CS207760B2

CS207760B2 - Method of making the new 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides

Info

Publication number: CS207760B2
Application number: CS798452A
Authority: CS
Inventors: Alex Sele; Pier G Ferrini; Georges Haas; Knut A Jaeggi; Alberto Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-01-30
Filing date: 1979-01-29
Publication date: 1981-08-31
Also published as: ES483776A1; AT366675B; EP0003360B1; AU531590B2; GB2013671A; GR73162B; MY8500214A; US4327091A; DE2961627D1; FI790271A7; PT69145A; NO790280L; PL213099A1; EP0003360A1; GB2013671B; CA1111034A; ATA63479A; IE47786B1; CY1290A; DD155992A5

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů azathianaftalenu, zejména substituovaných 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-di oxidů obecného vzorce I

(!) v němž

R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo několikrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

Ři znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxy( nižší)alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo n žší alkoxy(nižší)alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, a jejich solí.

Popřípadě substituovaný benzopyronový zbytek ve významu symbolu R může být vázán v libovolné poloze a je jím například jak uvedeno popřípadě substituovaný, v poloze 4, 6 nebo především v poloze 3 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-4H-l-benzopyranyiový zbytek.

Nižší alkylenovou skupinou jako substituentem R je 3- nebo 4-členná nižší alkylenová skupina vázaná v poloze 5,6, 6,7 nebo 7,8 nebo v poloze 3,4 2-oxo-2H-l-benzopyran-7-ylového zbytku.

Shora a v dále uvedené části mají obecné výrazy následující význam:

Nižší zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižším alkylem je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.buty 1 nebo terc.butyl.

Nižším alkylenem je například 1,3-propylcn.

Nižší alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, isopropyloxyskupina nebo n-butyloxyskupina.

Nižším alkoxy(nižší)alkylem je například

2-methoxyethyl nebo 2-ethoxyethyl, zatímco hydroxyf nižší) alkylem je zejména 2řhydi,óxyethyl nebo 3-hydroxypropyL.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě svých solí, zejména ve formě svých farmaceuticky použitelných, netoxických solí.

Tak mohou sloučeniny vzorce I tvořit soli s bázemi, jako soli s kovy I. a II. skupiny periodického systému prvků, například soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, zejména soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, soli mědi nebo soli zinečnaté, dále soli amoniové, jakož i soli s organickými bázemi, jako s vhodnými aminy, - například ethylaminem, .

triethylaminem, diethylaminoethanolem, ethylendiaminem, benzylaminem, prokainem, pyrrolidinem, piperidinem, morfolinem,

1- ethylpiperidinem nebo

2- piperidinoe.thanolem.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat v několika tautomerních formách. Nejdůležitější z těchto tautomerních forem odpovídá obecnému vzorci Ia

Sloučeniny - podle předloženého vynálezu se mohou dále vyskytovat ve formě směsí isomerů, jako racemáty nebo ve formě čistých isomerů, například jako antipody.

Azathianaftalenové deriváty podle vynálezu, zejména sloučeniny vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména protizánětlivé vlastnosti. Tyto vlastnosti lze prokázat například pomocí karageninového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do asi 100 mg/kg, jakož i pomocí kaolinového edému na tlapce krysy při perorální aplikaci dávky od asi 100 do asi 300 mg/kg a pomocí adjuvans vyvolávajícího arthritidu u krysy při perorální aplikaci dávky od asi 30 do 100 mg/kg. Nové 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazm-l,l-dioxidy se mohou používat tudíž jako antiinflamatorika při zánětlivých pochodech různých příčin, především reumatických forem.

Vynález se týká především sloučenin obec ného vzorce I, v nějpž R znamená popřípadě nižšíip alkylem* . nižší alkoxyskupínóu nebo halogénem jednou nebo vícekrát substituovaný nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou substituovaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, a Ri znamená vodík, nižší alkylový zbytek nebo nižší alkenylový zbytek a jejich soli s bázemi.

