CS204792A3 - PROCESS FOR PREPARING 1BETA-ETHYL-1ALPHA-(HYDROXYMETHYL) -1,2,3,4,6,7,12,12ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO(2,3-a)QUINOLIZINE AND NOVELINTERMEDIATES - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING 1BETA-ETHYL-1ALPHA-(HYDROXYMETHYL) -1,2,3,4,6,7,12,12ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO(2,3-a)QUINOLIZINE AND NOVELINTERMEDIATES Download PDFInfo
- Publication number
- CS204792A3 CS204792A3 CS922047A CS204792A CS204792A3 CS 204792 A3 CS204792 A3 CS 204792A3 CS 922047 A CS922047 A CS 922047A CS 204792 A CS204792 A CS 204792A CS 204792 A3 CS204792 A3 CS 204792A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- hexahydro
- indolo
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N quinolizinium Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 GUOHRXPYGSKUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 claims 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 9
- -1 1-ethyl- Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- RNBRIBCZVHFDIJ-RNKHSWPKSA-L (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate;quinolizin-5-ium Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21.[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O RNBRIBCZVHFDIJ-RNKHSWPKSA-L 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOKOVVKMPPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)CO)=C4NC2=C1 RAOKOVVKMPPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-O 12h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium Chemical class C1=C[N+]2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEQPWHMQQVMTIO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1H-indol-2-ol Chemical compound N1C(CC2CCCC=C12)O UEQPWHMQQVMTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVUHOBZSIFMHG-UHFFFAOYSA-N 4h-indolo[3,2-a]quinolizin-5-ium Chemical class C1=CC=CC2=C3C4=CC=CC[N+]4=CC=C3N=C21 OFVUHOBZSIFMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVAZUYDBZBQJQZ-UHFFFAOYSA-N CCC(CCC1)C2=[N+]1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12.[Cl-] Chemical compound CCC(CCC1)C2=[N+]1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12.[Cl-] IVAZUYDBZBQJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I//ISŽŠ! P Hp ;·
Způsob přípravy 10-ethyl-la-(hydřoxymethyť)-l,2,3»^»6,7|l2,12ba-oktahydro-indolo Í2,3-a3chinolizinu a novýó^TaěTtpródůktů Ί»
Oblast? techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy 10-ethyl-1<*-Chy dr oxyme thy 1) -1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro~indolo-(2,3-aJchinolizinu a nových meziproduktů. Podrobněji setento vynález týká přípravy (-)-10-ethyl-la-(hydroxymethyl)-1»2,3»4,6,7>12,12ba-oktahydró-indoloÍ2, 3-a 3 chinoli zinuobecného vzorce I
a nových meziproduktů, které se získávají podle tohotopostupu·
Dosavadní stav techniky
Sloučenina obecného vzorce I, která-má periferní vaso-dilataóní účinnost, j^ dobře známa. Její příprava a lékař-ský účinek-bylý Žh^ven*/^ anglickém patentovém spisuč. 2 174 701.
Sacemické l-ethyl-l-(acyloxymethyl)-l,2,3»4,6,7,12,12b«'oktahydro-indoloÍ2,3-a]chinolizinové deriváty, které sě po-užívají jako výchozí materiály v postupu popsaném v anglic-kém patentovém spisu č. 2 174 701, se mohou připravovatpodle způsobu, který je uveden v anglickém patentovém spisuč. 1 499 546, podle kterého se nechá zreagovat 1-ethyl-
2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolot2,3-a3chinolizin vzorce XI
- 2 -
s formaIdehydem, který se používá ve velkém nadbytku» Vtomto případě se získá racemická forma sloučeniny obecné-ho vzorce I. Jak je to popsáno v anglickém patentovém spisuč. 2 174 701» terapeuticky Jř^-^r^aí- β-ethyl-derivát vzorceI se může připravit acylací shora uvedené racemické slou- .ceniny, potom se rozštěpí takto získaná acylovaná sloučeni-na, načež se deacetyluje oddělená β-forma ve čtyřech re-akčních stupních. Výtěžek farmaceuticky neúčinného a-ethyl-derivátu odděleného ve štěpícím stupni je pouze asi 25 %,vypočteno vzhledem k výchozímu hexahydro-indolol2,3~a3-chinolizinu vzorce II, pokud se bere v úvahu výtěžek popsanýv příkladech 1 a 2 v anglickém patentovém spisu č. 1 4-99 546 a v příkladech 1 a 2 anglického patentového pa-tentového spisu č. 2 174 701· Předmětem tohoto vynálezu je vypracování racionální .syntetické, cesty, podle které se výchozí 1-ethyl-hexahydro-indoloÍ2,5“alchinolizin vzorce II může převést na odpoví- ,dající β-ethylderivát. jednodušším způsobem a s dobrou účin-ností. Popřípadě se α-ethylderivát, který je odpadním pro-duktem v tomto procesu, může znovu recyklovat na začátektéto syntetické cesty.
Během našich pokusů vypracovat tuto racionální syntetic·kou cestu,jsme překvapivě objevili, že reakcí 1-ethyl-hexa-hydro-in9^1o£2,3~a3chinolizinu vzorce II. s asi ekvimolárnímmnožstvím fořmaldehydu nebo s jeho polymerní formou se získáracemický Mbydroxyaethy 1)-1,2,3 »4,6,7-hexahydro-indolo-12,3-aJchinólizin vžorce III
(III)
nová sloučenina, ze které lze připravit cílovou sloučeninudvěma různými způsoby jednoduše redukcí nové indolo-chino-liziniové soli obecného vzorce IV Ή
H EQ-OH.
