CS207355B2 - Method of making the 2,6-diacyloxymethylpiridines - Google Patents
Method of making the 2,6-diacyloxymethylpiridines Download PDFInfo
- Publication number
- CS207355B2 CS207355B2 CS207376A CS207376A CS207355B2 CS 207355 B2 CS207355 B2 CS 207355B2 CS 207376 A CS207376 A CS 207376A CS 207376 A CS207376 A CS 207376A CS 207355 B2 CS207355 B2 CS 207355B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- yield
- preparation
- pyridine
- bis
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC(CCl)=N1 IWQNFYRJSVJWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- -1 1,6-diformylmethylpyridine Chemical compound 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical compound CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N Pyricarbate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)NC)=N1 YEKQSSHBERGOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 2
- ATTHEJRCDHEDLT-UHFFFAOYSA-N [6-(prop-2-enoyloxymethyl)pyridin-2-yl]methyl prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OCC1=CC=CC(COC(=O)C=C)=N1 ATTHEJRCDHEDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N [6-(acetyloxymethyl)pyridin-2-yl]methyl acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC1=NC(=CC=C1)COC(C)=O XARIFKSEVODEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QNXQLPUEZYZYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC(CBr)=N1 QUTSYCOAZVHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXRMSMDDNCOLP-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(fluoromethyl)pyridine Chemical compound FCC1=CC=CC(CF)=N1 UUXRMSMDDNCOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABKLYPKKJFLPGU-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(methoxymethyl)pyridine Chemical compound COCC1=CC=CC(COC)=N1 ABKLYPKKJFLPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=N1 FILKGCRCWDMBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLJDXZVVISDD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(2-chloroethyl)pyridine Chemical compound ClCCC1=CC=CC(Cl)=N1 LLMLJDXZVVISDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDRZEMPGPIUDD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(2-methoxyethyl)pyridine Chemical compound COCCC1=CC=CC(OC)=N1 LUDRZEMPGPIUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVMCCWYUWHDLGS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-propylpyridine Chemical compound CCCC1=CC=CC(C)=N1 FVMCCWYUWHDLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLKXMKIKWXYSQ-UHFFFAOYSA-N 2-n,6-n-dimethylpyridine-2,6-diamine Chemical compound CNC1=CC=CC(NC)=N1 YWLKXMKIKWXYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- OONHJKCKWRTEBL-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyloxymethylbenzene Chemical compound ClS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OONHJKCKWRTEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVFSSLCCFQXEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pyridine Chemical compound CCOCC.C1=CC=NC=C1 VWVFSSLCCFQXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940070851 pyridinolcarbamate Drugs 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 2,6-diacyloxymethylpyridinů
(I)
Předmětem vynálezu je způsob výroby 2,6-diacyÍoxymethylpyridinů obecného vzorce I,
R-jOC—O — CH2 kde R, a Rg jsou shodné radikály, znamennjící vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
SlouCeniny obecného vzorce I jsou s výjimkou acetylového derivátu, v němž Ri a Rg znameeaaí meehylj nové sloučeniny a hodnotné meeiprodukty při výrobě mnoha léčiv působících na krevní oběh a srdeční činnost, jako např. pyridinolkarbaeja.
K přípravě pyridinolkabjemjau se dosud podle literatury používalo pouze 2,6-^'^^xymenhhlppridinu.
Pro přípravu 2,6-diacetoxyeethylpyridiaů je z literatury znám pouze jeden způsob, podle něhož se z 2,6-luti^di^r^u tvoří N-oxid, který se anhydridem kyseliny octové převádí na 2-eenhyУ-6-jcntátoxymenhyУpyyidin, z něhož se .pak opětnou tvorbou N-oxidu a acetylováním získává 2,6-dijcntoxyeenhyУpyridia (O.H. Bullitt: Am. Soc..£6, 1370 /1954//; V. Boschelheide: Am. Soc. £6, 1286 /1954,/; E. Ochěai: J. Org. Chem. £8, 535 /1953/; S. Ginsburg: Am. Soc.
72, 481 /1957/; V. T. T^y^eis: Am. Soc. 80, 6590 /1958/; Tetsuzo Kato: C. A, 22, 559 b /1963/; japonský patentový spis č. 14 222/43, C. A. 70. 19 444 c /1969/).
