CS207759B2 - Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides - Google Patents

Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides Download PDF

Info

Publication number
CS207759B2
CS207759B2 CS79632A CS63279A CS207759B2 CS 207759 B2 CS207759 B2 CS 207759B2 CS 79632 A CS79632 A CS 79632A CS 63279 A CS63279 A CS 63279A CS 207759 B2 CS207759 B2 CS 207759B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
carbon atoms
formula
methyl
salts
Prior art date
Application number
CS79632A
Other languages
English (en)
Inventor
Alex Sele
Pier G Ferrini
Georges Haas
Knut A Jaeggi
Alberto Rossi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS207759B2 publication Critical patent/CS207759B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových 3,4dihydro--2Hl,2-hcinztIuBZÍnd,lidj.OTddů
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů azathianaftalenu, zejména substituovaných 3,4-ciihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,í-dicixidů obecného vzorce I
v němž
R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo triflucrmethylcvcu skupinou, a
R1 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy^ižš^alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkcxyfnižší)alkylcvou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, a jejich solí.
Popřípadě substituovaný benzcpyгcnový zbytek ve ' významu symbolu R může být vázán . v libovolné poloze a je jím například jak uvedeno popřípadě substituovaný, v poloze 4, 6 nebo především v poloze 3 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-4H-l-benzopyranylový zbytek.
Nižší alkenylovou . skupinou jako substituentem R je 3-nebo 4-členná nižší alkylenová skupina vázaná v poloze 5,6, 6,7 nebo 7,8 nebo v poloze 3,4 Z-oxo-ŽI-M-benzopyran-y^lového zbytku.
Shora a v dále uvedené části mají obecné výrazy následující význam:
Nižší zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Nižším alkylem je například methyl, ethyl, . propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl.
Nižším alkylenem je například 1,3-propylen.
Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-prcpylcxyskupina, isopropyloxyskupina nebo ' n-butyloxyskupina.
Nižším alkoxyfnižšíjalkylem je například 2-methoxyethyl nebo 2-ethoxyethyl, zatím207759
2D7759 co hydroxy[ nižší) alkylem je zejména 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě svých solí, zejména ve formě svých farmaceuticky použitelných, netoxických solí.
Tak mohou sloučeniny vzorce I tvořit soli s bázemi, jako soli s kovy I. а II. skupiny periodického systému prvků, například soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, soli mědi nebo soli zinečnaté, dále soli amoniové, jakož i soli s organickými bázemi, jako s vhodnými aminy, například ethylaminem, triethylaminem, diethylaminoethanolem, ethylendiaminem, benzylaminem, prokainem, pyrrolidinem, piperidinem, morfolinem,
1- ethylpiperidinem nebo
2- piperidinoethanolem.
Sloučeniny vzorce J. se mohou vyskytovat v několika tautomerních formách. Nejdůležitější z těchto tautomerních forem odpovídá obecnému vzorci Ia
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou dále vyskytovat ve formě směsí isomerň, jako racemáty nebo ve formě čistých isomerů, například jako antipody.
Azathianaftalenové deriváty podle vynálezu, zejména sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti lze prokázat například pomocí karageninového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do asi 100 mg/kg, jakož i pomocí kaolinového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 100 do asi 300 mg/kg a pomocí adjuvans vyvolávajícího arthritidu u krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do 100 mg/kg. Nové 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dio.xidy se mohou používat tudíž jako antiinflamatorika při zánětlivých pochodech různých příčin, především reumatických forem.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená popřípadě nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem jednou nebo vícekrát sub stituovaný nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou substituovaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, a Ri znamená vodík, nižší alkylový zbytek nebo nižší alkenylový zbytek a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená v poloze 3, 4, 6 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé radě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, který je nesubstituován nebo je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až 35, jako chlorem, jednou nebo několikráte nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako 1,3-propylenovou skupinou nebo 1,4-butylenovou skupinou, a Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ib
v němž
R2 znamená vodík nebo především nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R.3 a Rd znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo společně znamenají 3- nebo 4-člennou nižší alkylenovou skupinu vázanou na sousedních atomech uhlíku, například 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4-butylenovou skupinu, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
R; znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,
R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo společně znamenají výhodně v poloze 6, 7 vázanou 3- až 4-člennou nižší alkylenovou pádě s di(nižší)alkylestery kyseliny · fosforite nebo, kyseliny fosforečné nebo jejich cyklické anhydridy, jako sloučeniny vzorce Ha skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká dále sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech, zejména sloučenin vzorce Ib, a jejich solí s bázemi.
