Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu cefaleksyny.Jednowodzian kwasu 7-(D-amino-2-fenyloaceta- mido)-3-metylocefem-3-karboksylowego-4 (cefalek- syna) jest jedna z nielicznych podawanych doust¬ nie cefalosporyn o wspólczynniku resorpcji powyzej 90% i szerokim spektrum czynnosci (por. H. Otten, Antibiotika-Fibel, wydanie 4, 1975, str. 296). Jednak¬ ze znaczne obnizenie poziomu w osoczu w ciagu go¬ dziny lub dwóch po podaniu wymaga, dla skutecznej terapii, zwykle co najmniej czterokrotnego w cia¬ gu dnia pobierania antybiotyku przez pacjenta.Z opisu patentowego' RFN DOS nr 2325410 zna¬ ne sa mikrokapsulki, zawierajace cefaleksyne, po¬ wleczona karboksymetyloceluloza sodowa.W opisie patentowym RFN DOS nr 2164019 opi¬ sano mikrokapsulki, zawierajace trójwodzian ampi¬ cyliny, powleczone kopolimerem metakrylanu dwu- metyloaminy z metakrylanem metylu.Z francuskiego opisu patentowego nr 2059978 zna¬ ne jest powlekanie wrazliwych na dzialanie soku zoladkowego leków, zwlaszcza enzymów, w pos¬ taci proszku lub granulatu, octanoftalanem poliwi- nylu lub celulozy.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 1422176 zna¬ ne sa tabletki, zawierajace ciezki weglan magnezu i penicyline lub cefalosporyne, wytwarzane droga bezposredniego sprasowywania mieszaniny sklad¬ ników. Jako material pomocniczy znany jest miedzy innymi poliwinylopirolidom, w zwiazku z mikroka- 10 15 20 25 30 psulkami soli sodowej kloksacyliny. Mikrokapsulki sprasowuje sie w tabletki w przyblizeniu taka sa¬ ma iloscia ciezkiego weglanu magnezu i mniejszymi ilosciami innych materialów pomocniczych.W opisie patentowym RFN nr 644759 przedstawio¬ no stosowanie filmotwórczych, nierozpuszczalnych w wodzie polimerów, zawierajacych grupy kwaso¬ we, do powlekania leków, które winny byc chro^ nione przed atakiem kwasu zoladkowego i enzy¬ mów zoladkowych. Jako przyklady podano kopo¬ limer eter winylobutylowy — bezwodnik kwasu maleinowego, kopolimer akrylonitryl — akrylan metylu, kopolimer akrylan butylu-styren i kopoli¬ mer bezwodnik kwasu maleinowego — styren.W brytyjskim opisie patentowym nr 1272139 przed¬ stawiono stosowanie wodnej zawiesiny filmotwór- czych, fizjologicznie dopuszczalnych polimerów kwa¬ su akrylowego lub kwasu metakrylowego do powle¬ kania rdzeni tabletek leków. Jako przyklady wymie¬ niono kopolimer kwasu metakrylowego i estru kwasu metakrylowego. Te powloki maja za zada¬ nie miedzy innymi zmniejszenie wrazliwosci cukro¬ wych powlok drazetkowych na wilgoc.Z opisu patentowego RFN nr 1767320 znany jest sposób ochrony leków przed atakiem soku zoladko¬ wego, w którym lek w postaci proszku jest miesza¬ ny z odpornym na dzialanie soku zoladkowego ma¬ terialem powlokowym, korzystnie octanoftalanem celulozy potem mieszanina poddawana jest granulo¬ waniu i nastepnie sprasowywana w tabletki, a tablet- 111 183111183 3 ki powtórnie traktowane materialem powlokowym i ewentualnie drazetkowane.Wreszcie w opisie patentowym RFN DOS nr 2135074 opisano srodki powlekajace do form leków, wytwarzane w drodze wolnorodnikowej polimery¬ zacji monomeru winylowego z grupa karboksylowa iAub grupa mono- lub dwualkiloaminoalkiloestro- wa. Tworzywa sztuczne podanej grupy sa w czesci zakresu wartosci pH=l,5 — 8 nierozpuszczalne w wodzie, a co najmniej w drugiej czesci tego zakre¬ su pecznieja lub rozpuszczaja sie w wodzie. W przy¬ padku obecnosci grup karboksylowych, zakres nie- rozpuszczalnosci obejmuje wartosci pH-ponizej 7.W Austria Codex 1975/1976, Oesterr. Apotheker- verlag, Wieden, 1975,3fr. 130 i str. 365 opisano do¬ ustne preparaty cefaleksyny, które z reguly musza byc pobierane co 6 godain.Znane praparaty cefaleksyny maja te wade, ze poziom cefaleksyny w ofeoczu jedynie w ciagu krót- Mego* Iczasu~utrzymuje wysoka wartosc, jaka jest pozadana dla dzialania bakteriobójczego.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wy¬ twarzania preparatu cefaleksyny do doustnego sto¬ sowania u ludzi, wykazujacego czesciowo opóznio¬ ne uwalnianie skladnika czynnego. Wytworzony spo- sobem wedlug wynalazku preparat winien byc sku¬ teczny , pewny i latwy w przyjmowaniu przez pa¬ cjenta, a przy tym wymagac jedynie dwukrotnego podawania w ciagu doby, tj. w odstepie 12 godzin, przez co zapobiega sie przerywaniu snu pacjenta.Zadanie to zostalo rozwiazane nieoczekiwanym odkryciem, ze wymagany poziom cefaleksyny w oso¬ czu w wymaganym okresie czasu mozna uzyskac za pomoca preparatu cefaleksyny, który zawiera w okreslonym stosunku ilosciowym rozpuszczalny w zoladku i powoli uwalniajacy skladnik czynny kom¬ ponent cefaleksynowy.Wynalazek dotyczy wiec sposobu wytwarzania preparatu cefaleksyny z czesciowo opóznionym uwalnianiem skladnika czynnego do doustnego sto¬ sowania u ludzi, polegajacego na tym, ze cefaleksy- ne majaca postac czastek, rozpuszczalna w zoladku, oraz cefaleksyne powleczona rozpuszczalnym przy wartosci pH=5,5—6,5 polimerem kwasu metakrylo¬ wego, korzystnie kopolimerem metakrylanu metylu z kwasem metakrylowym, o stosunku molowym monomerów w zakresie od 30:70 do 70:30, korzystnie od 40:60 do 60:40, miesza sie w stosunku wagowym od 15:85 do 60:40, korzystnie okolo 30:70, kazdorazo¬ wo w odniesieniu do czynnej cefaleksyny, co od¬ powiada 15 do 60% masy czynnej sumarycznej ce¬ faleksyny w pierwszym i 40 do 85% masy sumarycz¬ nej cefaleksyny w drugim skladniku oraz ewentual¬ nie ze zwyklymi nosnikami, materialami pomocni¬ czymi i/lub substancjami dodatkowymi.Korzystnie, mieszanine lacznie ze srodkiem wia¬ zacym sprasowuje sie w tabletki.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku prepa¬ rat sklada sie z — 15 do 60, korzystnie 20 do 50, zwlaszcza 25 do 40, a najkorzystniej 30% cefaleksyny, w odniesieniu do czynnej sumarycznej cefaleksyny, zawartej w pierwszym skladniku — 40 do 85, korzystnie 50 do 80, zwlaszcza 60 do 75, a najkorzystniej 70% cefaleksyny, a odniesieniu 4 do czynej sumarycznej cefaleksyny, zawartej w dru¬ gim skladniku oraz ewentualnie — zwyklych nosników, materialów pomocniczych i/lub substancji dodatkowych.Kazdy ze skladników moze miec postac granula¬ tu lub proszku. Zwlaszcza powleczony drugi sklad¬ nik ma korzystnie postac czastek i przy podawaniu doustnym pozostaje w zoladku w postaci powleczo¬ nej.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku pre¬ parat moze miec postac jednostek dawkowych, np. kapsulek lub tabletek, zawierajacych obydwa skladniki w podanym stosunku ilosciowym.Odpowiednia do stosowania jednostka dawkowa sklada sie z pojedynczej dawki lub jej ulamka.Nierozpuszczalne w soku zoladkowym (jelitowe) powleczone granulaty lub kuleczki moga byc ze srodkiem wiazacym sprasowywane w tabletki. W tym przypadku czesc powleczenia kuleczki zostaje skruszona z uzyskaniem majacej postac czastek, roz¬ puszczalnej w soku zoladkowym cefaleksyny, odpo¬ wiadajacej wyzej wymienionemu pierwszemu sklad¬ nikowi, tak, ze cefaleksyna zostaje rozpuszczona przez sok zoladkowy. Ta rozpuszczalna czesc ce¬ faleksyny moze stanowic okolo 25 do 40% masy ca¬ lej tabletki. Pozostala, calkowicie powleczona czesc kuleczek przechodzi powoli przez zoladek do jelita.Pod pojeciem „cefaleksyna w postaci czastek" ro¬ zumie sie kazdy preparat cefaleksyny, calkowicie rozpuszczalny w zoladku i szybko uwalniajacy skladnik czynny, zwykle stosowany w lecznictwie.Moze on miec postac krysztalów, sproszkowanych krysztalów, granulatu lub kuleczek z cefaleksyny lub ewentualnie mieszaniny z nosnikiem, srodkiem pomocniczym iAub dodatkiem. Moze on byc poza tym powleczony masa rozpuszczalna w soku zolad¬ kowym.Wynalazek jest dokladniej objasniony na rysun¬ kach. Fig. 1 i 2 sa graficznym przedstawieniem bak¬ teriobójczej czynnosci cefaleksyny in vitro, w za¬ leznosci od czasu oddzialywania .Zakreskowane po¬ ziomo prostokaty na Fig. 2 przedstawiaja dzialaja¬ cy poziom cefaleksyny i czas jego utrzymywania sie.Fig. 3 jest graficznym przedstawieniem poziomu ce¬ faleksyny w osoczu czlowieka w zaleznosci od cza¬ su, uplywajacego po doustnym podaniu normalnego preparatu cefaleksyny. Fig. 4A przedstawia graficz¬ nie stope procentowa rozpuszczonych po godzinie granulatów, powleczonych róznymi materialami je¬ litowymi, rozpuszczalnymi przy róznych wartos¬ ciach pH.Figura 4B przedstawia graficznie wydalanie gra¬ nulatu z Fig. 4A w moczu.Figura 5 jest przedstawieniem graficznym, odpo¬ wiadajacym Fig. 3, przy czym podawane beda jeli¬ towe preparaty cefaleksyny. Fig. 6 jest graficznym przedstawieniem, w którym punkty pomiarowe wy¬ prowadzone sa z Fig. 3 i 5 i wykazuja poziom w osoczu, odpowiadajacy czynnosci 1 mg cefaleksyny; obie krzywe sa wykreslone wedlug równan mode¬ lowych, wyprowadzonych droga przyblizen mate¬ matycznych.Figura 7A, 7B i 7C sa przedstawieniami graficz¬ nymi, wyprowadzajacymi sie z informacji, zawar¬ tych w Fig. 6 i które przedstawiaja czas utrzymy- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60111183 wania sie minimalnego stezenia hamujacego, uzys¬ kiwanego przy róznym stosunku ilosciowym prepa¬ ratu normalnego do jelitowego.Na figurze 8 krzywa A przedstawia czas utrzymy¬ wania sie czynnego poziomu w osoczu, a krzywa B wystepujace opóznienie do uzyskania efektywnego poziomu w osoczu, przy róznym stosunku skladni¬ ków kombinowanej postaci leku, wytworzonej spo¬ sobem wedlug wynalazku.Figury 9 i 9A przedstawiaja graficznie czasowy przebieg poziomu w osoczu po podaniu kombinowa¬ nego preparatu o korzystnym stosunku skladników, w porównaniu z przebiegiem po podaniu normalne¬ go preparatu, jednakze z dodatkowymi podaniami.Figura 10 przedstawia graficznie czasowy przebieg liczby zdolnych do zycia bakterii w moczu pacjen¬ tów, które prowadza do asymptomatycznej obec¬ nosci bakterii w moczu i którym to pacjentom po¬ dano 3 rodzaje preparatów cefaleksyny.Zaleznosc czasowa bakteriobójczej czynnosci in vitro.Wbrew panujacemu przekonaniu, ze bakteriobój¬ cza czynnosc antybiotyku jest proporcjonalna do je¬ go stezenia lub przynajmniej jego stezenia, uzupel¬ nionego czasem oddzialywania, w wyniku badan nad wzrostem i hamowaniem wzrostu bakterii stwier¬ dzono ponizsze fakty, wazne specjalnie dla cefalek¬ syny. Specjalne przyklady otrzymanych wyników zestawiono w Fig. 1 i 2.Dla zmniejszenia ilosci zdolnych do zycia bakterii Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) koniecz¬ ny jest co najmniej trzygodzinny czas oddzialywa¬ nia cefaleksyny. Najmniejsze stezenie hamujace ce¬ faleksyny wobec tego szczepu wynosi 3,13 ng/ml, oznaczone sposobem standardowym, zalecanym przez Japan Society of Chemotherapy.Cefaleksyna w najmniejszym stezeniu hamuja¬ cym 3,13 ng/ml, przy czasie oddzialywania ponizej 3 godzin jest w stosunku do tego szczepu znacznie mniej czynna niz przy czasie oddzialywania co naj¬ mniej 4 godziny. Jako krytyczny czas oddzialywa¬ nia okreslono wiec 4 do 6 godzin (Fig. 1). Podobne obserwacje poczyniono w badaniach z cefaleksyna w stezeniu 12,5 fig/ml, odpowiadajacym czterokrot¬ nej wartosci najmniejszego stezenia hamujacego.Równoczesnie przeprowadzone badania wykazuja podobne wyniki z 9 innymi szczepami, nalezacymi do S. aureus, w tym Staphylococcus aureus nr 120 160 (szczep kliniczny) oraz z 6 szczepami, nalezacymi do Escherichia coli. Wyniki te jednakze sa traktowane jedynie jako dodatkowe i dla skrócenia opisu nie zostaly do niego wprowadzone.Przy krótkim czasie oddzialywania (do 6 godzin) zmniejszenie liczby zdolnych do zycia bakterii nie wykazuje oczekiwanej wyraznej zaleznosci od ste¬ zenia cefaleksyny.Dwukrotne oddzialywanie cefaleksyny w stezeniu 12,5 ng/ml, za kazdym razem w ciagu 2 godzin, z przerwa, tj. od 0 do 2 i od 6 do 8 godzin próby nie powodowalo zauwazalnego zmniejszenia liczby zdol¬ nych do zycia bakterii. Natomiast ciagle oddzialy¬ wanie cefaleksyny w stezeniu 3,13 jig/ml w ciagu 6 godzin znacznie zmniejszylo liczbe zdolnych do zycia bakterii, do ;1% lub ponizej (Fig. 2).Z powyzszych obserwacji wynika, ze bakteriobój¬ cza czynnosc cefaleksyny silniej zalezy od czasu oddzialywania antybiotyku niz od jego poziomu w osoczu, pod warunkiem, ze w czasie oddzialywania 5 utrzymywane jest wymagane najmniejsze stezenie hamujace.Próba 1 (Fig. 1): Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) w logarytmicznej fazie wzrostu, prze¬ szczepia sie w pozywce ABM3 (Difco) o gestosci ino- io kulum 105 bakterii/ml. Nastepnie hodowle zadaje sie cefaleksyna w stezeniu 3,13 ng/ml i pozostawia w spoczynku na okreslony czas oddzialywania 10 go¬ dzin, tzn. porównanie, (krzywa 0); 2 godziny (krzywa D), 3 godziny {krzywa C), 4 godziny (krzywa B) 15 i. 6 godzin (krzywa A)]. Z kolei hodowle odwirowuje sie, w celu oddzielenia bakterii. Dla oddzielenia ce¬ faleksyny bakterie przemywa sie, ponownie przesz¬ czepia w pozywke i hoduje w okreslonym czasie, po czym pozywke ze zdolnymi do zycia bakteriami roz- 20 ciencza sie, a czesc powyzszej zawiesiny nanosi na plyte z agarem.Po 24 godzinach wzrostu liczy sie liczbe kolonii i sporzadza wykres jej zaleznosci od liczby zdolnych do zycia bakterii w poczatkowej pozywce. 25 Stwierdzono, ze cefaleksyna zabija okreslona licz¬ be bakterii. Jednakze po oddzieleniu antybiotyku bakterie, które przezyly, ponownie zaczynaja sie rozmnazac. Minimalna liczba zdolnych do zycia bak¬ terii i szybkosc ich wzrostu (przyjscie do sil) zmie- 30 niaja sie w zaleznosci od czasu oddzialywania. Przy czasie oddzialywania 2 godziny minimum nie jest zauwazalne, natomiast przy czasie oddzialywania 6 godzin wystepuje minimum mniejsze niz 1%.Próba 2 (Fig. Z): powtórzenie próby 1, z ta zmia- 35 na, ze do pozywki dodano cefaleksyne w nastepuja¬ cych stezeniach: — 0 [ig/ml (krzywa 0, porównanie) — 3,13 ng/ml (krzywa A) w sposób ciagly w cia^ gu 6 godzin — 12,5 ng/ml (krzywa B) 2X2 godziny z przerwa, tzn. od 0 do 2 i 6 do 8 godziny próby.Czas oddzialywania jest na Fig. 2 zaznaczony za- kreskowanymi, poziomymi prostokatami. 45 Stwierdzono, ze równiez wysokie stezenie, 12,5 M-g/ml przy oddzialywaniu w ciagu 2X2 godziny z czterogodzinna przerwa, tzn. od 0 do 2 i 6 do 8 godziny próby prawie nie ma wplywu na zmniej¬ szenie liczby zdolnych do zycia bakterii. Natomiast 50 oddzialywanie ciagle w ciagu 6 godzin przy steze¬ niu 3,13 ng/ml skutecznie zmniejsza liczbe zdolnych do zycia bakterii, z minimum po 8 godzinach do roz¬ poczecia oddzialywania. Tak wiec sposród warunków próby wiekszy wplyw na bakteriobójcza czynnosc 55 cefaleksyny ma czas oddzialywania niz stezenie.Poziom cefaleksyny w osoczu u ludzi Szczególnie wysokie maksimum poziomu w oso- czu, które obserwuje sie jedynie po podaniu bardzo wysokiej dawki, moze ewentualnie pociagnac za so- 60 ba niepozadane oddzialywanie uboczne, pomijalhe przy nizszym stezeniu. Dla zapobiezenia niepozada¬ nym dzialaniom ubocznym, poziom w osoczu winien byc korzystnie utrzymywany przy najnizszej war¬ tosci, koniecznej w okreslonym czasie dla skutec&~ 65 nego i pewnego traktowania cefaleksyna zakazenia. 40111183 7 Dla potwierdzenia znanej zaleznosci poziomu w oso¬ czu i czasem przy normalnych preparatach cefale- ksyny przeprowadzono nastepujaca próba (por. przy¬ kladowo K. Seiga, Chemotherapy Japonia), tom 18 (1970), str. 899; H. Nishimura, Saishin Igaku, tom 24 (1969) str. 1983; R. S. Griffith i wspólpr., Clin.Med. tom 75 (1968), str. 1684 i T. S. Thornhill, Ap¬ plied Micnobiology, tom 17 (1969) str. 457.Próba 3 (Fig. 3): normalny preparat cefaleksyny w postaci granulatu, o zawartosci skladnika czyn¬ nego 200 mg (krzywa C na Fig. 3), 300 mg (krzywa B) i 400 mg (krzywa A) bezposrednio po posilku podaje sie doustnie szesciu zdrowym ochotnikom.Poziom cefaleksyny w osoczu mierzy sie w zwykly sposób, przez oznaczenie czynnosci przeciwbakteryj- nej próby krwi. Obliczone z wartosci dla 6 osób przecietne poziomy w osoczu dla kazdej godziny od 0 do 6 godzin po podaniu przedstawia sie w postaci graficznej, w zaleznosci od czasu.Stwierdzono, ze poziom w osoczu po okolo 1 do 2 godzinach szybko wzrasta do wartosci maksymal¬ nej. Po 3 do 4 godzinach poziom spada do okolo 1/2, a po 5 do 6 godzinach do 1/10 wartosci maksymal¬ nej. Wartosci maksymalne wynosza okolo 4 ^g/ml dla dawki 200 mg, okolo 6 jig/ml dla dawki 300 mg i okolo 7 Lig/ml dla dawki 400 mg.Powyzsze wyniki wykazuja, ze równiez przy nie¬ normalnie wysokim dawkowaniu, 1000 mg lub wie¬ cej, konieczna wartosc najmniejszego stezenia ha¬ mujacego, tj. 3,13 |xg/ml, w zadnym razie nie daje sie utrzymac dluzej niz w ciagu 6 godzin, przy je¬ dnorazowym podaniu normalnego preparatu cefa¬ leksyny. Podana wartosc najmniejszego stezenia hamujacego 3,13 \ig/ml dotyczy prawie wszystkich klinicznie izolowanych szczepów gatunków Staphy- lococcus aureus, Streptococcus haemolyticus i Strep¬ tococcus pneumoniae.Tak wiec stwierdzono, ze wyzej podanym sposo¬ bem (próba 3) nie uzyskuje sie przedluzenia utrzy¬ mywania sie najmniejszego stezenia hamujacego i ze dla osiagniecia tego celu konieczny jest inny sposób.Próby wytworzenia preparatu cefaleksyny o dlu¬ gim czasie dzialania Powyzsze stwierdzenie wykazuje istnienie zapo¬ trzebowania na preparat cefaleksyny o dlugim cza¬ sie dzialania. Taki preparat umozliwialby pewne i skuteczne kliniczne leczenie choroby zakaznej.Próby chemicznego (przez modyfikacje struktury) lub fizjologicznego (np. przez sterowanie wydala¬ niem przez równoczesne podanie Probenicidu) prze¬ dluzania czynnosci dotychczas nie daly w postepo^ waniu klinicznym pozadanego wyniku.Powloki cefaleksyny zalezne od czasu W próbie wytworzenia preparatu o opóznionym wydzielaniu skladnika czynnego lub wolniejszej re- sorpcji, powleczono etyloceluloza cztery rodzaje granulatów cefaleksyny. Wedlug ustalen za pomo¬ ca urzadzenia opisanego w farmakopei Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki XIX (wartosc pH=2,2 i 7,0; 100 U.p.M.), ich pólczas rozpuszczania wynosi 1/2, 1,5, 2,5 i 3,5 godzin. Powleczone granulaty podawa¬ no ochotnikom i mierzono wydalanie z moczem. Na podstawie uzyskanych wyników ustalono nastepu¬ jace fakty: 8 — Szybkosc przechodzenia do roztworu kazdej grupy granulatów jest w obu roztworach zalezna od czasu. Przy róznych wartosciach pH stwierdzono je¬ dynie niewielkie róznice szybkosci przechodzenia do 5 roztworu.— Szybkosc przechodzenia do roztworu zmniej¬ sza sie ze wzrostem trudnosci dyfuzji antybiotyku przez powloke.— Stwierdzono jedynie niewielkie róznice w cza¬ sie wystepowania maksimów wydalania w moczu.Stwierdzono natomiast wyrazne róznice w samym wydalaniu z moczem, wynikajace z róznic zdolnosci dyfuzyjnej danych granulatów.