CS203074B2

CS203074B2 - Method for the asymmetric reduction of prochiral or racemic substrates

Info

Publication number: CS203074B2
Application number: CS742668A
Authority: CS
Inventors: Matteo Giongo; Walter Marconi; Nicola Palladino; Gregorio Francesco Di
Original assignee: Snam Progetti
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1974-04-12
Publication date: 1981-02-27
Also published as: ZA742324B; JPS5929045B2; FR2225397A1; DE2416396A1; NO741246L; NO142864B; CH606032A5; YU96574A; IT987071B; LU69850A1; DD113740A5; DK137922B; HU176607B; NL7404845A; CA1021801A; NO142864C; AU6753874A; JPS5076002A; DK137922C; DE2416396B2

Description

Vynález se týká způsobu asymetrické redukce prochirálních nebo racemických substrátů, při získávání opticky aktivních produktů.

Syntéza opticky aktivních sloučenin, jako jsou alkoholy, aminy o vysokém stupni sterické čistoty, je jedním z nejdůležitějších problémů z technického i ekonomického hlediska.

V poslední době se výzkum zaměřil na získání přírodních produktů částečnou nebo úplnou syntézou, přičemž se největší zájem zaměřil na přímou syntézu opticky aktivních sloučenin bez potřeby rezoluce optických antipodů.

Dosud byly nejčistší asymetrické produkty získány enzymatickými nebo mikrobiologickými reakcemi, avšak některé problémy spojené s takovými reakcemi, co se týká například kontinuality výroby, ukazují výhody chemických syntéz například při 35γιηθ^^kých redukcích prochirálních substrátů, jako jsou ketony, iminy, nebo racemické substráty, jako jsou epoxidy nebo trialkylfosfinoxidy, při získávání odpovídajících opticky aktivních alkoholů a aminů pomocí opticky aktivních komplexů hydridů kovů.

Dosud známými přímými nebo nepřímými as^^im^etáckými redukcemi uvedených substrátů pomocí hydridů prvků náležejících do 3. skupiny periodického systému byly pouze reakce přenosu vodíku z hydridu hlinitého nebo lithného v přítomnosti opticky aktivních alkoholů. Takové reakce probíhají obecně za tvorby odpovídajících alkoxyhydridů kovů, při nízkých hodnotách optické indukce a při značném omezení volby reakčních podmínek v důsledku malé rozpustnosti reakčních složek.

Nejvyšší uváděné optické výtěžky se pohybují v rozmezí od 45 asi do 50 °/o, optický výtěžek je odvozen z poměru díl“!*-. i⁰⁰ (a) max.

Nyní bylo zjištěno a tvoří podstatu vynálezu, že je možno provádět asymeerické reakce přenosu vodíku z opticky aktivních hydridů hliníku při velmi vysokých hodnotách optické indukce náhradou opticky aktivních alkoxyhydridů hliníku, obsahujících asymetrickou alkoxy-skupinu, opticky aktivními aminoalany nebo polyiminoalany.

Vynález se tedy týká způsobu asymetrické redukce prochirálních nebo racemických substrátů, například ketonů, iminů, N-substituovaných iminů nebo racemických alkylendioxidů a trialkyffosfmoxicLů, který je vyznačen tím, že se redukce provádí pomocí optický . aktivních aminoalanů nebo polyiminoalariů ·' - zé skupiny tvořené sloučeninami obecných vzorců

HAINR1R2 ,

HA1(NRiR2)2 , (HAlNR)n , ve kterých

R, Ri a Rz značí alkylový, arylový nebo cykloalkylový zbytek, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, n je číslo 4 až 10, obsahujícími alespoň jednu přímou vazbu A —N a vazbu Al—H · na atom hliníku, přičemž třetí substituent, vázaný na atom hliníku, může být halogen, vodík nebo skupina

R /

—N , 'r popřípadě —OR , kde

R má výše uvedený význam, a ve kterých jsou asymetrická centra · tvořena primární nebo sekundární aminovou skupinou, obsahující alespoň jeden opticky aktivní alkylový zbytek, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, reakce se provádí při teplotě od —100 do + 50 °C.