Nové sloučeniny vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
OH
dl} v němž
X znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxylovou skupinu, nebo na její sůl, působí sloučeninou obecného vzorce III
R—NH? (III), v němž
R má shora uvedený význam, popřípadě jejím reaktivním derivátem, načež se sloučenina získaná postupem podle vynálezu popřípadě převede na jinou sloučeninu vzorce I, a/nebo získaná sůl se popřípadě přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získaná sůl přemění na volnou sloučeninu.
Funkčními karboxyderiváty vzorce II jsou výhodně estery, jako nižší alkylestery, . nebo popřípadě substituované fenylestery, jako fenylester nebo 4-nitro- nebo 2,4-dinitrofenylester, dále oligomerní, výhodně dimerní laktony, amidy, jako primární amidy, sekundární amidy, například anilidy nebo terciární amidy, například 1-imidazolidy, N-mono- nebo N;N-di(mžší)alkylamidy, pyrrolidiny, piperidiny nebo morfolidy, a anhydridy, výhodně smíšené anhydridy s minerálními kyselinami, jako s halogenvodíkóvými kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, anhydridy s fosfonitými nebo s fosforitými kyselinami, například s difenylfosfonitou kyselinou, s karboxylovými kyselinami, jako s nižšími alkankarboxylovými kyselinami, například s kyselinou mravenčí nebo s kyselinou octovou, nebo anhydridované s poloestery kyseliny uhličité nebo s kyselými estery kyslíkatých kyselin fosforu, jejichž zbývající hydroxylová skupina popřípadě hydroxylové skupiny jsou esterifikovány například nižším alkanolem, například s halogenovodíkovou kyselinou nebo amidované sloučeninou vzorce II, v němž Ri znamená vodík, a která má atom dusíku v poloze 2. Takovými funkčními karboxyderiváty vzorce II jsou například anhydridy s monofenyl- nebo mono(nižší)alkylestery kyseliny uhličité, popří-
v němž
Y znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu nebo znamená skupinu vzorce >P—-Ro, >P(=O)—-Ro nebo >P (—0) (Ro}2, kde
Ro znamená organický zbytek jako nižší alkylový zbytek, například methylový zbytek, nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek.
Dalšími funkčními karboxyderiváty vzorce II jsou jejich iminoethery (iminoestery) nebo jejich adiční soli s kyselinami, jako iminoetherhydrohalogenidy s otevřeným řetězcem, například imido (nižší) alkylesterhydrochloridy, nebo cyklické iminoethery, jako odpovídající 4,4- nebo 5,5-di (nižší) alkyl-, například 4,4- nebo 5,5-dimethyI-4,5-dihydro-2-oxazoly nebo 4,4,6-tri(nižší)alkyl-, například 4,4,ě-trimethyl-5,6-dihydro-2--oxaziny.
Reaktivní deriváty aminů vzorce III jsou zejména jejich poloestery s kyselinou uhličitou, popřípadě s halogenmravenčí kyselinou nebo poloestery organických sulfenových kyselin, jako amidy odvozené od (nižší Jalkan- nebo popřípadě substituovaných benzensulfonových kyselin, například nižší alkoxy-, jako methoxy- nebo ethoxykarbonylderiváty, halogen-, jako chlorkarbonylderivátv, nižší alkan-, jako methansulfenyl- nebo benzensulfenylderiváty těchto sloučenin, nebo odpovídající karboxamidy, jako nižší alkanoyl-, například acetylderiváty.
Reakce sloučenin vzorců II a III, popřípadě jejich reaktivních derivátů, se provádí vždy obvyklým způsobem.
Při reakci kyselin vzorce II s aminy vzorce III nebo s jejich solemi se pracuje výhodně v přítomnosti bezvodého činidla, výhodně kysličníku fosforečného, nebo esteru pyrofosforité kyseliny, například tetrahydropyrofosfitu, nebo za destilativního, výhodně za azeotropně destilačního odstraňování reakční vody, popřípadě v inertním rozpouštědle, jako je toluen, a/nebo při zvýšené . teplotě, například při teplotě asi 50 až 200 °C.
Reakce esterů nebo amidů nebo anhydridů kyselin vzorce II s -aminy vzorce III nebo s jejich solemi se provádí výhodně v inertním rozpouštědle, které je inertní vůči složkám směsi, například v toluenu, xylenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, jako terciární organické dusíkaté báze, jako je triethylamin nebo pyridin, a/nebo při snížené nebo zvýšené teplotě, například v rozmezí teplot od asi 0 do asi -150 °C.
