CS208178B2 - Způsob, výroby slouěeninze skupiny antibiotik - Google Patents
Způsob, výroby slouěeninze skupiny antibiotik Download PDFInfo
- Publication number
- CS208178B2 CS208178B2 CS758242A CS824275A CS208178B2 CS 208178 B2 CS208178 B2 CS 208178B2 CS 758242 A CS758242 A CS 758242A CS 824275 A CS824275 A CS 824275A CS 208178 B2 CS208178 B2 CS 208178B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- antibiotic
- methanol
- bm123y
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 N, N-dipropylaminomethyl Chemical group 0.000 claims description 95
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004352 2-phenylcyclohexyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 13
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 7
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000187681 Nocardia sp. Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 3
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1CCCC1=O ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(C)O BNDRWEVUODOUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 5-hexen-2-one Chemical compound CC(=O)CCC=C RNDVGJZUHCKENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012474 bioautography Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N keto-D-fructose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- KYWIYKKSMDLRDC-UHFFFAOYSA-N undecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCC(C)=O KYWIYKKSMDLRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N undecan-3-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N (+)-isomenthone Natural products CC(C)[C@H]1CC[C@@H](C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 VCNYPJMEQHTAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMRRRLPDBJBQL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC(C)=O)=C1 RMMRRRLPDBJBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNSUHRNUVUCIP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CCCl APNSUHRNUVUCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanal Chemical compound CCC(C)(C)C=O QYPLKDUOPJZROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1 NRIVMXXOUOBRAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetylcyclopentan-1-one Chemical compound CC(=O)C1CCCC1=O OSWDNIFICGLKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WKYYYUWKFPFVEY-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCCCC1=O WKYYYUWKFPFVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTKUTYPOKHBTL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclopentan-1-one Chemical compound CCC1CCCC1=O PPTKUTYPOKHBTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanal Chemical compound CCCCC(CC)C=O LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPRIHWWNQRSAQL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CC=C1CCCCC1=O YPRIHWWNQRSAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEJDKFPXHQRVMV-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-en-1-ol Chemical compound CC=C(C)CO NEJDKFPXHQRVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CC(C)CC(=O)C1 MSANHHHQJYQEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOKXJVRTSPEQP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylbutan-2-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound CCC(C)(C)C1CCCC(=O)C1 HBOKXJVRTSPEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOKRXIIIYJGNNU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)C1 AOKRXIIIYJGNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylpentan-2-one Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)C AZASWMGVGQEVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVSRECWZBBJOTG-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methyl-2-butanone Chemical compound OCC(C)C(C)=O VVSRECWZBBJOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BIFPSSTVLFHHEI-UHFFFAOYSA-N 4-methylheptan-2-one Chemical compound CCCC(C)CC(C)=O BIFPSSTVLFHHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBJRNXXTAWCKU-UHFFFAOYSA-N 6-methylhept-2-ene Chemical compound CC=CCCC(C)C LXBJRNXXTAWCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N Menthone Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 244000086363 Pterocarpus indicus Species 0.000 description 1
- 235000009984 Pterocarpus indicus Nutrition 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N Tiglaldehyde Natural products CC=C(C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N aldehydo-D-xylose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone, 4-(1,1-dimethylethyl)- Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(=O)CC1 YKFKEYKJGVSEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAIOXBDVPQJCCD-UHFFFAOYSA-N hept-2-enenitrile Chemical compound CCCCC=CC#N JAIOXBDVPQJCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical compound CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 229930007503 menthone Natural products 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- TVZIWRMELPWPPR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC1=CC=CC=C1C TVZIWRMELPWPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRVPUNRJDRXQBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-oxobutan-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)C(C)NC(C)=O IRVPUNRJDRXQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CGGJVHBWBNSMLY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-oxobutanamide Chemical compound CC(=O)CC(=O)NC(C)(C)C CGGJVHBWBNSMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N norcamphor Chemical compound C1CC2C(=O)CC1C2 KPMKEVXVVHNIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- ACWQBUSCFPJUPN-HWKANZROSA-N trans-2-methyl-2-butenal Chemical compound C\C=C(/C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby noivýcb sloučenin, a to nové skupiny antibiotik, zejména nové řady významných antibakteriálních látek odvozených· reduktivní alkylaci' antibiotika BM123 γ.
Konkrétně se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, trans O p A- CH— CH- C- CH, (t) kde
R značí zbytky vzorců II nebo III
a kde dále značí
Rz Ci-Cs-alkyl,
Rs Ci-Cs-alkyl, N,N-di,propylamlnomethyl,
2-chlore|thyl, benzyl, styryl, cyklohexyl, 4-meithylpemten-3-yl, l,3-dime,ťbyilhexyl, 0-imdolylmethyl, cyklopenten-2-ylimethyl, n-heptyl, n-ciktyl, (o-tolylkarbamoyl)methyl, propenyl, methoxymethyl, cyklohexylmeithyl, 2-(4-hydroxyfenyl) ethyl, n-nohyl, n-dodecyl, meithoxyivinyl, l-meithyl-2-hydiroxyethyl, 3,4-dimethoxyibenžyl, N,N-diéthyla.minoethyl, karbethoxychlairinethyl, l-methyl-l-hydroxyethyl, 4-chlorbenizyl, (teTc.butyílkaribamoyl) methyl, dimethoxym,ethyl, 3-me.thoxybenzyl, fenoxyímethyl, etihinyl, N,N-dimielthyla|minomethyl, N,N-di<eithylaminopropyl, cyklopropyl, 2,2-dimetboxyethyl, 2-methoxyibenzyl, acetonyl, /3-fepylethyl, 3-chlorpropyl, 2-chlorbemzyl, 3-c!hloirbenzyl, buten-3-yl, 1-acetamidoethyl, 3-pyridyl, karbethoxymethyl, 5-noirbornen-2-yl, cyklopentyl, 1-kanbethoxyeithyl, l-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl, přičemž
Rž a Ř3 společně s připojenou meithylidinovou skupinou mohou znamenat cykloibutyl, cyklopentyl, mionomethylcyklopentyl, dimethylcyklqpentyl, trimiethylcyklopentyl, cyklohexyl, monomelthylcyklohexyl, dimethylcyklohexyl, trimethylcyklohexyl, cylkloheptyl, cyklookityl, cykíononyl, 2,2,4,4-tetramethylcyklopeintyl, 2-cyklopentylcylklopentyl,
3- tere.pentylicyklopemtyl, 2- (1-cyiklohexen) cyklohexyl,, 2-cyk.lohexylcyiklohexyl, 2-ethylcyklohexyl, 2-pιropyl·cykl·oιhexyl, 4-tetrahydrothlopyranyl, 2-ethylcyklopentyl, 3-methyl-6-i©opropylcyklohexyl, 3,3-dimethylcyiklohexen-3-yl, 2-femy.lcyklohexyl, 2-cyklohexenyl,
4- teirc.butylcyklohexyl, 2-ethylidencyiklohexyl, defcahydro-l-methyl-2-naftyl, deikahydro-3-methyl-2-naftyl-l-tbenzyl-4-piperidyl, l-raethyl-4-pi,peridyl, bicyklo [ 3.2.1 ] oktan-2-yl, 3-chinuklidinyl, 5-meithoxy-2-tetralyl, adamantyl nebo 2-nonboirnyl, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami.
Podstata vynálezu spočívá v tom, že se alkyluje amin obecného vzorce IV, trans O '· -Ti, 2^ (IV) v němž
R má výše udaný význam, ketonem obecného vzoirce V,
O
Rz—c_ r3 (V], v němž
Rz a R3 mají výše udaný význam,, za přítomnosti redukčního činidla v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám; přičemž se reakční směs udržuje při hodnotě pH 6,0 až 8,0 po dobu reakce a při teplotě +10 až —35 °C.
Reduktivní alkylační postup, kterými mohou být připraveny nové aintibakteiriální látky podle vynálezu se provádí následujícím způsobem. Antibiotika ΒΜ123χ, BM123/1 nebo ΒΜ12,3χ2 se rozpustí ve vhodném· rozpouštědle, jako ve vodě, methanolu, methylcellosolvu nebo v jejich směsi, potom, se přidá přebytek eikvimolekulármíbo množství žádaného aldehydu neíbo ketonu, potoim následuje přidání množství kyanohoroihydridu sodného dostatečného pro redukci. Hodnota pH reakční směsi se udržuje na hodnotě 6,0 — 8,0 přidáváním zředěné minerální kyseliny během průběhu reakce. Po době 24 hodin při normální teplotě (10 — 35 °C] se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se rozetře s methanolem a z,filtruje. Filtrát se zředí acetonem1 a pevný produkt, který se vyisráží, se odstraní filtrací a vysuší ve vakuu.
Aldehydy, které mohou být použity ve shora uvedeném způsobu, jsou například acetaldehyd, propiolnaldehvd, butyraldehyd, iSoibuityraldehyd, krotonaldehyd, valeraldehyd, benzaldehyd, p-kyanohenzaldehyd, salicylaldehyd, cinnamaldehyd, trichloraicetaldehyd apod. Ketony, které mohou být použity ,ve shora uvedeném; způsobu, jsou na208178 příklad aceton, 2-butanon, 1,3-dibromaceton, chloraceton, acetofenom, m-chloraeeltófemon, p-toromacetofenon, .p-.trifluioironiethylaceltdfenon, nunitroacetofenon, p-diirnethylaminoacetofenon apod.
Produkty reduktivní alkyíace se získávají obvyklými způsoby, jako· srážením, zkoncentrováním,, extrakcí rozpouštědlem nebo kombinací těchto· metod. Po· izolaci mohou být produkty přečištěny některou obecně známou metodou. Ty zahrnují přelkirystalováiní z různých rozpouštědel a smíšených systémů rozpouštědel, chromiatografiekou techniku a protiproudové roztřepání, všechny metody, které jsou obvykle používány pro tento účel.
