CS207761B2 - Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides - Google Patents

Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides Download PDF

Info

Publication number
CS207761B2
CS207761B2 CS798453A CS845379A CS207761B2 CS 207761 B2 CS207761 B2 CS 207761B2 CS 798453 A CS798453 A CS 798453A CS 845379 A CS845379 A CS 845379A CS 207761 B2 CS207761 B2 CS 207761B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
oxo
formula
carbon atoms
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
CS798453A
Other languages
English (en)
Inventor
Alex Sele
Pier G Ferrini
Georges Haas
Knut A Jaeggi
Alberto Rossi
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS207761B2 publication Critical patent/CS207761B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin’l,l-dioxidů
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů azathianaftalenu, zejména substituovaných 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-'l,l-dioxidů obecného vzorce I
v němž
R znamená bezopyronový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo několikrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a
Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxy( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, a jejich solí.
Popřípadě substituovaný benzopyronový zbytek ve významu symbolu R může být vázán v libovolné poloze a je jím například, jak uvedeno, popřípadě substituovaný, v poloze 4, 6 nebo především v poloze 3 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-4H-l-benzopyranylový zbytek.
Nižší alkenylovou skupinou jako substituentem R je 3- nebo 4-členná nižší alkylenová skupina vázaná v poloze 5,6, 6,7 nebo 7,8 nebo v poloze 3,4 2-oxo-2H-l-benzopyran-7ylového zbytku..
Shora a v dále uvedené části mají obecné výrazy následující význam:
Nižší zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Nižším alkylem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl.
Nižším alkylenem je například 1,3-propylen.
Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, isopropyloxyskupina nebo n-butyloxyskupina.
Nižším alkoxy( nižší) alkylem je například
2-methoxyethyl nebo 2-ethoxyethyl, zatímco hydroxy( nižší) alkylem je zejména 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě svých solí, zejména ve formě svých farmaceuticky použitelných, netoxických solí.
Tak mohou sloučeniny vzorce I tvořit soli s bázemi, jako soli s kovy I. а II. skupiny periodického systému prvků, například soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, soli mědi nebo soli zinečnaté, dále soli amionové, jakož i soli s organickými bázemi, jako s vhodnými aminy, například ethylaminem, triethylaminem, diethylaminoethanolem, ethylendiaminem, bezylaminem, prokainem, pyrrolidinem, piperidinem, morfolinem, 1-ethylpiperidinem nebo 2-piperidinoethanolem.
Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v několika tautomerních formách. Nejdůležitější z těchto tautomerních forem odpovídá obecnému vzorci Ia
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou dále vyskytovat ve formě směsí isomerů, jako racemáty nebo ve formě čistých isomerů, například jako antipody.
Azathianaftalenové deriváty podle vynálezu, zejména sloučeniny vzorce I mají cenné idrmakologické vlastnosti, zejména protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti lze prokázat například pomocí karageninového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do asi 100 mg/kg, jakož i pomocí kaolinového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 100 do asi 300 mg/kg a pomocí adjuvans vyvolávajícího arthritidu u krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do 100 mg/kg.
Nové 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidy se mohou používat tudíž jako antiinflamatorika při zánětlivých pochodech různých příčin, především reumatických forem.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená popřípadě nižším alkylem, nižší alkoxyskupinu nebo halogenem jednou nebo vícekrát substituovaný nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou substituovaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, nebo 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, a Ri zna mená vodík, nižší alkylový zbytek nebo nižší alkenylový zbytek a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená v poloze 3, 4, 6 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, který je nesubstituován nebo je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až 35, jako chlorem, jednou nebo několikráte nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako 1,3-propylenovou skupinou nebo 1,4-butylenovou skupinou, a Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu, s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ib
v němž
Rž znamená vodík nebo především nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
Из a Ri znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo společně znamenají 3- nebo 4-člennou nižší alkylenovou skupinu vázanou na sousedních atomech uhlíku, například 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4-butylenovou skupinu, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce Ib, v němž
Re znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,
R3 a Ri znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo společně znamenají výhodně v poloze 6, 7 vázanou 3- až 4-člennou nižší alkylenovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, a jejich solí s bázemi.
Vynález se týká dále sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech, zejména sloučenin vzorce Ib, a jejich solí s bázemi. . .. j
Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
v němž
R a Ri mají shora uvedený význam a
X znamená zbytek, který je převeditelný na hydroxyskupmu, převede zbytek X na hydroxyskupinu, načež se popřípadě provede jedna nebo několik ze shora uvedených ' přdavných operací.