Vynález se týká zejména sloučenin ' obecného vzorce I, v němž R znamená v poloze 3, 4, 6 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo v druhé řadě v poloze 6 nebo 7 - vázaný 4-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek, který je nesubstituován nebo je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou s až 4 atomy uhlíku, jako methoxyskupinou nebo halogenem s atomovým číslem až 35, jako chlorem, jednou nebo několikráte nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s až 4 atomy uhlíku, jako 1,3-propylenovou skupinou nebo 1,4-butylenovou skupinou, a Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká zcela zvláště sloučenin obecného vzorce Ib

v němž

R’2 znamená vodík nebo především nižší alkylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinu, nebo společně znamenají 3- nebo 4-člennou nižší alkylenovou skupinu vázanou na sousedních atomech uhlíku, například 1,3-propyLenovou skupinu nebo 1,4-butylenovou skupinu, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká především sloučenin obecného vzorce Ib, v němž

Rz znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu,

R3 a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu s až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu - nebo methoxyskupinu, nebo společně znamenají výhodně v poloze 6, 7 vázanou 3- až 4-člennou nižší alkylenovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako je 1,3-propylenová skupina, a jejich solí s bázemi.

Vynález se týká dále sloučenin vzorce I jmenovitě uvedených ' v příkladech, zejména sloučenin vzorce Ib, a jejich solí s bázemi.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například tím, že se sloučenina obecného vzorce II

SrNR-CH-CO

7 2)

COOH (II) v němž

Rt má shora uvedený význam, nebo její funkční karboxyderivát, nebo/a její sůl cyklizuje na sloučeninu vzorce I, načež se popřípadě provede alespoň jedno z přídavných pracovních opatření.

Funkčními deriváty sloučenin vzorce II jsou například jejich estery, jako nižší alkylestery, nebo amidy, jako nesubstituované nebo N-mono- nebo N,N-di(n.ižší jalkylamidy nebo anilidy, dále laktamy odvozené od sloučenin vzorce II, v nichž Ri znamená vodík, které jsou s těmito sloučeninami popřípadě s jejich estery a amidy v dynamickém rovnovážném stavu, např. laktamy vzorce III

v němž

R má shora uvedený význam.

Solemi sloučenin vzorce II popřípadě III jsou zejména jejich soli s kovy nebo amoniové soli, zejména soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli, nebo amoniové soli..

Cyklizace sloučenin vzorce II, popřípadě jejich funkčních derivátů a/nebo solí na sloučeniny vzorce I se provádí obvyklým způsobem, například působením bazického kondenzačního činidla. Jako takováto činidla přicházejí v úvahu zejména bazické sloučeniny kovů, jako alkoxidy alkalických kovů, zejména nižší alkoxidy sodné nebo draselné, například methoxid sodný nebo ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, amidy alkalických kovů, například amid sodný nebo diisopropylamid lithný nebo hydridy alkalických kovů nebo hydridy kovů alkalických zemin, například hydrid sodný nebo hydrid' vápenatý. Cyklizaci sloučenin vzorce III pro bíhající za rozšíření kruhu, pro kterou jsou potřebné alespoň ' dva ekvivalenty bazického kondenzačního' činidla, lze dále provádět v přítomnosti organických dusíkatých bází, výhodně terciárních aminů jako triethylaminu, pyridinu nebo chinolinu nebo hydroxidů alkalických kovů' nebo hydroxidu amonného, například hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu amonného. Reakce podle vynálezu se provádí popřípadě v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, popřípadě za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot ' od asi 0 do asi +150 °C, v uzavřené nádobě a/nebo pod inertním plynem, jako dusíkem.

Rozpouštědlo se přitom určuje především používaným kondenzačním činidlem. Při působení alkoxidem alkalického kovu se výhodně používá odpovídajícího alkoholu, zatímco' při působení amidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů nebo hydridy kovů alkalických zemin se pracuje výhodně v N,N-di( nižší) alkyl (nižší Jalkanoylamidu, jako' v dimethylformamídu, nebo v di(nižší) alkylsulf oxidu, jako v dimethylsulfoxidu, při působení organickou dusíkatou bází se pracuje výhodně v jejím nadbytku a působení hydroxidem alkalického kovu nebo hydroxidem amonným se provádí výhodně ve vodném roztoku nebo v roztoku, který obsahuje vodu, například ve vodě, ve směsi ethanolu a vody nebo ve směsi dimethylformamídu a vody.