Nctvá antibakteriální činidla podle tohoto vynálezu jsou organické báze a jisou schopná tvořit kyselé adiční soli s různými činidly tvořícími organické a anorganické soli. Kyselé adiční soli vzniklé smísením volné antibakteriální báze, výhodně v neutrálním· prostředí, až se třemi ekvivalenty kyseliny se vytváří s takovými kyselinami, jako je kyselina sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, sulfámová, citrónová, maleinová, fumarová, vinná, octová, benzoová, glukonová, askorbová a příbuzné kyseliny. Kyselé adiční soli antibakteriálníeih činidel podle tohoto· vynálezu jsou obvykle krystalické pevné látky, rozpustné ve vodě, methanolu, ethanolu, ale relativně nerozpustné v nepolárních organických rozpouštědlech, jako je diethylether, benzen, toluen apod. Pro účely vynálezu jsou antibakteriální volné báze ekvivalentní odpovídajícím netoxicikýrm adíčním solím.
Antibiotika označená jako BM123(Si, BM123/32, BM123/1 a BM123p vznikají kultivací nového kmene neurčeného druhu Nocardia za kontrolovaných podmínek. Tento nový kmen produkující antibiotika byl izolován ze zahradní půdy odebrané v Oceole, Iowa a je udržován ve sbírce kultur Lederle Laboratories Dlvision, American Cyanamid Company, Pearl River, New York jako kultura pod č. BM123. Živoucí kultura tohoto nového mikroorganismu byla uložena v laboratoři sbírky kultur Northern Utilization Research and Development Division, United States Department of Agrtculture, Pecria, Illinois a byla přidána k jeho stálé sbírce. Je volně dostupná veřejností v depozitáři pod číslem· NRRL 5646. Zde probírané antibiotikum BM1'23|3 se vztahuje na kteroukoliv směs BM123/?i a ΒΜ123(3ζ a ΒΜ123χ se vztahuje na kteroukoliv směs BM123ri a ΒΜ123χ2.
V následujícím je obecný popis mikroorganismu Nocardia, NRRL 5646 založený na pozorovaných diagnostických znacích. Organismus byl sledován z kulturních, fyziologických a moirfologických vlastností podle metod popsaných podrobně Sihirlingem a Goittliebem v In,ternat. Journ. Syst. Bacteriol. 16: 213 — 240 (1966). CheimiQké složení kultury bylo stanoveno postupy udanými Lechevalierem, a sp. v Advan. Appl. Microbiol. 14: 47 — 72, (1972). Údaje o barvě jsou převzaty od Jacobsona a sp. Color Harmoiny Manua.1, 3. vydání (1948} Container Coirp. Chicago, Illinois. Podrobnosti jsou uveideny v tabulkách I až V níže.
Množství růstu
Střední na kvasničném· extraktu, asparáginózové dextróze, Benediktově, Bénnettově dextróze z brambor a Weineteinově agaru; •slabý na Hicfceyově a Treanerově pastě z brambor, ovesné mouce, agarech typu ,,pablum agars“ a stopový růst na směsi anorganické soli-škrob, Kusterových ovesných vločkách, Czajpekově roztoku a rýžových agarech.
Vzdušné mycelium
Je-li vzdušné mycelium přítomné, je bělavé; vytváří se poníže na kvasničném extraktu, asparáginové dextróze, na Benediktově, Benneftově a bramborové dextróze a bramborově dextrózových agarech.
Rozpustné pigmenty
Žádné rozpustné pigmenty nejsou vytvářeny.
Proměnné pigmenty
Bezbarvé až žluté.
Obecné fyziologické reakce
Nedochází ke zkapalňování želatiny; dusičnany jsou redukovány v dusitany během doby 7 dní; na pepton-železitém agaru se nevytváří melanoidní pigmenty; nedochází k peptonizaci nebo tvorbě sýřeniny v mléce typu „purple milk“; tolerance chloridu sodného v agaru s kvasničným· extraktem § 4 % ale < 7 %; optimální teplota růstu byla 32 °C. Utilizace uhlíkatého zdroje podle Pridhama a Gottlieba [J. Bacteriol. 58: 107 — 114 (1948)] byla následující: dobrá utilizace byla pozorována u glycerínu, salicinu, d-trelhalózy a dextrózy; dostatečná utilizace pozorována po inositu; nedostatečná nebo žádná utilizace d-fruktózy, maltózy, adomitu, 1-arabinózy, laiktózy, d-mannitu, d-mielibioózy, d-rafinózy, 1-rhamnózy, sacharózy a xylózy.
Chemické složení
Organismus náleží k typu buněčné stěny IV, tj. obsahuje kyselinu ,meso-2,i6-diam,iinopimelovou, typ A, s buněčnou stěnou celou prostoupenou cukrem, tj. obsahuje arabinózu a galajktózu. Jsou-li methylovamé extrakty buněčných stěn podrobeny plynové ehromatografii, vykazují příbuznost mast2 0 8 17 8 ných, kyselin podobnou těm, které vytváří Nocardia astetroides; ATC.C 3308.
Mikromorfologio
Vzdušné mycelium, vyrůstá ze substrátového .mycelia ve formě spirálovitě větvených podlouhlých prvků, které obvykle končí podlouhlými základními spirálami. Ohebné prvky jsou nepravidelně členěny v krátké elipsovité až válcovité úseky [spory?], které se snadno rozpadají. Spirálovité terminál ní partie jsou· členěny méně· patrně. Velikost segmentů se pohybuje obvykle od 0,8 do 1+7 pan.,, x 0,30 -· 0,5 pni, průměrně je 0,4 pm-x 1,2 pm.
Diagnosa
Morfologické charakteristiky kultury čís. BM123 se nesnadno sledují a interpretují, nebot; vzdušné mycelium ve většině; médií je nedostatečně vyvinuto. Z tohoto důvodu je velký význam; přičítán f ohemické analýze, stanovící;: generické vztahy mikrnonganismu. Na.-. základě; systému; navrženého; Lechevalierem a sp., kultura, č.. BM123 obsashuje kyselinu meso-2,'6-diamincpiimelOíVOu prostoupenou celými, buňkami, anaiýža;Guikr ru prokazuje přítomnost· arablmézy a galak-. tózy, Kultura; náleží tudíž; krtypu. IV buněčné stěny. Plynově ohromatog©a4ické srev.nání příbuznosti, kultury-ě. BM123·. s. Nosardia asteroides; ATGG 3308 vykázalo, že obé kultury si; jsou výz-načně; podobné- Oisíatní charakteristiky kultury č. BM12-3, které spa#· dají do- konceptu Nocardia, jsou- fragme-n? tační vzdučný růst- na některých médiích; a úplná absence vzdušného růstu nas většině médií; Protože chyběla'; adekvátní kritéria, pro charakterizaci Nocardia-na?,ύηο,νιπΐ dnu? hu, pokus, o toto určení nebyl zkoušen. Kultura, č. BM123. je- proto,;uvažována; jako, neurčený druh Nocardia;, pokud je- taková diagnosa možná.
TABULKA IV
Utilizace uhlíkatých zdrojů Nocardia sp. NRRL 5646
Inkubace: 10 dní Teplota: 32 °C
Zdroj uhlíku Utilizace* adonit 0’
L-arabinóza 0 glycerin 3 d-fruktó,za 1 i-ínosit 2 laktóza 0 d-imannit 0 saliciin 2 d-melibióza 0 d-rafinóza 0 rhamnóza 0 xnaltóza 1 sacharóza 0 d-trehalóza 3 d-xylóza 0 dextróza 3 negativní kontrola O1· * dobrá utilizace = 3 dostatečná utilizace = 2 nevyhovující utilizace = 1 žádná utilizace = 0’
TABULKA V
Chemické složení Nocandia sp. NRRL 5646 Typ buněčné stěny Hlavní složky
Typ IV meiso-DAP, arabinóza, galaktóza
Vytváření antibiotik BM,103j3 a. BM123γ není lilmiftováno- pro tento jednotlivý organismus nebo pro organismy plně odpovídající vpředu uvedenému růstu a mikroskopickým, charakteristikám, které jsou uváděny pouze pro ilustrativní účely. Ve skutečnosti může být využito také mutant vytvořených z tohoto organismu růzlnými způsoby, jako vystavením X-paprskůim, ultrafialovému záření, vlivu dusíkatého yperitu, actinofagům apod. Živoucí kultura takové typické kmenové mutanty byla uložena do laboratorní sbírky kultur u Nortlhenn Utilization Research and Developmeht Division USA, oddělení zemědělství, Peoria, Illinois, a byla přidána k její stálé sbírce poid číslem NRRL 8050. Ačkoliv kultivační, fyziologické, morfologické znaky NRRL 8060 jsou v podstatě tytéž- jako NRRL 5646, vytváří zvýšená množství antibiotika BM123 γ během aerobní fermentace. NRRL 8050 se také v následujícím liší od příbuzného NRRL 5646:
(a) nižší redukcí dusičnanů v dusitany;
(b) tvorbou „rosewood tan“ myceliového pigmeintu na Bennettově agaru s kvasničným extraktem.
Nová antibakteriální činidla tohoto vynálezu jsou většinou krystalické pevíné látky s poměrně omezenou rozpustností v nepolárních rozpouštědlech jako diethyletheru a hexanu, ale podstatně rozpustnější v rozpouštědlech jako ve vodě a nižších alkanolec-h. Antibiotika BMT23 y, BM123 γϊ jsou struktur,ní isomery a mohou býit představena následujícími strukturními vzorci:
trans $
CH= CH-C- NH- (CH^-NH-ÍCH^NH^
trans
O
II
CH* CH- C- NH-fCHjfcNH-tCHt ^NHt
Reduktivní alkylace antibiotika BM123 γ tony probíhá ve spermadinovém postranním a antibiotika BM12'3/i nebo BM123 p ts ke- řetězci za vzniku derivátů obecného vzoiree:
trans
R -σ y-CH= CH-C- NH- (CRS v němž
R představuje část o struktuře:
a Rz a Rs .mají ishora uvedený význam. Re- speraiadinovétn postranním· řetězci za vzjniduiktivní alkylace antibiotik BM123 χ, BM- ku mono-, di- a tri-substituované deriváty
1,23/1 nebo BM123/2 s aldehydy probíhá v vzorce:
.—. tra os O trans O /CHj/Ri /T~\ , trans J?