Zbytky X převeditelnými na hydroxyskupinu jsou například etherifikované nebo esterifikované hydroxyskupiny, popřípadě substituované aminoskupiny nebo merkaptoskupiny, sulfinylové skupiny nebo sulfonylové skupiny nebo karboxyskupina.
Etherifikovanými hydroxyskupinami jsou například hydroxyskupiny etherifikované alifatickým, aralifatickým nebo aromatickým alkoholem, jako je nižší alkoxyskupina nebo popřípadě substituovaná fenoxyskupina nebo benzyloxyskupina.
Esterifikovanými hydroxyskupinami jsou například hydroxyskupiny esterifikované halogenvodíkovou kyselinou nebo karboxylovou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou, jako je nižší alkanoyloxyskupina, popřípadě substituovaná bezoyloxyskupina, nižší alkan- popřípadě nižší alkensulfonyloxyskupina, například methan-, ethan- nebo ethensulfonyloxyskupina nebo popřípadě substituovaná benzensulfonyloxyskupina; dále halogen, například chlor nebo brom.
Substituovanými aminoskupinaml jsou například aminoskupiny substituované popřípadě substituovanými fenylovými skupinami, nižšími alkylovými skupinami, nižšími alkylenovými skupinami popřípadě aza-, oxa- nebo thiaalkylenovými skupinami s až 7 členy v řetězci, jako je popřípadě substituovaná anilinoskupina, N-mono- nebo N,N-diinižší )alkylaminoskupina nebo 5- až 7-členná 3-aza-, 3-oxa- nebo 3-thiaalkylenaminoskupina, například pyrrolidinoskupina, piperidinoskupina nebo morfolínoskupina.
Dalšími substituovanými aminoskupinami Xs jsou diazonlové seskupení, například diaznoniumhalogenidové nebo tetrafluorborátové seskupení nebo aminoskupiny substituované elektronegativními substituenty, jako je hydroxyaminoskupina, popřípadě fenylem substituovaná hydrazinoskupina, acylaminoskupina, jako nižší alkanoylaminoskupina, například acetylaminoskupina nebo benzoylaminoskupiny, sulfonylaminoskuplna, jako sulfonylaminoskupina odvozená od alifatických nebo aromatických sulfonových kyselin, například methansulfonylaminoskupina, benzensulfonylaminoskupina, 4-toluensulfonylaminoskupina nebo 4-bromsuifonylaminoskupina.
Substituovanými merkaptoskupinami jsou například alifatickými, cykloalifatickýml nebo aromatickými uhlovodíkovými . zbytky substituované merkaptoskupiny, jako nižší alkylthioskupina, například methylthloskupina nebo ethylthioskupina, cykloalkylthioskupiny, například cyklohexylthioskupina, nebo fenylthioskupiny.
Sulfonylovými popřípadě sulfinylovými skupinami jsou například fluorsulfonylová skupina popřípadě fluorsulfinylová skupina ntbo alifatické nebo aromatické sulfonylové popřípadě sulfinylové skupiny, jako nižší alkansulfonylová skupina, například methansulfonylová skupina nebo ethansulfonylová skupina, nižší alkansulfinylová skupina, například methan- nebo ethansulfinylová skupina, nižší alkensulfonylová skupina, například ethensulfonylová skupina, nebo benzensulfonylová skupina popřípadě benzensulfinylová skupina.
V uvedených skupinách X mohou být fenylové zbytky substituovány například nižší alkylovou skupinou, jako methylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, halogenem, jako chlorem nebo bromem, a/nebo nitroskupinou.
Převedení sloučenin vzorce II na sloučeniny vzorce I se provádí obvyklým způsobem, například hydrolýzou..
Hydrolýzu lze provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti výhodně bazického hydrolyzačního činidla, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, při teplotě místnosti nebo popřípadě při zvýšené teplotě, například v rozmezí teplot od asi 20 do asi 120 °C, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla a/nebo dalšho pomocného činidla.
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu především rozpouštědla mísitelná s vodou, jako jsou nižší alkanoly, například, methanol nebo ethanol, ethery, jako dioxan, dl [nižší jalkylkarboxamidy, jako dimethylformamid, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid a dusíkaté báze, jako pyridin.
Jako další pomocná činidla lze uvést například pro hydrolýzu karboxyskupiny na hydroxyskupinu sloučeniny jednomocné mědi, například chlorid měďný, nebo sloučeniny dvojmocné mědi, jako například kysličník meďnatý, společně s kovovou mědí.
Výchozí látky jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce III
v němž
X a Ri mají shora uvedený význam, nebo na její funkční derivát, jako na ester, například na nižší alkylester, nebo na anhydrid, jako chlorid, působí obvyklým způsobem jedním ekvivalentem aminu vzorce R—NHa (IV), v němž R má shora uvedený význam.
Meziprodukty vzorce II, v němž X znamená chlor, se mohou dále získat tím, že se kyselina vzorce V
v němž
X a Ri mají shora uvedený význam, nebo její funkční derivát, například její nižší alkylester, uvádí v reakci s chloračními činidly, například s thionylchloridem, chloridem fosfo-ritým, oxychloridem fosforečným nebo chloridem fosforečným, čímž se estefikuje hydroxylová skupina v poloze 4 kyselinou chlorovodíkovou, načež se popřípadě získaná sloučenina anhydriduje na karboxylové skupině kyselinou chlorovodíkovou.
Z uvedených chlorderivátů se mohou analogickým způsobem, například reakcí s thiomočovinou nebo se solí alkanthiokarboxylové kyseliny s alkalickým kovem, například se sodnou solí kyseliny thioloctové, a následující hydrolýzou nebo reakcí se solí . merkaptanu s alkalickými kovy, jako se solí sodnou, vyrobit odpovídající sloučeniny vzorce II, v . němž X znamená popřípadě substituovanou merkaptoskupinu.
Z merkaptanů se pak mohou působením obvyklých činidel oxidujících síru, například c-chlorperbznzoové kyseliny, získat odpovídající sulfonyl- popřípadě sulfinylderiváty. Analogicky lze reakcí s odpovídajícím alkoholem popřípadě s odpovídajícími karboxylovou kyselinou nebo s její solí s alkolickým kovem, například se solí sodnou, nebo s amoniakem popřípadě s odpovídajícím ami nem, vyrobit sloučeniny vzorce II, v němž X znamená ^heri^kovanou nebo esterifikovanou hydrhxyskupinu nebo popřípadě jinak než elektrznegativními substituenty substituovanou aminoskupinu.
Primární aminzskupinu lze pak reakcí s činidlem zavádějícím elektronegativní substituenty, například s anhydridem nebo . halogenidem karboxylové kyseliny nebo s halogenidem sulfonové kyseliny nebo obvyklou diazotací, substituovat elektronegativními substituenty. Shora uvedené vzájemné přeměny skupin X se přitom mohou provádět na sloučeninách vzorců II nebo III popřípadě v posléze uvedeném případě, na jejich esterech.
Výchozí látky vzorce II v němž X znamená esterifikovanou hydroxyskupinu, se mohou dále získat tím, že se kyselina .shora uvedeného vzorce V popřípadě její ester, etherifikuje na alkoholické a na popřípadě přítomné karboxylické hydroxyskupině, například působením nižšího alkylhalogenidu nebo di(nižší)alkylsulfátu v přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu nebo amylalkoholu, a takto získané estery se obvyklým způsobem, popřípadě po hydrolýze na kyselinu a/nebo její chloram, například thiobylchloridem, uvádějí v reakci s aminem vzorce IV.
Výchozí látky vzorce II, v němž X znamená disubstituovanou aminoskupinu, se mohou dále vyrábět tím, že se sloučenina vzorce VI
OH
(V) v němž
Ri má shora uvedený význam, převede nejdříve reakcí s příslušným aminem na mamin, ten se nechá reagovat v přítomnosti trirthylaminu s fosgeiiem a takto získaný chlorid kyseliny maminu se poté obvyklým způsobem v reakci s aminem vzorce IV
R—NH'2 (IV), v němž
R má shora uvedený význam.
Sloučeninu vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze přeměnit obvyklým způsobem na jinou sloučeninu vzorce I.
Tak například lze do sloučeniny vzorce I, která byla získána postupem podle vynálezu, a v němž Ri znamená vodík, zavést nižší alkylový zbytek, nižší alkenylový zbytek, hyd207761 roxy( nižší) alky lovy zbytek nebo (nižší) alkoxy( nižší) alkylový zbytek Ri, například reakcí s činidlem zavádějícím tento zbytek, jako s reaktivním esterem, například s esterem dotyčného alkoholu s minerální kyselinou nebo sulfonovou kyselinou nebo s epoxidem odvozeným od tohoto alkoholu.
Estery minerálních kyselin jsou přitom především estery odvozené od halegenovodíkové kyseliny, jako od chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny nebo jodovodíkové kyseliny, jakož i estery odvozené od sírové kyseliny a sulfonové kyseliny především pak estery s aromatickými nebo alifatickými sulfonovými kyselinami, jako estery s methan-, ethan-, ethen-, benzen-, p-brombenzen- nebo p-toluensulfonové kyseliny.
Epoxidy jsou například představovány epoxidy odvozenými od nižších alkylových zbytků Ri s alespoň dvěma atomy uhlíku v alkylové části. Analogickým způsobem lze etherifikovat také hydroxyskupinu jako substituent R nižším alkylovým zbytkem.
Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem, · popřípadě v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako bazické sloučeniny s kovem, například hydroxidu alkalického kovu alkalické zeminy, uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo sloučeniny uhlovodíku s alkalickým kovem, dusíkaté báze, například terciárního aminu, popřípadě v inertním rozpouštědle a/nebo za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot od asi —10 do asi 105 °C. Bazickými sloučeninami kovů jsou zejména hyroxid popřípadě uhličitan sodný a draselný, methoxid sodný, hydrid sodný, diisopropylaminlithium a fenyljakož i butyllithium. Dusíkatými bázemi jsou zejména pyridin, triethylamin nebo chinolin.
Obráceně lze ve sloučeninách získaných podle vynálezu hydrolyzovat obvyklým způsobem acylaminoskupinu na aminoskupinu a/nebo acyloxyskupinu a/nebo etherifikovanou hydroxyskupinu na hydroxyskupinu, například v přítomnosti kyselých nebo bazických hydrolyzačních činidel, popřípadě za mírného zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 10 do asi 100 °C, za vzniku odpovídajících amino-, popřípadě · hydroxysloučenin vzorce I.
Kyselými hydrolyzačními činidly jsou zejména minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina octová nebo kyselina p-toluensuifonová. Bazickými hydrolyzačními činidly jsou zejména alkalie, jako hydroxid nebo uhličitan sodný či draselný. Pro hydrolýzu etherifikovaných hydroxyskupin se používá dále bromovodíkové kyseliny v kyselině octové, chlorovodíkové kyseliny v pyridinu nebo jodovodíkové kyseliny jakožto hydrolyzačního činidla, které obsahuje minerální kyselinu,
Shora uvedené reakce se provádějí obvyklo lým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel a/ /nebo katalytických činidel, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, v uzavřené ndobě a/nebo v atmosféře inertního plynu.
Vždy podle reakčních podmínek a podle použitých výchozích látek se získají popřípadě soiitvorné reakční produkty ve volné formě nebo ve formě svých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přeměňovat nebo se dají přeměňovat na jiné soli. Tak lze sloučeniny vzorce I získat ve formě jejich solí s bázemi; tyto soli se mohou obvyklým způsobem, například reakcí volné sloučeniny s odpovídajícím bazickým činidlem jako s hydroxidem kovu I. a II. periodického systému prvků, například s hydroxidem, uhličitanem, hydrogenuhličitanem, amidem nebo hydridem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo s vhodným nižším alkoxidem alkalického kovu, s kysličníkem mědi nebo s kysličníkem zinečnatým, nebo s amoniakem nebo aminem převést na sůl, především na terapeuticky použitelnou sůl. Z odpovídajících solí · se dají uvolnit volné sloučeniny vzorce I obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými činidly.
Tyto a další · soli se mohou používat k čištění nových sloučenin, například tím, že · se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a znovu se převedou na volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející i v části následující pod volnými sloučeninami podie smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.
Získané směsi isomerů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů složek rozdělit známým způsobem na oba stereoisomery, tj. čisté isomery, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci. Výhodně se izoluje účinnější z isomerů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozích látek používá sloučenin, které byly získány jako meziprodukt na některém libovolném stupni postupu a provedou se chybějící reakční stupně, nebo při nichž se výchozí látky tvoří za reakčních podmínek nebo při nichž se výchozí látky používají ve formě svých derivátů, jako svých solí a/nebo ve formě směsí isomerů nebo isomerů.
Účelně se používá pro provádění reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů, zvláště zmíněným na začátku, a především ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.
U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky použitelné soli takových sloučenin se solitvornými skupinami, se jedná o přípravky k enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i parenterálnímu po207761 dání teplokrevným, které' obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem.
Nové farmaceutické přípravky obsahují asi 10' % až asi 95 %, výhodně od asi 20 °/o do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou používat ve formě dávkovačích jednotek, jako dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak lze farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát, popřípadě nebo po přidání vhodných pomocných látek se lisuje na tablety nebo na jádra dražé.
Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo, sorbit, celulčzové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý nebo pojidla, jako zmazovatělé škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo popřípadě látky ' umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl jako alginát sodný, pomocná činidla jako především regulátory tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové a/nebo polyethylenglygol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují koncentrované roztoky cukrů, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý. Dále se používá roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludečním šťávám, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako ftalátu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé opatřené povlaky mohou obsahovat příměs barviv nebo pigmentů, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.
Dalšími, ' orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby a/nebo lubrikátory, jako mastkem nebo hořečnatou solí kyseliny stearové a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.
Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité injekční suspenze, přičemž se používá vhodných , lipofilních rozpouštědel nebo dalších prostředků, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo se používá vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou jako farmakologicky účinné látky používat zejména jako antiflogistika, jakož i jako analgetika, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Dávka účinné dávky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti a stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg aplikuje denní dávka od asi 50 do asi 200 mg, výhodně od asi 75 do asi 150 mg účinné látky.
Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
Roztok 6,0 g 2-methyl-N-(4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl ] -4- (1-pyr rolidiny 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu ve 150 mililitrech ledové kyseliny octové se zahřívá na parní lázni a potom se k němu přidá 150' mililitrů 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 45 minutách zahřívání se reakční směs zředí ledovou vodou na objem 1,5 litru a zfiltruje se, přičemž se v téměř kvantitativním výtěžku získá látka o teplotě tání 290 stupňů Celsia (rozklad). Tato látka je podle směsného bodu tání a podle IČspektra identická s látkou získanou reakcí 1,1-dioxidu methylesteru 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzthiazin-3-karboxylové kyseliny s
3-amrn4-4-xoo-4H-l-benzppyranem, tj. jedná se o 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -^H-l^-benzothiazin^karboxamid-lj-dioxid o teplotě tání 290 °C (rozklad).
Výchozí látku lze vyrobit například následujícím způsobem:
Roztok 2,5 g (0,025 mol) fosgenu v toluenu se zředí 50 ml absolutního tetrahydrofuranu, načež se ochladí na —40 °C a konečně se během 30 minut při teplotě od —40 stupňů Celsia do 55 °C pomalu za míchání přidá roztok 6,6 g (0,025 mol) 2-methyl-4-
- (1-pyrrolidinyl) 2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidu a 2,5 g (0,025 mol) triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Získaná reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, potom se ochladí na teplotu 10 °C a konečně se pomalu přidá suspenze 6,25 g (0,05 mol) 3-amino-4-oxo-4H-l-benzopyranu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Teplota získané reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se dále míchá 72 hodin, potom se vylije na 1 litr ledové vody, produkt se odfiltruje a nechá se vykrystalovat z tetrahydrofuranu. Získá se čistý, krystalický 2-methyl-N-(4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl )-4-( 1-pyrrolidinyl )-2H-l, 2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid.
Analogickým způsobem lze z 2-methyl-N-(6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-
- 3-y 1) -4- (1-pyrrolidinyl) -1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu vyrobit 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid.
Příklad 2
Postupem podle příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyklopenta[ g] -l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothíazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 293 až 295 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 272 až 275 °C,
2-rnethyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-8-methyI-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazm-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 303 až 305 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4’OXO-N-
- [ 2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 279 °C (rozklad),
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- [ 4-oxo-6-chlor-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 292 až 295 °C,
2\methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4 -oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-
-3-y 1 ] -2H-l,2-benzothiazin-3- karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 292 až 297 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid~l,l-dioxid, teplota tání 272 až 276 °C,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N··
- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzotliiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 286 až 291 °C (rozklad)
2-inethyI-3,4-dihydro-4-o.xo-N-
- [ 2-oxo-4-hydr oxy-6-chlor-2H-l-benzopyran-3-y I) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,
2-methyl-3,4~dihydro-3-oxo-N-(2Oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin -3-karboxamid-l,l-dioxid.,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l;l-dioxid a
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo~4-methyl-2H-l-benzopyran-
-7-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání nad 285 °C,
4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 288 až 290 °C,
2-ethyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-.l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,
2-allyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazm-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 200 °C.
Příklad 3 g 2-methyl-4-oxo-(N-4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu se rozpustí ve směsi 125 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu při 50 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a žluté krystaly monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo207761
-4H-l,4-berizopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 240 až 245 °C (rozklad) se izolují·
Příklad 4 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H--,3-benzopyran-3-yl) -3,4-dihy dro-2 Η4,24>β nzothiazin-3-karboxamid-1,1-díoxidu se rozpustí v 900 ml methanolu a 400 ml vody a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,65 g dihydrátu síranu zinečnatého v 50 ml vody. Získá se zinecnatá sůl 2-methyl-l-oxo-N-^-oxo^H-l^-benzopyran^-y 1) -3,4-dibydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 280 °C (rozklad).
Příklad 5 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihyd.ro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 1000 ml methanolu a 200 ml vody a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,2 g octanu měďnatého. Získá se mědnatá sůl 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání nad 300 °C.
Příklad 6
Tablety obsahující 25 mg 2-methyl-3,4-dihydгo-4-oxo-Nb (4H-l-benzopyran-3-yl) -—l^-ben zo thíazin-3-k <^rbox;amlid-:l,l^-^dlioxidu se mohou vyrobit například následujícím způsobem:
Složení (pro 10 000 tablet)
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (účinná látka) laktíza kukuřičný škrob polyvinnylpyrrolidon horečnatá sůl kyseliny stearové koloidní kysličník křemičitý voda podle
Účinná látka, laktóza a 450 g kukuřičného škrobu se smísí a směs zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs se granuluje, granulát se vysuší a potom se přimísí hořečnatá ' sůl . kyseliny stearové, koloidní kysličník křemičitý a zbytek kukuřičného škrobu. Směs se protluče sítem, slisuje se do tablet o hmotnosti 140 mg (průměr: 7 milimetrů).
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 25 mg
250 g
460 g
660 g g
g g potřeby
2-methylb3,4-dihydřo-4-oxObN'
- (4,6,7,8--θ trahydro-4-oxocyklopenta [ g]-l-benzopyran-3-yl) -2Η-1.2-benzothiazi.n-3-karboxamid-l,lbdioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-Nb
- (4-oxo-b-merhyllbH-b-bellzopyran-
-3-yl)-2H-l,2bbenzothiazln-3-karb boxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl··3,4-dihydro-4-oxObN-
- (4-oxo-8-merhyl-4H-l-benzopyran-
-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4bdihydro-4-oxo-Nb
- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl·2H-lb -benzopyran-3-yl) b2H-l,5-benzOb thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-lbben.zopyi’an-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-dioxidu,
5-methy^3,4-dihydro-4-oxo-N-
- (4-ox ο-6--ηθ№οχγ-4Η---be nzopyran-
-3-y l)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dio.xidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-Nb
- (4-oxo-5)7-dimethyl-4H-lbbenzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-úl-dloxidu,
2-methyl-3,4bdihydrcb4-oxo-Nb
- (2boxob4-hy dřoxyb6-chlořb2H-lb -benzopyran-3-yl)b2H-l,2bbenzOb thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-3-oxObNb
- (2-oxo-4-hy dřoxy-6,8-dichlor-2H-lb -benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxaηid-l,l-dioxidu,
2-meΐ.hylb3,4bdihydro-4-oxo-Nb
- (2-oxo-4-hy droxy-4,6,7,8-berrahydrocyklopenta [ g ] -2H-'l-benzopyran-3-
-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-díoxidu,
2-methyl-3,4bdihydro-4-oxo-Nb
- (--oxo-4-llydгoxy-8-methylb2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-l^<^i’box^i^ii^-l,l-dioxidu a
2-methyl-3,4bdihydro-4-oxo-N-
- (2-oxo-4-merhyl-2H-l-benzopyran-
-7-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.
Příklad 8
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 se mohou vyrobit také tablety obsahující 25 mg
2-methyl-N- (6-chlor-8-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl ] -3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazm-3-karboxamidl,l-dioxidu, monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- [ 4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-ďihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyk.]:oosrna [g]-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-beiizothiazm-3-karboxamid-l,l.-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6,7-dimathyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l.,2-benzothiazin-3-karboxamid-l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyrar^-3-yl]-^2H-l,2^-ben^zothiazm-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-diimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-S-karboxamid-lJ-dioxidu,
2-motllyl-3,4-dlhydro-4-.oxo-N- ( 4-охо-8-теШу114Н-1-benzo py ran- 3-y 1J -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxanúd-l,l-dioxldu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yI) -2H-l,2-benzoth.iazm-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-o.xo-6-methyl-4H -- l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,
2-ethyl-4-oxo-N- {4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l.2-bf2nzothki4Ín-2-karboxamid-l,1-dloxidu a
2-allyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,3-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-btnzothiaoш-3-karboxamid-1,1-dioxidu.
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se mohou dále . vyrobit následující sloučeniny:
hydrát sodné soli 2-mefhyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4oxo-6-methoxy-4H-l-benoopyгrn-3-yl)-2H-l,2-benoothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 235 až 239 °C, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-5,7-dimtΐhyl-4H-l-benz.opyran-3-yl) -2H-l,2-benoothiaoln-3-k.arboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 234 až 236 °C, hydrát sodné soli 2-1^^11-3,4-^hydro-4-oxo-N- (4-o.xo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxami.d-l,l-dioxidu, teplota tání 239 až 241 °C, hydrát sodné soli 2-m-ethyl^-3,4-dihydro-4-oxo-N- [ 4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiaom-3-karboxamid-l,l-dюxidu) teplota tání 235 až 239 °C, monohydrát sodné soli 2-methyI-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-4,6,.7,8-tetracyklopenta [ g ] -l-benzopyran-3-yl ] -2H-l,2-benzrtlhiαoin-3-kαrboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 240 až 241 °C, hydrát sodné soli 2-methy^]^^3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dirnethyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l12-benzolhlαoin-3-karboxamid-l,l-dю.xidu, teplota tání 260 až 261 °C, monohydrát sodné soli 2-methyl-N(6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-btnzopyran-3-yI) -4-oxo-3,4-dihydro-4H-l-btnzopyran-3-yl)-3-karbox- .
amid-l,l-dioxidu, teplota tání 239 až 241 °C.

Claims (7)

  1. PREDMET VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l3l-dioxixdů obecného vzorce I v němž
    R znamená benzopyrononový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo několikrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a
    Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxyfnižší )alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy (nižší ] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž
    R a Ri mají shora uvedený význam a
    X znamená zbytek, který je převeditelný na hydroxyskupinu, nebo v její soli převede zbytek X na hydroxyskupinu, načež se popřípadě sůl získaná podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se sůl získaná podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a Ri mají význam uvedený v bodě 1 а X znamená disubstituovanou aminoskupinu.
  3. 3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž
    R znamená 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek vázaný v poloze 3, 4, 6 nebo 7 nebo 4-oxo-4H-l-benzopyranylový zbytek vázaný v poloze 3 nebo 6 nebo 7, přičemž tento zbytek je nesubstituován nebo může být jednou nebo několikrát substituován nižší al kylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, a
    Rí znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin obecného vzorce II, v němž R a Ri mají shora uvedené významy а X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, nebo jejich solí.
  4. 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib (Ib) v němž
    R? znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Rd a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3nebo 4-členný nižší alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku vázaný na sousedních atomech uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá příslušných sloučenin obecného vzorce II nebo jejich solí, přičemž Ri má význam uvedený shora pro symbol R2,
    R znamená zbytek vzorce Ha v němž
    Rd a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3nebo 4-členný nižší alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku vázaný na sousedních atomech uhlíku, a
    X má význam uvedený v bodě 1 nebo v bodě 2.
  5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce Ib v němž
    R? znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, a jejich solí s bázemi, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá odpovídajících sloučenin obecného vzorce II nebo jejich solí, přičemž
    Ri má shora uvedený význam,
    X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2 a
    R znamená zbytek vzorce Ha v němž
    R4 a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 k výrobě 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl ] -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu nebo jeho soli s bází, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá odpovídajících sloučenin vzorce II, v němž R znamená 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-ylový zbytek, Ri znamená methylový zbytek a X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, nebo jejich solí.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se získané sloučeniny vzorce I převedou na své sodné soli nebo zinečnaté soli.
CS798453A 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides CS207761B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH99378 1978-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207761B2 true CS207761B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=4199949

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798452A CS207760B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
CS79632A CS207759B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides
CS798453A CS207761B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS798452A CS207760B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
CS79632A CS207759B2 (en) 1978-01-30 1979-01-29 Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1-1-dioxides

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4213980A (cs)
EP (1) EP0003360B1 (cs)
JP (1) JPS54109987A (cs)
AT (1) AT366675B (cs)
AU (1) AU531590B2 (cs)
CA (1) CA1111034A (cs)
CS (3) CS207760B2 (cs)
CY (1) CY1290A (cs)
DD (1) DD155992A5 (cs)
DE (1) DE2961627D1 (cs)
DK (1) DK36779A (cs)
ES (4) ES477281A1 (cs)
FI (1) FI790271A (cs)
GB (1) GB2013671B (cs)
GR (1) GR73162B (cs)
HK (1) HK58085A (cs)
HU (1) HU184059B (cs)
IE (1) IE47786B1 (cs)
IL (1) IL56529A (cs)
MY (1) MY8500214A (cs)
NO (1) NO150798C (cs)
NZ (1) NZ189502A (cs)
PL (1) PL213099A1 (cs)
PT (1) PT69145A (cs)
SG (1) SG28885G (cs)
ZA (1) ZA79365B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4213980A (en) * 1978-01-30 1980-07-22 Ciba-Geigy Corporation Azathianaphthalenes
US4376204A (en) * 1981-10-05 1983-03-08 Pfizer Inc. 3-Hydroxy 2-methyl benzisothiazolines as intermediates in production of piroxicam
EP0082217A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag Neue Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US5804207A (en) * 1996-03-21 1998-09-08 L'oreal Detergent cosmetic compositions containing a thickening polyacrylamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3646021A (en) * 1970-07-16 1972-02-29 Warner Lambert Pharmaceutical 4 - hydroxy - 3 - furylcarbamyl - 2h - 1 2-benzothiazine 1 1-dioxides and process thereof
US3892740A (en) * 1974-10-15 1975-07-01 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4213980A (en) * 1978-01-30 1980-07-22 Ciba-Geigy Corporation Azathianaphthalenes

Also Published As

Publication number Publication date
AU531590B2 (en) 1983-09-01
ES477281A1 (es) 1979-12-16
US4213980A (en) 1980-07-22
PL213099A1 (cs) 1980-03-10
EP0003360B1 (de) 1981-12-30
ZA79365B (en) 1980-01-30
CA1111034A (en) 1981-10-20
CS207760B2 (en) 1981-08-31
US4327091A (en) 1982-04-27
HU184059B (en) 1984-06-28
CY1290A (en) 1985-10-18
IE47786B1 (en) 1984-06-13
JPS54109987A (en) 1979-08-29
IL56529A (en) 1982-07-30
ATA63479A (de) 1981-09-15
DE2961627D1 (en) 1982-02-18
GB2013671B (en) 1982-11-10
DK36779A (da) 1979-07-31
CS207759B2 (en) 1981-08-31
AU4375779A (en) 1979-08-09
ES483775A1 (es) 1980-04-16
SG28885G (en) 1985-11-15
GB2013671A (en) 1979-08-15
ES483774A1 (es) 1980-04-16
FI790271A (fi) 1979-07-31
ES483776A1 (es) 1980-04-16
IL56529A0 (en) 1979-03-12
NO150798C (no) 1984-12-27
PT69145A (de) 1979-02-01
MY8500214A (en) 1985-12-31
EP0003360A1 (de) 1979-08-08
NZ189502A (en) 1981-04-24
AT366675B (de) 1982-04-26
NO790280L (no) 1979-07-31
NO150798B (no) 1984-09-10
HK58085A (en) 1985-08-09
GR73162B (cs) 1984-02-14
DD155992A5 (de) 1982-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU683492B2 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
KR900003496B1 (ko) 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법
HU211630A9 (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
EP0190015B1 (en) Novel 4h-1-benzopyran-4-ones and their sulphur containing analogs
KR100898533B1 (ko) 티아졸리논 4-단치환된 퀴놀린
WO2006040050A1 (en) Quinazolinylmethylene thiazolinones as cdk1 inhibitors
CS207761B2 (en) Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxides
EP0449203A1 (en) 4-Phenylphthalazine derivatives
IL44093A (en) 2, 2 - Listens of 2, 4 - Thiazolidinindions - 3 - Transformers and their tautomers, their preparations and pharmaceutical preparations containing them
CA2136993A1 (en) Pyridine compound and pharmaceutical use thereof
JPH0378854B2 (cs)
JP2679745B2 (ja) アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US4859679A (en) Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives
HU182257B (en) Process for producing benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US3842082A (en) 4-piperazinyl-10h-thieno(3,2-c)(1)benzazepines
JPH0327363A (ja) チオウラシル誘導体
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
US3960854A (en) 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products
JPS6127974A (ja) イミノチアゾリジン誘導体
CA1135704A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1h- phenanthro[9,10-d]-imidazoles
CS207762B2 (cs) Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzotlnazin-l,l-dioxidů
US3346568A (en) 2-amino-5-sulfamyl-benzoic acid hydrazides
US3951967A (en) 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products
HU194254B (en) Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives
AT366678B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3,4-dihydro-2h1,2-benzothiazin- 1,1- dioxide und ihrer salze