Reakce kyselin vzorce II s acylderiváty aminů vzorce III se provádí výhodně za zahřívání, například asi na až 100 až 250 °C, popřípadě v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, jako je xylen, zatímco reakce se sulfenylamidy, které jsou odvozeny od aminů vzorce III, se provádí výhodně při obvyklé teplotě, například - při teplotě od asi 0 do asi 50 °C výhodně v inertním rozpouštědle, jako v N,N-di (nižší jalkylamidu, například dimethylformamidu, nebo N-methylpyrrolidonu, v pyridinu, v etheru, například v diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, v benzenu, toluenu nebo xylenu.
Výchozí látky vzorce II a III se mohou vyrábět o. sobě známým způsobem.
Tak lze . estery vzorce II získat například tím, že se ester kyseliny vzorce lib
v němž
Ph má shora - uvedený význam, uvádí v reakci s jedním ekvivalentem odpovídajícího alkoxidu alkalického kovu, například methoxidu sodného, výhodně v dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu.
Z takto získaných esterů se pak mohou obvyklou hydolýzou vyrobit volné kyseliny, z těchto kyselin se. mohou vyrobit jejich amidy, například jejich 1-imidazolidy reakcí s bis-(l-imidazolyl) močovinou, dehydratací se mohou vyrobit jejich laktony nebo laktamy nebo reakcí s dihalogenidem, esterhalogenidem nebo diesterem kyseliny uhličité nebo thiouhličité, jako s fosgenem, s (nižší jalkylestery nebo -fenylestery kyseliny halogenmravenčí, například kyseliny chlormravenčí nebo s thiofosgenem, nebo s di(nižší]alkylnebo difenylkarbonátem popřípadě -pyrokarbonátem, s esterem a/nebo halogenidem fosfoníté kyseliny vzorce (Ro)2 P—OH, jako s nižším alkylesterem, například s ethylesterem benzenfosfonité kyseliny, nebo s chloridem benzenfosfonité kyseliny, s diesterem, esterhalogenidem nebo dihalogenidem fosfonité kyseliny vzorce R0-P(OH)2, například s dichloridem, benzenfosforité kyseliny, s diesterem, esterhalogenidem nebo halogenidem kyseliny vzorce Ro-P(=0) - (OH)2, například s dichloridem benzenfosfonové kyseliny, nebo thionylchloridem, se pak mohou vyrobit jejich anhydridy.
Přitom se cyklické anhydridy vzorce Ha tvoří výhodně in šitu a bez izolace se používají k - další reakci. Iminoethery (iminoestery) vzorce II se mohou získat například tím, že se nitril vzorce II uvádí v reakci obvyklým způsobem, výhodně - za katalýzy kyselinou, s odpovídajícím alkoholem, jako nižším alkanolem, fenolem, amino(nižší)alkanolem nebo nižším alkandlolem, například s methanolem, ethanolem, fenolem, 4-amino-2-methylpentan-2-olem nebo 2-methylpentan-2,4-dlolem. Z - nitrilů lze získat dále obvyklou hydrolýzou primární amidy- vzorce II. Nitrily vzorce II se mohou získat analogickým způsobem, - jako je popsán shora pro odpovídající estery, tím, že se jako výchozí látky použije nitrilu kyseliny vzorce lib.
N-Nesubstituované estery vzorce II a - odpovídající nitrily se mohou substituovat na atomu - dusíku - obvyklým způsobem, například působením činidla, zavádějícího zbytek Ri.
Výchozí látky vzorce III se mohou vyrábět například tím, že -se v odpovídajícím derivátu nitrooxobenzopyranu redukuje nitroskupina obvyklým způsobem, například pomocí paládia na aktivním uhlí katalyticky aktivovaným - vodíkem, například v dimethylformamidu při atmosférickém tlaku, na aminoskupinu.
Shora zmíněné výchozí látky jsou buď známé - nebo se mohou vyrábět o sobě známými metodami, derivát 3-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyranu například tím, že se - odpovídající methylsulfinylacetofenon vzorce
HO—Ph—C ( - =0}—CH2—S ( = O) —CH3 v - němž
Ph má shora uvedený význam, kondenzuje v -přítomnosti - báze, například uhličitanu draselného ve vodě s příslušným aldehydem, například s formaldehydem, z takto získaného derivátu 3-hydroxymethyl-3-methylsulfonyl-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyranu se tepelně odštěpí methansulfinová kyselina, například ve vroucím toluenu a takto získaný derivát 3-hydroxymethyl-4-oxo-4H-benzopyranu se zahřívá s koncentrovanou, například se 70% - kyselinou - dusičnou, na mírné teploty, například asi na 40 °C.