K-V __)~CR=CH~C-NH-(CH^N-(CH^RH-CRCH2Rt r—, trans O
Cf-RCH-C-NH-ÍCH^H- (CRZ CRÍ~R1
CR^R1 β
O
CU a
oj >
Q
-M 'CO £
j§ £
y í>
*+73
S
Q \φ >
$
S £
λ o >y ú >
g ° Φ ř»
CO ° £ w 'Λ s m S 8 g Φ co y >ú 'co <p 0 > ° kú >
g ú
E>
O á
B' cO
Si—<
C '
3£
O ř-i O-i
Ú
O £ o > ú čd & >fó
-H tí £
O 'CO £
CD y
n y □ 33 y £ y
CO p_, >
ČD O ή ý a '5 0 £ y í-f
O >ú 30 'CO Cj' £
>y £
V) 'CO t-i í>
N ú
>. ů > Pm y
£ £ y '>>
>
cd
| cO '£ | y (1*1 | 'CO > | 'cd | Sp—1 TO | '>> > | '>s > | '>> > | t3. | '>> > | > > | |||||
| y | > | N | O úl | o uu | > o | u Oo | £ Q | y | ú cd | Ú čd | Ú čd | £ ό | y | ú čd | Ú Ú cd čd |
| CO | 1 | >y > | cO -£ | co | cn ÝrU | 3 | co | pQ sa | pQ | pQ sa | § | co | ía | JO-30 sa n | |
| '—' | sa | cd | £ | >t4 | \_u | y | y | y | y | y | y | y y | |||
| y pQ | 4-^ £ 1—< | cd | 4—· | > | 30 | 30 | 30 | > | 30 | 30 30 |
cO
Tři cp to § y z
á
T3 ú
CM
ČO
PU y
H
| < | čd | |
| N5 | 43 | |
| S ΰ | o Ž | 0 |
| CQ | £ | |
| < | t-l £ £ 43 | • l-H y y a |
| >> | 'y | |
| íg | £ | |
| 4-1 | ||
| y | £ | |
| •ρ—1 t-l y 4-» | Tj M > |
CO
Ú
I ·§
Til y
o cd £
Pí
S .3 'Φ í>
JU
CO y
| 'S^ | s^\ | '>S | '>s | '>> | |||||
| £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | e e | £ | e e c |
| Tj | Tj | rJ | Tj | Tj | Tj | TJ TÍ | tJ T3 tj | ||
| 'cd | 'CO | '£ | 'cd | 'cd | 'cd | 'cd | '3 'ctí | 'cd | '3 13 MŮ |
| >N | >N | >N | >N | >tsi | >sa | >N >N | >N | >N >N >N |
cp y
CJ
O g
>§ £
sa > cO a
£ «I—I y
cj >s a
O 'Φ £
>y £
Tj sa >
Sf
3 <0 'CD gg >
'CD ř>
cO 'CD £
>y £
Tj 'CD £
Tj 'ČO >65 rt _ '05 '05 * S 3J d Λ 2 5 o ij) to -ř '05 5^ p-h 'Φ § 63 « >
>y
Od o
Ό >
£ >y >y cd a
o'
Φ ω
co a »»—<
r-H \φ s y >w α z 0 TJ 65 Ě>
'CD £
Tj '£ >N y y y y >» >>
'CD £
>w £
Tj >
'Φ £
Ťj 'cd >N 'Φ £
>y £
Tj
N >
'CD g
'cd >N y
CJ í>s a
a .a y
o a
BBS
3 3
05 05 O U O ř*s r*s !>>
a a a
| 'CD | '>s | 'y | 'Φ | 'Φ | 'Φ |
| > | 33 | £ | £ | £ | £ |
| cd >y | cd y | >y £ | >y £ | >w £ | |
| pQ | Tj | Tj | Tj | Tj | |
| sa | 65 | 65 | sa | ||
| 'Φ —4 | > | > | > | ||
| c | SQ> | \φ | sQ) | s<D | |
| £ | £ | £ | £ | £ | |
| Tj | Tj | Tj | Tj | Tj | |
| 65 | 'čd | 'cd | *čd | 'čd | |
| > | >64 | >65 | >N5 | >N |
| 'fcs > | >> | '>S | |||||
| £ | s s | £ | £ | O | a | n c | 30 |
| sg | % I | ú Sr—1 řU | ú | & | © 4U | Φ 3 +j 3 | £ |
| w B | s | 0 | 4-» y | y | co g | y |
sne 3 Č5-£}
3ΐ5 a y
+u
4tí cO β
X y
g '>s £
>u •pU tí c/5 >
co aj bo (9
Ú cd cd o§ fH y
£ y
y
JU
H cO >
»£ >» y
a ffi £
O sa
Ό ·&
X y
Tj £
• lU 00 'čd
JU cd
P-l y
ČS
Ju cd co >
°£ •w •pu
Tj y
£ y
JU
CO $0 cO > °£ 4—' y
£ £
y '>
Š pQ
O
JU >y tri cd <£ o
y
Ό y
£ <0
Ú o
í-l oš
SP s
05 cli bo b 3 bÓ'>« š
Ň
Ό ú X y
CO > á .,-ri y _ a
í>x
2? N ω y' £ o y
£ pj fj Q. CO & co oo 5P oo '£ čd £ ců čo oo cd >
o íu
O £
Pí Cd t-1 w
> 3 ό £ '!>*· £
S 23 Š3
Λ φ /3 >N ío a g 3 ^.a co y O-f oí φ - £
TABULKA II
Mifcromorfologie druhu Noca.rdia NRRL 5646
Médium Vzdušné myceliu,m nebo/a sporovité struktury
Agar s kvas- Vzdušné .mycelium vyrůstá ze ničným substrátového mycelia ve forexitraiktem mě spirálovitě větvených, ohebnýcih prvků, které obvykle vrcholí protáhlými základními spirálami. Ohebné prvky jsou nepravidelně členěny v krátké sekce (spory? j, které se snadno rozpadají. Spirálovité terminální partie jsou méně patrně členité. Segmenty mají obvykle rozměr 0,8-1,7 μην x 0,3 až 0,5 mn, průměrně 0,4 μην x x 1,2 am
TABULKA III
Obecné fyziologické reakce Nocardia sp. NRRL 5646
Médium Doba Množství Fyziologické reakce inkubace růstu
| želatina | 7 dní | slabé | žádné ztekutění |
| želatina | 14 dní | dobré | žádné ztekutění |
| organicko-dusičnalnová živná půda | 7 dní | dobré | dusičnany redukovány v dusitany |
| organiciko-dusičnanová živná půda | ,14 dní | dobré | dusičnany redukovány v dusitany |
| agar pepton—železo. | 24—28 hodin | dobré | melaninové pigmenty redukovány |
| mléko („purpie piilk“) | 7 dní | dobré | žádná pejptonizace ani sraženiny |
| kvasničný extrakt agar + 4, 7, 10 a. 13 % chloridu sodného | 7 dní | mírné | tolerance NaCl ž 4%, ale š 7 % |
v němuž R a Rl mají shora uvedený význa,m..
Poulžitelneis-t alikytovaných derivátu antibiotika BM123 χ je demonstrována jejich schopností kontrolovat systémové smrtelné infekce u myší. Tyto nové látky vykazuji u myší vysokou antibakteriální aktivitu in vivo proti Escherichia coli US3.11 po jednorázové subkutánní aplikaci skupině myší z carwO·. iskýcli farem CF, o hmotnost' asi
Použité karbcnylové činidlo l-ditpropylamino-2-pircpanon
1- chilor-3-pentanon cyklookitanon
4- methyl-2-pentanon feny láce ton tran;s-4-fenyl-3-buten-2-on 1 - c yk 1 o h e x y 1 -1- p r op anon
6-methyl-5-heipten-2-on
3-methyl-2-ipentanon
5- methyl-2-hexanon 3-ethyl-2-pentanon 3,5-dimi8thyl-2-oktanon 3-oktanon 3-methyl-2-hexanon 3-indolylaceton
2- pentanon
2-buitanon
2- cýklopenten (-1-) yl-aceton aceton
3- dekanon
3-undekanon o-acetoacetotoluidid mesřtyloxto metihoxy aceton cytolohexylaceton
4- (p-hydroxyfenyl j-2-hutanon diimethyl (2-oxoheptyl )f oefonát
4-methyl-2-hexancn
2.2.4.4- tetramethylcyklopentanon
2.4.4- tr i methy 1 cyk 1 op e ntanon 2-cyklopentylcykloipentanon
2- (cyklo-l-hexenyl j cyklchexanon
3- terc.pentyléyklo.pentanon 2-cylklchexyilcyikloihexanon 2-ethylcyklohexanon
3,3 -d ime th y 1-2 - b u t a n on
2-undekanon tetrahydirothloipyran-4-on
3,5-dimethylcyklohexanon
2-tetradekanon l-methoxy-l-buten-3-on
4- hydiroxy-3-m.ethyl-2-butanen menthcn cyklononancti l-methyl-2-dekalon isoforon g, infikovaných smrtelnou dávkou této bakterie ve zředění 10'3 v tryptlckém sójovém. živném prostředí TSP ipo dobu 5 hodin v TSP krevní kultuře. V tabulce VI níže je ukázána aktivita in vivo typických produktů z ukázaných karboínylových činidel proti Escherichia coli US311 na myších. Aktivita je vyjádřena pomocí NMR hodnoty.