Výchozí látky vzorce II a III a jejich funkční karboxyderiváty jsou známé nebo se mohou vyrábět o sobě známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou získat například tím, že se ' sloučenina vzorce IV

převede obvyklým způsobem, například analogicky jako při tvorbě sodné soli sacharinu, na sůl s kovem a tato sůl se uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce

Hal—CHs—CO—NHR, v němž

Hal znamená chlor nebo brom a

R má shora uvedený význam.

Z například takto získaných sloučenin vzorce III se mohou obvyklou reakcí s jedním ekvivalentem hydroxidu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu nebo aminu získat sloučeniny vzorce II popřípadě jejich estery a amidy.

Sloučeninu vzorce I získanou postupem podle vynálezu lze přeměnit obvyklým způsobem na jinou sloučeninu vzorce I.

Tak například lze do sloučeniny vzorce I, která byla získána postupem podle vynálezu, a v němž Ri znamená vodík, zavést nižší alkylový zbytek, nižší alkenylový zbytek, hydroxy(nižší)alkylový zbytek nebo (nižší)alkoxy( nižší) alkylový zbytek Ri například reakcí s činidlem zavádějícím tento zbytek, jako s reaktivním esterem, například s esterem dotyčného alkoholu s minerální kyselinou nebo sulfonovou kyselinou nebo s epoxidem. odvozeným od tohoto alkoholu. Estery minerálních kyselin jsou přitom především estery odvozené od halogenovodíkové kyseliny, jako od chlorovodíkové kyseliny, brcmovodíkové kyseliny nebo jodovodíkové kyseliny, jakož i estery odvozené od sírové kyseliny a sulfonové kyseliny především pak estery s aromatickými nebo alifatickými sulfonovými kyselinami, jako estery s methan-, ethan-, ethen-, benzen-, p-brombenzen- nebo p-toluensulfonové kyseliny. Epoxidy jsou například představovány epoxidy odvozenými od nižších alkylových zbytků Ri s alespoň dvěma atomy uhlíku v alkylové části. Analogickým způsobem lze etherlfikovat také hydroxyskupinu jako substituent R nižším alkylovým zbytkem.

Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem, popřípadě v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako bazické sloučeniny s kovem, například hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy, uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo sloučeniny uhlovodíků s alkalickým kovem, dusíkaté báze, například terciárního aminu, popřípadě v inertním rozpouštědle a/nebo za chlazení nebo zahřívání, například v rozmezí teplot od asi —10 do asi 150 °C. Bazickými sloučeninami kovů jsou zejména hydroxid, popřípadě uhličitan sodný a draselný, mothoxid sodný, hydrid sodný, diisopropylaminlithium a fenyl- jakož i butyllithium. Dusíkatými bázemi jsou zejména pyridin, triethylamin nebo chinolin.

Obráceně lze ve sloučeninách získaných podle vynálezu hydrolyzovat obvyklým způsobem acylaminoskupinu . na aminoskupinu a/nebo acyloxyskupinu a/nebo etherifikovanou hydroxyskupinu na hydroxyskupinu, například v přítomnosti kyselých nebo bazických hydrolyzačních činidel, popřípadě za mírného zahřívání, například v rozmezí teplot od asi 10 do asi 100 °C, za vzniku odpovídajících amino-, popřípadě hydroxysloučenin vzorce I. Kyselými hydrolyzačními činidly jsou zejména minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová. Bazickými hydrolyzačními činidly jsou zejména alkálie, jako hydroxid nebo uhličitan sodný či draselný. Pro hydrolýzu etherifikovaných hydroxyskupin se používá dále bromovodíkové kyseliny v kyselině octové, chlorovodíkové kyseliny v pyridinu nebo jodovodíkové kyseliny jakožto hydrolyzačního činidla, které obsahuje minerální kyselinu.