Přímá příprava zmíněných nitroderivátů spočívá v tom, že se odpovídající nitroacetofenon zahřívá v přítomnosti mravenčenu sodného se smíšeným anhydridem octové a mravenčí kyseliny, například na teplotu varu.
Z aminů vzorce III se mohou získat obvyklým způsobem, například reakcí s odpovídajícím esterem -halogenmravenčí kyseliny, popřípadě s anhydridem karboxylové kyseliny nebo reakcí s organickým dlsulfidem, například s di( nižší) alky ldisulfidem, v přítomnosti organické sloučeniny trojmocného fosforu, například trifenylfosfinu, jejich reaktivní deriváty.
Karboxamidy odvozené od 3-amino-4-oxo-4H-l-benzopyranů vzorce III se mohou vyrábět dále tím, že se odpovídající 4-oxo-2,3-dihydro+IHllbenzopyran oximuje obvyklým způsobem, například reakcí s isoamylnitrilem, v poloze 3 a na takto získaný oxim se nechá působit vodík v přítomnosti příslušného anhydridu karboxylové kyseliny a jemu odpovídajícího karboxylátu alkalického kovu, jakož i paládia na síranu barnatém.
Sloučeninu vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze přeměnit obvyklým způsobem na jinou sloučeninu vzorce I.
Tak například lze do sloučeniny vzorce I, která byla získána postupem podle vynálezu, a v němž Rt znamená vodík, zavést nižší alkylový zbytek, nižší alkenylový zbytek, hydroxy( nižší] alkylový zbytek nebo (nižší)alkoxy (nižší ] alky lový zbytek R.t, například reakcí s činidlem zavádějícím tento zbytek, jako s reaktivním esterem, například s esterem dotyčného alkoholu s minerální kyselinou nebo sulfonovou kyselinou nebo s epoxidem odvozeným od tohoto alkoholu. Estery minerálních kyselin jsou přitom především estery odvozené od halogenové kyseliny, jako od chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny nebo jodovodíkové kyseliny, jakož i estery odvozené od sírové a sulfonové kyseliny především pak estery . s aromatickými nebo alifatickými sulfonovými kyselinami, j-ako estery s methan-, ethan-, ethen-, benzen-, p-brombenzen- nebo p-toluensulfonové kyseliny.
Epoxidy jsou například představovány epoxidy odvozenými od nižších alkylových zbytků Ri s alespoň dvěma atomy uhlíku v alkylové části. Analogickým způsobem lze etherifikovat také hydroxyskupinu jako substituent R nižším alkylovým zbytkem.
Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem, popřípadě v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako bazické sloučeniny s kovem, například hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy, uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo sloučeniny uhlovodíku s alkalickým kovem, dusíkaté báze, například terciárního aminu, popřípadě v inertním rozpouštědle a/nebo za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot od asi —10 do asi 105 °C.
Bazickými sloučeninami kovů jsou zejména hydroxid popřípadě uhličitan sodný a draselný, methoxid sodný, hydrid sodný, diisopropylaminlithium a fenyl-, jakož i butyllithium. Dusíkatými bázemi jsou zejména pyridin, triethylamin nebo chinolin.
Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepří10 , tomnosti ředidel, kondenzačních činidel a/ /nebo katalytických činidel, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu.
Vždy podle . reakčních podmínek a podle použitých výchozích látek se získají popřípadě solitvorné reakční produkty ve volné formě nebo ve formě svých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přeměňovat nebo se dají přeměňovat na jiné soli.
Tak lze sloučeniny vzorce I získat · ve formě jejich solí s bázemi; tyto soli se mohou obvyklým způsobem, například reakcí volné sloučeniny s odpovídajícím bazickým činidlem jako s hydroxidem kovu I. a II. periodického systému prvků, například s hydroxidem, uhličitanem, hydrogenuhličitanem, amidem nebo hydridem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo s vhodným nižším ' alkoxidem alkalického kovu, s kysličníkem mědi · nebo s kysličníkem zinečnatým, nebo s amoniakem nebo aminem převést na sůl, především na terapeuticky použitelnou sůl. Z odpovídajících solí se dají uvolnit volné sloučeniny vzorce I obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými činidly.
Tyto a další soli se mohou používat k čištění nových sloučenin, například tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a znovu se převedou na volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě ·je- ’ jich solí rozumí se v části předcházející · i v části následující pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.