TABULKA VI
Název derivátu [5] primární NMR hodnoty l-methyl-2- (Ν,Ν-dipropylamino jethyl-BM123·/ l-ethyl-3-chloirpiropyl-BMH23y c yklooktyil - Β M123/
1.3- dimethylibutyl-BM123y l-methyl-2denylethyl-BMT23ý
1-methy 1-3-f enylpr open (-2-) yl-BM123y l-cyfclohexyl,projpyl-BM123y
1.5- d imethy lhexen (-4-) -yl-BM123y
1.2- dimethylbutyl-BM123^
1.4- dim'ethy]pentyl-BMT2'3y
1-methy, !-2-ethylbuty!-BM123v
1.2.4- tri,methylheptyl-BM123/ l-ethylhexyl-BMl'23y
1.2- dimethylpentyl-BM123y
- inethy 1-2- (fí-i n d o !y 1 ) ethyl-BM 123v 1-methy lbutyl-BM123y l-methylpiropyl-BM1237'
1-methy1-2‘•cyklopenten (-2-) yl-ethyl-BM123/ i s qpropyl - Β Μ123χ l-ethylo,ktyl-BM123y
T-ethylncmyl-BM123/ · methy 1-2-0- (tolylkarbamoylethyl) -ΒΜ123χ
1.3- dimetihylbuten'(-2- j yl-BM12Sý l-imiethyl-2-mrethoxyethyl-BM123ý l-methyl-2-cyklohexylethyl-B’M123y l-methyl-3- (4-hydroxyf enyl) etlryl-BM123y
1- [ (dimtetb.oxyfosfi.nyl jmethyl ] hexyl-BM1-23/
1.3- dinie thylpentyl-BMlZSy
2.2.4.4- tetramethylcyklopentyl-BM123)'
2.4.4- trimethylcyklapentyl-BMT23y
2- cyklopentylcyklopentyl-BM123y
2- {1 -cyk lotoexen) cyklohexyl-BM123/
3- terc.pentylcyklopentyl-BM123j'
2-cy!klohexylcyklotoexyl-BM123/
2- ethylcyk3otoexyl-BM123y
1.2.2- trimethylpiropyl-BMT23/
-met h yldeey 1 - Β Μ12 3 γ
4- tetrahydrothiopyranyl-B'M123/
3.5- d:methylcytkilohexyÍ-BM123ý 1-methy ltridecyl-BMT23y l-methy-l-S-melthoxyprOipen (-2-) yl-BM123y
1.2- dimethyr-3-hydroxy;protpyl-BM12í3/
3- -methyl-6-isopropylcyklohexyl-BM123/ cy.klosnonyl-BM12.3y dekahydro-l-methyl^-naftyt-BMl/lSy
3.3- dimieřhylcyklohexan (-4-) yl-BM123y
0,3
0,12 < 0,18.
0,12
0,18
0,25
0,37
0,03'
0,12
0,12
0,18
0,37
0,18
0,18
0,12 < 0,12' < 0,12 < 0,12 < 0,12 0,25 0,38 9,25
3 0 3 0,18 0,3
0,3 < 0,12 0,73
0,3
0,37
0,19
0,5
0,75
0,19
0,12
0,38
0,12
2,0 > 2.0 0,12 0,38 0,18 0,25 0,37
Použité karbonylové činidlo
3-iinethyl-2-dekalon
1- (3,4-dimethoxyfenyl ] -2-buitanon
1- diethylamino-3-butainon ethylester kyseliny 2-chloracetoctové
3-hydr oxy- 3 - methyl- 2 -b utan on
3-pentanon
3- methyl-2-butanon p-chlarf eny laceton
N- (tere.butyl) acetoacetamid
l.l-dimethoxyaceton
4- hep'tanoin
3- methO'Xyfeny'laceton.
kys e lín a 1,3 -ac e tondiik a rhoxylová
2- fenylcyklohexanon fenoxy-2-p'rojpanon
3- butyn-2-on dimethylaminoaceton
5- diethylamí'no-2-’pentanoin 2-cyklohexen-l-on cyiklojprojpylmethyliketon 4,4-dimethoxy-2-butanon
1.3- dimethylacetondikairboxylát
2-methoxyfenylacetoín acetylaceiton cyklobutanon p-chlorf enylacetom 2-oiktanon
4- fenyl-2-butanon
5- chloT-2-pentanon o - chlor f eny I ac e t o n m-chlorfenylaceton 5-hexein-2-on cyklohexanon 2-hexanoin 2-heptanon cyklolheptanon cyklopentanon
4.4- dimethyl-2-pentanon
2- acetamido-3-butanon 2,6-di,methyl-3-heptanan
4- oiktanon
3- aceitylpyridín
3-heptainon ethylbutyrylacetát l-benzyl-4-piper id on
1- methyl-4-ipiperidon 3-methylcyiklopentanon
3.3- dimethyl-2-butanon
2- acetyl-5-norbornen bicyklo [ 3.2.1 ] oktan-2-on
3- quinuklidinon
5- methoxyl-2-tetralon
4- methyl-2-heptanon
3.4- diimet,hyl-2-hexanon 1,3,3-trimethylcyklopentainon acetylcyklopentanon
5- hexen-2-on
Název derivátu [£] primární NMR hodnoty deikahyd!ro-3-methyl-2-naftyl-BMli23y 0,37
2-ethyl-2-( 3,4-dimethoxyfenyl )ethyl-BM123/ 1,0 l-methyl-3- (N,N-diethylamino jpropyl- 0,18
-BM123/ l-methyl-2-chloir-2-karbethoxyethyl-BM123/ 1,5
1.2.2- dimethylhydir oxypr oipyl-BM 123/ 0,18 l-etihylpropyl-BM123/ 0,12
1.2- dim.elthylpropyl-BM123/ 0,19
1- methyl-2- (4-chlorf enyl) e t h y l-BM 123/ 0,26:
2- (teríc.butylkarbamoyl ] -1-imethylethyl- 0,38
-BM123/ l-methyl-2,2-diimethoxyethyl-BM123/ 0,5 l-propylbutyl-BM,123y 0,25 l-methyl-2- (3-methoxyf enyl )ethyl-BM123/ 0,30 (2-ikarboxy-l-karboxymethyil) ethyl-BM123/ 0/5
2-fenyicyklohexyl-BM123y l-methyl-2-feinoxyethyl-BM123/
1-methyl-bultyn- (2- ] yl-BM12l3y l-methyl-2- (N.N-dimethylaminoJprcpyl-BM123/
1- methyl-4- (Ν,Ν-diethylamřno )hutyl-BMl,23/
2- cyklohexenyl-BM123/ l-cyklopropylethyl-BMll23y l-methyl-3,3-dimethoxypropyl-BM123/ l-kairbomethoxy-2-karbomethoxyethyl-BM123/ l-methyl-2- (2-methoxyf enyl) ethyl-BM123/ l-methyl-2-acetylethyl-BM123/ cyiklobu.ityl-BM123/ l-methyl-2- (4-chlorfenyl )ethyl-BM123/ l-methylhe)ptyl-BM123/ l-miethyl-3-feinylp'ropyl-BM123/ l-meťhyl-4-chlorbutyl-BM123/ l-methyl-2- (2-chlorfenyl )ethyl-BM12'3/ l-methyl-2- (3-chlorf enyl) ethyl-BM123/ l-miethvl,penten,(-4-) y l-BM 12 3/ cyklohexyl-BM123/ l-methyljpetnty,l-BM123/
1- methylhexy,l-BM123/ cykloheptyl-BM123/ cyklo|pentyl-BM123/
1.3 3-tr i me thylbuty 1-B M123/
2- aiceta,mido-l-methylpro|pyl-BM123/ l-isopronyl-4-methyl!peintyl-BM123/ l-propyl)pentyl-BM123/
1- (3-pyridyl)ethyl-BM123/ l-ethy,lpentyl-BM123/
1- (karbethoxyímethyl )butyl-BM123/ l-benzyl-4-pipeíridyl-BM123/ l-methyl-4-pi|peridyl-BM123/
3- methylcykloipentyl-BM123/ l-methyl-2,2-dimiethv]ípropyl-BM123/
1- [ 5-norboirnein (2) ] ethyl-BM123/ hicyklof 3.2.1 ] oiktanyl-2-BM123/
3-quinuklidinyl-BM123/
5-me!thoxyl-2-tetraIyl-BM123y
1.3- dimethylhexyl-BM123/
1.2.3- trimethylpentyl-BM123y
1.3.3 -trime thy 1 c yikl op enty 1- Β M12 3 / l-cykloipentylethyl-BM123/ l-methylhexen-4-yl-BM123/
0,38
0,3 < 2,0 1,5
0,5
0,25
0,26
0,75
0,75
0,7
1,5
0,38
0,,25
0,38
0.38
0,37
0,37
0,38
0,38
0,75
0,38
0,38
0,3
0,25
0,18
0,50
0,39
0,39
0,75
0,25
0,76
0,18
0,75
0,25
0.18 < 0,12 < 0,25
0,39
0,18
0,5
0.39
0,37
0,18
0,18
| Použité karbonylové činidlo | Název derivátu | [ď] primární NMR hodnoty |
| 2-methylcy.klopentano:n | 2 -methy lcyk lop e nty 1- Β M123/ | 0,25 |
| 2,4-d i me thy le ylk 1 op ent ano u | 2,4- dimethy lcyklopentyl-B M12 3/ | 0,18 |
| 2 - e t hy 1 c yik lepení anon | Z-ethylcyklopeintyl-BM^S)- | 0,12 |
| 2-adamantcn | adam.antyl-2-BM123/ | 0,25 |
| 3-hexanon | l-ethylbu|tyl-BM123y | 0,39 |
| ethyl-2-methylacetoacetát | l-metbyl-2-karboethoxypropyl-BM123y | 0,18 |
| norbornanon | norbornyl-BM12.3y | •0,18 |
| 5-hexen-2-on | l-methyl-5-pe.ntenyl-BMl'23y | 0,18 |
| 3-hydroxy-2-butenon | l-methyl-2-hydroxypropyl-BM123T' | 0,37 |
| 4-ihydiroxy-3-.methyl-2-butanon | l-imethyl-2-(3-,hydroxy-2-methylp!ropyl)- -BM123/ | 0,18 |
| 2-nomanon | l-miethyloiktyl-BM123y | 0,37 |
| 5 -h y dr ox y - 2 -pe nt an on | l-miethyl-4-hydiroxybutyI-BM123y | 0,18 |
| 2-dekanon | l-methylnonyl-BM123y | 0,18 |
| 4-ít-butylcyklohexanon | 4-t-butylcyklohexyl-BM123y | 0,12 |
| ž-ethylidencyklohexanon | 2-ethylidency,kl'0hexyl-BM123y | 0,12 |
| fenylacetaldebyd | 2-feinylethyl-BM1.23y | 0,18 |
| p-methoxyfenylacetaldehyd | 2- (p-methoxyf enyl j etoyl-BM123y | 0,18 |
| 2-ethylhexanal | 2-ethylhexyl-BM123y | 0,37 |
| 2,2-dimethylbutanal | 2,2-dimethylbutyl-BM123y | 0,12 |
| 2,2-dimethylprcpanal | 2,2-dimethylp'rojpy.l-BM123y | 0,18 |
| 2-ethyl-2-butema.l | 2-ethyl-2-butenyl-BM123y | 0,18 |
| trans-2-methyl-2-butenal | trans-2-nn.ethy.l-2-butenyl-BMT23y | 0,18 |
| l-methylcyklo-B-hexenyhne- thanal | (l-methylcyklo-3-hexenyl j methy 1-BM123/ | 0,18 |
| trans-2-m-ethyl-2-penten.al | trans-2-methyl-2-pentenyl-BM123y | 0,18 |
| fownaldehyd | methyl-BM123y | •0.12 |
| acetaldehyd | ethyl-BM123y | 0,38 |
Fermenltační ,proces vedoucí především k antibiotikům BM123/3 a BM123y
Kultivace Nocardia sp. NRRL 8050 může být vedena mnoha způsoby v tekutých prostředích. Prostředí, která jsou použitelná pro výrobu antibiotik, zahrnují asimilovateliný zdroj uhlíku, jako je škrob, cukr, melasu, glycerin atd.; asimilovatelný zdroj dusíku, jako bílkoviny, bílkovinný hydrolyzát, polypeptidy, aminokyseliny, kukuřičný výluh atd.; a anorganické anionity a kationty, jako draslík, hořčík, vápník, amonium, síran, uhličitan, fosfát, chlorid atd. Stopové prvky jako boir, molybden, měď atd.; poslední jsou přidávány jako znečištěniny ostatních složek média. Provzdušňování tanků a nádob se provádí tlačením, sterilního vzduchu fermentačním. médiem nebo na jeho povrch. Míchání v tancích se provádí mechanickým míchadlem. Je-li zapotřebí, může být přidáno proti,pěnicí činidlo, jako Hodag FD82.