Shora uvedené reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ředidel, kondenzačních činidel a/nebo katalytických činidel, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, v uzavřené nádobě a/nebo v atmosféře inertního plynu.

Vždy podle reakčních podmínek a podle použitých výchozích látek se získají popřípadě solitvorné reakční produkty ve volné formě nebo ve formě svých solí, které se dají obvyklým způsobem vzájemně přeměňovat nebo se dají přeměňovat na jiné soli. Tak lze sloučeniny vzorce I získat ve formě jejich solí s bázemi, tyto soli se mohou obvyklým způsobem, například reakcí volné sloučeniny s odpovídajícím bazickým činidlem jako s hydroxidem kovu I. a II. skupiny periodického systému prvků, například s hydroxidem, uhličitanem, hydrogenuhličitanem, amidem nebo hydridem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo s vhodným nižším alkoxidem alkalického kovu, s kysličníkem mědi nebo s kysličníkem zinečnatým, nebo s amoniakem nebo aminem převést na sůl, především na terapeuticky použitelnou sůl. Z odpovídajících solí se dají uvolnit volné sloučeniny vzorce I obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými činidly.

Tyto a další soli se mohou používat k čištění nových sloučenin, například tím, že se volné sloučeniny převedou na své soli, ty se izolují a znovu se převedou . na volné sloučeniny. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se v části předcházející i v části následující pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Získané směsi isomerů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů složek rozdělit známým způsobem na oba stereoisomery, tj. čisté isomery, například chromatograficky a/nebo frakční krystalizací. Výhodně se izoluje účinnější z isomerů.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se jako výchozích látek používá sloučenin, které byly získány jako meziprodukt na některém libovolném stupni postupu a provedou se chybějící reakční stupně, nebo při nichž se výchozí látky tvoří za reakčních podmínek nebo při n'chž se výchozí látky používají ve formě svých derivátů, jako svých solí a/nebo ve formě směsí isomerů nebo isomerů.

Účelně se používá pro provádění reakcí podle vynálezu . takových výchozích látek, které vedou ke skupinám reakčních produktů, zvláště zmíněným na začátku, a především ke zvláště popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

U farmaceutických přípravků podle vynálezu, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo farmaceuticky použitelné solí takových sloučenin se solitvornými skupinami, se jedná o přípravky k enterálnímu, jako orálnímu nebo rektálnímu, jakož i parenterálnímu podání teplokrevným, které obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo společně s farmaceuticky použitelným nosným materiálem.

Nové farmaceutické přípravky obsahují asi 10% taž 95 %, výhodně od asi 20 % do asi 90 % účinné látky. Farmaceutické přípravky podle vynálezu se mohou používat ve formě dávkovačích jednotek, jako dražé, tablety, kapsle, čípky nebo ampule.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcícli nebo lyofilizačních postupů. Tak lze farmaceutické přípravky pro orální aplikaci získat tím, že se účinná látka kombinuje s pevnými nosnými látkami, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, popřípadě granulát se popřípadě, nebo po přidání vhodných pomocných látek, lisuje na tablety nebo na jádra dražé.

Vhodnými nosnými látkami jsou zejména plnidla, jako cukry, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové přípravky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo střední fosforečnan vápenatý nebo pojidla, jako zmazovatělé škroby, například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylencelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/ /nebo popřípadě látky umožňující rozpad, jako jsou shora uvedené škroby, dále karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl jako alglnát sodný, pomocná činidla jako především regulátory tekutosti a lubrikátory, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je horečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky popřípadě rezistentními vůči účinku žaludečních šťáv, přičemž kromě jiného obsahují koncentrované roztoky cukrů, které obsahují popřípadě arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo kysličník titaničitý. Dále se používá roztoků laků ve vhodných organických rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel, nebo k výrobě povlaků rezistentních vůči žaludečním šťávám, roztoků vhodných celulózových přípravků, jako ftalátu acetylcelulózy nebo ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety nebo jádra dražé opatřené povlaky mohou obsahovat příměs barviv nebo pigmentů, například k identifikací nebo k rozlišení různých dávek účinné látky.