Při těchto postupech se při ac^tylační reakci tvoří četné různé veddejší produkty ve značném mmnžství, které lze z 2,6-dijcntoxyeethylpyridinu odstranát jen zčásti. Pokusy podniknuté k průmyslovému vyuuští tohoto postupu vedly k mmaíarské patentové přihlášce č.
RI-557 pod názvem Nový způsob přípravy jhntoxymenheУpyyidinů, avšak i tímto zdokonaleným postupem lze získat jen směs s obsahem 75 až 80 % 2j6-diacetoxymethylpyridinu maximálně s 89,5%' výtěžkem (viz příklad 2). K dalšímu zpracování - např. k přípravě nahoře zmíněného pyridinolkabbamanu - je sice . tento produkt . · vhodný, avšak výtěžek je poměrně nízký, takže výtěžek pyridinokkabaamanu, vztažený na 2,6-lutidin, činí přibližně 15 %.
Syntéza 2,6-diacyloxymeehyypyridinů probíhaaící přes tvorbu N-ox'idů není však v · žádném případě použitelná, neboť .např. 2,6-diformylmeethyppyidin nelze tímto postupem připravit. Rovněž pro přípravu sloučenin s delšími alkylovými řetězci nelze v literatuře nalézt žádné odkazy.
Z literatury je znám jeden způsob přípravy monnoaeeoxxyethhlppyidinů (T. Kato u. a: J. Pharm. Soc. Japan, 75. 1228 /1955/), podle něhož se 2-chlnreet^hУpyridio zahřívá v tlakové trubce 8 hodin na . 190 °C s bezvodým octanem sodným v prostředí ledové kyseliny octové. Údaje o výtěžku nejsou v citovaném pramenu uváděny.
Syntéza pouuítá autorem·Kato je v preparační organické chemii velmi rozšířena (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, IV. vyd., 8, 541)· Používá se především v případě reaktivních halogenových derivátů a je v laboratorních podmínkách proveditelná poměrně jednoduše a s dobrým výsledkem. Tak např. lze získat z p-nϊ.trobenzylchlnriiu, . který co do reaktivity je chlnreethylpyriiinu nejblíže, reakcí s roztaveným octanem sodným ve vroucí kyselině octové v průběhu 8 až 10 hodin p-nitrobenzylacetát s 78 až 82% výtěžkem (Org. Synt. СоШ.
sv. III, 650).
Ve srovnání s p-nitnobenzylchlnridee chovvaí se tedy deriváty pyridinu an^^lně, neboť se dají přimět k reakci jen za zásadně ennegettčtějších podmínek. V literatuře nebyl nale- . zen odkaz na podobné reakce dichloi^ms thylpyridinů.
S ohledem na extrémní reakční podmínky je postup průmyslově neproveddtelný, neboť vyžaduje pouužt . k reakci bezvodé zásadité octany. Tyto soli jsou silně . hygroskopické a lze je zbavvt vody tavením·teprve bezprostředně před použitím. Vzhledem k přítomno oti zásaditých solí probíhá reakce v heterogenním systému, pročež je rozm^ě-ni^ní zásaditých octanů na požadovanou jemnost zásadně důležité. Rozměnění odvodněné taveniny za absolutně suchých podmínek je v průmyslovém měřítku ntprovvtitelné.
Z jiných, v praxi organické chemie všeobecně používaných esterifikačních je pro přípravu iiacyloxyeeelhrУpyriiinů znám ještě jeden postup. Podle něho se . reakcí 2,6-dihydroxymeehylppridinu s chloridem kyseliny trietthoxlbtozoové získá. trimtthOϊybtozoan 2,6-dihydryeymeУhpУpyridinu (viz belgický patentový spis č. 812 127)·
Tento postup však není pro předložený případ použitelný, poněvadž 2,6-diУydrnxleetlhfl·pyridiny lze připravit pouze hydrolýzou 2,6-diacenoxleetlýlppridinl.
Z literatury je tedy znám jediný způsob výroby 2,6-dihldroxyeeelvУppridinž> a to acylování 2>6-lžtidnn-N-nxiiž. Tento způsob však není použitelný všeobecně, nýbrž . je znám jen pro acetylové deriváty a průmyslově v^^^^^ž-tel^ný pouze s nevalným výtěžkem. Mimo to lze v odborné literatuře nalézt jen údaje o přípravě monoobetooymethhlppyidioů, Tento postup není v průmyslovém m^i.tku vyuuítelný a nelze od něho očekávat vysoké výtěžky.
