinu, 270 g laktózy a97 g kukuřičného škrobu se prohněte s500 g 8o/o škrobové pasty a směs se granu-luje ve válcovém granulačním zařízení apak se hodinu suší při teplotě 60 °C.
Usušené granule se drží ve Fitzpatricko-vě mlýně a nechají se projít sítem o rozmě-ru 16 až 24 mesh. b) Enterosolventní granule 1000 g svrchu uvedených granulí se u-místí do pánve o průměru 40 cm a povlékáse běžným způsobem postřikem alkoholo-vým roztokem eudragitu L (s obsahem 52 gEudragitu L a 52 g mastku v 1000 g etha-nolu — celkem 3500 gj ke stejnoměrnémupovlaku granulí. cj Antibakteriální účinnost Účinnost takto připravených granulí agranulí běžného cefalexinu se měří známýmzpůsobem.
Postřik lze provádět při teplotě místnos-ti, při tlaku vzduchu 0,2 MPa, průměr užitétrysky je 1,2 mm, rychlost 5 g/s.
Opakuje se postřik na 20 sekund a suše-ní vzduchem o teplotě 70 °C rychlostí 8 m3//min na 25 sekund. d) Balení granulí do plastických fólií
Granule běžného cefalexinu po 150 mga enterosolventního cefalexinu po 350 mgse mísí a balí po 205 a 650 mg běžným způ-sobem do fólií z plastické hmoty. e) Kapsle z tvrdé želatiny
Směs granulí, stejného poměru jako vodstavci d), se plní do kapslí z tvrdé žela-tiny v celkové dávce 125 mg na jednu kaps- li. Výhody způsobu podle vynálezu A. K bakteriologickým zkouškám příprav-
Claims (3)
1. Způsob výroby perorálně aplikovatel-ného přípravku s retardovaným uvolňová-ním cefalexinu jako účinné složky, vyzna-čující se tím, že se částice cefalexinu povlé-kají kopolymerem kyseliny methakrylové amethylmethakrylátu, rozpustných při pH 5,5až 6,5, a popřípadě se takto povlékané čás- ynAlezu tice lisují spolu s pojivém a spolu s cefale-xinem, v žaludku rychle rozpustným, na tab-lety.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující setím, že se s povlékaným cefalexinem mísícefalexin rozpustný v žaludku v poměru15:85 až 60:40. 5 listů výkresů
3 Soverografia, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5492576A JPS52139713A (en) | 1976-05-13 | 1976-05-13 | Sustained release cefalexin preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208196B2 true CS208196B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=12984185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS773167A CS208196B2 (en) | 1976-05-13 | 1977-05-13 | Method of making the perorally applicable preparation with the retarded liberation of the cefalexine as the active component |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52139713A (cs) |
| AR (1) | AR224494A1 (cs) |
| AT (1) | AT351159B (cs) |
| AU (1) | AU508793B2 (cs) |
| BE (1) | BE854640A (cs) |
| CA (1) | CA1085296A (cs) |
| CS (1) | CS208196B2 (cs) |
| DD (1) | DD132232A5 (cs) |
| DE (1) | DE2721785A1 (cs) |
| DK (1) | DK208077A (cs) |
| ES (1) | ES458710A1 (cs) |
| FI (1) | FI771491A7 (cs) |
| FR (1) | FR2350836A1 (cs) |
| GB (1) | GB1543543A (cs) |
| GR (1) | GR68895B (cs) |
| HU (1) | HU184196B (cs) |
| IE (1) | IE45415B1 (cs) |
| IL (1) | IL52075A (cs) |
| MX (1) | MX5976E (cs) |
| NL (1) | NL7704879A (cs) |
| NZ (1) | NZ183927A (cs) |
| PL (1) | PL111183B1 (cs) |
| PT (1) | PT66514B (cs) |
| RO (1) | RO72935A (cs) |
| SE (1) | SE426780B (cs) |
| SU (1) | SU1218919A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA772757B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5545601A (en) * | 1978-09-26 | 1980-03-31 | Toyo Jozo Co Ltd | Long-acting cephalexin and its preparation |
| FR2453639A1 (fr) * | 1979-04-09 | 1980-11-07 | Sanofi Sa | Composition medicamenteuse a liberation programmee immediate-retard a base de naftidrofuryl |
| JPS5659707A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-23 | Toyo Jozo Co Ltd | Lasting antibiotic pharmaceutical and its preparation |
| JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| JPS5883613A (ja) * | 1981-11-10 | 1983-05-19 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | 硝酸イソソルビト−ル製剤 |
| JPS5883106U (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-06 | 松下電工株式会社 | 電磁石装置に於けるオイルダツシユポツト |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| JPS601128A (ja) * | 1983-06-15 | 1985-01-07 | Shionogi & Co Ltd | 作用持続型セフアクロル製剤 |
| JPS6144811A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 徐放性ジクロフエナクナトリウム製剤 |
| FR2577800B1 (fr) * | 1985-02-22 | 1990-09-07 | Grimberg Georges | Medicament sous forme galenique gastro-resistante |
| JPS62226926A (ja) * | 1986-03-27 | 1987-10-05 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性複合顆粒剤 |
| JP2008535922A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 細菌感染を治療するためのセファロスポリンを含む放出制御組成物 |
| CN114617855A (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-14 | 江苏贝佳制药有限公司 | 头孢氨苄胶囊的制备方法 |