Při použití uvedených derivátů při · asymetrické hydrogenaci prochirálních ketonů, iminů, N-substituovaných iminů, oximů nebo racemických · alkylenoxidů a trialkylfosfinových oxidů, se získají odpovídající opticky aktivní redukované sloučeniny o velmi vysokých hodnotách optické indukce. Získané hodnoty optických výtěžků se pohybují kolem 85 ^l% · Rozpustnost uvedených sloučenin v různých rozpouštědlech umožňuje jejich použití při nízkých teplotách ve formě redukčních činidel v podmínkách, kdy A1H3 a L1AIH4 nebo jiné hydridy neposkytovaly dobré výsledky.

Amino- a iminoalany byly připraveny z opticky aktivních primárních nebo sekundárních iminů a z A1H3. D nebo L1AIH4 podle následujících rovnic:

> -Al-N* o 4

AlH^£D + R^^M^

LtAlH^* R^{R NC}>HC1---) RR^AN~A!H +

- t ^Z

AlH₃D + · R NH—R RN-A1H^£D+H^

AlJXD < RR*NN---> &RN-AIHX * (X=Cl, Br) RR*N~AIH~NRR + ΰ~2Η^ rx *~^2NZ

LÍCI+ 2H

A1H-D ⁺ 2RR*NN >

[D = Lewisova báze: (CH3]3N, (Č2H5)sN atd.].

Aminem může být například bornylamin, sek.butylamin,· fenethylamin, methylamin a jiný primární amin, ve kterém je obsažen subj^i^ituent ve formě opticky aktivní, nebo sekundární amin, obsahující alespoň jeden opticky aktivní substituent, jako je N-methyl fenethylamin, pipekolin, desoxyefedrin, 0-теШу1 efedrin, přičemž dalším substituentem může být chiral nebo achiral.

Některé aminy, připravené výše popsaným způsobem, jsou uvedeny dále:

г *

I Al —H *

Al-H

redukce prochirálních

Reakční schéma substrátů je uvedeno dále:

H₂O h₂o + X=N-R(H)

R rr'p=O + (Al-H*) *

Al-H

W ^Cv

R*' ^XOH + 1/3 Al(OH).

□

R OH \*/

C + 1/3 Al (OHL \h. ³ /

\*.NHR(H) „A + 1/3 Al (OH)

R H ³

H₂O

------->

H₉0

R RR P*+ 1/3 Al (OH)

= opticky aktivní dialkylaminoalan nebo polyiminoalan.

Po ukončení reakce je asymetrický amin regenerován téměř zcela, bez měřitelné indikace racemizace. Tento fakt zdůrazňuje možnost přenosu vodíku z asymetrického atomu uhlíku v případě, že amin odpovídá obecnému vzorci

Výhoda použití uvedených aminoalanů spočívá v možnosti většího rozsahu teplot a velkého počtu různých rozpouštědel, při získání mnohem vyšších optických výtěžků ve srovnání s jinými systémy, založenými na hydridech kovů, dosud používaných při asymetrické hydrogenaci a v téměř úplné regeneraci činidla, způsobujícího optickou indukci.

Přikladl

0,215 mol. acetofenonu, rozpuštěného ve 100 ml ethyletheru, bylo zvolna přikapáváno do roztoku tvořeného 0,11 mol. N-methylfenylaminoalanem v 600 ml etheru, ochlazeného na 0 °C. Po 4 hodinách byl roztok hydrolyzován ledovou vodou a pH bylo udržováno působením kyseliny chlorovodíkové na hodnotě š 4. Organická fáze byla následně oddělena: vodná fáze byla extrahována třemi dávkami 100 ml etheru. Spojené extrakty byly odpařeny do malého objemu. Zbylý olej byl ponechán reagovat se semikarbazidem, kyselinou chlorovodíkovou a octanem sodným ve vodném-ethanolickém roztoku 0,25 hod. při 60 °C.