Při pokusném acylování 2,6^1^^^6thylpyridinu, zejména pokud jde o možnost jeho převádění na 2,6-diacttoxleeehpУppyidin, bylo nyní s překvapením zjištěno, že z 2,6- dichíLarm^ei^3^]^]^p^i^:Ldinu za přítomnooti nejméně eonárního m^ooss^t^:í terciárních bází s nižšími blifatCiýýei karbonovými kyselinami vznikaaí 2,6-diaclloxyeetl'цrlpyridinl s prakticky ivannitbtVvníe výtěžkem.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 2,6-diacyloxymethylpyridinů všeobecného vzorce I,
R.OC—O—CH2
CH2-O-COR2 (I)
kde a Rg mají shodný význam a znamennjí vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy ’ uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podle vynálezu z derivátů pyridinu obecného vzorce II,
X—CH2 kde X je atom halogenu, tím, že se sloučeniny obecného vzorce II nechají reagovat za přítomosti organických rozpouštědel s alespoň molárním množžtvím, počítáno na halogen, trialkylaminu, s výhodou trietyylaminu nebo ^^^cyklického a^inu, s výhodou Nmeethyppyidinu, a alifatické karbonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku při zvýšené teplotě, s výhodou při bodu varu reakční směji, načež se získaný produkt ze směsi izoluje.
Vynález je vskutku překvapivý, nebol na základě odborná literatury se nedalo očekávat, že 2,6-diitlsrmettylpyridio projevívyšší reaktivitu než např. p-oitrobnnzylchlsriď.
Přesto vzniká 2,6-diacntoxymenhyУpyyidio za šetrnějších reakčních podmínek a s vyšším výtěžkem než např. p-nitrobenzylacetát a p-oitrsbeozylchlsriSu. Tento poznatek je překvappuící zejména proto, že v reakci s octanem' sodným je 2-^^^6 П^У-РУуГ^п v podstatě méně reaktivní než p-oitrsbeozylchlsriS.
Rovněž překvappúící je, že 2,6-diacylorymeehylpyridiny se postppem podle vynálezu získávají prakticky bez vedlejších produktů s kvantitativním výtěžkem, nebol podle literatury by se dala rovněž očekávat tvorba kvartérních solí z 2,6-SichlsrrettylpyriSiou a terciárních aminů použitých v přebytku. Auuor I. Stuchlík (Chem. Listy, 50. 662 /1956/) . dokázal, že z benzylchlsriSu a treetУyaariou vzniká při 70 až 75 0C již v období 5 hodin příslušná kvartérní sůl s 91% výtěžkem.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že 2,6-Sihllsgnoren^hУpyriSio se rozpustí v organickém rszpuutiSle a potom se uvede do reakce s alespoň ekvivalentním mužstvím - počítáno na halogen - terciárního aminu a alifatické karbonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce proběhne prakticky ^θι011ι11\^ za několik hodin. Ve většině případů (podle druhu použitého rozpu^idla) vyloučí se během reakce sůl terciárního amnu, která se pak odstraní filtrací. Filtrát obsahuje prakticky pouze 2,6-SilcylsxyrenhyУpyriSio v rozpuštěném stavu. RgozpusíSIo se z filtrátu odstraní pod atmosférikkým tlakem nebo ve vakuu. Získaný surový produkt je prakticky čistý 95 až 100% 2,6-SilcylsxyrenhyУpyyiSio. Výtěžek činí 95 až 99 % teoretického výtěžku.
Jako organického rszρuuSiSУl lze použžt jakéhokoli rozp^sidya, které za r^eakčních podmínek nereaguje s reakčními složkami. Jako ioeytoí rozpusÍtidla přicházejí v úvahu např. ethylacetát, butylacetát, benzen, toluen, xylen, cyklohexan, Siissprspylethnr, tntratySrsfuran atp. Účelné je též pouužtí směsí roz^i^s^s^^id^^L.