Příprava inokula pro antibiotika BM123/3 a ΒΜ123χ
Prvá třepačka s Inokulem· Nocardia sp. NRRL 8050 se připravuje inc&ulací 100 ml sterilního tekutého média v 500 ml baňce se seškrabem· nebo promytím, obsahujícím, spory ze šikmé kultury agaru. Obvykle se používá následující prostředí:
Bacto-trypton 5 g kvasničiný extrakt 5 g hovězí extrakt 3 g glukóza 10 g voda ad 1000 ml
Baňky se inkubují při teplotě. cd 25 do 29 °C, výhodně 28 °C, a míchají intenzívně na rotační třepačce po dobu 30 až 48 hodin. Inokula se potom přenesou do kultivačních zkumavek se závěry a uchovávají se pod teplotou 18 °C. Tento zdroj vegetativního inokula .se používá místo seškrabu ze šikmého· agaru k inokulaci dalších třepaicích baněk při -přípravě tohoto prvého stadia inokula.
Baňky s tímto prvým· stadiem·, inokula se používají k očkování 121itrových šarží stejného média ve 2'Olitrových fermentorech. Inoikulová záikvasa se provzdušňuje sterilním. vzduchem, zatímco růst pokračuje po dobu 30 až 48 hodto.
121itrových šarší druhého· stadia inokula se použije k naočkování tankových fenmentorů obsahujících 300 litrů následujícího tekutého média, aby bylo vyrobeno třetí a poslední stadium inokula:
Masový rozpustný extrakt 15 g síran amonný 3 . g fosforečnan draselný 3 g uhličitan vápenatý 1 g heptahydrát síranu hořečnatého 1,5 g glukóza 10 g voda ad 1000 ml
Glukóza se sterilizuje odděleně.
Třetí stadium inokula je provzdušňováno množstvím*. 0,4 až 0,8 1 sterilního vzduchu na 1 litr výživné půdy za minutu a ferimentační směs se míchá míchadlem* se 150—3*0.0 otáčkami za 1 minutu. Teplota se udržuje při 25—29 °C, obvykle při 28 °C. Růst pokračuje po.dobu 48 až 72 hodin,.po této době se inokulum, použije k naočkování fěirmientace v 300*01 tancích.
Fermentace antibiotik BM123fí a BM123y v tanku
Pro výrobu antibiotik BM123-3 a. BMl,23y použije následující fermentační médium*:
Masový rozpustný extrakt 30 g síran amonný 6 g fosforečnan, draselný 6 g , uhličitan vápenatý 2 g heptahydrát síranu hořečnatého 3 g glukóza 20 g voda *ad 1000 mil
Glukóza se sterilizuje odděleně.
Každý tank se inokuluje 5 až 10 % třetího stadia inokula, připraveného způsobem popsaným v části o výrobě inokula. Fermentační zákvasa se udržuje při teplotě 25 až 28 ClC, obvykle při 26 °C. Zákvasa šle provzdušňuje sterilním vzduchem*, rychlostí 0,3 až 0,5 1 sterilního vzduchu ina 1* litr zákvasy a míchá se míchadlem* se 70 až 100 otáčkami za minutu. Fermentace se prnechá pokračovat po dobu 65—9*0 'hodin a potom se zákvasa izoluje.
Vynález bude podrobněji popsán v souvislosti s následujícími specifickými příklady.
P ř í k .1 .a d 1
Příprava inokula pro BM.123'; a BM123y
Typické médium užívané- píro růst prvého a druhého* inokula bylo připraveno následujícim postupoιn:
Baoto-trpton extrakt kvasnic hovězí* extrakt glukóza voda. ad g 5 g 3 g 10 g
100*0 ml
D*vě 500ml baňky obsahu jící každá 100 ml vpředu uvedeného sterilního média- byly inoikulováiny 5 ml zmrazeného vegetativního inokula z Nocardia druh NRRL 8050. Baňky byly umístěny na třepačce a třepány intenzívně po dobu 48 hodin při teplotě 28 °C. Inokulum vzniklé v baňce bylo přeneseno do ZOlitrového skleněného feir,mentoru, obsahujícího* 12. litrů shora uvedeného sterilního média. Kvas byl provzdušněn sterilním. vzduchem 48 hodin po* dobu růstu:, potom* byl obsah použit k naočkování 400litrového tanku feirmentorů obsahujícího>309 litrů sterilního tekutého média následujícího složení:
Masový rozpustný extrakt 15 g síran amonný 3 * gfosforečnan draselný 3 g uhličitan vápenatý 1. g, heptahydrát. síranu hořečnatého 1,5- g glufcóza 10 g, voda ad* 10*00. mil
Glukóza je sterilizována odděleně.
Třetí stadium inokula bylo provzdušňováno sterilním vzduchem, uváděným do fermentoiru v množství 0,4 1 na 1 litr hmoty za minutu. Míchání bylo zajištěno odstřer divým míchadlem o 240 otáčkách: za minutu. Hmota .inokula udržována na hodnotě 28 °C. Po době 48 hodin růstu 'bylo inokulum použito k naočkování 3009 1 fermentace.
Příkla-d 2
Ferimentace využívající Nocardia* NRRL 8050 a média ovlivňujícího* tvorbu BM123/3 a. BM123y.
Fermentační médium bylo připraveno následujícím postupem:
masový rozpustný extrakt 30 g síran amonný 6 g fosforečnan draselný 6 g uhličitan vápenatý. 2- g* heptahydrát síranu broiřesčnafébo· 3'g glukóza 20 g veda ad 1000 ml
Glukóza byla sterilizována odděleně.
Fermentační* rnéd!u.m bylo* sterilizováno při teplotě 120 °C, párou, po dobu. 60' minut; Hodnota*. pH média*, po; sterilizací * byla 6,9. 3000 litrů sterilního média ve: 4600,h'ltnwém fermentačním* tanku bylo* inokulováno 3*®0 litry inokula, jak je popsáno v* příkladu 1* a fermiehtaee byla vedena? při teplotě126t£>G.: s použitím Hodagu FD32. jako odpěňovaoího činidla. Provzdušňování bylo; prováděno rychlostí 0,35 1 sterilního* vzduchu na 1 litr hmoty inokula- za minutu: Míčháhormáéhaafe lem o 70 — 72 otáčkách za* minutu,* Ižolaee byla provedena po 67 hodinách fermentace?
Příklad 3
Izolace BM123/3 a BM123y .3000 litrů fermentační hmoty, připravené*, jak je popsán® v příkladu 2, o* hodnotě pII 4,3, bylo upraveno na hodnotu* 7,0 hydrox‘dem sedným* a* zfiltrováino- s·* použitím* * 5' %s křemeliny jako filtru. Koláč byl piromytí asi* 100 1 vody a odstraněn. Spájené filtráty a promývací voda byly čerpány na tři nerezové kolony o rozměrech 2*0,8 cm x 122 cm, každá obsahující 15 litrů, sodné soli Sefadexu C-25 (zesítěný dextraepichlorhydrinový iRaticmtový výměnný gel).
Naplněné kolony byly ipiroimyty celkem 390. litry vody, ipotom eluce 200 litry. 1% vodného roztoku chloridu sodného·,, následovala eluce 560 litry 5'% vodného· roztoku chloridu sodného·. Vodný roztek 5o/o chloridu sodného byl vyčeřen filtrací ipřels křemelinu. a vyčeřeiný filtrát by,l prolit skleněnou. kolonou, o rozměrech 23 cm x 150 om obsahující. 25 litrů granulovaného Dairco G-60 (Granulované aktivní uhlí]. Naplněná kolona byla promyta 120 litry· vody a vyvíjena 120. litry 15% vodného methanolu, potom 340 libry 50i% vodného· methanolu a potom 120 litry 50% vodného acetonu. 15% metihanolový eluát byl zkoncentrován ve vakuu asi na 7 litrů vodné fáze ai hodnota pH byla upravena z hodnoty 4,5 na 6,0 Amber lite IR-45 (011% (slabě bazická jentoměničová pryskyřice polystyren-polyanvinového’ anlontového typu). Pryskyřice byla odstraněna filtraci a filtrát byl zkoineentirován ve vakuu asi na· 1. litr a potoim lyofilizován, bylo získáno 38 g materiálu ohsa^ hujícího. především BM123/3, spolu s malým množstvím,. BM123/ (především· BM123/2). Hodnota pH 50% vodného methanolového eluátu byla upravena ze 4,65 na 6,0 pryskyřicí Amberliteim· IR-45 (OH~). Pryskyřice •bylá odstraněna filtrací a filtrát byl zkoncentrován' ve vakuu asi na 6,3 1 a potom zlyofilizován a poskytl 213 g materiálu obsahujícího především BM123y. Hodnota 50% vodného acetonového eluátu byla upravena ze 4.9 na 6,0 pryskyřicí Amber litera IR-45 (OH~). Pryskyřice byla odstraněna filítrací a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu asi na 1,5. 1 a potom zlyofilizován,. bylo získáno 56 g nečistého ΒΜ1.23χ.