-
1976
- 1976-05-13 JP JP5492576A patent/JPS52139713A/ja active Granted
-
1977
- 1977-04-20 CA CA276,514A patent/CA1085296A/en not_active Expired
- 1977-04-26 NZ NZ183927A patent/NZ183927A/xx unknown
- 1977-05-03 NL NL7704879A patent/NL7704879A/xx active Search and Examination
- 1977-05-05 PT PT66514A patent/PT66514B/pt unknown
- 1977-05-09 ZA ZA00772757A patent/ZA772757B/xx unknown
- 1977-05-09 IE IE940/77A patent/IE45415B1/en unknown
- 1977-05-11 ES ES458710A patent/ES458710A1/es not_active Expired
- 1977-05-11 SE SE7705502A patent/SE426780B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-11 FI FI771491A patent/FI771491A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-05-11 AU AU25078/77A patent/AU508793B2/en not_active Expired
- 1977-05-11 DK DK208077A patent/DK208077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-05-11 GB GB19853/77A patent/GB1543543A/en not_active Expired
- 1977-05-12 HU HU77SI1575A patent/HU184196B/hu unknown
- 1977-05-12 MX MX775739U patent/MX5976E/es unknown
- 1977-05-12 PL PL1977198058A patent/PL111183B1/pl unknown
- 1977-05-12 RO RO7790312A patent/RO72935A/ro unknown
- 1977-05-12 GR GR53444A patent/GR68895B/el unknown
- 1977-05-12 FR FR7714616A patent/FR2350836A1/fr active Granted
- 1977-05-12 IL IL52075A patent/IL52075A/xx unknown
- 1977-05-12 AT AT341877A patent/AT351159B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-05-12 SU SU772485596A patent/SU1218919A3/ru active
- 1977-05-13 BE BE177585A patent/BE854640A/xx unknown
- 1977-05-13 CS CS773167A patent/CS208196B2/cs unknown
- 1977-05-13 DD DD7700198922A patent/DD132232A5/xx unknown
- 1977-05-13 DE DE19772721785 patent/DE2721785A1/de active Granted
- 1977-05-13 AR AR267621A patent/AR224494A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE426780B (sv) | 1983-02-14 |
| AU508793B2 (en) | 1980-04-03 |
| DK208077A (da) | 1977-11-14 |
| PL111183B1 (en) | 1980-08-30 |
| MX5976E (es) | 1984-09-12 |
| FR2350836B1 (cs) | 1981-02-06 |
| ZA772757B (en) | 1978-04-26 |
| NL7704879A (nl) | 1977-11-15 |
| JPS5547611B2 (cs) | 1980-12-01 |
| JPS52139713A (en) | 1977-11-21 |
| IL52075A0 (en) | 1977-07-31 |
| FI771491A7 (cs) | 1977-11-14 |
| IE45415L (en) | 1977-11-13 |
| GB1543543A (en) | 1979-04-04 |
| ATA341877A (de) | 1978-12-15 |
| NZ183927A (en) | 1980-02-21 |
| PL198058A1 (pl) | 1979-03-26 |
| PT66514A (en) | 1977-06-01 |
| DE2721785C2 (cs) | 1989-03-16 |
| BE854640A (fr) | 1977-09-01 |
| CA1085296A (en) | 1980-09-09 |
| IE45415B1 (en) | 1982-08-25 |
| SE7705502L (sv) | 1977-11-14 |
| PT66514B (en) | 1978-10-16 |
| DD132232A5 (de) | 1978-09-13 |
| ES458710A1 (es) | 1978-03-01 |
| RO72935A (ro) | 1982-07-06 |
| DE2721785A1 (de) | 1977-11-24 |
| SU1218919A3 (ru) | 1986-03-15 |
| AU2507877A (en) | 1978-11-16 |
| AT351159B (de) | 1979-07-10 |
| GR68895B (cs) | 1982-03-15 |
| AR224494A1 (es) | 1981-12-15 |
| HU184196B (en) | 1984-07-30 |
| FR2350836A1 (fr) | 1977-12-09 |
| IL52075A (en) | 1980-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4250166A (en) | Long acting preparation of cefalexin for effective treatments of bacterial infection sensitive to cefalexin | |
| US11202761B2 (en) | Formulations for oral delivery of adsorbents in the gut | |
| US5294448A (en) | Delayed release formulations | |
| JP5366549B2 (ja) | 即時放出特性及び／又は制御放出特性を有する薬学的剤形 | |
| US6623757B2 (en) | Antibiotic composition | |
| EP1318792B1 (en) | Sustained release composition containing clarithromycin | |
| US6638532B2 (en) | Tetracycline—doxycycline antibiotic composition | |
| US6610328B2 (en) | Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition | |
| US6991807B2 (en) | Antibiotic composition | |
| US8357394B2 (en) | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics | |
| US20120058936A1 (en) | Compositions and methods for elimination of gram negative bacteria | |
| CS208196B2 (en) | Method of making the perorally applicable preparation with the retarded liberation of the cefalexine as the active component | |
| US6632453B2 (en) | Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition | |
| US20080139526A1 (en) | Modified release dosage forms of amoxicillin | |
| US8361506B2 (en) | Fast release dosage forms for antibiotics | |
| CZ20001076A3 (cs) | Léčivo s regulovaným uvolněním aktivní sloučeniny | |
| EP3846784A1 (en) | Controlled drug release formulation | |
| AU2003218024B2 (en) | Antibiotic composition | |
| MX2008004282A (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/orcontrolled release properties | |
| SI21601A (sl) | Terapevtski sistem | |
| JP2010511607A (ja) | 変性放出アモキシシリン製剤 |