— Laczna ilosc wydalania z moczem zmniejsza sie, gdy wzrasta hamowanie, dyfuzji przez powloke, tzn., ze im bardziej na tej drodze zmniejsza sie szyb¬ kosc przechodzenia do roztworu, tym bardziej zmniejsza sie laczna ilosc wydalania w moczu.Poza tym wiadomo, ze cefaleksyna jest resorbo- wana glównie przez górny odcinek jelita cienkiego (dwunastnice i jelito czcze); por. J.S. Wells i wspólpr., Antimicrobial Agents and Chemothera- py, 1968, str. 489. Oznacza to, lacznie z powyzszymi badaniami, ze w przypadku takich preparatów moz¬ na uzyskac bardzo mala dostepnosc biologiczna, je¬ zeli powloke uczyni sie dostatecznie gruba do tego, by uzyskac wystarczajace opóznienie resorpcji i wy¬ dalania.Doswiadczalnie stwierdzono1, ze preparatów o prze¬ dluzonym dzialaniu nie mozna uzyskac przez pros¬ te opóznienie rozpuszczania, za pomoca powloki nie¬ zaleznej od wartosci pH. Oznacza to, ze preparat z powloka zalezna od czasu nie umozliwia skutecz¬ nego traktowania choroby zakaznej. Czesc antybio¬ tyku, pozostajaca we wnetrzu powleczonego granu¬ latu, która ulegnie rozpuszczeniu dopiero po przejs¬ ciu granulatu przez górny odcinek jelita cienkiego, zostanie wydalona z kalem, nie wykazujac dziala¬ nia.Powloki zalezne od wartosci pH Wiadomo (por. H. Maekawa i wspólpr., Yakuzai- gaku, tom 30 (1970), str. 94 — 101 i str. 102 — 110), ze nierozpuszczalne w soku zoladkowym (jelitowe) powleczone granulaty, podane bezposrednio po po¬ silku, w sposób ciagly, w kilka godzin po podaniu wedruja z zoladka przez górny odcinek jelita i tam szybko rozpuszczaja sie. Na podstawie tego stanu wypróbowano inne farmakokinetyczne sposoby wy¬ twarzania preparatów cefaleksyny o przedluzonym dzialaniu. Przeprowadzono pewna liczbe prób z gra¬ nulatami cefaloksyny, powleczonymi materialami, których rozpuszczalnosc zalezy od wartosci pH.Próba 4 (Fig. 4A i 4B): jako materialy odpowied¬ nie do powlekania, rozpuszczajace sie w srodowisku zasadowym, tj. w jelicie cienkim, wybrano i bada¬ no ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP) oraz kopolimery meitakrylanu metylu i kwasu me¬ takrylowego (Eudragit L i Eudragit S).Jelitowe powloki charakteryzuja sie wartoscia pH, przy jakiej ulegaja rozpuszczeniu. Powyzsza wartosc pH oznacza te wartosc, przy której lub powyzej której powloka i powleczony preparat ule¬ gaja szybkiemu rozpuszczeniu (Fig. 4A).Sporzadzono trzy rodzaje jelitowych granulatów: rozpuszczajace sie przy wartosci pH okolo 5, 6 i 7. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 Oznaczono je literami E, F i G. Otrzymano je przez powleczenie zwyklego granulatu cefaleksyny HPMCP i obydwoma kopolimerami metakrylanu me¬ tylu i kwasu metakrylowego.Nastepnie wyzej opisanymi sposobami zmierzono szybkosc roztwarzania powleczonych granulatów w wodnych roztworach buforowych o róznej war¬ tosci pH i czasowa zaleznosc wydalania w ludzkim moczu. Wyniki przedstawiono na Fig. 4A i 4B.Granulat F, rozpuszczajacy sie przy wartosci pH okolo 6, wykazuje krzywa wydalania w moczu w czasie, na której wystepuje maksimum okolo 5 go¬ dzin po podaniu. Wysoki poziom antybiotyku w mo¬ czu (przecietnie 83% podanej dawki) wskazuje na skuteczna resorpcje i wydalanie.Granulat G, rozpuszczajacy sie przy wartosci pH okolo 7, ma maksimum w 9 godzinie po podaniu, je¬ dnakze z zauwazalnym zmniejszeniem lacznej ilos¬ ci wydalania w moczu. Krzywa dla granulatu E, roz¬ puszczajacego sie przy wartosci pH=5, wzrasta sto¬ sunkowo szybko i szybko opada. Tak wiec granulaty G i E nie nadaja sie do stosowania jako preparaty cefaleksyny o przedluzonym czasie dzialania. Gru¬ bosc powloki ma mniejszy wplyw na szybkosc roz¬ puszczania, niz jej zaleznosc od wartosci pH.Uzyskane dane wykazuja, ze optymalna wartosc pH, przy której powloka winna sie rozpuszczac, miesci sie w zakresie 5,5—6,5r korzystnie okolo 5.To optimum osiaga sie w przypadku powloki kopo- limeru metakrylanu metylu z kwasem metakrylo^ wym, do którego wytworzenia zastosowano stosunek monomerów 30:70 do 70:30, korzystnie okolo 50:50% molowych. W ten sposób utrzymuje sie poziom w osoczu w wymaganym czasie i w wystarczajaco wy¬ sokiej wartosci, przy stosunkowo wysokiej dostep¬ nosci biologicznej.Rzeczywisty, osiagalny poziom cefaleksyny w oso¬ czu w przypadku korzystnego preparatu Dla ustalenia rzeczywistego, osiagalnego' pozioimu W osoczu przy podaniu korzystnego preparatu F, przeprowadzono pewna liczbe badan. Uzyskane wy¬ niki przedstawiono na Fig. 5 i porównano z wyni¬ kami próby 3 i krzywej z Fig. 3.Próba 5 (Fig. 5). Jelitowo powleczone granulaty, o zawartosci cefaleksyny 300 mg (krzywa C), 600 mg (krzywa B) lub 900 mg (krzywa A), rozpuszczajace sie przy wartosci pH=6, podano bezposrednio po po¬ silku szesciu zdrowym osobom w próbie „cross- over". Nastepnie oznaczono poziom w osoczu i spo¬ sobem, opisanym przy próbie 3, naniesiono przeciet¬ ne wartosci poziomu w osoczu w funkcji czasu.Stwierdzono, ze maksimum poziomu w osoczu uzyskuje sie w 6 godzin po podaniu. Poziom wyzszy od polowy wartosci maksymalnej (poziom polowy wartosci) utrzymuje sie dluzej niz 6 godzin (krzywa B). Opóznienie (czas narastania) do osiagniecia po¬ ziomu polowy wartosci wynosi okolo 3 godziny (krzywa B). Te sama tendencje stwierdzono równiez w przypadku dwóch pozostalych dawek (300 i 900 mg).Opóznienie osiagania koniecznego poziomu w oso¬ czu (czas narastania) i jego zmniejszenie Wyzej opisany, jelitowo powleczony preparat ce¬ faleksyny wykazuje maksimum poziomu w osoczu 183 10 w 5—6 godzin po podaniu. Czas konieczny do osia¬ gniecia wymaganego poziomu w osoczu jest je¬ dnakze zbyt dlugi (przykladowo 3 godziny) dla uzy¬ skania skutecznej reakcji klinicznej. 5 Dla zapobiezenia tej wadzie jelitowo powlekanego preparatu cefaleksyny, otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, zaproponowano stosowanie for¬ my ulegajacej szybkiej resorpcji, lacznie z wyzej opisanym preparatem.; Lekarz przepisujacy antybio- 0 tyk nie zawsze ma wiedze o odpowiednim stosowa¬ niu obu form, zwlaszcza wlasciwym ich stosunku ilosciowym, koniecznym dla uzyskania wymaganego poziomu w osoczu i utrzymywania go w stosow¬ nym czasie. W zwiazku z tym, szczególnie korzyst- 5 na i praktyczna jest forma kombinowana^ wytwa¬ rzana sposobem wedlug wynalazku, preparatu cefa¬ leksyny powleczonej jelitowo z normalnym prepa¬ ratem cefaleksyny, o okreslonym stosunku iloscio¬ wym obu skladników.Okreslenie najodpowiedniejszego zakresu stosunku mieszania Wyniki badan 3 i 5, przedstawione na fig. 3 i 5, wykazuja zaleznosc miedzy poziomem w osoczu w g okreslonym punkcie czasowym okresu pomiarowego, a iloscia podanego antybiotyku. Jako podstawe do wytworzenia korzystnego preparatu, zanalizowano informacje, zawarte na Fig. 3 i 5. Oznaczono prze¬ cietne wartosci cefaleksyny we krwi, odpowiada- 0 jace mg antybiotyku w obu rodzajach granulatu.Tymi wartosciami sa zawarte na Fig. 6 punkty po¬ miarowe. Krzywe A i B na Fig. 6 sa wykreslone tak, jakby byly rzeczywistym odzwierciedleniem pozio¬ mu w osoczu, odpowiadajacym normalnemu i jeli- towemu preparatowi cefaleksyny. Jednakze w rze¬ czywistosci, co stwierdzono na podstawie równan modelowych, wyprowadzonych z matematycznych przyblizen, maja one postac linii. Dlatego obie krzy¬ we w glównych zarysach pokrywaja sie z krzywymi, obejmujacymi odpowiednie punkty pomiarowe.Z informacji, zawartych na Fig. 6, obliczono cza¬ sowy przebieg poziomu cefaleksyny w osoczu u oso¬ by, której podano trzy typowe formy mieszane, o sumarycznej zawartosci cefaleksyny 500 mg i róznym 45 stosunku ilosciowym normalnego preparatu cefale¬ ksyny do preparatu jelitowego1, tzn. A: normalny do jelitowego =70:30, B: normalny do jelitowego =50: :50 i C: normalny do jelitowego =30:70. Wyniki przedstawiono na Fig. 7A, 7B i 7C. 50 Czas utrzymywania sie najmniejszego stezenia hamujacego obliczono dla preparatów, które zawie¬ raja oba skladniki w róznym stosunku ilosciowym, w calym zakresie, tj. od 0 do 100% wobec 100 do 0%, w odstepach co 10%. Na tej podstawie wykre- 55 slono krzywa A, ukazana na Fig. 8, wyprowadzona ze zlozonej krzywej, uzyskanej z Fig. 6. Stwierdzo¬ no, ze czas utrzymywania sie najmniejszego steze¬ nia hamujacego zaczyna sie wydluzac, gdy prepa¬ rat zawiera co najmniej 40% skladnika jelitowego, 60 a wydluzenie to uwidacznia sie szczególnie dla pre- partu, zawierajacego co najmniej 50% skladnika je¬ litowego.Obliczono równiez opóznienia (czasy narastania), potrzebne do uzyskania skutecznego: poziomu w w osoczu w przypadku preparatów, zawierajacych11 skladniki w calym zakresie stosunków ilosciowych, tj. od 0 do K)0% wobec 100 do 0%, w odstepach co 10%. Te wartosci przedstawia krzywa B na Fig. 8.Krzywa B na Fig. 8 wykazuje, ze czas narastania dla preparatu, zawierajacego co najmmiej 15% sklad¬ nika normalnego, szybko rozpuszczajacego sie, jest wyraznie rózny od czasu narastania preparatu w 100% jelitowego. Ta korzystna wlasciwosc wyraznie nasila sie dla preparatu, zawierajacego skladnik normalny w ilosci co najmniej 20%. Jezeli pozada¬ ny jest szczególnie krótki czas narastania, to udzial skladnika szybko rozpuszczajacego sie mozna zwie¬ kszyc do 60%.Jako kompromis miedzy powyzszym punktem wi¬ dzenia, a skutecznym przedluzeniem utrzymywania sie najmniejszego stezenia hamujacego ustalono, ze zawartosc normalnego, ulegajacego szybkiej resorp- cji skladnika w preparacie kombinowanym musi wy¬ nosic 15—60%, korzystnie 20—50%, a zwlaszcza 25—40%, a zawartosc skladnika jelitowego 40—85%^ korzystnie 50—80%, a zwlaszcza 60—75%.Oznaczenie poziomu w osoczu in vivo Z krzywej, przedstawianej na Fig. 7C, mozna od¬ czytac, ze w przypadku preparatu, otrzymanego spo¬ sobem wedlug wynalazku, o stosunku skladnika normalnego do jelitowego 30:70, mozna uzyskac czas utrzymywania najmniejszego stezenia hamujacego powyzej 6 godzin. Ten stosunek ilosciowy okazuje sie wiec najlepszy z obu punktów widzenia. Ustalo¬ no to w klinicznych badaniach na ludziach, których wyniki przedstawiono na Fig. 9.Bezposrednio po posilku podaje sie, w dawkach kazdorazowo po 500 lub 1000 mg, granulat o wyzej podanym stosunku skladnika normalnego do jelito¬ wego, doustnie, osobom doroslym. W ten sposób uzyskuje sie utrzymywanie sie zadanego poziomu w Osoczu (3,13 H krzywa A, przecietne z 8 osób) w sposób ciagly, w ciagu 6 godzin, od okolo 1,5 do 7,5 godzin po poda¬ niu.