Získané směsi isomerů se mohou na základě . fyzikálně-chemických rozdílů . složek rozdělit známým způsobem na oba stereoisomery, . tj. čisté isomery, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací. Výhodně se izoluje účinnější z isomerů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozích látek používá sloučenin, které byly získány jako meziprodukt na některém libovolném stupni postupu a provedou se chybějící reakční stupně, nebo při nichž se výchozí látky tvoří za reakčních podmínek nebo při · nichž se výchozí látky používají ve formě svých . derivátů, jako svých solí a/nebo ve formě směsí isomerů nebo isomerů.
Účelně se používá pro provádění reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů, zvláště zmíněným na začátku, a především ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I . nebo farmaceuticky použitelné soli takových sloučenin se solitvornými skupinami se jedná o· přípravky k enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i parenterálnímu podání teplokrevným, které obsahují farmako207759
............ 11 logicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem.
Nové farmaceutické přípravky obsahují asi 10 % až asi 95 %, výhodně od asi 20 °/o do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou používat . ve formě dávkovačích jednotek, jako dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak lze farmaceutické přípravky pro ' orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, . popřípadě nebo po přidání vhodných pomocných látek se lisuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, . jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan ' vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý nebo pojidla, jako zmazovatělé škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, . tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethy1 ováný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl jako alginan sodný, pomocná činidla jako především regulátory tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními . vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují koncentrované roztoky cukrů, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol ' a/nebo kysličník titaničitý. Dále se používá roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludečním šťávám, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako ftalátu acetylcelulózy . nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé opatřené povlaky mohou obsahovat příměs barviv nebo pigmentů, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky ' jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerolu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby a/nebo kluznými látkami, jako mastkem nebo horečnatou solí kyseliny stearové a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité injekční suspenze, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo dalších prostředků, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo se používá vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit a/nebo. dextran a popřípadě také stabilizátory.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou jako farmakologicky účinné látky používat zejména jako antiflogistika, jakož . i jako analgetika, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Dávka účinné dávky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti a stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg aplikuje denní dávka od asi 50 do asi 200 mg, výhodně od asi 75 do asi 150 mg účinné látky.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 mililitrů, která je spojena s destilačním nástavcem a kondenzátorem, se předloží 3,5 gramů (0,013 mol) 1,1-dioxidu ' methylesteru
2- methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-karbo.xylové kyseliny, 2,1 g (0,013 mol)
3- amino-4-oxo-4H-l-benzopyranu a 100 ml absolutního xylenu. Potom se do získané suspenze zavádí 5 minut dusík. Potom se reakční směs podrobí patnáctihodinové pomalé destilaci, přičemž již po 10 ' minutách zahřívání se veškeré složky rozpustí. Rozpouštědlo se nahradí každé 2 hodiny. Potom se směs ochladí na 50 °C, vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem. Po· vysušení se získá 2-methýl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l-benzopyran-3-ýl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání 290 °C (rozklad).
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyklopenta[g]-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 293 až 295 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-.l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, teplota tání 272 až 275 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-8-methyl-4Il-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, teplota tání 303 až 305 °C,
2-methyl-3,4-d.ihydro-4-oxo-N-(2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karbexamid-l,l-dioxid, teplota tání 279 °C (rozklad),
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6-chlor-8-metliy l-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 292 až 295 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-4,l-dioxid, teplota tání 292 až 297 °C,
2-methyI-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 272 až 276 °C,
2-methyl-3,4-diliydro-4-oxo-N- (4-oxo-5,7-dimeťhyl~4H-l-benzopyran-3-yl )-21-1-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxíd, teplota tání 286 až 291 °C [rozklad),
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2I-I-l-benzopyran-3-yl )-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,
2-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-3-yi)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-.l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l?l-dioxid a
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid.
P ř í к 1 a d 3
8,1 g 1,1-dloxidu methylesteru 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 5,7 g 4-methyl-7-aminokumarinu se rozpustí ve 280 ml xylenu a tento roztok se za účelem odstranění methanolu vzniklého při reakci (destilací) zahřívá 2 1/2 hodiny na lázni o teplotě 170 stupňů Celsia. Dále se nechá směs vařit 5 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se a sraženina se odfiltruje. Tato sraženina se za tepla digeruje se 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, poté se přidá 100 ml chloroformu a směs se protřepává. Zbytek se odfiltruje, postupně se promyje vodou, ethanolem, methylenchloridem a diethyletherem a vysuší se. Získá se 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid o teplotě tání přes 285 °C.
Příklad 4 g 2-methyl-4-oxo-(N-4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dloxidu se rozpustí ve směsi 125 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu při 50 °C. Roztok se ochladí na 5°C a žluté krystaly monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 240 až 245 °C (rozklad) se izolují.