Podle jednoho výhodného provedení způsobu podle vynálezu slouží jedna reakční složka nebo směs složek zároveň jako rszpuutiSls. V tomto případě je ovšem nutno pouužt terciárného aminu a/nebo alifatické karbonové kyseliny v přebytku. Pooužijeli se jako rszpuutiSll reakční složky nebo směsi obou složek, je reakční doba kratší a rovněž izolace produktu je tím usnadněna. V tomto případě se rea^ní směs po skončení reakce vleje na led a produkt se z vodného roztoku extrahuje rozpustidlem, např. chlorovaným uhlovodíkem, s výhodou chloroformem. RosppuSiSlo se pak odppří. Tímto způsobem se získá produkt 96 až 100% čistoty s 95 až 99% výtěžkem.
207355 4
Jako terciárních aminů lze ’ použít trialkylminů a/nebo heterocyklických aminů, např.
triethylaminu nebo N-meehhlpippridinu.
Reakce se provádí při bodu varu reakčních směsi. V případě vhodně zvolených reakčních sloíek proběhne reakce ^βι^Ίι^υ^ již při poměrně nízkých teplotách; pouze reakční doba je přísluSně delší.' Je proto výhodněěší postupovat dčelně za teplot blízkých bodu varu, nebol takto reakce proběhne během několika hodin..
Výhoda způsobu podle vynálezu záleží v tom, íe s použitím velmi jednoduché technologie lze dosáhnout prakticky kraněitltivníto výtěžku tak čistého produktu, íe ho lze bez jakéhoooliv čištění podrobit dalším reakcím, např. hydrolýze na 2,6-ditydroxymeehtlpylidin popsané v mmaarské patentové přihlášce č. RI-533. Způsob podle vynálezu je rovněž výhodný z hlediska průmyslové realizace, poněvadž při přípravě diacyloxymeehylpyridinů netřeba vycházet z čistého dictloreethy].iyridinu. Lze'rovněž např. použít surového produktu získaného chlorováním 2,6-lutidinu, který obsahuje 85 % 2,6-dictPoreetltylpyridiěu. Z tohoto ' produktu lze získat čistý diacetoxymeehhlpyridin v 90 až 99% výtěžku, vztaženo na jeho obsah 2,6-dichloreeehtlpyridiěu. DdIŠÍ výhodou způsobu podle vynálezu je, že jím lze získat i diacyloχΙ^Ι^Ιρ^idiny, jejichž syutéza se doposud jiným ·způsobem nepoddala, např. dif^or^m^ll^-^^^e^^Lvát, který lze s použitím jirých způsobů získat jen s mimořádně nízlým výtěžkem.
Celkem lze říci, že způsobem výroby dilcyloxymee^цгlpylidinů podPe·vynáPezu byPa vypracována obecně pou2itelná a dobré výtěžky posk^^ící syntéza, jejíž realizace v průmyslovém měěítku je velmi ekonomická.
Struktura nově připravených sloučenin byla prokázána infračervenou spektroskopií, elemennární analýzou, jakož i porovnáním s jirými referenčními látkami, získarými s použitím jiných postupů. Čistota získaných ·Pátek byla zkontrolována ultrafaioovou spektroskop^, plynovou ctromalooraaií a titoometrckkými postupy.
Způsob podle vynálezu je dále vysvětlen na níže uvedených příkladech.
V příkladech uváděné plynové ctromalografy byly snímány za teploty 100 až 200 °C ve 2,4 m dlouhé koloně z křemíkovodíkového skla svěělosti 3 mm, přičemž nosný plyn obsahoval 1 % rozdělovači kapaliny OV-17 a kolona byla naplněna chrom-Q-nosičem.
Pokusy na základě chromaltgrnfie na tenké vrstvě byly prováděny s použitím sillkignlu G (Merek) na 0,25 mm tenkých vrstvách, přičemž jako eluentu bylo použito · směsi chlorofomiu a ettlllcetátu v poměru 50:50 a jako vývojky jodové páry.
SpicCficlá extinkce 2,6-dilcntoxlmen^tlpiгidiěu činí = 383 (269· nm).
Příklad 1
5,28 g (0,03 molu) 2,6-dictlormettylpyridiěU se rozpustí v 50 · ml ethyl^^á^ a do roztoku se za míchání přidá 3,43 ml (0,06 molu) ledové kyseliny octové a 8,32 ml (0,06 molu) trnetllylamiěs. Reakční směs se ohřeje a 12 hodin vaří pod refSuxem. · Asi 15 až 20 minut po začátku varu se začne vylučovat trnttlyplamiětldгochlorid. Po . uplynutí této reakční doby se směs ochladí asi na 20 °C a vyloučená sůl se oddiltruje. Filtrát se dosucha odpaaí.
Získá se tak 6,55 g 2,6-dilcntoxlmenhylpyridinu ve formě bledě žluté olejovité látky. Spekk-romeericky zjištěný obsah čisté substance činí 94,2 %,· což odpovídá 92,3 % teoretického výtěžku. Produkt lze okamžtě dále zpracovávat.
Frakcionováním surového produktu pod tlakem 5 torr se získá při 166 až 168 °C po 10% ztrátě čištěním čirý olej, jehož UV-spinlrofotomeerickl zji^ště^r^ý obsah čisté substance činí přibližně 93,8 n^5 = · 1,4966.
Příklad 2
3,52 g (0,02 molu) 2,6-dichlormethylpyridinu se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové a nechá se reagovat s 5,06 ml (0,044 molu) N-methylpiperidinu. Reakční směs se vaří 12 hodin při teplotě 116 až 118 °C. Potom se odpaří na 13 až 15 ml a zředí 30 ml vody. Hodnota pH roztoku se pomocí pevného uhličitanu draselného upraví na 8. Potom se extrahuje 3x10 ml chloroformu. Chloroformové fáze se spojí, vyčeří 0,20 g aktivního uhlí a po filtrování odpaří dosucha. Získá se 4,40 g bledě žlutého oleje, jehož obsah 2,6-diacetoxymethylpyridinu činí 96,9 %, což odpovídá 95,5 % teoretického výtěžku. Produkt je vhodný pro další zpracování.
Příklad 3
17,61 g (0,1 molu) 2,6-dichlormethylpyridinu se rozpustí v 88 ml ledové kyseliny octové a zreaguje s 41,5 g (0,3 molu) triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin vaří a potom odpaří přibližně na 60 až 70 ml. Po zředění 200 ml vody upraví se pH roztoku pevným uhličitanem draselným na 8 až 9. Roztok -se extrahuje 4x50 ml chloroformu, chloroformové fáze se spojí, vyčeří 2 g aktivního uhlí a poté odpaří.
Získá se 22,10 g světle žlutého oleje, který obsahuje 98,2 % 2,6-diacetoxymethylpyridinu, což odpovídá výtěžku 97,4 %. Produkt je vhodný к dalšímu zpracování.
P ř í к 1 a d 4 <
9,28 g (0,03 molu) 2,6-dichlormethylpyridinu se rozpustí ve směsi 3,43 ml (0,06 molu) ledové kyseliny octové a 53 ml triethylaminu. Reakční směs se 5 hodin vaří. Vylučování krystalů započne již při zahřívání. Po uvedené době se reakční směs odpaří dosucha. Takto získaná směs krystalů a oleje se rozpustí v 50 ml chloroformu, roztok se propere 3x25 ml vody a suší se nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci, vyčerení a odpaření se získá 6,27 g žlutého oleje. Produkt obsahuje 96,1 % 2,6-diacetoxymethylpyridinu, což odpovídá 93,8 % teoretického výtěžku. Produkt je vhodný pro další zpracování.
Příklad 5
5,30 g (0,02 molu) 2,6-dibrommethylpyridinu se rozpustí v 53 ml ledové kyseliny octové a zreaguje s 8,30 ml (0,06 molu) triethylaminu. Reakční směs se 7 hodin vaří, potom odpaří asi na 15 ml a zředí 30 ml vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 8 pevným uhličitanem draselným a roztok se extrahuje 3x20 ml chloroformuj Spojené chloroformové fáze se properou vodou až do neutrální reakce, usuší nad bezvodým síranem sodným a vyčeří 0,2 g aktivního uhlí. Po filtraci se rozpustidlo odstraní. Získá se 4,20 g bleděžlutého oleje, který obsahuje 97,4 % 2,6-diacetoxymethylpyridinu, což odpovídá výtěžku 94,2
Příklad 6
10,56 g (0,06 molu) 2,6-dichlormethylpyridinu se rozpustí v 53 ml kyseliny mravenči a zreaguje s 25,0 ml (0,18 molu) triethylaminu. Směs se vaří 6 hodin, potom se odpaří asi na 40 ml a naleje na 120 ml vody. pH roztoku se upraví na 8 pevným uhličitanem draselným a roztok se extrahuje 3x50 ml chloroformu. Po spojení a vyčeření chloroformových fází se rozpustidlo odstraní. Získá se 11,5 g světležlutého oleje, který obsahuje 97,1 % 2,6-diformy1methylpyridinu, což odpovídá teoretickému výtěžku 95,5 %» Surový produkt se frakcionuje ve vakuu. Bod varu: 130 až 132 °C/3 torr; - 1,5145. Frakcionovaný produkt vykazuje stupeň čistoty 99,7 %, je prakticky čistý, jak prokazuje plynová chromatografie a chromatografie na tenké vrstvě.
ab
Analýza pro CgHgNO^ (mol. vypočteno: 55,38 % C, zjištěno: 55,28 % C, váha: 195,18)
4,65 % H, 7,18 % N,
4,59 % H, 7,20 % N,
55,34 %
4,65 % 7,27 %
32,79 % 0
32,70 % O
32,68 %
2,.6-Diformylneehylpyridin je nová sloučenina.
Příklad 7
10,56 g (0,06 molu) 2,6-dicyiormetyylpyridinu se rozpustí ve 106 ml toluenu a k roztoku se přidá 9,85 ml (0,132 molu) kyseliny n-propionové a 18,3 ml (0,132 molu) triethylaminu. Roztok se pak .11 hodin vaří. Sůl vyloučená v průběhu vaření se oddiltruje a'filtrát se propere vodou, ptom 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a nakonec'opět vodou až do nenu^lní reakce. Roztok se usuší bezvodým síranem sodným, vyčeří. a nakonec filtruje. Po odpaření pod sníženým tlakem se získá 14,70 g surového produktu, který obsahuje 95,5 % 2,6-di-n-propionylmethhlipyrdinu, což odppvídá teoretickému výtěžku 93,1 %.Surový produkt se frakcionuje pod tlakem' ' 5. torr. . Hlavní frakce ' předestilovsná při teplotě 167 až 169 °C vykazuje stupeň čistoty 99,8 %. n£5 = 1,4889.
Jak ukazuje analýza plynovou cУromathoraaií a ’chromattgraffí na tenké vrstvě, je produkt prakticky čistý.
AAnlýza pro vypočteno:
C1-^H1N^O4 . (mol. váha: 251,28)
62,14 % C, 6,82 % H, 5,57 % N, zjištěno:
62,07 % C,
62,11 %
6,90 % H,
6,81 %
5,50 % N,
5,54 %
25,47 % 0
25,50 % 0
25,59 %
2,6-di-n-propionylinetthrlpyridin je nová sloučenina.
Příklad 8 g surového 2,6-SicУlormet)yllpyгiSins (tj. produkt získaný - chlorováním’2,6-lutidinu a obs85 % čisté substance) se rozpuutí v 440 ml koncentrované kyseliny octové a zreaguje s 207 ml hrtellylteminuβ Reakční. směs se 6 hodin vaří, potom odpaří pod sníženým tlakem na polovinu svého objemu a vleje na 1 000 ml vody. Vodný roztok se extrahuje 4x100 ml chloroformu. Chloroformové fáze se spojí a properou zprvu 5% roztokem . kyselého uhličitanu! sodného a potom vodou. Roztok se pak suší nad bezvodým síranem sodným, čeří aktivním uhlím, načež se rozpustidlo odstraní. Získá se 106 až 110 g oleje, který obsahuje až 90 % 2,6-SitcttoxymethylpyriSinu, což odpovídá více než 95% teoretckééniu výtěžku.
Takto získaný surový 2,6-SitcetoxymethylpyriSin lze ihned dále zpracovávat, např. hydrolyzovat na 2,6“SihySroxymethhllylidin.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUCH2—O—COR2 (I1. Způsob výroby 2,6--SitcyloχymethylpyriSiaů obecného vzorce I, )kde Rj a Rg jsou shodné a zaameeatí vodík nebo alkyl s 1 sž 4 atomy uhlíku, z derivátů pyridinu obecného vzorce II, kde X znamená atom halogenu, vyznačující se tím, že deriváty pyridinu obecného vzorce II, kde X má shora uvedený význam, se nechají reagovat v přítomnosti organického rozpouštědla s alespoň molárním množstvím počítáno na halogen, trialkylaminu, s výhodou triethylaminu, nebo heretocyklickéhó aminu, s výhodou N-methylpyridinu, a alifatické karbonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku při bodu varu reakční směsi, načež se získaný produkt ze směsi izoluje.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 1,6-diformylmethylpyridinu, vyznačující se tím, že se 2,6-dichlormethylpyriČLÍn nechá reagovat s kyselinou mravenčí.
- 3. Způsob podle bodu l pro výrobu 2,6~di-n-propionylmethylpyridinu, vyznačující se tím, že se 2,6-dichlormethylpyridin nechá reagovat s kyselinou n-propionovou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HURI000562 HU170496B (cs) | 1975-04-02 | 1975-04-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS207355B2 true CS207355B2 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=11000971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS207376A CS207355B2 (en) | 1975-04-02 | 1976-03-31 | Method of making the 2,6-diacyloxymethylpiridines |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT347462B (cs) |
CH (1) | CH601236A5 (cs) |
CS (1) | CS207355B2 (cs) |
DD (1) | DD124875A5 (cs) |
DE (1) | DE2614400C3 (cs) |
ES (1) | ES446523A1 (cs) |
HU (1) | HU170496B (cs) |
PL (1) | PL101309B1 (cs) |
SU (1) | SU648089A3 (cs) |
YU (1) | YU83776A (cs) |
-
1975
- 1975-04-02 HU HURI000562 patent/HU170496B/hu unknown
-
1976
- 1976-03-25 CH CH376376A patent/CH601236A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-29 AT AT225876A patent/AT347462B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-31 ES ES446523A patent/ES446523A1/es not_active Expired
- 1976-03-31 CS CS207376A patent/CS207355B2/cs unknown
- 1976-04-01 PL PL18842276A patent/PL101309B1/pl unknown
- 1976-04-01 DD DD19216576A patent/DD124875A5/xx unknown
- 1976-04-01 YU YU83776A patent/YU83776A/xx unknown
- 1976-04-02 DE DE19762614400 patent/DE2614400C3/de not_active Expired
- 1976-04-02 SU SU762341201A patent/SU648089A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2614400C3 (de) | 1979-03-15 |
ES446523A1 (es) | 1977-06-16 |
DE2614400B2 (de) | 1978-07-06 |
DE2614400A1 (de) | 1977-03-03 |
SU648089A3 (ru) | 1979-02-15 |
YU83776A (en) | 1982-02-28 |
ATA225876A (de) | 1978-05-15 |
PL101309B1 (pl) | 1978-12-30 |
HU170496B (cs) | 1977-06-28 |
AT347462B (de) | 1978-12-27 |
DD124875A5 (cs) | 1977-03-16 |
CH601236A5 (cs) | 1978-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0302720B1 (en) | Production of 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds | |
KR100242622B1 (ko) | 항궤양제의 제조방법 | |
RU2669701C2 (ru) | Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина | |
KR850000923B1 (ko) | 피록시캄의 제조 방법 | |
US4769493A (en) | Process for producing tetrafluorophthalic acid | |
JP2876712B2 (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
KR101313842B1 (ko) | 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법 | |
US7790891B2 (en) | Process for the preparation of pyridine-methylsulfinyl compounds | |
KR100430575B1 (ko) | 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법 | |
CS207355B2 (en) | Method of making the 2,6-diacyloxymethylpiridines | |
EP0092117B1 (en) | Process for producing chloronicotinic acid compounds | |
US6891041B2 (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2H)-phthalazinones | |
RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
FI73680C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksam 5,11-dihydro-11-/(4-metyl-1-piperazinyl)- acetyl/-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on. | |
JPH0557255B2 (cs) | ||
JPH0546356B2 (cs) | ||
JP2703540B2 (ja) | アニリノフマレートの新規な製造方法 | |
KR100219251B1 (ko) | 광학 활성 1,6-나프티리딘 유도체 | |
KR100868160B1 (ko) | S-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체 | |
SU1715809A1 (ru) | Ди- @ фуразано[3,4:5,6][1,4]диоксино @ [2,3-в: 5,6-е]пиразин и способ его получени | |
KR20240163708A (ko) | 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]부티르산알킬 에스테르 및 포르밀화 유도체의 제조 방법 | |
KR0132189B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
JP2640622B2 (ja) | プログルメタシンの製造方法 | |
KR0131049B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
JPH0686444B2 (ja) | 2−(2−ピリジルメチルスルフィニル)ベンズイミダゾール化合物の製造法 |