-•'¦¦' W przeciwienstwie do powyzszego wyniku, przy podawaniu konwencjonalnego preparatu, zawieraja¬ cego 250 lub 500 mg' cefaleksyny, w szesciogodzin¬ nych odstepach czasu, uzyskano ten sam poziom w osoczu, lecz z przerwa w czasie od 2—4 i 8—10 go¬ dziny po pierwszym podaniu, co wykazuja krzywe C i D na Fig. 9. Takwiec nawet z dodatkowym po¬ daniem w 6 godzin po pierwszym podaniu nie mozna uzyskac utrzymujacego sie w sposób ciagly pozio¬ mu iv osoczu. Z danych zawartych w Fig. 9, w na- wtazaniu do zawartych 1tf Fig. 1 i 2 wynika, ze pre¬ parat cefaleksyny, wytworzony sposobem wedlug ^wynalazku, jest-bardziej czynny niz konwencjonal¬ ny preparat cefaiefcsjrny; podany w tej samej dawce laeaaej." Zadanymi z fig. 9p&aczbno dane uzyskane w in¬ nej grupie, skladajacej sie z 12 osób, uzyskujac lacznie dane o poziomie w osoczu u 20 osób. Wyni¬ ki te sa przedstawione na Fig. 9A. Z figury tej wy¬ nika, ze przy wiekszej liczbie badanych osób po¬ ziom w osoczu jest nieco nizszy niz wedlug Fig. 9, jednakze widoczny na Fig. 9 trend zostaje zacho¬ wany. Róznice absolutnych wartosci poziomu w oso¬ czu daja sie wytlumaczyc róznicami biologicznymi 183 12 badanych osób, rózna pora dnia i innymi, indywi¬ dualnie róznymi kryteriami.Wynik kliniczny, mierzony na zdolnych do zycia bakteriach w moczu 5 W dalszym porównawczym badaniu klinicznym badano czynnosc bakteriobójcza (rzeczywista zdol¬ nosc hamowania) kombinowanego preparatu, wy¬ tworzonego sposobem wedlug wynalazku, o poda¬ nym powyzej korzystnym skladzie. Wyniki przed¬ lo stawiono na Fig. 10.Preparat kombinowany (500 mg, krzywa A) i dwa preparaty normalne (250 mg, krzywa B i 500 mg, krzywa C) podano bezposrednio po posilku dziewie¬ ciu, osmiu i pieciu pacjentom z asymptomatycznym 15 wystepowaniem w moczu bakterii. Chorobe powo¬ duje co najmniej jeden z licznych szczepów, nale¬ zacych do rodzaju Escherichia, Pseudomonas, Strep- tomyces, Klebsiella, Retigeralla i Bnterobacteria.Nastepnie oznaczono liczbe zdolnych do zycia 20 bakterii w moczu pacjentów, w okreslonych odcin¬ kach czasu po podaniu doustnym (zaznaczonym na Fig. 10 gruba strzalka i literami P.O.). Obliczen do¬ konywano zwyklym sposobem, a ich wyniki przed¬ stawiono w postaci krzywych na Fig. 10. Krzywe 25 wykreslono z wartosci srednich, uzyskanych u pa¬ cjentów.Stwierdzano, ze za pomoca kombinowanego pre¬ paratu, otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, równiez w 22 godziny po podaniu uzyskuje sie pra¬ wie calkowite zahamowanie rozwoju bakterii, pod¬ czas gdy preparaty konwencjonalne daja jedynie niepelne hamowanie.Jednostka dawkowa zawiera zwykle 50 do 2000 mg, korzystnie 500 do 1000 mg cefaleksyny, gdy po¬ zadany poziom w osoczu, przy podaniu osobie doro¬ slej, wynosi 3,13 do 6,25 ng/ml.Pewna liczba dodatkowych badan, przeprowa¬ dzonych dla potwierdzenia poprawy wyników klinicz- 40 nych, uzyskiwanych z preparatami wedlug wynalaz¬ ku na zwierzetach (psy i króliki), wykazala bardzo niska dostepnosc biologiczna tych preparatów. Nie , stwierdzono opóznionej resorpcji. Wiekszosc anty¬ biotyku przed resorpcja byla wydalana ze stol- 45 cem. Nie obserwowano równiez oczekiwanego wzrostu poziomu w osoczu i przedluzenia czasu je¬ go utrzymywania. Przyjeto, ze niepowodzenia w ba¬ daniach na zwierzetach sa spowodowane glównie róznicami w budowie organów trawiennych tych 50 zwierzat i czlowieka, zwlaszcza mala dlugoscia od¬ powiedniego do resorpcji antybiotyku odcinka zo¬ ladek-jelito.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku preparat cefaleksyny nadaje sie wiec wylacznie do doustnego 55 stosowania u czlowieka.Liczne szczepy chorobotwórczych bakterif sa w swej reakcji na cefaleksyne zalezne od czasu po¬ dobnie, jak bakterie uzyte w badaniach, tj. Staphy- lococcus aureus, szczep 209P, dziewiec innych szcze¬ ro pów tego gatunku i szesc szczepów Escherichia coli.Mozna wiec oczekiwac, ze preparat, otrzymany spo¬ sobem wedlug wynalazku, bedzie skuteczny w nie¬ których chorobach zakaznych, które normalnymi preparatami cefaleksyny daja sie leczyc jedynie w "te niedostateczny sposób. Niniejszy wynalazek otwiera111183 13 14 wiec nowe pole klinicznemu stosowaniu cefaleksy-' ny, bez problemów zwiazanych z przepisywaniem i podawaniem.Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku pre¬ parat zmniejsza czas trwania leczenia i w ten sposób konieczna ilosc oefaleksyny, przy czym czynnosc bakteriobójcza zostaje zachowana, a mozliwe nie¬ bezpieczenstwo dzialan ubocznych konwencjonal¬ nych preparatów oefaleksyny zmniejszone.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku prepa¬ rat umozliwia przyjmowanie skladnika czynnego dwa razy w ciagu doby, w odstepach dwuinastogo- dzinnych, bez zmniejszenia skutecznosci. Nie jest wiec konieczne przerywanie snu pacjenta.Natomiast konwencjonalne preparaty cefaleksyny musza byc przyjmowane w odstepach 6 do 8 godzin, por. H. Otten, Antibiotika-Fibel, wydanie czwarte, 1975, str. 300.Niektóre z dzialan ubocznych, np. dolegliwosci zoladkowe, powodowane przechodzeniem cefaleksy¬ ny przez zoladek, moga byc zmniejszone stosowa¬ niem preparatu cefaleksyny, otrzymanym sposobem wedlug wynalazku.Przyklad ponizszy ilustruje wytwarzanie prepara¬ tu sposobem wedlug wynalazku.Przyklad. W celu wytworzenia normalnego granulatu cefaleksyny (skladnik 1), dokladnie ugnia¬ ta sie mieszanine 1117 g cefaleksyny, 270 g laktozy i 97 g skrobi kukurydzianej z 500 g 8% pasty skro¬ biowej. Otrzymana mieszanine granuluje sie w cy¬ lindrycznym urzadzeniu granulujacym, a nastepnie w ciagu godziny suszy w 60°C. Wysuszony granulat rozdrabnia sie w mlynie Fritzpatricka i przesiewa.Otrzymuje, sie granulat o wielkosci ziaren 0,7 do 1 mm.W celu wytworzenia granulatu z powloka jelitowa (skladnik 2), 1000 g wyzej otrzymanego, normalne¬ go granulatu cefaleksyny, w zwykly sposób powle¬ ka sie w bebnie drazetkujacym o srednicy 40 cm, natryskujac go, w ilosci 3500 g, roztworem 52 g ko¬ polimeru metakrylanu metylu i kwasu metakrylo¬ wego o liczbie kwasowej 300 do 330 (mg KOH) g 10 15 20 25 30 35 wagi substancji suchej), rozpuszczalnego w prze¬ dziale pH=5,5 — 6,5 i 5,2 g talku w 1000 g etanolu.Natryskiwania dokonuje sie z dyszy o srednicy 1,2 mm pod cisnieniem 2 bary, z wydajnoscia 5 g/ /sek. Zabieg natryskiwania granulatu w ciagu 20 se¬ kund i suszenia w ciagu 25 sekund strumieniem po^ wietrza o temperaturze 70°C i szybkosci 8 m3/min powtarza sie kilkakrotnie, otrzymujac jednorodnie powleczony granulat.Nastepnie oznacza sie antybiotyczna czynnosc po¬ wleczonego granulatu i normalnego preparatu cefa¬ leksyny, dla uzyskania mozliwosci ustalenia do¬ kladnego stosunku mieszania. Miesza sie 150 mg (wedlug czynnosci) normalnego preparatu cefaleksy¬ ny i 350 mg (wedlug czynnosci) granulatu, powle¬ czonego jelitowo, co odpowiada rzeczywistej ilosci 205 i 609 mg i za pomoca konwencjonalnego urza¬ dzenia wprowadza w kieszenie opakowania folio¬ wego. Mozna równiez mieszanine rozsypac, w ilos¬ ci po 125 mg, w kapsulki z twardej zelatyny.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania preparatu cefaleksyny do podawania doustnie, o czesciowo przedluzonym uwalnianiu substancji aktywnej, znamienny tym, ze cefaleksyme w formie czastek powleka sie kopoli¬ merem metakrylanu metylu i kwasu metakrylowe¬ go, rozpuszczalnym przy wartosci pH=5,5—6,5, o stosunku monomerów od 30:70 do 70:30, korzys¬ tnie od 40:60 do 60:40 procent molowych i maja¬ cym liczbe kwasowa w zakresie 200—400, korzystnie 300—330. powlekany preparat miesza sie z niepo- wlekanym preparatem cefaleksyny, rozpuszczalnym w zoladku, w stosunku wagowym powlekanej cefa¬ leksyny do niepowlekanej od 85:15 do 40:60, korzys¬ tnie okolo 70:30 i porcjuje te mieszanine na dawki jednorazowe lub jej czesci. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do powlekania stosuje sie kopolimer o stosunku mo¬ nomerów okolo 50:50. 100000 lOOOOh 1000 FiG. 1 Dzialanie bakteriobójcze cefaleksyny in vitro (I) 3,13/jg/ml 0- proba kontrolna A- 6-godzinna ekspozycja B- 4-godzinna ekspozycja Zr 3-godzinna ekspozycja D- 2-godzinna ekspozycja 10 12 U 16 18 godz111183 FIG. 2 FiG. 3 Dzialanie bakteriobójcze cefaleksyny in vitro (II) 100000r - 10000k 1000 "O E Poziomy we krwi przy podawaniu normalnych preparatów cefaleksyny 0-prdba kontrolna B- podawanie przerywane A podawanie ciggte 12godz.FiG. AA A- 400mg B- 300 mg C - 200 mg 7 8 9 10 11 12godz.Rozpuszczalnosc cefaleksyny w % w ciggu 1 godziny dla trzech typów preparatów je- l i towych % 100h FiG. AB mg/godz, 250i Wydzielanie z moczem przy podawaniu trzech typów preparatów jelitowych o wartosci pH rozpuszczania podanej na fig. AA 0 40 5,0 6,0 7,0 pH FiG. 6 10 12 godz.FiG. 5 Poziomy we krwi uzyskiwane przy podawaniu korzystnego preparatu jelitowego wedlug wynalazku A- 900mg B^ 600 mg C- 300 mg (w przeliczeniu na moc) A-preparat normalny 8 9 10 11 12godz.B-preparat jelitowy 1 2 3 U 5 6 7 8 9 10 11 12 godz.111183 1 ^107/ml o E •Mg FIG. 10 Efekt terapeutyczny w bezobjawowym bakteriomoczu A-korzystny preparat mieszaniny cefaleksyny (500 mg) B-normalny preparat cefaleksyny (250 mg) C-normalny preparat cefaleksyny (500mg) -*f- fr 12 22godz.LDA. Zaklad 2. Zarn. 344/81. Nakl. 90 egz.Cena 45 zl * PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method for producing a cephalexin preparation. 