Dalšími, orálně aplikovatelnými farmaceu tickými přípravky jsou zasouvací kapsle ze želatiny, jakož i měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako glycerinu nebo sorbitolu. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnidly, jako laktózou, pojidly, jako škroby a/nebo lubrikátory, jako mastkem nebo horečnatou solí kyseliny stearové a - popřípadě stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka rozpuštěna nebo suspendována výhodně ve vhodných kapalinách, jako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž se mohou rovněž přidávat stabilizátory.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné předěsím vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například - ve formě soli rozpustné ve vodě, dále suspenze účinné látky, jako jsou odpovídající olejovité injekční suspenze, přičemž se používá vhodných lipofilních rozpouštědel nebo dalších prostředků, jako jsou mastné oleje, například sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát nebo triglyceridy, nebo se používá vodných injekčních suspenzí, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulózu, sorbit a/nebO dextran a popřípadě také stabilizátory.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou jako farmakologicky účinné látky používat zejména jako antiflogistika, jakož i jako analgetika, výhodně ve formě farmaceutických přípravků. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, na. tělesné hmotnosti a stáří a na individuálním stavu, jakož i na způsobu aplikace. Průměrně se teplokrevnému jedinci o hmotnosti asi 70 kg aplikuje denní dávka od asi 50 do asi 200 mg, výhodně od asi 75 do asi 150 mg účinné látky.

Následující příklady ilustrují shora popsaný· vynález. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném . případě neomezují. Teploty jsou udávány - ve stupních Celsia.

Přiklad 1

K roztoku 4 g surového 2-methoxykarbonyl-N-methyl-N-[ N‘-(4-oxo-4H-l-benzopyr an-3-yl) karbamoylmethyl ] benzensulfamidu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se přidá pod dusíkem asi 1 g methoxidu sodného a směs se opatrně zahřívá na 80 °C. Potom se odpaří ve vakuu k suchu a k odparku se přidá voda a zneutralizuje se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Přitom vyloučený surový 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- [4~o:x^--^4^Ml^-^b^in^(o^¹^]^ran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid se oddělí a čistí se analogickým způsobem jako v příkladu 1, jakož i chromatografií na silikagelu. Sloučenina taje při 280 °C.

Výchozí látku je možno získat například následujícím způsobem:

K 8 g 3-aminochromu ve 200 ml toluenu se přidá 10 ml chloroformu a směs se zahřívá na 40 °C. Potom se ochladí na 20 °C a za míchání se přidá 10 ml N,N-diisopropylethylaminu a potom při 10 °C během 5 minut 4,8 mililitrů bromacetylchloridu ve 20 ml toluenu. Po ukončení přídavku se směs dále míchá 1 hodinu · při teplotě místnosti. Potom · se vzniklý krystalizát odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se ze směsi ethanolu a petroletheru. Takto se získá 11,8 g 2-brom-N- (4-oxo-l-benzopyran-3-y 1) acetamidu o teplotě tání 198 °C.

Roztok 7,5 g 2-bi’om-N-(4-oxo-l-benzopyran-3-yl) acetamidu a 5,5 g sodné ' soli · sacharinu ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se zahřívá 5 hodin na 100 °C. Potom se teplota ochlazením sníží na teplotu místnosti, vzniklý krystalizát se odfiltruje a promyje se ethanolem. Získá se tak 8,6 g 2- (l,l,3-trюxo-2,3-dihydIΌbenzothiazol-2-yl ) -N- [ 4-oxo-l-benzopyran-3-yl) acetamidu o teplotě tání 280 až · · 281 °C.