(IV), v němž X“ znamená zbytek opticky aktivní aminokyseliny,která se tak získá bud a) po reakci se štěpícím činidlem v množství menšímnež je ekvimolární množství nebo b) po reakci se štěpícím činidlem v množství větším nežje ekvimolární množství·
Jako štěpící činidlo se používá opticky aktivní kyse-lina· Takové kyseliny jsou dobře známé odborníkům·
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získává způsob přípravy(-)-Ιβ -ethyl-l<x-(hy droxymethy 1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahy-dro-indoloÍ2,3-a)chinolizinu vzorce I. Tento způsob sevyznačuje tím, že 1) nechá se zreagovat l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolol2,3-’a3chinolizin vzorce II s asxekvimolárním množ-stvím fórmaldehydu nebo s jeho po^Ímerní formou a po isolaci,jestliže je žádoucí, nový získaný racemický 1-ethy1-1-(hy-dr oxyme thy1)-1,2,3 »4,6,7-hexahydro-12H-indolo 12,3-a 3 chino- - 4 -
lizin vzorce III a) se zpracuje se štěpícím činidlem v množství menšímnež je ekvimolární množství a získán# nov# 13-ethyl-la-(hy-droxy methy 1)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo Í2,3-a 3 chinoli-zin-5-iová sůl obecného vzorce IV se zredukuje'nebo
b) se zpracuje se štěpísím činidlem v množství většímnež je ekvimolární množství, potom se p$ay diastereoisomerníchsoli obecných, vzorců IV a V
x(-) (V), oddělí a získaná, no- v němž X“ znamená jak shora uvedeno,vá. 1β -e thy l-la-(hydroxyme thy 1) -1,2,3 3 > 6 , 7-hexahy dr o-12H-indolol2,3-a]chinolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV šé .zredukuje na sloučeninu vzorce I, a, jestliže je to žádou-cí, získaná nová la-ethyl-13-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolol2,3-a]chinolizin-5-iová sůl Obecnéhovzorce V se převře ná výchozí sloučeninu vzorce II reakcí shydroxidem alkalického kovu, nebo 2) se nechá zreagovatjÍ-ethyl-2,3»4,6,7,12-hexahydro-indolot2,3-aJchinolizin obecného vzorce II s asi ekvimolár-ním množstvím formaldehydu nebo s jeho polymerní formou a se štěpícím činidlem v množství menším než ekvimolární množ-ství, potom se nová 13-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3>4,6,?-hexahydro-12H-indoloÍ2,3-a3chinolizin~5-iová sůl obecnéhovzorce IV zredukuje ňá sloučeninu vzorce I, nebo 3) se nechá zreagovat l~e thy l-1,2,3 >4->6,7-hexahy dr o-indolol2,3-a3chinolizin-$-iová sůl obecného vzorce Ha
- 5 - v němž X znamená jak shora uvedeno, s asi ekvimolárnim množstvím formaldehydu v přítomnosti báze. Zredukuje se taktozískaná nová 13^thyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7*-hexa-hydro-12H-indoXoÍ2,3-a3chinolizin~5-iová sůl obecnéhovzorce IV, v němž X” znamená jak shora uvedeno a popřípadě se uvolní volná báze vzorce I.
Dále se získává nová sloučenina vzorce III
t j. 1-ethy l-I-Chy dr oxymethy I)-1,2,3 Λ, 6»7-hexahydr Ο-Ι2Η-indoloÍ2,3-a3chinolizin.
Získává se také nová sloučenina obecného vzorce IV
συ. v němž X” znamená jak shora uvedeno.
Eovněz se získává sloučenina obecného vzorce V
- 6 - Výchozí sloučenina vzorce II se nechá zreagovat s asiekvimolárním množstvím, s výhodou s 0,9 až 1,1 molu, form-aldehydu nebo s jeho polymerní formou, např.^ormaldehydem,za teploty blízké teplotě místnosti. Paraformaldehyd.sepřidá k roztoku sloučeniny vzorce II (výchozí sloučenina)v protickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo v.jejich směsi. Takto získaná nová racemická sloučenina vzor-ce III se nechá zreagovat po isolaci, nebo s výhodou bez i-solace, se štěpícím činidlem, které se použije v množstvímenším než je ekvimolární množství podle varianty la), čímžse získá sůl nového l£-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloÍ2,3-a3chiňolizinu obecného vzorce IVvytvořená se štěpícím činidlem, ze které se cílová slouče-nina získává redukcí a potom popřípadě uvolněním volné báze.
Shora uvedená reakce s formaldehydem a zpracování seštěpícím činidlem se provádí za teploty blízké teplotě míst-nosti v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je napří-klad aceton, methylethylketon, methylisopropylketon, aceto-nitril, dimethylformamid, s výhodou aceton, nebo v protic-kém rozpouštědle, jako je například methanol, ethanol, pro-pane 1, isopropanol, s výhodou isopropanol, nebo ve směsi .těchto dvou typů rozpouštědel, s výhodou v acetonu obsahu-jícím ethanol nebo isopropanol. Štěpení nové sloučeniny vzorce III se provádí s optickyaktivní kyselinou, s výhodou s (-)-L-dibenzo^9-vinnou kyselinou^
Redukce nové sloučeniny obecného vzorce IV se může pro-vádět známým způsobem chemickým redukčním činidlem, jakoje například hydridoboritan sodný, nebo katalytickou hy*drogenací s použitím katalzátoru, s výhodou paladia na uhlí.Jestliže se redukce provádí chemickým redukčním činidlemv rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je například ethanolnebo methanol, cílová sloučenina obecného vzorce I se areakční směsi vysráží přidáním vody. Jestliže se redukceprovádí katalytickou hydrogenací, cílová sloučenina se iso-luje po uvolnění volné báze. Uvolnění volně báze se provádí známým způsobem přidáním anorganické báze, jako je například,hydroxid alkalického kovu nebo hydroxid amonný·
Postupem podle shora uvedeného způsobu se získá s louče-nina obecného vzorce IV z výchozí sloučeniny vzorce III vevelmi dobrém výtěžku blízko 90 ze které se cílová β-e-thyl-sloučenina vzorce I získá shora popsanou redukcí· Táím-to způsobem se může výchozí sloučenina vzorce II převést nacílovou sloučeninu vzorce I ve výtěžku vyšším než 80 % (vy-počteno například na základě výtěžků z příkladu 13 a z pří-kladu 8). Při srovná^ počtu reakčníeh stupňů a výtěžkůzpůsobu podle anglické^patentového spisu č· 2 174 701ukazují tyto výsledky na mimořádné výhody způsobu podle to-hoto vynálezu·
Podle varinaty lb) se nová racemická sloučenina vzor-ce III získávána ve výchozí reakci rozštěpí štěpícím činid-lem použitém v množství větším než je ekvimolární množství· V tomto případě se rozštěpení provádí ve vhodně vybranémštěpícím systému,, jako je například kyselina D-vinná ve voděnebo L-dibenzoyl-vinná kyselina v aprotické dipolárním roz-pouštědle, jako je například aceton, za teploty blízké tep-,lotě místnosti· Jestliže se používá druhý z uvedených systé-mů, může se drahá L-dibenzoyl-vinná kyselina s výhodou nahra-dit levnější kyselinou, jako je například kyselina octová,v ekvimolárním množství asi 0,3· Výchozí sloučenina vzorce II se může opětovně získatz nové la-ethyl-13-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolol2,3- aJchinolizin-5-iové soli obecného vzorce V,která byla získána při dělení, zpracováním s vhodně vybranoubází, i když by se redukci této soli mohl získat terapeutickyneefektivní stereoisomer· Bazická reakce se může prováděts organickou bázi, jako je například triethylamin nebo di-alkylanilin, nebo s anorganickou bázi, jako je napříkladamoniak nebo hydroxid alkalického kovu, s výhodou v hetero-genním fázovém systému obsahujícím vodnou bázi a s vodounemísitelné organické rozpouštědlo, jako je například chlo- — δ- η ováný alifatický nebo aromatický uhlovodík, například di*chlormethan, chloroform, dichlorethan a chlorbenzen, neboaromatický uhlovodík, například benzen, toluen a xylen.
Jako vodná baze se s výhodou používá roztok hydroxidu sod-ného. Heakce se s výhodou provádí za teploty nepřevyšující40 °C po dobu třiceti až šedesáti minut.
Jestliže je to žádoucí, získaná sloučenina vzorce II veformě adiční soli. s kyslinou, jako je například chloristan,ščavelan nebo (-)-L-dibenzoIyl-vínan, se opětovně použijejako výchozí materiál pro přípravu terapeuticky efektivníhoβ-ethyl-deri vátu. Význam postupu podle varianty lb) proti objevu anglic-kého patentového spisu č. 2 174 7ol spočívá ve skutečnosti,že se vůbec neprodukuje odpadní terapeuticky neefektivnístereoisomer, protože odpovídající nevýhodný stereoisomerobecného vzorce V získaný při syntéze jako vedlejší produktse převede na sloučeninu vzorce II, která se používá jakovýchozí sloučenina.'
Využití výchozího hexahydro-indolol2,3-a3chinolizinuvzorce II je tedy asi 60 až 70 % počítáno na konečný produkt*
Postupem podle varianty 2) se výchozí sloučenina vzorceII nechá zreagovat s téměř ekvimolárním množstvím paraform-aldehydu ve vhodně vybraném rozpouštědle nebo ve směsirozpouštědel v přítomnosti štěpícího činidla používaného vmnožstvím menším než je ekvimolární množství, vypočteno namnožství výchozí slouženi^ vzorce II, s výhodou (-)-Wi-benzoylvinné kyseliny. Sloučenina obecného vzorce IV vy krysta-luje z reakční směsi v jednom reakčním stupni během reakčnídoby několika hodin ve velmi dobrém výtěžku téměř 80 %,v optické čistotě téměř 100 %.
Postupem podle varianty 3) se může postupovat také tak,že se nechá reagovat sůl výchozí sloučeniny vzorce II s op-ticky aktivní kyselinou, s výhodou ζΐ-e thy 1-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo Í2,3-aJ chinolinin-5-ium)2-(-)-I<-diben4 - 9 - zoyl-tartarát, tj. sloučenina obecného vzorce Ila > ve vhod-ně vybraném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel s téměřekvimolárním množstvím formaldehydu v přítomnosti 0,01 až0,10 ekvimolárního množství vhodně vybrané baze, jako jenapříklad výchozí sloučenina samotná nebo triethylamin, svýhodou sloučenina vzorce II* Získá se tak sloučenina obec-ného vzorce TV v krystalické formě po míchání reakční směsipo dobu několika hodin ve výtěžku a v čistotě jak shorauvedeno.
Podle této varianty se štěpící činidlo zavádí do reak-ční směsi ve formě soli s výchozí sloučeninou vzorce II.
Jako rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel používaná v tétovariantě 2) a 3) se mohou používat stejná rozpouštědla astejné směsi rozpouštědel jako je shora uvedeno ve variantě 1)
Reakce se štěpícím činidlem popsaná ve variantách la), 2) a 3) vede k asymetrické transformaci založené na náslěk-jícíms jestliže se sloučenina vzorce II nechá zreagovat sekvimolárním množstvím formaldehydu, vytvoří se "raeemickýadukt” vzorce HI. Tento raeemický adukt vzorce III je vdynamický rovnováze se sloučeninou vzorce II·' Jestliže seprida^ekvimolární množství štěpícího činidla k této rovno-vážné směsi, ve výhodném případě, jedna z diastereoisomerníchsolí racemického adu^tu vzorce III vykrystaluje a druhá ste-ra omerní sůl zbývá jí/v roztoku bude racemická díky shorapopsanému dynamickému rovnovážnému procesu. Tato rovnováhaexistuje pouze v bazické formě a tudíž je nutný nepatrný nad-bytek báze vzhledem k použité štěpící kyselině.:
Shrnutím výhod variant 1), 2) a 3) podle tohoto vynále-zu ve srovnání s postupem, který je popsán v anglickáapaten-tovém spisu č. 2 174- 701> lze konstatovat, že cílovou slouče-ninu lze připravit ve dvou reakčních stupních místo ve čty-řech a s významně vyššími výtěžky. Jestliže se provádípostup podle varianty lb), získá se terapeuticky efektivníβ-ethyl-sloučenina ve velmi dobrých výtěžcích a může se používat terapeuticky neefektivní antipod, který byl dříveodpadem. - 10 - Výchozí sloučeniny obecného vzorce XI a Ha jsou známésloučeniny £Wenkert E. a spol.: J. Amer. Chem. Soc. 87. 1580 (1965).].
Tento vynález je podrobněji objasněn na následujícíchneomezujících příkladech. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 (+)-l-Ethyl-l-(hydroxymethy1)-1,2,5,4,6,7~hexahydro-indolo-12,3-aJchinolizin (sloučenina vzorce III) 57»δ δ (o>15 molu) l-ethyl-2,3>4,6,7,12-hexahydro-indolo£2,3-a]chinolizinu se rozpustí vé 100 ml acetonu. Přidá šé 5 g para formaldehydu a směs se míchá za teplotymístnosti jednu a půl hodiny. Ke směsi se pak přidá 50 ®1destilované vody během 15 minut a v míchání se pokračujedalší hodinu při 0 °C. Získá se vysrážená titulní sloučeni-na ve formě oranžově zabarvených krystalů , která se odsaje:a promyje dvěma dávkami celkem 20 ml acetonu při 0 °C. Hmot-nost: 3%15 g (výtěžek 80,7 %), teplota tání 111 až 115 Příklad 2 a) (-)-lo-Ethyl-10~(hydroxymethyl)-l,2,5,4,6,7-hexahydro-12H-indolo£2,3-a3chinolizin-5-ium-(+)4i)-tártarát (sloučeninaobecného vzorce V) 8,6 g (0^573 molů) (A)-D-vinné kyseliny se rozpustíve 160 ml destilované vody. K tomuto roztoku se přidá16,1 g (0,057 málu) (+)-l-ethyl-l-(hydroxymethyl)~l,2,3>4>6,7hexahydřo-indolo£2,3-a]chinolizinu, který se připraví jakov příkladu 1. Tato šměs se míchá za teploty místnosti de^bminut. Získá se tak homogenní roztok. Tento roztok se zfil-truje celitem, jestliže je to nutné, a nechá se stát dvěhodiny. Vysrážený krystalický produkt (titulní sloučenina)se odfiltruje, promyje ve dvou částech'celkem 10 ml acetonua zváží (10,2 g). teplota tání.103 až 105 °0, výtěžek 82,7 %>£α)ρθ- 81,7 0 (c s 1, methanol). 11 - (b) (+)-13-Ethyl-lo-(hydroxymethy1)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo(2,3-a3 ohiňolizin-5-ium-(+)-D-tařtarátu (slouče-nina obecného vzorce IV)
Vodné matečné louhy, které se získají jak je popsánopod bodem a), se ochladí na 10 °C a nechají se stát 24 ho-din· Vysrážená sloučenina, která se tak získá ve forměkrystalů, se odfiltruje, promyje se dv^dávkami celkem10 ml acetonu a odváží· Hmotností 7,2 g, teplota táni 136až 139 °0, výtěžek: 5θΛ %» £α3^θ + 0 (c = 1, methahol)· Příklad 3 (-) - £ΐβ -Ethy l-ία- (hy droxyme thy 1) -1,2,3 >4,6,7-hexahy dr o-indolo Í2,3-aJ chinólizin-5-iumJ (-)-L-dÍbenzoyltartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 14,1 g (0,05 molu) (+)-l-ethyl-l-(hydróxymethyl)— 1,2,3 >4,6,7—hexahydro—indoloÍ2,3-a Jchiholizinu, připravenéhopodle příkladu 1, se suspenduje v 50 ml acetonu· Potom seza míchání přidá roztok 2 g kyseliny octové a 8,5 g (0,0226molu) monohydrátu (-)-Ir-dibenzoyl-vinné kyseliny ve 30 ml'methanolu. Tato směs se míchá tři hodiny, zfiltruje še při20 °C a pak se promyje acetonem· Získá se tak titulnísloučenina ve formě krystalů· Hmotnost 10 g, teplota tání172 až 174 °0, Ia3^° - 83,2 0 (c = 1, dimethylf ormamid),obsah baze: 59>3 % titrací kyselinou chloristou. Výtěžekje 84,1 %v počítáno na obsah báze·4 Příklad 4 (-)- íl3-Ethyl-lo-(hydroxymethy 1)-1,2 ,3,4,6,7-hexahydro-indolo 12,3-aJchiaólizin-S-iumJg *· W-Ir-dibenzoyl-tartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 37,8*g (0,15 molu) l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroin-doloÍ2,3-aJchinolizinu se rozpustí ve 100 ml acetonu· Ztomuto roztoka se přidá 5,2 g paraformaldehydu a směs se mí-chá jednu hodinu a půl za teploty místnosti· Potom se kesměsi přidá 50 ml acetonu, roztok 6 g kyseliny octové a28 g (0,0745 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzoylvinné ky~ — 12 — seliny ve 100 ml methanolu. Tato směs se míchá tři hodiny»Vysrážený krystalický produkt se odfiltruje při 20 °C a pro-myje se acetonem· Hmotností 28 g, teplota tání: 171 až 173 °0, - 82,7 0 (o = 1, dimethylformamid), obsah baze i 59,2 %podle titřace kyselinou chloristou. Výtěžek 73,3? %, vypoč-teno jako obsah baze. Příklad 5 l-Bthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo- Í2,3-aJ chinolizin-5-ium-chlořištan (sloučenina vzorce II, sůl) 21,6 g (-)-lá-ethyl-10-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydrb-12H-indolo £2,3-aJ chinoliain-5-ium-(+)-D-tartárátupřipraveného v přikladu 2a) se suspenduje ve‘směsi 100 mlvodý a 100 ml dichlormethanu. K této směsi se za inten-zivního míchání přidá 12 ml koncentrovaného vodného amo-niaku a v míchání se pokračuje 15 minut· Potom se přidá10 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného a v intenzivnímmíchání se pokračuje dalších patnáct minut. Organická fázese oddělí a vodná fáze se extrahuje 30 nl dichlormethanu.Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým,odfiltrují se od sušícího činidla a odpaří. Odparek se roz-pustí ve 40 ml methanolu, okyselí se na pH 1 až 2 60% vod-ným roztokem kyseliny chloristé· Takto získaná vy sráženátitulní sloučenina ve formě krystalů se odfiltruje při 0 °C,promyje se dvěma dávkami celkem 10 ml studeného methanolua odvážíčí Hmotností 14,95 g (výtěžek 85 %)· Teplota táníi178 až 180 °G. Příklad 6
Il-Ethyl-l,2,3,4,6,?-hexahydro-12H-indolo Í2,3-a)chinolizin-5-ium32-(-)-Ii-dibenž9feltartarát (sloučenina vzorce II, sůl)
Postupuje se stejným způsobem jako je shora popsánov příkladu 5 s tím rozdílem, že odparek bez rozpouštědla serozpustí v .60 ml acetonu, k roztoku se přidá 9,45 g mono-hydrátu (-J-L-dibenzoyl-vinné kyseliny a výsledný roztok semíchá patnáct minut pod zpětným chladičem· Titulní sloučenina, - 15 která se získá ve formě krystalů, se odfiltruje při 10 °Ca promyje se dvěma podíly celkem 10 ml acetonu· Hmotnost: 17,3 g (výtěžek 80 %), teplota tání 128 až 152 °G· Příklad 7 l-Ethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo Í2,3-aJ chinolizin-5-ium-chlořistán (sloučenina vzorce. I1, šůl)
Matečné louhy, které obsahují aceton a methanol, kte-ré byly získány v příkladu 11, se odpaří ve vakuu· Za míchá-ní se k nim přidá ?0 ml dichlormethanu a 100 ml vody, dálepak 10 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 3 ml 25% vod-ného rozotku hydroxidu sodného· Po půlhodinovém míchání seorganická fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje dvěma podílycelkem 50 ml dichlormethanu, spojené extrakty se odpaří,k odparku se přidá 20 ml methanolu a takto získaný roztokse okyselí přidáním'60% vodného roztoku kyseliny chloristéna pH 1 až 2. Vysrážený titulní produkt se odfiltruje při0 °C a promyje se ve dvou podílech celkem 10 ml studenéhomethanolu· Hmotnost: 12,33 g (výtěžek 87 %), teplota tání178 až 180 °C. ......
Ze získané soli se odpovídající volná baze, tj· l-et-hyl-2,3,4,6,7,12-hexahydro^indolol2,5-a3chinolizin, ve for-mě roztoku, v organickém rozpouštědle snadno připraví roz-třepáním mezi fáze s vodou nemísitelného organického rozpou-štědla, jako je například dichlormethan nebo chloroform,a vody za pomocí silné baze·
Způsob, který je popsán v tomto případu, je vhodný ta-ké pro zpracování matečných louhů získaných v příkladech 2,3, 4, 10 a 12. Příklad 8 (-) -10-Ethyl-la-(hy droxy methyl )-l, 2,5$4,6,7,12,12<x-oktahydro·indolo£2,3-aJchiňolizin (sloučenina vzorce I)...... 47,63 g (-)-£l3-ethýl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7- - 14 - hexahydro-12H-indolo £2 ,5-a J chinolizin-5-iuml2-(-)-i-dibenzo-yl-tartarátu, který še připraví jako v příkladu 15, s obsa-hem baze 59,2 %, se suspenduje v 800 ml methanolu. Potom sek této suspehsi za míchání přidá 6,5 g hydridoboritanu sod-ného po malých dávkách dokud se roztok ne odbarví. Tato směsse zahustí na jednu třetinu svého původního objemu ve vakuu.Přidá se k ní 800 ml vody. Vysrážená bílá látka se odfiltru-je, promyje se do neutrální reakce vodou a vysuší se ve va-kuovém exikátoru. Hmotnost: 27,8 g (výtěžek 98 %), teplotatání: 228 až 250 °G, ^3^° - 108,0 (c s 1, dimethylformamid)Příklad 9 (-)-lp-Ethy l»la-(hydroxymethy 1)-1,2,5,4,6,7»12,12b a-okta-hydro-indolo£2,5*a3chinolizinu (sloučenina vzorce I) 4,5 g (+)-lp-ethyl-la-(hydřoxymethyl)-l,2,5,4,6,7Lhe-xahydro-12H-indolo£2,5-a3chinolizin»5-ium-(+)-D-tártarátu,který se připraví jako v příkladu 2b), se suspenduje v70 ml methanolu. K suspensi se přidá celkem 0,7 g hydrido-boritanu sodného v malých množstvích za teploty 20 QC,při čemž se roztok odbarvuje. Potom se ke směsi přidá ' 300 ml vody, vy srážená látka se odfiltruje a promyjese do neutrální reakce^ vodou. Hmotnost: 2,74 g (výtěžek97 %), teplota táni 228 až 250 °0, £a3|° - 108,7 0 (c = 1,dimethylformamid) · Příklad 10 (-)-1β -Ethy l-la-(hy dr oxy me thy 1)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahy-dro-indolo£2,5-a3chinolizin (sloučenina vzorce I) 10 g (-)-íl0-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,5,4,6,7-hexahydro-12H-índolo £2,5-a 3 čhinolizin-5-iumJ 2-(-)-L-di-benzoyl-tartarátu (obsah baze: 59,3 %) se suspenduje vesměsi 40 ml dimethýlformam^u a 40 ml methanolu. Přidá se1 ml ledové kyseliny octové a 0,5 g 10% paladia na uhlí.a/ěto směs se hydrogenuje vodíkem dokud se nezastaví pohl-cování vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se dvakrátpromyje celkem 10 ml methanolu, methanol se odstraní zaatmosferického tlaku a odparek se vlije pomalu do směsi - 15 - 3 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 120 ml vody za ni-tenzivniho míchání· Vysrážená látka vážila 5»75 g (97 % vý-
Takto získaný produkt .^krystalovat z dimethjlformamidu. s 1, dimethylformamid). Příklad 11 (-)- Ιΐβ -Ethy l-la-(hy droxymethy 1)-1 »2,3 »4,6, 7-hexahydro-12H-indolo í 2,3-a 3 chinolizin-5-iumJ 2-(~)-L-dibenzoy 1-tartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 14*1 g (0,5 molu) (+)-l-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3>4,6,7-hexahydro—indolo12,3-a3chinolizinu,. připraveného podlepříkladu 1, se suspenduje v 50 ml acetonu· E tomuto roztokuse přidá 8,5 g (0^226 molu) monohydrátu (-)-L-dibenzo^y-vinné kyseliny ve 20 ml methanolu· Směs se míchá za teplotymístnosti deset hodin, odfiltruje se při 20 °0, vysráženátitulní sloučenina získaná ve formě krystalů se promyje dvě-ma dávkami celkem 20 ml směsi acetonu s methanolem v poměru5 s 2a vysuší. Hmotností 18,7 g, teplota tání i 170 až172 °C, 1<*3ρθ - 60,4 0 (c — 1, dimethylformamid)· Obsah bazebyl 59»2 % podle titracé kyselinou chloristou. Výtěžek Je78,5 %, vypočteno Jako obsah baze· Matečné-louhy se mohouzpracovat postupem, který Je popsán v příkladu 7. Příklad 12 (-)- Il3-Ethyl-la-(hy droxymethy 1)-1,2,3 >4 »6,7-hexahydro-12H-indolo12,3-.3chinolizin-5-lua]2-(-)-L-dibenzojJ-tartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 37»8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,3»4,6,7»12-hexahydro-in-doloÍ2,3-a3chinolizinu se rozpustí ve 100 ml acetonu. Ktomuto roztoku se přidá 5»2 g (0,173 molu) paraformaldehydua směs se míchá Jednu a půl hodiny za teploty místnosti.Potom se přidá 50 ml acetonu a roztok 26 g (0,069 molu) .monohydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny v 60 ml metha-nolu. Směs sě pak míchá 10 hodin. Titulní produkt získanýve formě krystalů se odfiltruje při 20 °C, promyje se dvěma - 16 - dávkami celkem 60 ml směsi acetonu s methanolem v poměru5:2a vysuší# Hmotnost: 52,5 g, teplota tání 170 až172 °C, - 79,7 0 (c = 1, dimethylformamid). Obsah, baze podle titrace kyselinou chloristou byl 58 %· Výtěžekbyl 73 %, vztaženo na obsah baze. Příklad 13 (-)-Ιΐβ-Ethyl-ία-(hy droxyme thy1)-1,2,5,4 ,6,7-hexahy dr0-12H-indolo l2,5-a J chinolizin-5-iumJ 2-(-)-L-dibenzo^-tartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 37,8 g (0,15 molu) l-ethyl-2,5»4,6,7,12-hexahydro-in-doloÍ2,5~a3chinolizinu se nechá reagovat s 5,4 g (0,18 mo*-lu) paraformaldehydu ve 100 ml acetonu při 20 °C jednu hodinu. Potom se ke směsi přidá roztok 26 g (0,069 molu) mono-hydrátu (-)-L-dibenzoyl-vinné kyseliny vě 100 ml ethanolu.Směs se míchá deset hodin při 20 °C. Vysrážený titulní pro-dukt se odfiltruje, promyje se‘dvěma dávkami celkem 5θ mlethanolu. Hmotnost: 61 g, teplota tání 170 až 172 °C, £α3^θ - 74,1 0 (c s 1, dimethylformamid). Obsah baze byl$7,6 /S, výtěžek 89 %, vztaženo na ohsah baze. Příklad 14 (-)-íl3-Ethyl-l<x-(hydroxymethyl)-l,2,5»4,6,7~hexahydro-12fí-indolo 12,5~a 3 chinólizin-5-ium3 2-(-)-L-díbenzoy 1-tartarát(sloučenina obecného vzorce IV)
Postupuj se podle postupu, který je popsán v příkladu12 s tím, že se stejná množství l-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexa-hydro-indolo £2,3-a3 chinolizinu, paraformaldehydu a (-)-L-dibenzoyl-viňňé kyseliny současně přidají do 150 ml aeeto-nitrilu. Získaná směs se míchá 24 hodin při 20 °οΦ Postu-pem podle příkladu 15 se získá titulní sloučenina ve výtěž-ku 80 % (54,8 g). Příklad 15 (-) - [ 1β -Ethy l-la-(hy droxyme thy1)-1 ,2,3,¾ 6,7-hexahydro-12H-indolo Í2,3-a] chinolizin^-iumJg^-O^^dlb^žoJ^tartarát(sloučenina obecného vzorce IV) 17,3 g (l-ethyl~l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-t2,3-alchinolizin-5-ium)2~(-*)-L-dibenzoyl-tařtarátu a 1,35 gpáraformaldehydu se suspenduje ve směsi 160 ml acetonitrilua 10 ml methanolu. E této směsi se přidá 0,4 g triethylami-nu a směs se míchá 24 hodiny za teploty místnosti· Z reakčnísměsi se odfiltruje titulní produkt jako krystaly, které sepromyjí dvě dávkami celkem 10 ml methanolu a vysuší· Hmot-nost krystalů byla 14,4 g, výtěžek 7θ %♦
Claims (10)
1. Způsob přípravy (~)-13-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3“aJGh.inolizinu vzorce I
vyznačující se t í m , že se l-ethyl-2,3»4, 6,7,12-hexahydro-indolol2,3~a3Ghinolizin vzorce II
nechá zreagovat s asi ekvimolárním množstvím formaldehydunebo s jeho polymerní for^x a po isolaci, jestliže je tožádoucí, se získaný nový racemický l-ethyl-l~(hydroxyme“thyl)~l,2,3,4,6,7**hexahydro-12H-indolo Í2,3-a3čhinolizinvzorce III '
nechá zreagovat se štěpícím činidlem v množství, menším nežje ekvimolární množsžfví, takto získan^nov^ 1β-ethyl-Ια-(hy droxyme thy 1) -1, 2,3,4,6,7 ,-hexahy dr o-Í2H-indolo Í2,3-a 3 *chinolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV" - 19 -
v němž X** znamená zbytek opticky aktivní aminokyseliny,se zredukuje a, jestliže je to žádoucí, uvolní se volnábaze vzorce 1·
2. Způsob přípravy (-)-13-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4t6,7,12r12ba-oktahydró-indolo[2,3**aJchinolizinu vzorce I
vyznačující se t í m , že se nechá zreagovat.l-ethyl-2,3,4,4,7,12-hexahydro-indolot2,>-aJchiaolizin vzor-ce II " ' * .....
s. s asi ekvimolárním množstvím formaldehydu nebo s jeho poly-merní formou a po isolaek, jestliže je to žádoucí, se získanýnový racemichý l-ethyl-l-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indoloÍ2,3-a]chiaolizin vzorce III - 20
nechá zreagovat se štěpícím činidlem v množství vyšším nežje ekvimolární množství, potom se oddělí páry diastereomernísoli obecných vzorců IV a V
v nichž. X“ znamená zbytek opticky aktivní kyseliny a získanánová 10-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3»4,6,7-hexahydro-12H-iadolo[2,3-aJchinólizin-5-iová sůl obecného vzorce IV se zredukuje na sloučeninu vzorce? jestliže je to žádoucí, získanánová Ια-ethyl-10-(hydroxymethy 1)-1,2,3,4,6 ,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a3chinólizin-5-iová sůl obecného vzorce V se pře-vede ná výchozí sloučeninu vzorce II reakcí s hydroxidem al-kalického kovu.
3. Způsob přípravy (-)-10-ethyl-la-.(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7>12,12ba-oktahydro-indoloÍ2,3-á3óhinolizinu vzorce I
(I), - 21 - vyznačující se tím , že se nechá reagovat1-ethy1-2, 3,4,6,7, 12-hexahydro-indolo 12, 3-a ) chinolizin vzor-ce II
s asi ekvimolárním množstvím formaldehydu nebo s jeho poly-merní formou a se štěpícím činidlem y množstvím menším nežje ekvimolární množství, zredukuje se tak nová Ιβ-ethyl-lo-C.hy dr oxyme thy 1)-1,2,3,4,6, 7^-hexahy dro-12H-ingjcfc- f2,3-a 3 chi-nolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV
CIV) v němž znamená zbytek opticky aktivní kyseliny a jestli-že je to žádoucí, uvolní se volná baze vzorce I·
4. Způsob přípravy (-)-10-ethyl-la-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a3chinolizinu vzorce I
vyznačující se tím , že se nechá zreagovat1-e thy 1-1,2,3 »4,6,7-hexahydro-indolo í 2,3-a ] chinoli zin-5-iovásůl obecného vzorce Ha - 22 -
v němž znamená zbytek opticky aktivní kyseliny, s asiekvimolárním množstvím formaldehydu nebo s jeho polymerníformou v přítomnosti baze, zredukuje se takto získaná nová1β -e thy l-ία- (hy droxyme thy 1)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H~in-dolo[2,3-a1chinolizin-5-iová sůl obecného vzorce IV
v němž 3Γ znamená zbytek opticky aktivní kyseliny a» jest-liže je to žádoucí, uvolní se volná baze vzorce I»
5, Způsob podle-kteréhokoliv z bodů 1 až 4, v y z n a δ ujíc í . se ....-t í m , že se nechá zreagovat l-ethyl-2,3,4,6 7,12-hexahydro-indolol2,3-a]chinolizin vzorce II nebo jehosůl vytvořená s opticky aktivní kyselinou, s páraformalde—hydem v přítomnosti maximálně 0,1 ekvimolárního množstvíbaze za teploty blízké teplotě místnosti v protickém nebodipolárním aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi těchtorozpouštědel.
6. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 4, v y znač u j. ici.se tím, , že se redukce 10-éthyl-lo-(hydroxyme-thyl)-l ,2 ,3,4,6, 7-hexahydro-12H-indolo (2,3-a 3 chinolzin-5-iové sole obecného vzorce IV provádí chemickým redukčnímčinidlem, s výhodou hydridoboritanem sodným, nebo katalytickou hydrogenací, popřípadě v přítomnosti paladia na uhlíjako katalyzátoru· 23
- 7· Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, ,že se jako baze používá samotná výchozí sloučenina l-ethyl-2,3>4,6,7,12-hexahydro-indolo£2,3-*a3chinolizin vzorce II.
8. 1-B thy l-l-(hydroxymethy 1)-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-Í2,3*a3chinolizin vzorce III
(III).
9· Sloučenina obecného vzorce IV
v němž 2Γ znamená zbytek opticky aktivní kyseliny i
10. Sloučenina obecného vzorce V
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906952A HU207070B (en) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| PCT/HU1991/000046 WO1992007851A1 (en) | 1990-10-31 | 1991-10-30 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1β-ETHYL-1α-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-OCTAHYDRO-INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204792A3 true CS204792A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ280718B6 CZ280718B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=10972062
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352790A (cs) |
| EP (1) | EP0507914A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05503297A (cs) |
| KR (1) | KR100211445B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040439C (cs) |
| BG (1) | BG61894B2 (cs) |
| CA (1) | CA2071878A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280718B6 (cs) |
| FI (1) | FI923042A0 (cs) |
| GE (1) | GEP19981536B (cs) |
| HU (1) | HU207070B (cs) |
| LT (1) | LT3733B (cs) |
| LV (1) | LV10272B (cs) |
| NO (1) | NO300688B1 (cs) |
| PL (1) | PL168526B1 (cs) |
| RO (1) | RO109650B1 (cs) |
| RU (1) | RU2056423C1 (cs) |
| SK (1) | SK279484B6 (cs) |
| TW (1) | TW223074B (cs) |
| WO (1) | WO1992007851A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA918790B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR018767A1 (es) * | 1998-03-17 | 2001-12-12 | Cemaf | Derivados de beta-carbolina hipnoticos, proceso para su preparacion y medicamentos |
| CN102245856B (zh) * | 2008-11-13 | 2014-12-10 | 哈里伯顿能源服务公司 | 地层勘探期间的井下仪器校准 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU167366B (cs) * | 1972-09-06 | 1975-09-27 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU170495B (cs) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| US4044012A (en) * | 1974-05-07 | 1977-08-23 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Indolo-quinolizidine derivatives |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
-
1990
- 1990-10-31 HU HU906952A patent/HU207070B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 WO PCT/HU1991/000046 patent/WO1992007851A1/en not_active Ceased
- 1991-10-30 US US07/877,172 patent/US5352790A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 EP EP91918864A patent/EP0507914A1/en not_active Ceased
- 1991-10-30 PL PL91295417A patent/PL168526B1/pl unknown
- 1991-10-30 JP JP3517150A patent/JPH05503297A/ja active Pending
- 1991-10-30 FI FI923042A patent/FI923042A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 CA CA002071878A patent/CA2071878A1/en not_active Abandoned
- 1991-10-30 RU SU915052287A patent/RU2056423C1/ru active
- 1991-10-30 SK SK2047-92A patent/SK279484B6/sk unknown
- 1991-10-30 KR KR1019920701563A patent/KR100211445B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-30 RO RO92-0866A patent/RO109650B1/ro unknown
- 1991-11-05 ZA ZA918790A patent/ZA918790B/xx unknown
- 1991-11-16 CN CN91110744A patent/CN1040439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109625A patent/TW223074B/zh active
-
1992
- 1992-06-26 NO NO922545A patent/NO300688B1/no unknown
- 1992-06-30 CZ CS922047A patent/CZ280718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 LV LVP-92-688A patent/LV10272B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993897A patent/GEP19981536B/en unknown
- 1993-11-25 LT LTIP1487A patent/LT3733B/lt unknown
- 1993-12-10 BG BG098289A patent/BG61894B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO922545D0 (no) | 1992-06-26 |
| LV10272A (lv) | 1994-10-20 |
| HU906952D0 (en) | 1991-05-28 |
| NO922545L (no) | 1992-06-26 |
| CN1072412A (zh) | 1993-05-26 |
| HU207070B (en) | 1993-03-01 |
| US5352790A (en) | 1994-10-04 |
| SK279484B6 (sk) | 1998-12-02 |
| LTIP1487A (en) | 1995-06-26 |
| FI923042L (fi) | 1992-06-30 |
| RU2056423C1 (ru) | 1996-03-20 |
| RO109650B1 (ro) | 1995-04-28 |
| CN1040439C (zh) | 1998-10-28 |
| FI923042A7 (fi) | 1992-06-30 |
| CZ280718B6 (cs) | 1996-04-17 |
| LT3733B (en) | 1996-02-26 |
| EP0507914A1 (en) | 1992-10-14 |
| LV10272B (en) | 1995-10-20 |
| TW223074B (cs) | 1994-05-01 |
| WO1992007851A1 (en) | 1992-05-14 |
| BG61894B2 (bg) | 1998-08-31 |
| CA2071878A1 (en) | 1992-05-01 |
| NO300688B1 (no) | 1997-07-07 |
| GEP19981536B (en) | 1998-11-13 |
| FI923042A0 (fi) | 1992-06-30 |
| KR100211445B1 (ko) | 1999-08-02 |
| KR920703588A (ko) | 1992-12-18 |
| ZA918790B (en) | 1992-08-26 |
| JPH05503297A (ja) | 1993-06-03 |
| PL168526B1 (en) | 1996-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5344926A (en) | Process for producing staurosporine derivatives | |
| AU720305B2 (en) | Purin-6-one derivatives | |
| HU230701B1 (hu) | Hepatitis C inhibitor tripeptidek | |
| EP0803505A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI75559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-aminopropoxiarylderivat. | |
| FR2619818A1 (fr) | Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS204792A3 (en) | PROCESS FOR PREPARING 1BETA-ETHYL-1ALPHA-(HYDROXYMETHYL) -1,2,3,4,6,7,12,12ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO(2,3-a)QUINOLIZINE AND NOVELINTERMEDIATES | |
| FR2510575A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les renfermant | |
| JP2991348B2 (ja) | ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用 | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| US5079364A (en) | T-alkyl ergoline derivatives | |
| JP2024506387A (ja) | 腎線維症を治療するためのオキサジアゾリルジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン系ＨＩＰＫ２阻害剤 | |
| KR0153530B1 (ko) | 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| BRPI0309037B1 (pt) | Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto | |
| EP0120832B1 (fr) | Alkyl-4-indolonaphtyridines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| ITAYA et al. | Synthesis of N, N, 3, 9-Tetraalkyladeninium Halides by Alkylations of N, N, 3-and N, N, 9-Trialkyladenines | |
| KR840001034B1 (ko) | 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법 | |
| EP0244819A2 (en) | Improved process for preparing substituted anthra[1,9-cd]-pyrazol-6(2H)-ones | |
| Kalaus et al. | Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 37. Some new reactions of (.+-.)-C-norquebrachamine and its derivatives | |
| FR2625201A1 (fr) | Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant | |
| US2947757A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| US4314063A (en) | 1-Ethyl-1,4,5,6-tetrahydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and lower alkyl esters thereof | |
| US4374261A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof | |
| HU208157B (en) | Process for producing synergistines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991030 |