7-(D-amino-2-phenylacetamido)-3-methylcephem-3-carboxylic acid monohydrate (cephalexin) is one of the few orally administered cephalosporins with a resorption coefficient of over 90% and a broad spectrum of activity (cf. H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4th edition, 1975, p. 296). However, a significant reduction in plasma levels within one or two hours after administration usually requires, for effective therapy, that the patient take the antibiotic at least four times a day. German patent DOS No. 2325410 describes microcapsules containing cephalexin, coated with sodium carboxymethylcellulose. German patent DOS No. 2164019 describes microcapsules containing ampicillin trihydrate, coated with a copolymer of dimethylamine methacrylate and methyl methacrylate. French patent No. 2059978 describes the coating of drugs sensitive to gastric juice, especially enzymes, in powder or granulate form, with acetate phthalate. polyvinyl or cellulose. British Patent No. 1,422,176 describes tablets containing heavy magnesium carbonate and penicillin or a cephalosporin, manufactured by direct compression of a mixture of ingredients. Polyvinylpyrrolidone is known as an auxiliary material, among others, in connection with microcapsules of cloxacillin sodium salt. The microcapsules are compressed into tablets with approximately the same amount of heavy magnesium carbonate and smaller amounts of other auxiliary materials. German patent specification No. 644759 describes the use of film-forming, water-insoluble polymers containing acid groups for coating drugs that are to be protected from attack by gastric acid and gastric enzymes. Examples include vinyl butyl ether-maleic acid anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate copolymer, butyl acrylate-styrene copolymer, and maleic acid anhydride-styrene copolymer. British Patent No. 1,272,139 describes the use of an aqueous suspension of film-forming, physiologically acceptable polymers of acrylic acid or methacrylic acid for coating drug tablet cores. Examples include a copolymer of methacrylic acid and a methacrylic acid ester. These coatings are intended, among other things, to reduce the sensitivity of sugar-coated dragee coatings to moisture. German patent specification No. 1767320 describes a method for protecting drugs against attack by gastric juice, in which a drug in powder form is mixed with a coating material resistant to gastric juice, preferably cellulose acetate phthalate, then the mixture is granulated and then compressed into tablets, and the tablets are re-treated with the coating material and optionally coated. Finally, German patent specification DOS No. 2135074 describes coating agents for drug forms, produced by free-radical polymerization of a vinyl monomer with a carboxyl group. or a mono- or dialkylaminoalkylester group. Plastics of the given group are insoluble in water in part of the range of pH values = 1.5 - 8, and swell or dissolve in water in at least the second part of this range. In the presence of carboxyl groups, the range of insolubility includes pH values below 7. In Austria Codex 1975/1976, Oesterr. Apothekerverlag, Vienna, 1975, 3fr. 130 and p. 365 describe oral cephalexin preparations, which usually have to be taken every 6 hours. Known cephalexin preparations have the disadvantage that the level of cephalexin in the eye remains high, which is desirable for bactericidal action, only for a short time. The aim of the invention is to develop a method for producing a cephalexin preparation for oral administration to humans, which has a partially delayed release of the active ingredient. The preparation produced by the method according to the invention should be effective, reliable and easy to take by the patient, and at the same time require only two administrations per day, i.e. at an interval of 12 hours, thus preventing the patient from interrupting his sleep. This problem was solved by the unexpected discovery that the required level of cephalexin in the plasma over the required period of time can be achieved by means of a cephalexin preparation which contains a cephalexin component in a specific quantitative ratio that is soluble in the stomach and slowly releases the active ingredient. The invention therefore relates to a method for producing a cephalexin preparation with partially delayed release of the active ingredient for oral use in humans, which consists in that cephalexin in the form of particles, soluble in the stomach, and cephalexin coated with a methacrylic acid polymer soluble at pH 5.5-6.5, preferably a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid, with a molar ratio of the monomers in the range from 30:70 to 70:30, preferably from 40:60 to 60:40, are mixed in a weight ratio from 15:85 to 60:40, preferably about 30:70, in each case based on the active cephalexin, which corresponds to 15 to 60% of the total active mass of cephalexin in the first component and 40 to 85% of the total active mass of cephalexin in the second component and optionally with customary carriers, auxiliary materials and/or additives. Preferably, the mixture together with the binder is compressed into tablets. The preparation produced by the method according to the invention consists of - 15 to 60, preferably 20 to 50, especially 25 to 40, and most preferably 30% of cephalexin, based on the total active cephalexin contained in the first component - 40 to 85, preferably 50 to 80, especially 60 to 75, and most preferably 70% of cephalexin, based on the total active cephalexin contained in the second component and optionally - customary carriers, auxiliary materials and/or additives. Each of the components may be in the form of granules or powder. In particular, the coated second component is preferably in the form of particles and remains coated in the stomach during oral administration. The preparation produced by the method according to the invention may be in the form of dosage units, e.g. capsules or tablets, containing both components in a given quantitative ratio. A dosage unit suitable for use consists of a single dose or a fraction thereof. Coated granulates or spheres insoluble in gastric juice (enteric) may be compressed into tablets with a binder. In this case, part of the bead coating is crushed to obtain particulate, gastric-soluble cephalexin corresponding to the first component mentioned above, so that the cephalexin is dissolved by gastric fluid. This soluble portion of cephalexin may constitute approximately 25 to 40% of the total tablet weight. The remaining, completely coated part of the globules passes slowly through the stomach into the intestine. The term "cephalexin in particulate form" is understood to mean any cephalexin preparation that is completely soluble in the stomach and rapidly releases the active ingredient, as is commonly used in medicine. It may be in the form of crystals, powdered crystals, granules or globules of cephalexin, or optionally a mixture with a carrier, an auxiliary agent or an additive. It may also be coated with a mass soluble in gastric juice. The invention is explained in more detail in the drawings. Figures 1 and 2 are graphical representations of the in vitro bactericidal activity of cephalexin as a function of exposure time. The horizontally shaded rectangles in Figure 2 represent the effective level of cephalexin and its duration. Figure 3 is a graphical representation of the level of cephalexin in human plasma as a function of time following oral administration of a standard cephalexin preparation. Figure 4A graphically shows the percentage of granulates coated with different enteric materials soluble at different pH values dissolved after one hour. Figure 4B graphically shows the urinary excretion of the granulate from Figure 4A. Figure 5 is a graphical representation corresponding to Figure 3, where enteric cephalexin preparations will be administered. Figure 6 is a graphical representation in which the measurement points are derived from Figures 3 and 5 and show the plasma level corresponding to the activity of 1 mg of cephalexin; both curves are plotted according to model equations derived by mathematical approximations. Figures 7A, 7B and 7C are graphical representations derived from the information contained in Figure 6 and which show the time to reach the minimum inhibitory concentration obtained with different ratios of the normal to the enteric preparation. In Figure 8, curve A shows the time to reach the active plasma level and curve B the delay time to reach the effective plasma level with different ratios of the components of the combined drug form prepared according to Figures 9 and 9A graphically