Příklad 4
Další čištění ΒΜ123χ
Suspenze CM Sefadexu C-25 (NH4+) v 2% vodném chloridu amonném byla nalita do skleněné kolony o průměru 2,6 cm do· výše asi· 62 om pryskyřice. Nadbytečný 2% vodný roztek chloridu amonného byl odstraněn a 5,0 g vzorku ΒΜ123χ, připraveného, jak- je to popsáno v příkladu 3, bylo rozpuštěno asi v 10 ml 2% vodného rozteku chloridu amonného a nalit na kolonu. Kolona byla potem eluována 6 litry, 2% a 6 litry 4%· vodného roztoku clilo 'du amonného. Automaticky byly po době 15 mim ni shromažďovány frakce asi 75 ml. Antibiotikum· BM',123·/ bylo odkrýváno v eluátech z kolony v uf. světle a bioautografií navlhčených' papírových disků na velikých agarových deskách, naočkovaných pomocí Klebsiella pneumoniae kmene AD? Většina antitrotika BM123y byla ve frakcích 71—107.
13Ό ml granulovaného Darco G-60 bylo nasuspeindováno do .vody, přeneseno· na skleněnou kolonu, ponecháno usadit a nadbytek vody by,l vypuštěn: Frakce 84- — 96 z vpředu uv-edené OM S&fadexov-é ohromatografie byly spojeny a prolity kolonou· s granulovaným, aktivními· uhlím.. Naplněná kolona byla promyta 600 ml vody a potom vyvíjena 1 litrem 5O0/0 vodného rozteku acetonu,. Eluáty, které obsahovaly BM123/, byly zikoocentrovány ve vakuu na vodné fáze a po lyofilizaci získáno celkem 886 mg BM123/ ve formě hydrochloridu. Opako,váním tohoto pochodu byl získán vzorek na mikroanalysu.
Antibiotikum BM123/ nemá definovanou teplotu tání, v blízkosti teploty 200-°C dochází k postupnému rozkladu. Mikroanalýza vzorku udržovaného· v atmosféře obsahující 23 % relativní vlhkosti po dobu 24 hodin ipři 22 °C poskytla následující údaije: C: 39,44 %; H: 6,10 %; N: 16,19 %; chlor (iontový): 11,54 ztráta sušením·: 8,19 %. Antibiotikum, BM123y vykazovalo ve vodě uf. absorpční maximum při 286 nm· E? 4 = = 250. Poloha tohoto· maxima se neměnila s hodnotou pH. Antibiotikum· ΒΜ123χ vy0 kaizovalo· -specifickou otáčivoist [a]D 25 = = +7-Γ (c = 0,97, ve vodě):
Antibiotikum ΒΜ123χ vykazovalo charakteristickou absorpci v infračervené oblasti spektra při následujících vlnových délkách: 770 , 830, 870, 930, 980,-. 1035, 1105, 1175, 1225, 1300, 1340, 1370, 1460; 1510, 1555, 1605, 1660, 1740, 2950 a 3350 cm1.
Příklad 5
Izolace antibiotika BM123/1
Suspenze CM Sefadexu C-25 (Na~) v 2% vodném· roztoku chloridu sodného byla nalita do skleněné kolony s průměrem 2,6 cm do výšky alsi 70 cm pryskyřice. Nadbytečný roztok 2% chloridu sodného byl odstraněn a na. kolonu byl nanesen 4,11 g vzorek, obsahující hlavně- antibiotikum' BM123/ spolu s příměsí antibiotika BM123y2 a ostatními· znečištěninaimij připravený, jaik je to popsáno· v příkladu 3, který by-1 rozpuštěn· asi v 10 ml 2% vodného chloridu isodného-a· aplikován na kolonu.
Kolona byla. potěru cínována 41 2o/o a 4 1 4% vadného roztoku chloridu sodného. Byly shromažďovány asi 75 mil frakce každých 15 minut. Přítominoist antibiotika BM123)byla prokazována v ultrafialovém, světle a pomocí bioautografie na navlhčených papírových discích, na velkých agarových deskách, naočkovaných. Klebsiellou· pneumonlae kmene AD. Většina- antitroťfca byla ve frakcích 64 — 90; počáteční frakce (64 až 80) obsahovaly směs antibiotik BM123/1 aBM123/2, zatímco· poslední frakce (81 — 90) obsahovaly v podstatě čisté antibiotikum BM123/1.
100 ml granulovaného Darco- G-60 bylo naisuspeindováno do vody, přeneseno na skleněnou kolonu, necháno· usadit a nadbytečná voda byla vypuštěna. Frakce 81—90 ze shora uvedené CM Sefadexové chiromatografié byly spojeny a aplikovány na kolonu s granulovaným uhlím·. Naplněná kolona byla promyta 500 ml vody a vyvíjena 500 ml 10% vodným· methanůlem, potom 1 litrem 1% methanolu. Hodnota pH eluátu,'získaného 50% methanoleim, který obsahovali většinu antibiotika BM123ýi, byla nastaiveina z hodnoty 5,9 na 6,0 pryskyřicí Amlberlitem IR-45 (OH-). Pryskyřice byla odstraněna filtrací a filtrát byl žfconcentrován ve vakuu na vodnou fázi a po lyofilizaci bylo získáno· 294 mg bílého amorfního antibiotika BM123/1 ve formě hydrochloridu.
Antibiotikum BM123yi metná definovanou teplotu tání, okolo 200 C|C začíná však postupný rozklad. MikiroanalySa vzorku udržovaného pp dobu 24 hodin (v dusíkové atmosféře při teplotě 22 °C, obsahující 60 % relativní vlhkosti, poskytla: C: 37,84 %; H: 5,73 %; N: 15,58 %; Cl (iontový): 10,01 proč.; ztráta sušením: 10,45 %. V methanolu nalezeno uf. absorpční maximum při 286 mm Eicm = 225. Poloha tohoto maxima se neměnila s hodnotou pH. Antibiotikum ΒΜ12·3χι mělo specifickou otáčivost +55° (c = 0,803 ve vodě).
Antibiotikum, BM123/1 vykazovalo charakteristickou absorpci v infračervené oblasti spektra při následujících vlnových délkách: 770, 830, 870, 930, 980, 1045, 1080, 1110, 1125, 1175, 1225, 1305, 1345, 1380, 1465, 1515, 1560, 1605, 1660, 1730, 2950 a 3350 cm-1.
Příklade
Izolace antibiotika BM123/2
Vzorek 25 g obsahující převážně antibiotikum! BM123/2 a antibiotikum BM123/3, připravený, jaik je to popsáno v příkladu 3, byl rozpuštěn a|sl v 120 ml 2% vodného· roztoku chloridu sodného a apilikováln na kolonu obsahující 1800 ml CM Sefadexu C-25 (Na+) v 2o/o vodném roztoku chloridu sodného. Kolona byla potom eluováma postupně 20 1 2i% a 20 1 4% vodného roztoku chloridu sodného. Prvních 12 1 shromážděného eluátu bylo odstraněno. Potom1 byly každých 40 minut ishromíažďovány automaticky frakce asi 800 ml. Přítomnost antibiotika BM123/ ve frakcích z kolony byla stanovena pomocí uf. světla. Většina antibiotika BM123y byla lokalizována ve frakcích 7 — 18; frakce (7 — 15) obsahovaly především čistý BM123/2 a další frakce (16 — 18) obsahovaly směs antibiotik BM123yi a BM123/2.
600 ml granulovaného Dairco G-60 bylo nasuispemdovámo do vody, přeneseno do skleněné kolony, ponecháno· usadit a nadbytečná voda byla vypuštěna. Frakce 7—15 ze shora uvedené CM Sefadexové chroima22 toigrafie byly spojeny a aplikovány na kolonu s granulovaným uhlím. Naplněná kolona byla promyta 3 1 vody a potom vyvíjena 3 1 10% vodného methanolu, následovalo vyvíjení 6 1 50% vodného· methanolu. 10% vodnému .methanolovému eluátu byla upravena hodnota pH z 5,8 na 6,0 pryskyřicí Amlberlitem IR (OH). Pryskyřice byla odstraněna filtrací a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu na vodnou fázi a po zlyofilizování poskytl 595 mg bílého amorfního antibiotika BM123/2 ve formě hydrochloridu. 50o/o vodně methanolickému eluátu. byla upravena hodnota pH ze 4,6 na hodnotu 6,1 pryskyřicí Amiberlitemi IR 45 v (OH-) formě. Pryskyřice byla odstraněna filtrací a filtrát byl zkoncentrován ive vakuu na vodnou fázi, po lyoíilizaci bylo získáno 3,645 g o něco méně čistého bílého amorfního antibiotika ΒΜ123χ2 ve formě hydrochloridové soli.
Antibiotikum BM123/2 němá definovanou teplotu tání, v blízkosti hodnoty teploty 200 °C dochází k postupnému rozkladu. Mibroanalýza vzorku uchovávaného po dobu 24 hodin při teplotě 22 °C v dusíkové atmosféře s relativní vlhkostí 60 % poskytla následující hodnoty: C: 36,14 !%; H: 5,67 %; N: 15,1 %; Cl (iontový): 11,11 %; ztráta sušením, byla 10,87 %. Antibiotikum BM123/2 poskytovalo v methanolu uf. absorpční spektrum· při 286 nm E ί™ = 220. Poloha tohoto· maxima se neměnila s hodnotami pH. Antibiotikum BM123/2 mělo specifickou otáčivost +60° (c = 0,851 ve vodě).
Antibiotikum, BM123/2 vykazovalo charakteristickou absorpci v oblasti infračerveného spektra při vlnových délkách: 770, 830, 870, 950, 980, 1035, 1110, 1175, 1225, 1345, 1380, 1470, 1515, 1560, 1605, 1660, 1755, 2950 a 3350 cm'1.