Příklad 5 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl )-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,.1-dioxidu se rozpustí v 900 ml methanolu a 400 ml vody а к tomuto roztoku se přidá roztok 1,65 g dihydrátu síranu zinečnatého v 50 ml vody. Získá se zinečnatá sůl 2-methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yipS^-dihydro-ĚH-l^-benzothiazin-S-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 280 stupňů Celsia (rozklad).
Příklad 6 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- [4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl )-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 1000 ml methanolu a 200 ml vody а к tomuto roztoku se přidá roztok 1,2 g octanu měďnatého. Získá se ιι měďnatá sul 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzo-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání nad 300 °C.
Příklad 7
12,7 g 1,1-dio.xidu methylesteru 4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny a 9,7 g 3-amino-4-oxo-4H-l-benzopyranu se v 500 ml xylenu po dobu 5 minut podrobí uvádění dusíku, potom se směs pomalu zahřeje к varu a 15 hodin se destiluje za příležitostného doplnění rozpouštědla. Směs se nechá ochladit na 50 °C, pevný podíl se odfiltruje a promyje se ethanolem. Po vysušení se získá 4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid o teplotě tání 288 až 290 °C.
Reakcí této sloučeniny s reaktivním esterem ethanolu, například s ethyljodidem, se získá 2-ethyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzo-pyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid a reakcí s reaktivním esterem allylalkoholu, například s allylbromidem, se získá 2-allyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 200 °C.
Příklad 8
Tablety obsahující 25 mg 2-methyl-3,4-dihy dro-4-oxo-N- (4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu se mohou vyrobit například následujícím způsobem:
Složení (pro 10 000 tablet)
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-1,2 benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (účinná látka] 250g laktóza 460g kukuřičný škrob 650g polyvinylpyrrolidon 20g hořečnatá sůl kyseliny stearové 10g koloidní kysličník křemičitý 10g voda podle potřeby .Účinná látka, laktóza a 450 g kukřičného škrobu se smísí a směs se zvlhčí vodný roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs se granuluje, granulát se vysuší a potom se přimísí hořečnatá sůl kyseliny stearové, koloidní kysličník křemičitý a zbytek kukuřičného škrobu. Směs se protluče sítem, slisuje se do tablet o hmotnosti 140 mg (průměr: 7 mm).
Příklad 9
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8, se mohou vyrobit také tablety obsahují vždy 25 mg
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyklopenta- [ g] -l-benzopyran-3-yI) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6-methy l-4H-l-benzopyran-
- 3-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo~8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-1- benzopyran-3-yl) -211-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzoLhiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6-metho,xy-4H-l-benzopyran-3-yl ] -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2H-
-l-benzopyran-3-yl]-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihyclro-3-oxo-N-(2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-díhydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,8-tetracyklopenta[g]-2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl]-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 8 se mohou vyrobit také tablety obsahující 25 mg
2-methyl-N- (6-chlor-8-methyl-4-oxo-4H<bbenzopyran-3-yl ] -4-oxo-3,4-dihydro-4H-libenzopytan-3-yt) -3-karboxamid-l,ldioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (6-chlo.r-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl ] -2H-l,2-benzothiazin-3-ka.rboxamld-l,l-dioxidu, monohydrátu sodné soli 2-metIiyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-lr4-benzopyraii-3-yli-S^-dibydíO^H-l^-benzOthiazin-3^-^<^irboxamj*<^.-l,l^-^^i^c^xidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4,6,7,8-tetTahydro-4-o-xocyklopenta [ g] -.l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l1l^-^d^ic^xidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dlt hydro-4-oxo-N- (4-oxc-6,7-dimethyl-4H-l-benzcpyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3~karbcxamid-l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dlhydro-4-oxo-N-(4-cxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothlazln-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dib.ydro-4-c.xo-N- (4tCxc-5,7-dimet thyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2^1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methy^3,4-dlhydro-4-cxo-N- (4-oxo-8-methyl-4H-l-b(mzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dicxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydrO'4tCxCtN- (4-oxo-8-methyl-4H-l-benzcpyrant3tyl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-cxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