present the time course of the plasma level after administration of the combined preparation with a favorable ratio of components, compared with the course after administration of the normal preparation, however with additional administrations. Figure 10 graphically presents the time course of the number of viable bacteria in the urine of patients who lead to asymptomatic presence of bacteria in the urine and to whom three types of cephalexin preparations were administered. Time dependence of bactericidal activity in vitro. Contrary to the prevailing belief that the bactericidal activity of an antibiotic is proportional to its concentration or at least its concentration supplemented by the time of action, as a result of studies on bacterial growth and inhibition of growth, the following facts, especially important for cephalexin, were found. Specific examples of the results obtained are summarized in Figures 1 and 2. To reduce the number of viable Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) bacteria, an exposure time of at least three hours is necessary. The minimum inhibitory concentration of cephalexin against this strain is 3.13 ng/ml, determined by the standard method recommended by the Japan Society of Chemotherapy. Cephalexin at the minimum inhibitory concentration of 3.13 ng/ml, with an exposure time of less than 3 hours, is significantly less active against this strain than with an exposure time of at least 4 hours. Therefore, the critical exposure time was determined to be 4 to 6 hours (Fig. 1). Similar observations were made in studies with cephalexin at a concentration of 12.5 µg/ml, corresponding to four times the minimum inhibitory concentration. Simultaneously conducted studies show similar results with 9 other strains belonging to S. aureus, including Staphylococcus aureus no. 120160 (clinical strain) and with 6 strains belonging to Escherichia coli. These results, however, are considered only as additional and, to shorten the description, they were not included. With a short exposure time (up to 6 hours), the reduction in the number of viable bacteria does not show the expected clear dependence on the cephalexin concentration. Two exposures of cephalexin at a concentration of 12.5 ng/ml, each time within 2 hours, with a break, i.e. from 0 to 2 and from 6 to 8 hours of the test, did not cause a noticeable reduction in the number of viable bacteria. However, continuous exposure to cephalexin at a concentration of 3.13 µg/ml for 6 hours significantly reduced the number of viable bacteria, to 1% or less (Fig. 2). The above observations indicate that the bactericidal activity of cephalexin depends more strongly on the duration of antibiotic exposure than on its plasma level, provided that the required minimum inhibitory concentration is maintained during the exposure. Test 1 (Fig. 1): Staphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) in the logarithmic growth phase was inoculated in ABM3 medium (Difco) with an inoculum density of 105 bacteria/ml. The cultures are then treated with cephalexin at a concentration of 3.13 ng/ml and allowed to rest for a specified exposure time of 10 hours (i.e., for comparison, 10 hours (curve 0); 2 hours (curve D), 3 hours (curve C), 4 hours (curve B), and 6 hours (curve A). The cultures are then centrifuged to isolate the bacteria. To isolate the cephalexin, the bacteria are washed, re-inoculated into a culture medium, and grown for a specified time. After that, the medium containing the viable bacteria is diluted, and a portion of the suspension is plated on an agar plate. After 24 hours of growth, the number of colonies is counted and a graph is drawn against the number of viable bacteria in the initial medium. 25 Cephalexin has been found to kill a certain number of bacteria. However, once the antibiotic is removed, the surviving bacteria begin to multiply again. The minimum number of viable bacteria and their rate of growth (recovery) vary depending on the duration of exposure. With an exposure time of 2 hours the minimum is not noticeable, while with an exposure time of 6 hours the minimum is less than 1%. Test 2 (Fig. Z): repetition of test 1, with the difference that cephalexin was added to the medium in the following concentrations: - 0 µg/ml (curve 0, comparison) - 3.13 ng/ml (curve A) continuously for 6 hours - 12.5 ng/ml (curve B) 2x2 hours with a break, i.e. from 0 to 2 and 6 to 8 hours of the test. The exposure time is marked in Fig. 2 with dashed horizontal rectangles. 45 It was found that also a high concentration, 12.5 Mg/ml, when exposed for 2x2 hours with a four-hour break, i.e. from 0 to 2 and 6 to 8 hours of the test, had almost no effect on reducing the number of viable bacteria. However, 50 continuous exposure for 6 hours at a concentration of 3.13 ng/ml effectively reduced the number of viable bacteria, with a minimum after 8 hours of exposure. Thus, under the test conditions, the duration of action has a greater influence on the bactericidal activity of cephalexin than the concentration. Plasma cephalexin levels in humans. A particularly high peak plasma level, which is observed only after administration of a very high dose, may possibly entail undesirable side effects that are negligible at lower concentrations. To prevent undesirable side effects, the plasma level should preferably be maintained at the lowest value necessary over a given period of time for effective and reliable treatment of the infection with cephalexin. 40111183 7 To confirm the known relationship between plasma levels and time with normal cephalexin preparations, the following trial was performed (see, for example, K. Seiga, Chemotherapy Japan), vol. 18 (1970), p. 899; H. Nishimura, Saishin Igaku, vol. 24 (1969), p. 1983; R. S. Griffith et al., Clin.Med. 75 (1968), p. 1684 and T. S. Thornhill, Applied Microbiology, vol. 17 (1969), p. 457. Trial 3 (Fig. 3): A standard cephalexin preparation in granular form, containing 200 mg of active ingredient (curve C in Fig. 3), 300 mg (curve B) and 400 mg (curve A), is administered orally immediately after a meal to six healthy volunteers. The plasma cephalexin level is measured in the usual way by determining the antibacterial activity of a blood sample. Average plasma levels calculated from the values for 6 subjects for each hour from 0 to 6 hours after administration are presented graphically versus time. Plasma levels were found to rise rapidly to a maximum value after approximately 1 to 2 hours. After 3 to 4 hours, the level declined to approximately 1/2, and after 5 to 6 hours, to 1/10 of the maximum value. The maximum values are about 4 µg/ml for a dose of 200 mg, about 6 µg/ml for a dose of 300 mg and about 7 µg/ml for a dose of 400 mg. The above results show that even at an abnormally high dosage of 1000 mg or more, the required minimum inhibitory concentration value, i.e. 3.13 µg/ml, can in no case be maintained for longer than 6 hours after a single administration of a normal cephalexin preparation. The stated value of the minimum inhibitory concentration of 3.13 µg/ml applies to almost all clinically isolated strains of the species Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus and Streptococcus pneumoniae. It was therefore concluded that the above-mentioned method (test 3) does not prolong the duration of the minimum inhibitory concentration and that another method is necessary to achieve this goal. Attempts to produce a cephalexin preparation with a long duration of action The above finding indicates the existence of a need for a cephalexin preparation with a long duration of action. Such a preparation would enable reliable and effective clinical treatment of infectious disease. Attempts to prolong activity chemically (by modifying the structure) or physiologically (e.g., by controlling excretion through concurrent administration of probenicid) have not yet yielded the desired results in clinical practice. Time-dependent cephalexin coatings In an attempt to produce a preparation with delayed release of the active ingredient or slower resorption, four types of cephalexin granules were coated with ethylcellulose. According to the device described in the United States Pharmacopoeia XIX (pH value = 2.2 and 7.0; 100 U.p.M.), their half-times of dissolution were 1/2, 1.5, 2.5, and 3.5 hours. The coated granules were administered to volunteers, and urinary excretion was measured. The following facts were established from the results: 8 — The rate of solution for each group of granules is time-dependent in both solutions. At different pH values, only slight differences in the rate of diffusion into solution were found. — The rate of diffusion into solution decreases with increasing difficulty of diffusion of the antibiotic through the coating. — Only slight differences were found in the time of occurrence of maxima of urinary excretion. However, clear differences were found in the urinary excretion itself, resulting from differences in the diffusion capacity of the given granulates. — The total amount of urinary excretion decreases when the inhibition of diffusion through the coating increases, i.e. the more the rate of diffusion into solution decreases in this route, the more the total amount of urinary excretion decreases. Furthermore, it