P ř i ik 1 a d 7
Papírová chromatografie a tenkovrstevná chromatografie antibiotik BM123/S a BM123/
Antibiotika skupiny BM123 mohou být rozlišena pomocí papírové chromatografie. Pro tento účel byl na pruh papíru Whatman č. 1 nanesen vodný nebo· methanolický roztok substancí a po dobu 1 až 2 hodin ponechána ustavit rovnováha fází. Pruhy byly vyvíjeny přes noc nižší (organickou) fází, získanou smícháním 90 % fenol: m-kresol: kyselina octová : pyridin : voda (100: :25:4:4:75, objemově). Pruhy papíru byly potom vyňaty z chromatograficlké komory a sušeny po dobu 1 až 2 hodin., promyty etherem, aby se odstranil zbylý fenol, a bioautografovány na velkých agairových deskách, naočkovaných Klebsiella pneumioniae kmene AD. Příslušné hodnoty Rf jsou uvedeny v tabulce VII níže:
j»
| TABULKA VII | |
| Složka | Rf |
| BM123y | 0,85 |
| BM123/3 | 0,5, 0,7 |
| jS-Sloaka se | ukázala být v tomto systému |
směsí dvou antibiotik. Antibiotikum BM123/3 bylo složeno· z hlavního antibiotika (Rf = = 0,50) nazvaného ΒΜ123βι a z vedlejšího antibiotika (Rf = 0,70), nazvaného antibiotikum BM123/S2.
Antibiotika skupiny BM123 mohou být rozlišena i pomocí chiromatografie na tenké vrstvě. Na desky s nanesenou vrstvou celulózy F (tloušťka vrstvy 0,1 mim) byl pro tento· účel nanesen vodný roztok substance, která má být chromatograf ována (asi 20 až 40 •mikirogramů na jednu skvrnu). Desky byly, vyvíjeny přes noc směsí l-butanol :
: voda : pyridin : octová kyselina; složky byly v poměru 15:12:10:1, objemově. Deisiky byly potom vyňaty z chromatografické komory a sušeny po dobu 1 hodiny vzduchem. Antibiotika byla odkrývána buď standardním· ninhydrinovým postupem, nelbo postřikem Sakagujchího činidlem. Odpovídající hodnoty Rj jsou uvedeny v tabulce VII níže.
TABULKA VIII
Složka Rf
BM123/ 0,17, 0,23
BM123/Í 0,08, 0,14
Obě antibiotika BM123/? i BM123/ byly v tomto systému směisí dvou komponent. Antibiotikum BM1230 bylo složeno z hlavní komponenty (Rf = 0,08) antibiotika BM123/3i a vedlejší komponenty (Rf = 0,14) antibiotika ΒΜ123β2. Méně polární složkou antibiotika ΒΜ123χ (Rt = 0,23) bylo antibiotikum, BM123/1 a polárnější složkou (Rf = = 0,17) bylo antibiotikum· BM123/2. Příklad 8
Obecný poistup reduiktivní alkylace antibiotika BM123/
K míchanému roztoku 100 mg antibiotika BM123/ ve 20 mil methanolu se přidá 5 ml (nebo 5 g) příslušného aldehydu nebo ketonu a 100 mg kyanoboirolhydridu sodného. Hodnota pH výsledného· roztoku se udržuje na hodnotě asi 7,0 0,lN miethanolicikým roztokem chlorovodíku po dobu 3 až 24 hodin. Reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě mizením· antibiotika BM123/. Potom se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rozetře se 3 ml methanolu a zfiltruje. Filtrát se zředí 50 ml acetonu a sraženina, která se vytvoří, se odstraní filtrací a usuší. Methanolové rozpouštědlo může být nahrazeno mil vody v tem případě, když je aldehyd nebo· keton rozpustný ve vodě.
P ř í !k 1 a d 9
Příprava ίΐδορηοργ1-ΒΜ123χ
K roztoku 200 mg BM123y ve 30 ml methanolu bylo· přidáno 5 ml acetonu. K tomuto -roztoku bylo přidáno· 139 mig kya.nobcirolhydridu sodného a reakční směs byla míchána za teploty místnosti po· dobu 30 minut. Hodnota pH reakční směsi byla po' tuto dobu udržována mezi 7,4 a 7,8 přidáváním O,1N methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové. Malé množství sraženiny, kteiré se vytvořilo bylo odstraněno filtrací a filtrát byl odpařen ve vakuu k suchu. Zbytek byl triturován s 2 mil methanolu. a odfiltrován. Filtrát byl zředěn 100 nrlilitry acetonu a pevný produkt, který se vytvořil, byl odstraněn filtrací a usušen; výtěžek: 184 mg.
Příklad 10
Příprava l,3,3~tirimethyl'butyl-BM123y
K roztoku 200 mg hydrochloridu antibiotika BM123/ v 50 iml methanolu byly přidány 3 ml 4,4-dimethyl-2-pe>ntanomu a 108 g kyanohorohydíridu sodného·. Hodnota pH reakčního roztoku byla udržována na hodnotě 7 přidáváním roztoku methanolického· chlorovodíku. Reakční směs byla míchána za teploty místnosti po. dobu 18 hodin a zfiltrována. Filtrát byl odpařen ve vakuu •k suchu. Zbytek byl rozpuštěn ve 3 ml methanolu, zředěn 50 ml acetonu a zfiltrován; výtěžek: 125 mg.
Příklad 11
Příprava l-!methylfenethyl-BM123y
K roztoku 200 mg antibiotika ΒΜ1·23χ v 50 ml metlhanolu bylo přidáno 5 ml fenylacetonu. K tomuto· roztoku bylo přidáno 170 mg kyainoborohydridu sodného a reakční směs byla míchána za teploty místnosti po dobu 3,5 hodiny. Hodnota pH reakční směsi byla během této doby udržována na hodnotě 7,0 imethanolem nasyceným plynným chlorovodíkem. Reakční směs byla zfconcentirována asi na 5 ml objemu, zředěna· 2 ml methanolu a zfiltrována. Filtrát byl nalit do 100 ml acetonu, pevný produkt byl oddělen filtrací a usušen; výtěžek: 233 mg.
Příklad 12
Příprava l-methylnonyl-BM123y
100 img ikyanoborohydridu sodného bylo přidáno k '.roztoku antibiotika BM123y, připraveného z 200 mg antibiotika,’! ml 2-de208178 kanónu· a 40 ml methanolu. Hodnota pH roztoku byla udržována na· 7,0 '± 0,2 přidáním, O,1N methanolického· roztoku chlorovodíku, pokud to· bylo nezbytné. Po době 19,5 hodiny byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl zkoncantrován· ve vakuu při teplotě 30 °C. Zbytek byl nasuspeindován do 5 ml methanolu a zfiltrován. Filtrát5 byl přidán k. 50 ml acetonu. Vytvořená skoro bezbarvá. sraženina byla shromážděna filtrací; premyta acetonem a· vysušena ve vakuu. Výtěžek surového l-methylnonyl-BM12'3y byl 107 mig..
Příklad .13
Příprava l,3-dimethylbutyl-BM123y
K roztoku 210 mg antibiotika BM1-23/ v 50 ml methanolu bylo přidáno 5 ml methylisobutylketonu. K toimuto roztoku bylo přidáno 1Θ6 mg kyanoboroihydridu sodného a reakční směs byla míchána za. teploty místnosti po dobu 5 hodin. Během; této· doby byla hodnota pH udržována na 7,0· přídavkem. .methanolického chlorovodíku. .Reakční směs byla triturována dvěma imllilitry methanolu a zfiltrována. Filtrát byl zředěn 100 mililitry, acetonu a pevný produkt byl .odstraněn filtrací a· usušen; výtěžek: 210 mg.
Příklad 14
Příprava iisopropyl-BM1.23yi
Směs 50 mg BM123/1, 5 ml acetonu a 60 mg kyanborhydridu sodného ve 35 ml methanolu byla míchána při teplotě místnosti po 40 minut. Hodnota pH roztoku byla udržována na 7 přifcapáváním toetthanoloivého roztoku chlorovodíku. Směs byla odpařena do sucha ve vakuu. Odparek byl triturován s 5 ml methanolu a výsledný roztok byl zředěn 50 ml aoetonu; výtěžek: 49 mg.
Příklad 15
Příprava. isop'ropyl-BM123yi
Směs 41 mg antibiotika ΒΜ123χ, 5 ml acetonu a 50 mg kyanoborohydridu sodného ve 35 ml methanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 40 minut. Hodnota pH roztoku byla udržována- na 7 přilkapéváním nasyceného·. methanolického chlorovodíku. Směs byla-zfiltrována a odpařena ve vakuu k suchu. Zbytek byl triturován s 5 .ml methanolu a výsledný· roztok, byl zředěn 50 -ml acetonu; výtěžek: 46 mg.
Příklad 16
Příprava l-methyl-2-fenyl-ethyl-BM123/2
Směs 200 mg antibiotika’ BM123/2, 5 ml femylaceitonu a 170 img 'kyanoborohydridu sodného v 50 ml methanolu byla míchána za teploty místnosti po dobu 3 hodiny a 45 minut. Hodnota pH reakční směsi byla udržována na 7 během, této doby přifcapáváním nasyceného methanolického rozteku chlorovodíku. Směs byla odpařena ve vakuu k suchu. Zbytek byl rozmíchán s 5 ml methanolu a výsledný .roztok byl zředěn přibližně 50 ml acetonu; výtěžek: 233 mg.
Příklad 17
Příprava (2-ethylcyklopemtyl) -BM123/
Roztok 200 mg antibiotika'ΒΜ1Ζ3χ, 3 ml
2-ethylcyklopentanonu a 101 mg kyanoborohydridu sodného ve 50 ml methanolu byly odstaveny po dobu 16 hodin za· teploty místnosti. Během této doby bylá hodnota roztoku udržována na 7 přidáním, nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs byla odpařena k suchu. Zbytek .byl triturován se 3 ml methanolti; zfíltrován a filtrát byl· zředěn 40 imil· acetonu, výtěžek 157 mg.