P ř í k 1 a d 2

Postupem podle příkladu 1 se mohou vyrobit také následující sloučeniny:

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4,6,7,8--etrahydro-4-oxocyklopenta [ g ] -l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiaz!n-3-karboxainid-l,l-dioxid, teplota tání 293 až 295 °C,

2-methyl-3,4-diliydro-4-oxo-N-

- (4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yIj-2H-l,2-bsnzothiazin-3-karboxamid-l,l-dio.xid, teplota tání 272 až 275 °C,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4-oxo-8-mηthyl-4H-l-benzooyran-3-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamld-l,l-dioxid, teplota tání 303 až · 305 °C,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 279 °C (rozklad),

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4-oxo-6-chlor-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 292 až 295 °C, ;

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl )-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 292 až 297 °C,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4-οχο-6--ηθ^οχν-4 H-l-be nzo pyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 272 až 276 °C,

2-mbthyl-3,4-dihydro-l-ooo-N-

- (4-oxo-5,7-limηthyll4IHl-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání 286 až 291 °C (rozklad)

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hydroxy-6-lhlor-2H-l-benzopyran-

- 3-y 1) MH-lM-benzothiazm-S-karboxamid-l,l-dioxid,

2-methyl-3,4-dihydio^^4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-

-3-yl )-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxaηid-l,l-diooid,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,8-letrahydrocyklopenta[ g] -2H-l-benzopyran-3-

-yl) 2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid a

2-methyi-3,4-dihydlΌ-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hy droxy-8-methylMH-l-benzopyran-

-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-m edhyl-2 H---benzopyran-7-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid, teplota tání nad 285 °C, o-ooO-N-(4-ooo-4H-l,4-benoopyran-3ly-)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazm-3-karboxamiď-1,l-díoxid, teplota tání 288 až 290 °C,

2-aliyll4-ooOlN- (4-ooo-lI4-l,l-benzopyr an-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karbooamid-l,l-diooid, teplota tání 200 °C.

P ř í k 1 a d 3 g 2-methзl-l-oxOl(N-llOxOllH-l,4-benzop3ran-3-yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu se rozpustí ve směsi 125 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu při 50 °C. Roztok se ochladí na 5 °C a žluté krystaly monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 240 až 245 C [rozklad) se izolují.

Příklad 4 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oi. . o-N- (4-ox o-4 H-l l4-benzoi3y ran-3-у 1) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazln-3-karboxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 900 ml methanolu a 400 ml vody a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,65 g dihydrátu síranu zinečnatého v 50 ml vody. Získá se zinečnatá sůl 2-methyl-4-οχο-Ν- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl) -3,4-dihy dro-2H-4.2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání 280 °C (rozklad).

Příklad 5 g monohydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- (4Oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl )-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu se rozpustí v 1000 ml methanolu a. 200 ml ' vody a k tomuto roztoku se přidá roztok 1,2 g octanu měďnatého. Získá se měďnatá sůl 2-methyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu o teplotě tání nad 300 °C.

Příklad 6

Tablety obsahující 25 mg 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4H~l-benzopyran-3-yi)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu se mohou vyrobit například následujícím způsobem:

Složení (pro 10 000 tablet)

2-methyl-3,4-d.ihydro-4-oxo-N- (4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (účinná látka) laktóza kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon horečnatá sůl kyseliny stearové koloidní kysličník křemičitý voda podle potřeby

Účinná látka, laktóza a 450 g kukuřičného škrobu se smísí a směs se zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Směs se granuluje, granulát se vysuší a potom se přimísí horečnatá sůl kyseliny stearové, koloidní kysličník křemičitý a zbytek kukuřičného škrobu. Směs se protluče sítem, slisuje ' se do tablet o hmotnosti 140 mg (průměr: 7 milimetrů).

250 g

460 g

650 _g g

g _g

Příklad 7

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 se mohou vyrobit také tablety obsahující vždy 25 mg

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyklopenta [ ^{g j} -l-benzopyran-3-^yl) -2H-!.2-benzothiazm-3-karboxamid-l,l-dioxidu, ....................

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4-oxo-6-methyl-4H-!lbenzopyran-

-3-yl)-2H4,2-bGnzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, .......