is known that cephalexin is resorbed mainly by the upper part of the small intestine (duodenum and jejunum); cf. J.S. Wells et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1968, p. 489. This, together with the above studies, indicates that very low bioavailability can be achieved with such preparations if the coating is made thick enough to achieve sufficient delay in resorption and excretion. Experimentally, it has been found1 that long-acting preparations cannot be achieved by simply delaying dissolution with a pH-independent coating. This means that a preparation with a time-dependent coating does not provide effective treatment for infectious disease. The part of the antibiotic remaining inside the coated granules, which will dissolve only after the granules have passed through the upper part of the small intestine, will be excreted with the feces without exerting any effect. pH-dependent coatings It is known (cf. H. Maekawa et al., Yakuzaigaku, vol. 30 (1970), pp. 94-101 and pp. 102-110) that coated granules insoluble in gastric juice (enteric) administered immediately after ingestion continuously migrate from the stomach through the upper part of the intestine several hours after administration and dissolve rapidly there. Based on this fact, other pharmacokinetic methods for producing cephalexin preparations with prolonged action have been tested. A number of trials were carried out with cephaloxin granulates coated with materials whose solubility depends on the pH value. Trial 4 (Fig. 4A and 4B): Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) and copolymers of methyl methacrylate and methacrylic acid (Eudragit L and Eudragit S) were selected and tested as suitable coating materials that dissolve in an alkaline environment, i.e. in the small intestine. Enteric coatings are characterized by the pH value at which they dissolve. The above pH value refers to the value at or above which the coating and the coated preparation dissolve rapidly (Fig. 4A). Three types of enteric granulates were prepared: those dissolving at pH values around 5, 6 and 7. They are designated with the letters E, F and G. They were obtained by coating regular cephalexin granules with HPMCP and both copolymers of methyl methacrylate and methacrylic acid. Then, the dissolution rate of the coated granulates in aqueous buffer solutions of different pH values and the time dependence of excretion in human urine were measured by the methods described above. The results are shown in Figures 4A and 4B. Granules F, which dissolve at a pH of approximately 6, exhibit a urinary excretion-time curve with a maximum around 5 hours after administration. High levels of antibiotic in urine (average 83% of the administered dose) indicate effective resorption and excretion. Granules G, which dissolve at a pH of approximately 7, reach a maximum around 9 hours after administration, but with a noticeable decrease in the total amount excreted in urine. The curve for granules E, which dissolve at a pH of 5, rises relatively rapidly and declines quickly. Therefore, granules G and E are not suitable for use as extended-acting cephalexin preparations. The coating thickness has less influence on the dissolution rate than its dependence on pH. The data obtained show that the optimum pH value at which the coating should dissolve is in the range of 5.5-6.5, preferably around 5. This optimum is achieved in the case of a methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer coating, the monomer ratio of which is 30:70 to 70:30, preferably around 50:50 mole %. In this way, the plasma level is maintained for the required time and at a sufficiently high value, with relatively high bioavailability. Actual achievable plasma cephalexin level with the preferred formulation To determine the actual achievable plasma level with the preferred formulation F, a number of studies were performed. The results obtained are shown in Fig. 5 and compared with the results of trial 3 and the curve in Fig. 3. Trial 5 (Fig. 5). Enteric-coated granules containing 300 mg (curve C), 600 mg (curve B) or 900 mg (curve A) of cephalexin, dissolving at pH 6, were administered immediately after oral administration to six healthy subjects in a cross-over study. Plasma levels were then determined and the average plasma levels plotted against time using the same method as in trial 3. It was found that the maximum plasma level was achieved 6 hours after administration. Levels higher than half the maximum value (half-value level) persisted for more than 6 hours (curve B). The delay (rise time) until the half-value level was reached was approximately 3 hours (curve B). The same trend was also observed for the other two doses (300 and 900 mg). Delay in reaching the required plasma level (rise time) and its reduction. The enteric-coated cephalexin preparation described above showed a maximum plasma level 5-6 hours after administration. The time required to achieve the required plasma level, however, is too long (e.g., 3 hours) to achieve an effective clinical response. To overcome this disadvantage of the enterically coated cephalexin preparation obtained by the method of the invention, it has been proposed to use a rapidly resorbable form, together with the preparation described above. The prescribing physician is not always aware of the appropriate use of both forms, especially their proper quantitative ratio, necessary to achieve the required plasma level and maintain it over the appropriate period. In this connection, a particularly advantageous and practical combination of an enteric-coated cephalexin preparation with a standard cephalexin preparation in a defined ratio of both components, produced by the method according to the invention, is particularly advantageous and practical. Determination of the most suitable mixing ratio range The results of tests 3 and 5, presented in Figs. 3 and 5, show the relationship between the plasma level in g at a specific time point in the measurement period and the amount of antibiotic administered. As a basis for preparing the preferred formulation, the information contained in Figs. 3 and 5 was analyzed. The average cephalexin values in blood corresponding to 0 mg of antibiotic in both types of granules were determined. These values are the measurement points shown in Fig. 6. Curves A and B in Fig. 6 are plotted as if they were true representations of plasma levels corresponding to normal and intestinal cephalexin preparations. However, in reality, as determined by the model equations derived from mathematical approximations, they are lines. Therefore, both curves in their main outlines coincide with the curves including the corresponding measurement points. From the information contained in Fig. 6, the time course of the cephalexin level in plasma was calculated in a person who was given three typical mixed forms with a total cephalexin content of 500 mg and different quantitative ratios of the normal cephalexin preparation to the intestinal preparation1, i.e. A: normal to intestinal = 70:30, B: normal to intestinal = 50:50 and C: normal to intestinal = 30:70. The results are shown in Figs. 7A, 7B and 7C. 50 The time of maintaining the lowest inhibitory concentration was calculated for preparations containing both components in various quantitative ratios, in the entire range, i.e. from 0 to 100% versus 100 to 0%, in 10% increments. On this basis, curve A was plotted, shown in Fig. 8, derived from the composite curve obtained from Fig. 6. It was found that the time of the minimum inhibitory concentration begins to increase when the preparation contains at least 40% of the intestinal component, and this increase is particularly evident for the preparation containing at least 50% of the intestinal component. The delays (rise times) required to achieve an effective plasma level were also calculated for preparations containing the components in the entire range of quantitative ratios, i.e. from 0 to 0% versus 100 to 0%, in 10% increments. These values are shown in curve B in Fig. 8. Curve B in Fig. 8 shows that the rise time for the formulation containing at least 15% of the normal, rapidly dissolving component is clearly different from the rise time for the 100% enteric formulation. This advantageous property is clearly enhanced for the formulation containing at least 20% of the normal component. If a particularly short rise time is desired, the proportion of the rapidly dissolving component can be increased to 60%. As a compromise between the above point of view and the effective prolongation of the minimum inhibitory concentration, it has been established that the content of the normal, rapidly resorbable component in the combined preparation must be 15-60%, preferably 20-50%, especially 25-40%, and the content of the enteric component 40-85%, preferably 50-80%, especially 60-75%. Determination of the in vivo plasma level From the curve shown in Fig. 7C, it can be seen that in the case of a preparation obtained by the method according to the invention with a ratio of the normal to the enteric component 30:70, a minimum inhibitory concentration (MIC) time of more than 6 hours can be achieved. This quantitative ratio therefore appears to be the best from both perspectives. This