C-o.xo-lH0-oxo-4H-l-4-benzopyгan-
- 3-y 1) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-ethyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl]-3>4-dihydrct2H-l,2tbenzothiazin-3-karboxamid-l,l-dlcxidu a
Příklad 11
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4, se . mohou dále vyrobit následující sloučeniny:
hydrát sodné soli 2tmethyl-3,4-dihydrc-4-cxc-N-(4-oxo-'6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzcthiazint3-kaгboxamid-l,l-dicxldu, teplota tání 235 až 239 °C, hydrát sodné soli 2-methylt3,4tdit hydrc-4-cxo-N-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzcthlazint3-karbcxamid-l,lt -dioxidu, teplota tání 234 až 236 °Č, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydrc-4-o.xo-N-(4-o.xo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl ] -2H-l,2-ben-. zothiazm-3-karboxamid-Ll-dioxidu, teplota tání 239 až 241 CC, hydrát sodné soli 2-ιώο^1-3,4--1hydro-4-oxo-N-( 4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzcthiazm-3-karbcxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 235 až 239 °C, monohydrát sodné soli 2-methyl-3,4tCiihydro-4-oxo-N[(-OoxOt4,6,7,8t -tetrahydrccyklopenta[g]-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2tbenzcthiazm-3-karboxamid-l/l-dloxidu, teplota tání 240 až 241 °C, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydrc-·4-oxc-N- [ 4-oxo-6,7-dímethyl-4H·l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzcthiazintJ-kaгhoxamid--l,l- -dioxidu, teplota tání 260 až 261 °C, monohydrát sodné soli 2-methyl-N- (6'Chlor-7-methyl-4-oxo-4H-ltbenzopyгaIl-3-yl]-4-oxc-3,4lϋ hydro-4H-l-benzopyr ant3tyl) -3-karboxamid-i ,1-dioxidu, teplota tání 239 až 241 °C.
2-aΠyl-4tOXO-N-(4-oxo-4H-l,3-benzopyran-3-yl) ^^-dihydro 2H-l,2-benzcthiazin-3-karbcxamid-l,l-dioxidu.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidů obecného vzorce I v němž
    R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo několikrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a
    Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (nižší)alkoxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němž
    X znamená popřípadě funkčně obměněnou karboxylovou skupinu, nebo na její sůl, působí sloučeninou obecného vzorce III
    R—NH2 (III), v němž
    R má shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem, načež se popřípadě získaná sůl přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se získaná sůl přemění na volnou sloučeninu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž X znamená esterifikovanou karboxylovou skupinu a R1 má shora uvedený význam, nebo na její sůl, působí aminem vzorce III, v němž R má shora uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
    R znamená 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, který je vázán v poloze 3, 4, 6 nebo 7 nebo 4-oxo-4H-l-benzopyranylový zbytek, který je vázán v poloze 3 nebo 6 nebo 7, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 a to jednou nebo několikrát nebo je na dvou sousedních atomech uhlíku popřípadě substituován nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin vzorců II а III, v nichž R a Ri mají shora uvedené významy а X má výnam uvedený v bodě 1 nebo 2, nebo jejich solí.
    * 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib v němž
    R2 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Ri a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3- až
  4. 4-členný nižší alkylenový zbytek vázaný na sousední atomy uhlíku s až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá odpovídajících sloučenin vzorců II а III nebo jejich solí, v nichž Ri má význam uvedený shora pro R'2 a R znamená zbytek obecného vzorce lila v němž
    R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3nebo 4-členný nižší alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku vázaný na sousedních atomech uhlíku, a
    X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib v němž
    Rz znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    Rd a Ro znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá odpovídajících sloučenin vzorců II a III nebo jejich solí, v nichž Ri má výnam uvedený shora pro symbol R2, X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2 a R znamená zbytek obecného vzorce lila v němž
    Rd a R5 znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-methyl-3,4-dihy dro-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H4,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu nebo jeho soli s bází, vyznačující se tím, že se používá jako výchozích látek odpovídajících sloučenin 0becných vzorců II а III, v nichž R znamená 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-ylový zbytek, Ri znamená methylovou skupinu а X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, nebo jejich solí.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se získané sloučeniny převedou na své sodné soli nebo na zinečnaté soli.