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4~ox ο-δ-πιοΠιγΙ -4H-- -benzop^yran-

- 3-y1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxi.du,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-l-

-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazm-S-karboxamid-úl-dloxidu,

2-methyL-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydгo-4-oxólN-

- (4-oxo-6'methoxy-4H-l~benzopyгan-3-yl) -2H-4,2-benzothiazm-3-ka.rboxs.m.id-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxi¢-u,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hy droxy-6,8-dichlor-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3--k^_rboxami(^P-l,l^-^di^oxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2~oxo-4-hydroxy·4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -2H-4-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-

- (2-oxo-4-hy droxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a

2-methyl-3,4-dihydro-'4-oxo-N-

- (2-oxo-4-mnthy1-2H-l-benzopyran207760

-7-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Příklad 8

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6 se mohou vyrobit také tablety obsahující 25 mg

2-methyl-N-(6-chlor-8-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-ylj-4-oxo-3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl) -3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, monoliydrátu sodné soli 2-methyl-4-oxo-N- (4-ОХО-4И-1,4-benzopyran-3• yl) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo N-( 4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocy klopenta [ g ] -l-benzopyran-3-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazín-3-karboxamid-l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothlaz n 3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-.N-(4-oxo-5,7-dimethyl4H-l-bnnzopyran-3-yl]-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxanrd-l,l-dioxidu, hydrátu sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin- 3-kar boxamid-1,1-dioxidu,

4-oxo-N- (4-oxo-4H-l,4-benzopyran3-yl j -3,4-dihydro-2H-l,2-benzoíhiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu,

2-ethyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,4-benzopyran-3-y 1) -3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a

2-allyl-4-oxo-N-(4-oxo-4H-l,3-benzopyran-3-yl)-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu.

Příklad 11

Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 se mohou dále vyrobit následující sloučeniny:

hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, teplota tání 235 až 239 °, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 234 až 236 °, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-8-methyl-4H-l-benzopyran- 3-y 1) -2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, teplota tání 239 až 241 °, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6-methyl-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, teplota tání 235 až 239 °, monohydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-4,6,7,8-tetrahydrocyklopenta [ g ] -l-benzopyran-3-yl) -2H-l,2-benzothiazln-3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 240 až 241 °, hydrát sodné soli 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-l-benzopyran-3-yl ] 2H,l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l-dioxidu, teplota tání 260 až 261 monohydrát sodné soli 2-methyl-N-6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl) -4-oxo-3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl) -3-karboxamid-l,l-dioxidu, teplota tání 239 až 241 °.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových 3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxidů obecného vzorce I v němž

R znamená benzopyronový zbytek, který je popřípadě substituován jednou nebo několikrát nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinou s

I až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a

Ri znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, hydroxyf nižší )alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (nižší) alkoxy (nižší) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové a alkylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce

II v němž

R a Ri mají shora uvedené významy, nebo její funkční karboxyderivát a/nebo její sůl, načež se popřípadě sůl získaná postupem podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl nebo se sůl získaná postupem podle vynálezu přemění na volnou sloučeninu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se cyklizuje kyselina vzorce II nebo její ester v přítomnosti bazického kondenzačního činidla.
3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce II, v němž

R znamená v poloze 3, 4, 6 nebo 7 vázaný 2-oxo-2H-l-benzopyranylový zbytek nebo v poloze 3 nebo 6 nebo 7 vázaný 4-oxo-4H-l-benzopyranylový zbytek, který je nesubsti tuován nebo je popřípadě substituován nižší alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 nebo na dvou sousedních atomech uhlíku nižší alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Ri znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich funkčních derivátů a/nebo solí.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce lib (lib) v němž

R? znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Rd a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají 3nebo 4-členný nižší alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku, který je vázán na sousedních atomech uhlíku, nebo jejich funkčních derivátů a/nebo jejich solí.
5. Způsob-podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá sloučenin obecného vzorce lib, v němž

R2 znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rd a Rs znamenají nezávisle na sobě vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nižší alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich funkčních derivátů a/nebo jejich solí.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 к výrobě 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-N- (4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu nebo jeho soli s bází, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího funkčního derivátu a/nebo její soli, přičemž R znamená 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-ylovou skupinu a Ri znamená methylovou skupinu а X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se získané sloučeniny převádějí na své sodné nebo zinečnaté soli.