P ř í k lad 18
Příprava 3,5-dim.ethylcyklohexyl-BM123ý
Roztok 200 mg antibiotika ΒΜ1·23χ, 5 ml 3,5-dimethylcykloíhexanonu a· 20 mig ikyanobarohydíridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Hodnota pH během této. doby byla udržována na 7 přidáním· nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs byla triturována ise 3 ml methanolu, zfiltrována a filtrát byl zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 200 mg.
Příklad 19
Příprava 2,4-dimethyleyklopeintyliB’M123)Roztok 206 mg antibiotika BM123/, 3- ml 2,4-diimetihylcyklopentanonu a 104’ mg kyanoborohydíridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti po· dobu 6 hodin. Hodnota pH roztoku během této doby byla udržována na- 7 přidáním nasyceného roztoku methanolického chlorovodíku. Reakční směs byla triturována s 3 ml methanolu, zfiltrována' a· filitrát byl zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 101’ mg.
Příklad 20
Příprava 2-etihylcykllohexyl-BM123y
Roztok 200 mg antibiotika BM123·/, 5 ml
2-ethylcyklohexanomu a 213 mg kyanoborohydridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti po· dobu 3 hodin.' Během této doby bylo ipH roztoku udržováno na hodnotě 7 přidáním, nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs byla triturována s 3 ml methanolu, zfiltrována a filtrát byl zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 200 mg.
Příklad 21
Příprava 3-methylcyklohexyl-BM12i3y
Roztok 200 mg antibiotika ΒΜ1:23χ, 1,5 ml
3-methylcyklohexainonu a 200 mig kyanoborohydridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Běheim této doby bylo· reakční pH udržováno na hodnotě 7 přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směis byla triturována 3 ml methanolu, zfiltrována, filtrát zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 200 mg.
Příklad 22
Příprava 2,4,4-trimethylcyklopentyl-BM123y
Roztok 200 mg antibiotika BM123/, 5 ml
2,4,4-tri(inethylcyiklopentainonu a 179 mg ikyanoborohydridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti na dobu 24 hodin. Během této doby byla hodnota pH roztoku udržována na hodnotě 7 přidáváním nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs byla triturována se 3 ml methainolu, zfiltrována, filtrát zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 176 mg.
Příklad 23
Příprava 2-propy.lcykl.oihexyl-BM123y
Roztok 200 img B.M123y, 3 ml 2-piropyleyklohexanonu a 157 mg kyanoborohydridu sodného v 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Během této· doby byla hodnota reakčního pH udržována přidáním, nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu na hodnotu 7. Reakční směs byla triturována se 3 ml methanolu,. zfiltrována a filtrát byl zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 57 mg.
Příklad 24
Příprava 2-me.thylcyklopentyl-BM123y
Roizteik 211 mg antibiotika BM123y, 3 ml 2-methylcyklopentanonu a 98 mg kyanoborohydridu sodného ve 50 ml methanolu byl ostaven za teploty místnosti na dolbu 3,5 hodiny. Během· této· doby bylo udržováno· pH roztoku na hodnotu 7 přidáním; nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu. Reakční směs byla triturována 3 ml methanolu, zfiltrována a filtrát byl zředěn 40 ml acetonu, výtěžek 157 mg.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby sloučenin ze skupiny antibiotik obecného vzorce I, trans θR C- W- & (t) kde 7'R značí zbytky vzorců II nebo III, ?· ..· - .R
- 2 značí Ci—C
- 3-alkyl,R3 značí Ci—C6-alkyl, N,N-dipropylaminomethyl, 2-chlorethyl, benzyl, styryl, cyklohexyl, 4-methylpenten-3-yl, 1,3-dimethylhexyl, /3-iindolylmethyl, cyklopenten-2ylmethyl, n-heptyl, in-oktyl, (o-tolylkarbamoyljmethyl, propenyl, methoxymethyl, cyklobexylmethyl, 2-(4-hydroxyfenyl]ethyl, n-noinyl, m-dodecyl, methoxyvinyl, 1-methyl-2-hydiroxyethyl, 3,4-dimethoxybenzyl, Ν,Ν-dieíhylaminoethyl, karbethoxychlorraethyl, l-methyl-l-hydroxyethyl, 4-chlorbenzy.1, (tere.butylkarbamoyljmethyl, dimethoxymethyl, 3-methoxybenzyl, femoxymethyl, ethinyl, Ν,Ν-dimethylaminomethyl, N,N-di0thylaiminiO|P'rOjPyl, cyklcpropyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-methoxybenzyl, acetonyl, jS-fejnylethyl, 3-e;hlarpropyl, 2-ohlorbeinzyi, 3-ichlorbenzyl, buiten-3-yl, 1-acetamidoethyl, 3-pyridyl, ikarbebhoxytmaitlhyl, 5-no.riborinein-2-yl, cyklopentyl, 1-kairbethoxyethyl, l-hydrioxyethyl a 3-hydroxypropyl,Rz a Rs společně s připojenou methylidinovou skupinou znamenají cyklobutyl, cyklopentyl, monomethylcyklopentyl, dimethylcyklopentyl, trimethylcyklopeintyl, cyklohexyl, monomethylicyklohexyl, dimethylcyfclohexyl, trimethylcyklohexyl, cyklohepityl, cyklooktyl, cyiklononyl, 2,2,4,4-tetraimiethylcylklopentyl, 2-cyklopentyleyklopeintyl, 3-teirc.peintylcyklopentyl, 2-(l-eyklohexen jcyklohexyl, 2-cykliOhexylcyklohexyl, 2-ethylcyklohexyl, 2-propyleyklohexyl,
- 4-tetrahydrothiopyra,ny,l, 2-eithyleylklopentyl, 3-methyl-6-isopropylcyiklohexyl, 3,3-dimethyleyklohexem-á-yl, 2-fenylcyklohexyl, 2-cyklnhexenyl, 4-terc.butyleyklohexyl, 2-etlhylideneyfclohexyl, dekahydro-l-methyl-2-naftyl, dekahydro-3-methyl-2-tnaftyl-l-benzyl-4-piperidyl, l-methyl-4-piperldyl, bi•cyklo[ 3.2.1 ]oktan-2-yl, 3-chinuklidinyl, 5-methoxy-2-tetralyl, adamantyl nebo 2-norbornyl, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se alkyluje amin obecného vzorce IV,R •trans QCteCH-C-NM-tCH^NU-tCN^Nl^ (IV) v nemz R imá výše udaný význam, ketonem; obecného· vzorce V,ORz—C—R3 , (V) v nemzRz a R3 mají výše udaný význam, za přítomnosti redukčního činidla, v rozpouštědle inertním vůči reakčnim složkám, přičemž se reakčni směs udržuje při hodnotě pH 6,0 až 8,0 po dobu reakce a při teplotě +10 až —35 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52986274A | 1974-12-05 | 1974-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208178B2 true CS208178B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=24111548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS758242A CS208178B2 (cs) | 1974-12-05 | 1975-12-04 | Způsob, výroby slouěeninze skupiny antibiotik |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE836257A (cs) |
| CS (1) | CS208178B2 (cs) |
| ES (1) | ES443272A1 (cs) |
| MW (1) | MW6175A1 (cs) |
| MY (1) | MY8000201A (cs) |
| ZA (1) | ZA757090B (cs) |
-
1975
- 1975-11-11 ZA ZA00757090A patent/ZA757090B/xx unknown
- 1975-11-22 MW MW61/75A patent/MW6175A1/xx unknown
- 1975-12-04 BE BE162429A patent/BE836257A/fr unknown
- 1975-12-04 CS CS758242A patent/CS208178B2/cs unknown
- 1975-12-05 ES ES443272A patent/ES443272A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-12-30 MY MY201/80A patent/MY8000201A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES443272A1 (es) | 1977-10-01 |
| BE836257A (fr) | 1976-06-04 |
| ZA757090B (en) | 1976-10-27 |
| MW6175A1 (en) | 1976-05-12 |
| MY8000201A (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3887820T2 (de) | Antibiotika, Benanomicine A und B und Dexylosylbenanomicin B, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| CA1249235A (en) | 4'-deschlororebeccamycin and process for its preparation | |
| CH666043A5 (de) | Glycosid-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US4048431A (en) | Alkylated derivatives of antibiotic BM123γ | |
| DE69527445T2 (de) | Aminooligosaccharid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4018972A (en) | Antibacterial agents cis-BM123γ1 and cis-BM123γ2 | |
| DK146342B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidantibiotika betegnet ma 144-m1 og ma 144-m2 eller ikke toksiske syreadditionssalte eller komplekser deraf med desoxyribonucleinsyre | |
| CS208178B2 (cs) | Způsob, výroby slouěeninze skupiny antibiotik | |
| US4154925A (en) | Alkylated derivatives of antibacterial agents cis-BM123γ1 and cis-BM123γ2 | |
| DE69816621T2 (de) | Macrolide mit antitumoraktivität | |
| US4123607A (en) | Alkylated derivatives of antibiotic BM123γ | |
| EP0042172B1 (en) | Antibiotic compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, process for production thereof | |
| US4495286A (en) | Antibiotic complex producing bacterial culture | |
| EP0110710A2 (en) | Antibiotic TAN-420, its production and use | |
| DE2921085C2 (cs) | ||
| EP0332216B1 (en) | Novel substance for agricultural use and process for its production | |
| DE2849666A1 (de) | Verfahren zur herstellung des antibiotikums c-15003 p 4 | |
| DE2746209A1 (de) | Neues antibiotikum und verfahren zu dessen herstellung | |
| CA1072547A (en) | Alkylated derivatives of antibiotic bm123 | |
| KR790001573B1 (ko) | 항생물질 BM123r의 환원적 알킬화에 의해 유도된 항균제 제조방법 | |
| CA1085391A (en) | Antibacterial agents | |
| JPS5831196B2 (ja) | Ｓｆ−１７７１ ブツシツノ セイゾウホウ | |
| DE4211056C1 (en) | Spiran heterocyclic deriv. for controlling fungi and bacteria uncontrollable - prepd. by fermenting Sorangium e.g. Polyangium cellulosum in medium contg. carbon and nitrogen sources and mineral salts in adsorber resin, and eluting | |
| DE1620604C (de) | Hydrochloride von Lincomycindenvaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69012245T2 (de) | Antitumor-Antibiotikum BU-3285T. |