was established in human clinical trials, the results of which are presented in Figure 9. Granules with the above-mentioned normal to intestinal component ratio are administered orally to adults immediately after a meal in doses of 500 or 1000 mg each. In this way, the desired plasma level (3.13 H curve A, average from 8 subjects) is achieved continuously for 6 hours from about 1.5 to 7.5 hours after administration. In contrast to the above result, when a conventional preparation containing 250 or 500 mg of cephalexin was administered at six-hour intervals, the same plasma level was achieved, but with a break in time from 2-4 and 8-10 hours after the first administration, as shown by curves C and D in Fig. 9. Thus, even with an additional administration 6 hours after the first administration, a continuous iv plasma level could not be achieved. From the data contained in Fig. 9, in conjunction with those contained in Figs. 1 and 2, it follows that the cephalexin preparation prepared by the method according to the invention is more active than the conventional cephalexin preparation; given in the same dose. The data given in Fig. 9 were obtained in another group of 12 subjects, obtaining a total of 20 subjects' plasma levels. These results are presented in Fig. 9A. This figure shows that with a larger number of subjects, the plasma levels are slightly lower than according to Fig. 9, however, the trend visible in Fig. 9 is maintained. The differences in absolute values of the plasma levels can be explained by biological differences in the 12 subjects, different time of day and other individually different criteria. Clinical result, measured on viable bacteria in urine 5 In a further comparative clinical study, the bactericidal activity (actual The results of the above-mentioned studies are presented in Fig. 10. The combined preparation (500 mg, curve A) and two normal preparations (250 mg, curve B and 500 mg, curve C) were administered immediately after a meal to nine, eight, and five patients with asymptomatic bacterial counts in their urine. The disease is caused by at least one of numerous strains belonging to the genera Escherichia, Pseudomonas, Streptomyces, Klebsiella, Retigeralla, and B-interobacteria. The number of viable bacteria in the urine of the patients was then determined at specific times after oral administration. (marked in Fig. 10 by a thick arrow and the letters P.O.). The calculations were made in the usual way and their results are presented in the form of curves in Fig. 10. The curves were plotted from the mean values obtained in the patients. It was found that with the combined preparation obtained by the method according to the invention, even 22 hours after administration, almost complete inhibition of bacterial growth was achieved, whereas conventional preparations only gave incomplete inhibition. The dosage unit usually contains 50 to 2000 mg, preferably 500 to 1000 mg of cephalexin, when the target plasma level in adult administration is 3.13 to 6.25 ng/ml. A number of additional studies were carried out To confirm the improved clinical results obtained with the preparations according to the invention, animal studies (dogs and rabbits) showed a very low bioavailability of these preparations. No, delayed resorption was observed. Most of the antibiotic was excreted in the stool before resorption. The expected increase in plasma levels and prolongation of its retention time were not observed either. It was assumed that the failures in animal studies are mainly caused by differences in the structure of the digestive organs of these animals and humans, especially the short length of the stomach-intestinal section suitable for antibiotic resorption. The cephalexin preparation obtained by the method according to the invention is therefore only suitable for oral use in humans. Numerous strains of pathogenic bacteria are in their reaction to cephalexin, similarly to the bacteria used in the studies, i.e. Staphylococcus aureus, strain 209P, nine other strains of this species and six strains of Escherichia coli. It can therefore be expected that the preparation obtained by the method according to the invention will be effective in some infectious diseases which can only be treated in an insufficient way with standard cephalexin preparations. The present invention therefore opens up a new field of clinical use of cephalexin, without the problems associated with prescription and administration. The preparation obtained by the method according to the invention reduces the duration of treatment and thus the necessary amount of cephalexin, while maintaining the bactericidal activity and reducing the possible risk of side effects of conventional cephalexin preparations. The preparation obtained by the method according to the invention enables the active ingredient to be taken twice a day, at twelve-hour intervals, without reducing its effectiveness. It is therefore not necessary to interrupt the patient's sleep. Conventional cephalexin preparations, on the other hand, must be taken at intervals of 6 to 8 hours, cf. H. Otten, Antibiotika-Fibel, 4th edition, 1975, p. 300. Some of the side effects, e.g. stomach discomfort, caused by the passage of cephalexin through the stomach, can be reduced by using the cephalexin preparation obtained by the method according to the invention. The following example illustrates the preparation of the preparation according to the invention. Example: To prepare standard cephalexin granules (component 1), a mixture of 1117 g of cephalexin, 270 g of lactose and 97 g of corn starch is thoroughly kneaded with 500 g of 8% starch paste. The resulting mixture is granulated in a cylindrical granulator and then dried at 60°C for one hour. The dried granulate is ground in a Fritzpatrick mill and sieved. Granules with a grain size of 0.7 to 1 mm are obtained. To produce granules with an enteric coating (component 2), 1000 g of the above-obtained normal cephalexin granules are coated in the usual way in a 40 cm diameter coated drum by spraying them with a solution of 52 g of methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer with an acid number of 300 to 330 (mg KOH) g 10 15 20 25 30 35 dry weight), soluble in the pH range of 5.5 - 6.5 and 5.2 g of talc in 1000 g. ethanol. Spraying is carried out through a 1.2 mm nozzle at a pressure of 2 bar, with a capacity of 5 g/sec. The procedure of spraying the granulate for 20 seconds and drying for 25 seconds with an air stream at 70°C and a speed of 8 m3/min is repeated several times, obtaining uniformly coated granules. The antibiotic activity of the coated granulate and the standard cephalexin preparation is then determined to enable the accurate mixing ratio to be determined. 150 mg (by activity) of a standard cephalexin preparation and 350 mg (by activity) of enteric-coated granules, corresponding to an actual amount of 205 and 609 mg, are mixed and introduced into the pockets of the foil pack using a conventional device. The mixture can also be dispersed in hard gelatin capsules in quantities of 125 mg. Patent claims 1. A method for producing a cephalexin preparation for oral administration, with partially prolonged release of the active substance, characterized in that cephalexin in the form of particles is coated with a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid, soluble at pH 5.5-6.5, having a monomer ratio of 30:70 to 70:30, preferably from 40:60 to 60:40 mole percent, and having an acid number in the range of 200-400, preferably 300-330. the coated preparation is mixed with an uncoated gastric soluble cephalexin preparation in a weight ratio of coated to uncoated cephalexin of from 85:15 to 40:60, preferably about 70:30, and the mixture is portioned into single doses or fractions thereof. 2. A method according to claim 1, characterized in that a copolymer with a monomer ratio of about 50:50 is used for coating. 1 Bactericidal activity of cephalexin in vitro (I) 3.13/jg/ml 0- control sample A- 6-hour exposure B- 4-hour exposure Zr 3-hour exposure D- 2-hour exposure 10 12 U 16 18 hours111183 FIG. 2 FiG. 3 Bactericidal activity of cephalexin in vitro (II) 100000r - 10000k 1000 "O E Blood levels after administration of normal cephalexin preparations 0-control test B- intermittent administration A continuous administration 12h Fig. AA A- 400mg B- 300 mg C- 200 mg 7 8 9 10 11 12h Cephalexin solubility in % within 1 hour for three types of intestinal preparations % 100h Fig. AB mg/h, 250i Urinary excretion after administration of three types of intestinal preparations with the dissolution pH given in Fig. AA 0 40 5.0 6.0 7.0 pH Fig. 6 10 12 hr.FiG. 5 Blood levels achieved by administration of the preferred intestinal preparation according to the invention A- 900mg B^ 600 mg C- 300 mg (in terms of strength) A- normal preparation 8 9 10 11 12hr.B- intestinal preparation 1 2 3 U 5 6 7 8 9 10 11 12hr.111183 1 ^107/ml o E •Mg FIG. 10 Therapeutic effect in asymptomatic bacteriuria A- preferred preparation of the cephalexin mixture (500 mg) B- normal cephalexin preparation (250 mg) C- normal cephalexin preparation (500mg) -*f- fr 12 22hr.LDA. Zaklad 2. Zarn. 344/81. Nakl. 90 copies. Price PLN 45 * PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL