CS207762B2 - Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzotlnazin-l,l-dioxidů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzotlnazin-l,l-dioxidů

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů azathianaftalenu, zejména substituovaných 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidů obecného vzorce I

v němž

R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou,

Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy( nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxy (nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, a jejich solí.

Popřípadě substituovaný benzopyronový zbytek ve významu symbolu R může být vázán v libovolné poloze a je jím například, jak uvedeno, popřípadě substituovaný, v poloze 4, Θ nebo především v poloze 3 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyronylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-4H-i-benzopyranylový zbytek.

Nižší alkylenovou skupinou jako substituentem R je 3- nebo 4-členná nižší alkylenová skupina vázaná v poloze 5, 6, 6, 7 nebo 7, 8 nebo v poloze 3, 4 2-oxo-2H-l-benzopyran-7-ylového zbytku.

Shora v dále uvedené části mají obecné výrazy následující význam:

Nižší zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižším alkylem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl.

Nižším alkylenem je například 1,3-propylen.

Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskup:na, isopropyloxyskupina nebo n-butyloxyskupina.

Nižším alkoxy (nižší) alkylem je například

2-methoxyethyl nebo 2-ethoxyethyl, zatím207762 co hydroxy (nižší) alkylem je zejména 2-hydroxyethyl nebo 3-hydroxypropyl.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě svých solí, zejména ve formě svých farmaceuticky použitelných, netoxických solí.

Tak mohou sloučeniny vzorce I tvořit soli s bázemi, jako soli s kovy I. a II. skupiny periodického systému prvků, například soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, soli mědi nebo soli zinečnaté, dále soli amoniové, jakož i soli s organickými bázemi, jako s vhodnými aminy, například ethylaminem, triethylaminem, diethylaminoethanolem, ethylendiaminem, benzylaminem, prokainem, pyrrolidinem, piperidlnem, morfolinem, 1-ethylpiperidinem nebo 2-piperidinoethanolem.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v několika tautomerních formách. Nejdůležitější z těchto tautomerních forem odpovídá obecnému vzorci la

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou dále vyskytovat ve formě směsí isomerů, jako racemáty nebo ve formě čistých isomerů, například jako antipody.

Azathianaftalenové deriváty podle vynálezu, zejména sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti lze prokázat například pomocí karageninového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do asi 100 mg/kg, jakož i pomocí kaolinového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 100 do asi 300 mg/kg a pomocí adjuvans vyvolávajícího arthritidu u krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do 100 mg/kg. Nové 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidy se mohou používat tudíž jako antiinflamatorika při zánětlivých pochodech různých příčin, především reumatických forem.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená popřípadě nižší alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem jednou nebo vícekrát substituovaný nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou substituovaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, a Ri znamená vodík, nižší alkylový zbytek nebo nižší alkenylový zbytek a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená v poloze

3, 4, 6 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, který je nesubstituován nebo je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až 35, jako chlorem, jednou nebo několikráte nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako 1,3-propylenovou skupinou nebo

1,4-butylenovou skupinou, a Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce lb

R2 znamená vodík nebo především nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R3 a Ré znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo společně znamenají 3- nebo 4-člennou nižší alkylenovou skupinu vázanou na sousedních atomech uhlíku, například 1,3-propylenovou skupinu nebo 1,4-butylenovou skupinu, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce lb, v němž

Rž znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,

R3 a Rá znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo methoxyskupinu nebo společně znamenají výhodně v poloze 6, 7 vázanou 3- až 4-člennou nižší alkylenovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká dále sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených v příkladech, zejména sloučenin vzorce lb, a jejich solí s bázemi.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II

v němž

R‘ znamená zbytek, který je cyklizovatelný na případně substituovaný benzopyronový zbytek R, nebo v její soli, cyklizuje zbytek R‘ na zbytek R, načež se popřípadě takto získaná sloučenina převede na jinou sloučeninu vzorce I a/nebo získaná volná sloučenina se převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl.

Zbytky R‘, které jsou cyklizovatelné na benzopyronové zbytky R, jsou například na zbytky R

v němž

Ph znamená popřípadě substituovanou 1,2-íenylovou skupinu, cyklizovatelné zbytky vzorců Hal, IIa2, IIa3 popřípadě IIa4 —CH2—C( = O)—Ph—O—C( =0)—Re (Hal) —CH(CORg)—C(=O)—Ph—Rg (IIa2) — (C=O)—CH(Rg)—C(=O)—Ph—Rg (IIa3) popřípadě —C(R<J) ='C(Rg)—O—Ph—H (IIa4), dále na zbytky R vzorce lib

cyklizovatelné zbytky vzorců Ilbl, IIb2 popřípadě IIb3

C(=Oj—CHžRe

Z —Ph (Ilbl) \

O—C( = O)—Rz

C( = O)—CH(R0)—C(=O)-R7 z

-Ph (IIb2) \

Rg popřípadě

H

Z —Ph (IIb3), \

O-C(R7)=C(R6)-R9 dále na zbytky R vzorce líc

cyklizovatelné zbytky vzorců líci., popřípadě IIc4	, IIc2, IIc3
—C(Rg)=C(R7)—Ph—Rg	(Hel),
— C(PhRg)—C(R7) — R9	(IIc2)
—CH2—C (= 0) —0—Ph—Rg	(Ilc3),
popřípadě
—CH(Rg)—C( =0)—Ph—Rg	(IIc4)
nebo na zbytky R vzorce lid
l! a
(lid)
cyklizovatelné zbytky vzorců lidi, popřípadě IId4	IId2, IId3,
—Ph(Rg)—C(R7) = C(R6)—Rg	(lidi),
—Ph(Rg)—0—C( =0)—CHaRe	(IId2),
—Ph(R3)—C( =O)—CH(Re)—Rg	(IId3)
popřípadě
—Ph(O—Rg)—C( = 0)—CH2R6	(Hd4),

přičemž

Ph znamená 1,2-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkylenovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou,

Re a R7 znamená nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkylovou skupinu nebo společně znamenají nižší alkylenovou skupinu,

Re znamená halogen nebo nižší alkoxyskupinu a

R9 znamená popřípadě esterifikovanou nebo anhydridovanou karboxyskupinu.

Dvojvaznými alifatickými zbytky ve významu symbolů R6 + R7 přicházejí v úvahu zejména 3- až 4-členné alkylenové zbytky, jako 1,3-propylen a 1,4-butylen. Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina. Esterifikovanou karboxyskupinou je například nižší alkoxykarbonylová, jako methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina, nebo popřípadě substituovaná fenoxykarbonylová skupina. Anhydridovanou karboxyskupinou je například nižší alkanoyloxykarbonylová skupina, jako formyl- nebo acstoxykarbonylová skupina, nebo halogen-, jako chlorkarbonylová skupina.

Cyklizace sloučenin vzorce II se provádí obvyklým způsobem, například způsobem známým z chemické literatury pro analogické reakce, výhodně v přítomnosti bazického nebo kyselého kondenzačního činidla, a v rozpouštědle inertním vůči reakčním složkám, popřípadě za odstraňování při kondenzaci vzniklých těkavých sloučenin, například azeotropní destilací, za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 0 do asi 200 °C, pod inertním plynem, jako dusíkem, a/nebo v uzavřené nádobě.

Bazickými kondenzačními činidly jsou například hydroxidy, alkoxidy, jako nižší alkoxldy, uhličitany nebo karboxyláty, jako karboxyláty odvozené od nižší alkankarboxylové kyseliny, alkalických kovů, jako například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, methoxid sodný nebo methoxid draselný nebo ethoxid sodný nebo draselný, uhličitan draselný nebo octan sodný či octan draselný. Kyselými kondenzačními činidly jsou například protonové kyseliny nebo jejich anhydridy, jako kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, kysličník fosforečný nebo acetylchlorid, popřípadě acetanhydrid, dále Lewisovy kyseliny, jako chlorid hlinitý.

Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xylen, alkoholy, jako nižší alkanoly nebo nižší alkandioly, například ethanol, methanol nebo ethylenglykol, di( nižší) alkylketony, jako aceton, alifatické nebo cykloalifatické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dibutylether, karboxylové kyseliny, jako kyselina octová, popřípadě její anhydridy, jako acetanhydrid nebo terciární amidy nižších alkanových kyselin, jako dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon nebo směsi, například vodné směsi těchto sloučenin. K cyklizaci sloučenin vzorce II, v němž R‘ znamená zbytek vzorce IIa2, IIa3, IIa4, IIb2, IIb3, líci, IIc2, IIc4, lidi nebo IId3, používá se výhodně kyselých kondenzačních činidel, jako silné, například alespoň 20% vodné jodovodíkové kyseliny nebo bromovodíkové kyseliny v kyselině octové, v případě zbytků R‘ vzorců IIc4 nebo IId3, například koncentrované, tj. alespoň 50%, kyseliny sírové a v případě zbytků R‘ vzorců IIa4 nebo IIb3, například rovněž kyseliny sírové nebo také anhydridů kyseliny, například kysličníku fosforečného nebo acetylchloridu.

Používá-li se jako výchozích látek sloučenin vzorce II, v němž R* znamená zbytek vzorců Hal, Ilbl, IIc3, IIc4, IId3 nebo IId4, pracuje se výhodně v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla, v případě zbytků R‘ vzorců Ilal, nebo Ilbl, například uhličitanu draselného v acetonu nebo sodné nebo draselné soli organické karboxylové kyseliny v přítomnosti těkavého anhydridu této kyseliny, nebo v případě zbytků R‘ vzorců IIc3, IIc4, IId3 nebo IId4 v přítomnosti sodíku nebo alkoxidu alkalického kovu, výhodně alkoxidu sodného v dotyčném alkoholu.

Výchozí látky vzorce II se mohou, pokud jsou nové, vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se na ester, jako na nižší alkylester kyseliny obecného vzorce III

OH

(lil) v němž

Ph a Ri mají shora uvedený význam, působí aminem obecného vzorce

R‘ — NH2 v němž

R* má shora uvedený význam, výhodně jako při reakci esterů vzorce II s aminy obecného vzorce

R‘—NH2

Sloučeniny vzorce II, v němž R‘ znamená zbytek vzorce IIa2, se mohou dále získat tím, že se například sloučeniny obecného vzorce IV

v němž

Ph a Ri mají shora uvedený význam, v přítomnosti smíšeného anhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové uvádějí v reakci se solí, například se sodnou solí kyseliny obecného vzorce V

- Z2—COOH (V), přičemž jeden ze zbytků Zi a Z2 znamená skupinu R6 a druhý z těchto zbytků znamená skupinu —PhRs.

Analogickým způsobem lze dále získat sloučeniny vzorce II, v němž R‘ znamená zbytek vzorce IIb2, tím že se kyselina obecného vzorce VI

OH

PL· \

O

NH-PMiy-COOH nebo výhodně s její solí nebo s jejím esterem, jako s nižším alkylesterem.

Sloučeniny vzorce VII obsahující jakožto zbytek R‘ skupinu vzorce lidi lze dále získat obvyklou reakcí sloučeniny vzorce X

se sloučeninou vzorce XI

R6CH2R9 (XI),

Výchozí látky vzorce II, v němž R‘ znamená zbytek vzorců Hal, Ilbl, IIc3, IIc4, IId3 nebo IId4 se výhodně vyrábějí za reakčních podmínek in sítu a bez izolace se cyklizují. Tak lze například sloučeninu vzorce XII (VI) nebo ester, například nižší alkylester, nebo sůl, například sodná sůl této sloučeniny, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce V

OH sÁ^Č-NH-CHrC (=0 )~Phr OH o, (XII)

R6CH₂(=O]-R7 (V), popřípadě s jejím esterem a/nebo solí, například sodnou solí, například způsobem uvedeným shora nebo v přítomnosti sodíku v xylenu nebo methoxidu sodného v methanolu.

Sloučeniny vzorce II, v němž R‘ znamená zbytek vzorce IIb3, lze dále získat tím, že se od sloučeniny obecného vzorce VIII nechat reagovat s anhydridem kyseliny vzorce XIII

RsCOOH (XIII), výhodně v přítomnosti soli alkalického kovu, například soli sodné, přičemž se intermediárně tvoří sloučenina vzorce II, ve které R‘ znamená zbytek vzorce Hal.

Analogicky lze sloučeninu vzorce XIV

C-NH-Pk(OH)-C(*O)-CH_z R₆ 'fy (XIV) odvozený fenoxid alkalického kovu, jako fenoxid sodný, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce IX za intermediárního vzniku sloučeniny vzorce II, v němž R‘ znamená skupinu vzorce Ilbl, nechat reagovat s anhydridem sloučeniny vzorce XV

Hal—C(R7)=C(R6j—Rg (IX),

R7COOH (XV), v němž

R7 má význam odlišný od hydroxyskupiny.

v němž

Hal znamená halogen, jako chlor nebo brom,

Dále je možno v přítomnosti silných hází, například sodíku nebo alkoxidů alkalických kovů, například alkoxidů sodných, nechat reagovat sloučeniny vzorců XVI

(XVI) popřípadě ester, nebo sůl těchto sloučenin a sloučeniny vzorce XVII

HO—PhRs (XVII), nebo sůl těchto sloučenin za intermediárního vzniku zbytku R‘ vzorce IIc3, nebo sloučeniny vzorců XVIII

OH o

Č-NH-Ph. (Ry)-OH

Pb

Oo (XVIII) popřípadě ester a/nebo sůl těchto sloučenin a sloučeniny vzorce XXIII

R6CH2R9 (XXIII), nebo ester nebo sůl těchto sloučenin za intermediárního vzniku zbytku R* vzorce IId3.

Dále lze výhodným způsobem nechat rea popřípadě ester a/nebo sůl těchto sloučenin govat sloučeninu vzorce XXIV a sloučeniny vzorce XIX

R6CH2COOH (XIX], popřípadě ester nebo sůl těchto sloučenin za intermediárního vzniku zbytku R‘ vzorce

IId2,

OH O 'c-NH-PIí(H) OH nebo sloučeniny vzorce XX

On 'R.

(XXI v)

popřípadě ester a/nebo sůl těchto sloučenin a sloučeniny vzorce XXI

Re—Ph—COOH (XXI), popřípadě ester nebo sůl těchto sloučenin za intermediárního vzniku zbytku R‘ vzorce IIc4, nebo sloučeniny vzorce XXII se sloučeninou vzorce XXV

R7—C( =0)—CH(R6)R9 (XXV), v přítomnosti kyselého činidla, jako protonové kyseliny, například kyseliny sírové,' nebo anhydridu kyseliny, například kysličníku fosforečného.

Při této reakci, která skýtá za vzniku nepřesně známého mezistupně jakožto prvý izolovatelný reakční produkt přímo příslušné deriváty benzopyronu vzorce I, je poměr výsledného derivátu 2H-l-benzopyronu a derivátu 4H-l-benzopyronu určován specifičností výchozích látek a reakčních podmínek. Obecně se však při použití kysličníku fosfo207762 řečného jako kondezačního činidla získávají převážně deriváty 4H-l-benzopyronu, a při použití více či méně koncentrované kyseliny sírové se naproti tomu získávají převážně deriváty 2H-l-benzopyranu.

Sloučeninu vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze přeměnit obvyklým způsobem na jinou sloučeninu vzorce I.

Tak například lze do sloučeniny vzorce I, která byla získána postupem podle vynálezu, a v němž Ri znamená vodík, zavést nižší alkylový zbytek, nižší alkenylový zbytek, hydroxy(nižší jalkylový zbytek nebo (nižšíjalkoxy(nižší jalkylový zbytek Ri, například reakcí s činidlem zavádějícím tento zbytek, jako s reaktivním esterem, například s esterem dotyčného alkoholu s minerální kyselinou nebo sulfonovou kyselinou nebo s epoxidem odvozeným od tohoto alkoholu.

Estery minerálních kyselin jsou přitom především estery odvozené od halogenovodíkové kyseliny, jako od chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny nebo jodovodíkové kyseliny, jakož i estery odvozené od sírové kyseliny a sulfonové kyseliny především pak estery s aromatickými nebo alifatickými sulfonovými kyselinami, jako estery s methan-, ethan-, ethen-, benzen-, p-brombenzen nebo p-toluensulfonové kyseliny. Epoxidy jsou například představovány epoxidy odvozenými od nižších alkylových zbytků Ri s alespoň dvěma atomy uhlíku v alkylové části. Analogickým způsobem lze etherifikovat také hydroxyskupinu jako substituent R nižším alkylovým zbytkem.

Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem, popřípadě v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako bazické sloučeniny s kovem, například hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy, uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo sloučeniny uhlovodíku s alkalickým kovem, dusíkaté báze, například terciárního aminu, popřípadě v inertním rozpouštědle a/nebo za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot od asi —10 do asi 105 °C.

Bazickými sloučeninami kovů jsou zejména hydroxid popřípadě uhličitan sodný a draselný, methoxid sodný, hydrid sodný, diisopropylaminlithium a fenyl- jakož i butyllithium. Dusíkatými bázemi jsou zejména pyridin, triethylamin nebo chinolin.

Obráceně lze ve sloučeninách získaných podle vynálezu hydrolyzovat obvyklým způsobem acylaminoskupinu na aminoskupinu a/nebo acyloxyskupinu a/nebo etberifikovanou hydroxyskupinu na hydroxyskupinu, například v přítomnosti kyselých nebo bazických hydrolyzačních činidel, popřípadě za mírného zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 10 do asi 100 °C, za vzniku odpovídajících amino-, popřípadě hydroxysloučenin vzorce I. Kyselými hydrolyzačními činidly jsou zejména minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina octová nebo kyselina p-toiuensulfonová. Bazickými hydrolyzačními činidly jsou zejména alkálie, jako hydroxid nebo uhličitan sodný či draselný. Pro hydrolýzu etherifikovaných hydroxyskupin se používá dále bromovodíkové kyseliny v kyselině octové, chlorovodíkové kyseliny v pyridinu nebo jodovodíkové kyseliny jakožto hydrolyzačního činidla, které obsahuje minerální kyselinu.

Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel a/ /nebo katalytických činidel, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu.

Vždy podle reakčních podmínek a podle použitých výchozích látek se získají popřípadě solitvorné reakčni produkty ve volné formě nebo ve formě svých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přeměňovat nebo se dají přeměňovat na jiné soli. Tak lze sloučeniny vzorce I získat ve formě jejich solí s bázemi; tyto soli se mohou obvyklým způsobem, například reakcí volné sloučeniy s odpovídajícím bazickým činidlem jako s hydroxidem kovu I. a II. skupiny periodického systému prvků, například s hydroxidem, uhličitanem, hydrogenuhličitanem, amidem nebo hydridem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo s vhodným nižším alkoxidem alkalického kovu, s kysličníkem mědi nebo s kysličníkem zinečnatým, nebo s amoniakem nebo aminem převést na sůl, především na terapeuticky použitelnou sůl. Z odpovídajících solí se dají uvolnit volné sloučeniny vzorce I obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými činidly.

Tyto a další soli se mohou používat k čištění nových sloučenin, například tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a znovu se převedou na volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející i v části následující pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Získané směsi isomerů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů složek rozdělit známým způsobem na oba stereoisomery, tj. čisté isomery, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci. Výhodně se izoluje účinnější z isomerů.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozích látek používá sloučenin, které byly získány jako meziprodukt na některém libovolném stupni postupu a provedou se chybějící reakčni stupně, nebo při nichž se výchozí látky tvoří za reakčních podmínek nebo při nichž se výchozí látky používají ve formě svých derivátů, jako svých solí a/nebo ve formě směsí isomerů nebo isomerů.

Účelně se používá pro provádění reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů, zvláště zmíněným na začátku, a především ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniy vzorce I nebo farmaceuticky použitelné soli takových sloučenin, se solitvornými skupinami, se jedná o přípravky k enterálnímu jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i parenterálnímu podání teplokrevným, které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem.

Nové farmaceutické přípravky obsahují asi 10 % až asi 95 °/o, výhodně od asi 20 °/o do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou používat ve formě dávkovačích jednotek, jako dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů. Tak lze farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát. nopřípadě nebo po přidání vhodných pomocných látek, se lisuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý nebo pojidla, jako zmazovatělé škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl jako alginát sodný, pomocná činidla jako především regulátory tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové a/nebo polyethylenglykol.

Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují koncentrované roztoky cukrů, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý.

Dále se používá roztoku laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludečním šťávám, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako fta18 látu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé opatřené povlaky mohou obsahovat příměs barviv nebo pigmentů, například k identifikaci nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceutickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby a/nebo lubrikátory, jako mastkem nebo hořečnatou solí kyseliny stearové a popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné především vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité injekční suspenze, přičemž se používá vhodných llpofilních rozpouštědel nebo dalších prostředků, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo se používá vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit a/nebo dextran a popřípadě také stabilizátory.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou jako farmakologicky účinné látky používat zejména jako antiflogistika, jakož i jako analgetika, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Dávka účinné dávky závisí na druhu teplokrevného jedince, na tělesné hmotnosti a stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg aplikuje denní dávka od asi 50 do asi 200 mg„ výhodně od asi 75 do asi 150 miligramů účinné látky.

Následující příklady ilustrují shora popsaný vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném případě neomezují. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

K 4,0 g 2-methyl-N-[ (2-hydroxy jbenzoylmethyl J-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxídu a 1,4 g mravenčenu sodného se přidá za míchání při teplotě místnosti 10 ml smíšeného anhydridu mravenčí a octové kyseliny. Směs se nechá míchat 1 hodinu a potom se zahřívá 3 hodiny na 100 °. Potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 200 ml studené vody. Přitom vyloučený surový 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo207762

-4H-l-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid se oddělí a čistí. Nakonec chromatografií na silikagelu. Produkt taje při 280 °.

Výchozí látka se může vyrobit například z a-amino-2-hydroxyacetofenonu a 1,1-dioxidu methylesteru 2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-l,2-benzothiazin-3-karboxylové kyseliny (teplota tání 256 až 258 °, ze směsi dimethylformamidu a ethanolu = 1: 10 j.

Příklad 2

Postupem podle příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4,6,7,8-tetrahydr o-4-oxocyklopenta [ g ] -1-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 293 až 295 °,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl J -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 272 až 275 °,

2-methyl-3,4-dlhydro-4-oxo-N- (4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 303 až 305 °,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 279° (rozklad),

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-chlor-8-methyl-4H-l-benzopyran- 3-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, teplota tání 292 až 295 °,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l-dioxid, teplota tání 292 až 297 °,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid, teplota tání 272 až 276 °,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 286 až 291° (rozklad),

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karhoxamid-1,1-dioxid,

2-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-3karboxamid-l,l-dioxid,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -2H-l-benzopyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid a

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3karboxamid-l,l-dioxid,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-methyl-2H-l-benzopyran-7-yl j -2H-l,2-benzothlazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání nad 285 °,

4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl j -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 288 až 290 °C,

2-ethyl-4-oxo-N- (4-oxo-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,

2-allyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 200 °C.

Příklad 3 g 2-methyl-4-oxo(N-4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-ylj-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu se rozpustí ve směsi 125 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu při 50 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a žluté krystaly monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 240 až 245 °C (rozklad) se izolují.

P ř í k 1 a d 4 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-OXO-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karhoxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 900 ml methanolu a 400 ml vody a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,65 g diliydrátu síranu zinečnatého v 50 ml vody. Získá se zmečnatá sůl 2-methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 280 °C (rozklad).

Příklad 5 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 1000 ml methano2D7762

2<T lu a 200 ml vody a k tomuto roztoku so přidá roztok 1,2 g octanu iriěďnatého. Získá sé měďnatá sůl 2-niethyl-4-oxo--N-(+οχο-4Η-ί,4-benzopyrah-3-yl)-3,4-dihydró-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o' teplotě tání nad 300 °C.

Příkladů’ ' ' . Η I ·-: PÍ 1 N ' i\ f: ' - ‘ i o i . : i '·. · i ’ .} ' '

Tablety obsahující 25 mg 2-méthyl-3',4-dl·' hydro-4-oxo-N-(4H-l-bepzopyran-3-yl)-2H-l,2-bppzo.thiazin-3-kaŤboxamíd-l,l-ďió^,ilďů;ⁱ se mohou vyrobit například následujícím způsobem': ^{11 (}

Složení (pro 10 000 tablet)

2-methyl-3,4-dihydro-4-OKo^l-N-(4H-l-benzópyrán-'3-yl)-2H-l,2- '

-benzothiazin-S-karbOxamid^Tl-di-. , , .

oxid (účinná látkaj ^{Υ,Γ χβ ihl b}Ž'5Íí'^ laktóza . . „ , 460, g kukuřičný škrtili, ’ ¹ 650 g polyvinyrpýřFřjlídóii’' ^H ·^β ’ ¹ ' hořečnatá sůl'^Jtíý§éftiiy ste^bvá¹ ' ^!,lí0^I!g' kolcům k^iicjjk^femigt,^ _W,1Q, g í -í S - o7h y t Li b -i, fh | i v ·- <', Tis 't y c· t

Účinná látká;¹ lodžii W g Wk^íčíí^· ho škrobu se smísí a směs se zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidpnu. gípěp se gjra-* nuluje, granulát se vysuší a' ptfiorífŠé přililisí hořečnatá sůl kyseliny stearqvé, koloidní kysličník křemičitý a zbytek kukůřičněho'

bjnnis údίβ i- ll ni;; 1,U ΠΗ cS;. btóiitt: ίίΠ UU L li milihtótrů')'.

sv flaufιχόί ;-ih nbixo

P^!ř Ϊ k’V á^zď V-U¹- '^! do η: rioísoS ,ίΓ 06 ríq iiioríBíílmn z^^dbéip úákď^je^^ó^áh ^[y př^aií^^^W-ííi^ho^ýýrptíiť^ak& tábíety obsáh^ré+vžcfý^-tíg' ^{! !}'^Ař ^.07^(01000-o.j. uf -noí í: UhlXf.iiD-l.,X híffífiftOtbiBá-Ů i .iXoid ÍOXHtíd 'S-iŮMhýF-jjS-tifH^dřo-í-b^b-řfi ^!j' ^rií'^d -(4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyklopenta-[g]-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-běn& ⁸ ' ⁸ ’ ⁸ zothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,' ^no;·' Oíibíiř; iOBiOVíloonos t>

í:^v. G 1 j b ^! / <, i b:._;, i ífi.: - ,,· - ,^L1 - > ’ / < ,š - jý j ‘ k j i.! 77'

2-lttethy]-3,4-dihydro-'4-oxo-N-(4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-

-3-yl)-2H-l,2ⁱ-tie'nzothiazm-3-kar-ⁱ ' · boxamid-í ,1-diOxidu, ¹ ......^.. · ^!

2-methyl-3,’4-dih^,ydro-4m'Xt)^vN-¹ '-· ’

- (4-dxO-í(-théthýÍ-4PÍ-i-behžůpýťáh-3-yl ) -2H-1,2-beňzoťhiazin-3-kar- ' ' ^: boxamid-l,l-dioxldu, ' ;' pyran-3-ylj-2H-l,2-beiizothiazin-3-karboxámid dioxidii, -. -..-1.:

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-Nd(4-tíxĎ6miěthbxy-4H-‘l-benzopyran-3-yl)-2H-.l,2-benzotbiazln-3-kar- ^;,o:;:-1 boxamidU.,.!-dioxidu, --....- h, -o ' 24hetftýld3^-dihydro-4-oxo-N- ' ·· ·

-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H^;-ld3eitíí0-^{: !} · pyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, - ^Í! ·'· I 7 i 1 ‘

Z-melhyl-S/á-diltydro^l-oxO-N¹- moqi) t/ π

- (2-oxo-4-hydřtíXý^j6ⁱdhló-r-2H'-lⁱx -^{; 1} >1 ¹ '¹1¹ >

-benzopyran-3-yl j -2H-l,2-benzothiazin-S-karboxamid^úl-dioxidu', ' ' i i I tli 9 17,11 li lytlO/O- : j í h 7 ti W'S j 9 1 -0/:,0,0 !

2-methy]-3,4^kdihy dro<3-Pxo-N- ¹¹ -(2-oxb^!-^-h^íýd-t(!řxýⁱ-6-S-díéíl-ldř-Ž.H-h!-^{i ? 1} » -benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin ¹ ' -3-karboxamid-l,l-dioxidu,

- li υ x 11 Í-- (; ii í - v i!.: t j - ř, c -1' ([ .1 .i o 11 i - S

2-méťhyh3,^'d®BýSř^!o^L-4-átíO'-^!N^í-^{i J l!} ·^f - 0 - <x o - i- i

- (2-oxe-4rhýď!íldxý^il4y617_;t8-ťbtt^Íahýdⁱ··^!' id íý.1 i Is rocyklopentafg)ⁱ-§H-^bl-^:běiižiíípyřá'ň!-^fi:'i ,i>ixoiL· -3-ylj-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-ljl-dioxidh,¹-^'' - -ϋ'ιογίίίίί Ι-,ο ΙνΓϋυίΟ-ο

J v · % i i G7y'Qu\n (id .! Ks- ί 7Π kil Π· Β-UXD-1: | ^^^thfethýl-Qj^díhydpd-í-éýěBNihJ/oi.iíi 1 iis: -(2-oxo-4-hydroxy-8-měfhýl-2H--l!‘-^{; Η1|}ΐΐ ojoliio: -benzopyran-3-yl ]-2H-l,2-b3nzothiazin-3-karhdíkai®rdýl^|,Tjdltík?dů^Íá ΐ ροοί ! i ioiíioií t US- i / ([Ιοί! ι ί γκο'ΐίι ví ί-ř- o/ij - o j 2-méllhýí^L3Í4-¹dlhýdřb-¹4í-'dxlD3Nⁱ-ⁱ s - (l ‘í ¹¹ o:'! Pí -(2ⁱbšldⁱ4¹’iiiéttíý¥-2Hⁱl^JWéáiž0jyÍÉáHab U -bonn -7-y 1 j -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l.l-ditíxídabd oiíbyiiíb- ř-j: ivbioíu-h !M'Í yqO-i! íOs í i -ii F í V i liti! í: li - /01 bii U O/OJ 1' j P ř í kTadč’8'Od b , ,j t;,.í HO {iv b i'¹’.:,¹: '0-1 irifí! i-jlli(jt!Í JjjXlhti-.í,.!Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 šé lÚbritrtř^ýyFtíbiť-tabáRWhlaty ObšáflŮjíS^ÚÚg⁰'- · ίγίίόίί,οΟ t/rl-oxo p j i - : i ijl i btl 0:1 ; ti tj - i - íí i ll: i í i i itiltí 1 Oí - ’ Ο,.ί -,Η Λ ž-methyl-N-JŠiWíěr^Hriéířtíyí^O³-’ Jjnunh -oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -4-oxo-3,4-dihjrdro-4H-lⁱ-^}B©iéf6p^iíáiÍ^t3iyl·)^L’’¹ ’¹ ’¹⁵ ‘ ^s-3-kárbcfxamid-l,l-dTOxidH‘, ‘ ‘ dj- u< r ui ,1-%d kíój< >d d í -Hď

2-methyl-S^-dihydro-é-oXo^-N-- (’6- - ^{: !} .

-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yi) -2H-1,2^zbenzo1!h'iázin-3- ' ; ^; m -kárbdxamid-l,l-dioxidu, · mottóhydráth sodné soli 2-mfitliyl-4- -'·^{: :: !}’ -oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-ylj-3,4-dihydro-2H-l ,2-ben-zothia- bob o ' zin-3-karboxanhd-l, I -dioxidu, ^! - o ·;

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl j-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, ' ' '2-met-'hyl^L3,4-dlhydro--^:4boxo-N^;- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzohydrátu sodné soli 2-methyl-3,4- ¹ -dihydro-4-oxo-N- (4,6,7,8-tetrahydro 4-oxocyklopenta [ g | -1 -benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-kar- ' t boxamid-l/l-dloxidu, ^! hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4207762

2Ϊ 22

-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l-dioxidu, iiydráťu sodné soli 2-melliyi-3,4- ·-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6-methoxy-4II-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-karboxamid-1,1-dioxidi:; ^;

Hydrátu sodné soli 2-metiiyl-3,4- -ďihydro-4-oxo -N-(4-oxo-5, z-dimethyl-^;: •4H-t-benzopyran-3-ylj -2H1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, methyl 3,4 di'nydrn 4oxo-N- (4-oxo-8·inotliy 1-411-1-bnnzopyran-3-yl )-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydr o-4-oxo-N- (4-o xo-8-methy 1-4H-l-benzopyran-3-yl) -2KM,2-béúzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, i > h i j hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-4-oxo-6-methyl- + --- + -^H-lAběnžopyrániS^ýrj-žH^i^bén- ·' zoth i az^! n -3-k:i rboxami d -1,1 -di oxidu, ^{: ?}

4-οχο·Ν· (4-OXO-4I l-l/l-bunzopyran-3-v 1 ] lt,-td i l!yd;’o-2H^Y) ,2 -bcnzo- -'-^:; thiaziiixi-kíirboxamid-l,!-dióxidu, - ^H l-ethybl-ocn N-ll-o wlHll-ben- zo[>yTaú-3-yr)-3,4-diliydro-2H-1,2- ,+ •bcnzotliiazinO-ka 1boxamid-1,1-di- - oxidů a ‘ ' '^!í7 --++z··-++ ·· ¹ 2-allyi-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,3-bonzopyran-3-y 1)-3-,4+dibydrú-2ří-l’,2-behzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Příklad 11 + '· '

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se mohou dále vyrobit následující sloučeniny: y hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dlhydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota· tání 235 až 239 °C, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimethyl -4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazln-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 234 až 238 °C, '!

hydrát sodné soll2-methyl-3,4-diliydro-4-oxo-N-(4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl j-2H-l,2-benzothiazin-3-kar^:boxamid-l,l-dioxldu, teplota tání 239 až 241 °C, hydrát sodné soli 2-mcíhyl-3,4-dihýdFO-4 -OXO+N!- (4-oxo-6-fflethyl- -^! -4H-l-béhzopýran-3-yl}-2H-l,2- . - - -benzoíhi εζύι-3-karboxamid-l jl-dt--'’ oxidu, teplota tání 235 až 233 °Cy ¹ monohydrát sodné solí 2-methyl·-3,4-dihydro-4-oxo-N-( 4-οχο-4,6,7,8+¹

-tetrahydroeyklopentaj g] ·! -bcnzo · ·-pýřaft-3-yl) -2H--l,2+benzoíliiazirů3- - ’-kar boxa η i id -1,l-diolidui, ^{1 : ;!} ‘^! -^;! teplota tání 240 až 241 °C, hydrát sodné soli 2^;TJnethyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-.(4-oxo-6,7+dimethyl· -4H-l-benzopyran-3-ylj-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 260 až 261 °C, monohydrát sodné soli 2-methyl-N- (6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-4-oxo-‘3,4-- + -<Khýdřh+4H-Menžopýrári-3-ýl·) -3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 239 až 241 AI.

Claims (6)

1. PREDMET

   1. Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H•l,2-benzothiazin-l,l-di.oxidů obecného vzorce I v němž

   R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo vícekrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

   Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy(nižší)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (nižší )alkoxy( nižší j alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž

   R‘ znamená zbytek, který je cyklizovatelný na popřípadě substituovaný benzopyronový zbytek R a

   Ri má shora uvedený význam, nebo v její soli cyklizuje zbytek R‘ na zbytek R, načež se popřípadě sůl získaná postupem podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se sůl získaná postupem podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž

   R‘ znamená zbytek vzorce Hal —CEZ— C( =^!Oj— Ph—O—C— ™(=O)~R₆ (Hal),

   VYNÁLEZU kde

   R6 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   Ph znamená popřípadě nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou substituovaný 1,2-fenylenový nebo pyridylový zbytek,

   Rl má význam uvedený v bodě 1, nebo v její soli cyklizuje zbytek R‘ za bazických podmínek na zbytek vzorce Ha (Ha) v němž

   Ph a R6 mají shora uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II, v němž

   R‘ znamená zbytek vzorce Hal, ve kterém

   Rs znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   Ph znamená nesubstituovaný nebo nižším alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem s atomovým číslem až do 35 substituovaný 1,2-fenylenový zbytek, a

   Ri znamená vodík nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich solí.
4. 4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce lib v němž

   R2 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Re znamená vodík,

   Ri a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3nebo 4-členný nižší alkylenový zbytek s až

   4 atomy uhlíku, vázaný na sousední atomy uhlíku, nebo jejich solí.
5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce lib, v němž

   R2 znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   Ri a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   Re má význam uvedený v bodě 4, nebo jejich solí.
6. 6. Způsob podle hodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce lib, v němž

   R2 znamená methylovou skupinu a

   Ri, Rs a R6 znamenají vodík, nebo jejich solí.