CS79632A 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides CS207759B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH99378 1978-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207759B2 true CS207759B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=4199949

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798452A CS207760B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
CS798453A CS207761B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides
CS79632A CS207759B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798452A CS207760B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
CS798453A CS207761B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4213980A (cs)
EP (1) EP0003360B1 (cs)
JP (1) JPS54109987A (cs)
AT (1) AT366675B (cs)
AU (1) AU531590B2 (cs)
CA (1) CA1111034A (cs)
CS (3) CS207760B2 (cs)
CY (1) CY1290A (cs)
DD (1) DD155992A5 (cs)
DE (1) DE2961627D1 (cs)
DK (1) DK36779A (cs)
ES (4) ES477281A1 (cs)
FI (1) FI790271A (cs)
GB (1) GB2013671B (cs)
GR (1) GR73162B (cs)
HK (1) HK58085A (cs)
HU (1) HU184059B (cs)
IE (1) IE47786B1 (cs)
IL (1) IL56529A (cs)
MY (1) MY8500214A (cs)
NO (1) NO150798C (cs)
NZ (1) NZ189502A (cs)
PL (1) PL213099A1 (cs)
PT (1) PT69145A (cs)
SG (1) SG28885G (cs)
ZA (1) ZA79365B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4213980A (en) * 1978-01-30 1980-07-22 Ciba-Geigy Corporation Azathianaphthalenes
US4376204A (en) * 1981-10-05 1983-03-08 Pfizer Inc. 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam
EP0082217A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag Neue Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US5804207A (en) * 1996-03-21 1998-09-08 L'oreal Detergent cosmetic compositions containing a thickening polyacrylamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3646021A (en) * 1970-07-16 1972-02-29 Warner Lambert Pharmaceutical 4 - hydroxy - 3 - furylcarbamyl - 2h - 1 2-benzothiazine 1 1-dioxides and process thereof
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4213980A (en) * 1978-01-30 1980-07-22 Ciba-Geigy Corporation Azathianaphthalenes

Also Published As

Publication number Publication date
IL56529A0 (en) 1979-03-12
GB2013671A (en) 1979-08-15
ATA63479A (de) 1981-09-15
DE2961627D1 (en) 1982-02-18
GB2013671B (en) 1982-11-10
ES477281A1 (es) 1979-12-16
AU531590B2 (en) 1983-09-01
GR73162B (cs) 1984-02-14
DD155992A5 (de) 1982-07-21
IE47786B1 (en) 1984-06-13
HU184059B (en) 1984-06-28
NO150798B (no) 1984-09-10
HK58085A (en) 1985-08-09
CY1290A (en) 1985-10-18
CS207761B2 (en) 1981-08-31
EP0003360A1 (de) 1979-08-08
NO790280L (no) 1979-07-31
JPS54109987A (en) 1979-08-29
NZ189502A (en) 1981-04-24
MY8500214A (en) 1985-12-31
ES483776A1 (es) 1980-04-16
NO150798C (no) 1984-12-27
US4213980A (en) 1980-07-22
ES483775A1 (es) 1980-04-16
AT366675B (de) 1982-04-26
PT69145A (de) 1979-02-01
EP0003360B1 (de) 1981-12-30
ZA79365B (en) 1980-01-30
DK36779A (da) 1979-07-31
CA1111034A (en) 1981-10-20
SG28885G (en) 1985-11-15
CS207760B2 (en) 1981-08-31
AU4375779A (en) 1979-08-09
ES483774A1 (es) 1980-04-16
FI790271A (fi) 1979-07-31
IL56529A (en) 1982-07-30
PL213099A1 (cs) 1980-03-10
US4327091A (en) 1982-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3700673A (en) 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
EP0182165B1 (en) Thienyl condensed-pyrazole derivatives
US3992540A (en) 3-Quinoline-substituted 4-oxy-carboxamides
FI59799B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
IE41457B1 (en) Thienothiazine derivatives
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
CS207759B2 (en) Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides
FI71932C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.
CA1131630A (en) Processes for the manufacture of substituted anthranilamides
MXPA04009426A (es) Compuestos utiles en la preparacion de derivados de la camptotecina.
JPS63135376A (ja) 利尿活性を示す（２−アミノ−４−アリル−チアゾ−ル−５−イル）エタノ−ル類とそれらの誘導体およびその製造法
US3979397A (en) Pharmaceutically effective novel 3,4-dihydro-1,2- and 1,3-thiozolo [4,3a] is
KR900007846B1 (ko) 퀴나졸리논 유도체의 제조방법
US3992376A (en) Phenothiazine sulphoximides
JPH05504945A (ja) 四環状イミダゾキナゾリン誘導体、その製法及び製薬組成物
PL164340B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazyny PL PL
EP0315115A2 (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof
JPS58424B2 (ja) サンカンセイスルホキシミドノ セイゾウホウホウ
US4294838A (en) Certain heterocyclic sulfoximide derivatives
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IL35942A (en) Substituted 2-(5-nitro-2-thienyl)-quinazolines and their preparation
US3346638A (en) Alpha-phenyl-2-amino-benzylmercaptanes
CS207762B2 (cs) Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzotlnazin-l,l-dioxidů
KR800001133B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법