Zředěním malým množstvím vody a ochlazením na 0 °C byl oddělen nezreagovaný acetofenon ve formě semikarbazonu, který byl odfiltrován. Čirý roztok byl čtyřikrát extrahován 100 ml etheru. Spojené extrakty byly vysušeny na síranu sodném a rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl destilován ve vakuu.

Popsaným postupem bylo získáno 23,6 g fenylmethylkarbinolu (výtěžek 90 %), [«]Dabs.²³ = -5,5°, optický výtěžek = 12,5 %.

Z matečného louhu bylo alkalinizací, extrakcí etherem a reakcí s plynným chlorovodíkem regenerováno 19,1 g N-methylfenethylamino . HC1, při výtěžku 93 °/o,

ЫгыЛ = -29,9° (EtOH, c = 5), (Et = ethyl).

Aminchlorhydrát použitý při syntéze dialkylaminoalanu vykazoval hodnotu [«]5₄₆abs²³ = -30,0° (EtOH, c = 5).

Příklad 2

Při stejných podmínkách jako v příkladu 1 byly při teplotě —73°C ponechány reagovat acetofenon a N-methylfenethylaminoalan (2:1) v ethyletheru. Získaný odpovídající karbinol pří výtěžku 57,5 % vykazoval hodnotu [«]Dabs²³ = -37,2°.

Optický výtěžek činil 85 °/o.

Příklad 3

Při použití stejných reakčních podmínek jako v příkladu 1 byly ponechány reagovat acetofenon a N-methylfenethylamin (2:1) při 0 °C v toluenu. Odpovídající karbinol, získaný při výtěžku 88 %, vykazoval hodnotu [«iDabs²³ = -12,04° a optický výtěžek = 27,4 %.

Příklad 4

Pří použití stejných podmínek jako v příkladu 1 byly ponechány reagovat acetofenon a N-methylfenethylamin (2:1) při —70 °C v toluenu. Odpovídající karbinol, získaný při výtěžku 63,5 %, vykazoval hodnotu [ajoabs.²⁵ = —32,6°;

optický výtěžek činil 74 %.

Příklad 5

Při —70 °C bylo к roztoku 16,3 g N-methylfenethylaminoalanu v ethyletheru přidáno 11,4 g N(n-butyl) imino-2-butanonu. Po ukončení reakce byla reakční směs hydrolyzována ledovým hydroxidem sodným. Etherická frakce byla oddělena a vodná fáze třikrát extrahována etherem. Spojené etherické extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku. Ze zbylého oleje byl získán sek. butylamin frakcionací při tlaku 1599,8 Pa, při výtěžku 40 — 45 %;

[alDabs.²⁵ = +2,9; optický výtěžek = 18 %. ж

Příklad 6

Při stejných podmínkách jako v příkladu 1 byly ponechány reagovat acetofenon a ( + ) pipekolinoalan (2:1) při — 70 °C v tetrahydrofuranu. Odpovídající karbinol, získaný pří výtěžku 60 %, vykazoval hodnotu [«baba²³ = -9,8°; optický výtěžek = 22,5 %.

Příklad 7

Při stejných podmínkách jako v příkladu reagovaly acetofenon a poly[ (—jfenethyl]iminoalan při 0 °C v ethyletheru. Odpovídající karbinol, získaný při výtěžku 80 '%, vykazoval hodnotu [alDabs²³ = +4,42°;

optický výtěžek = 14,4 %.

Příklad 8

Roztok 0,31 mol N-rnethylfenethylaminoalanu byl při 25 °C přidán k benzenovému roztoku 3-im^í^^hyl-l-fenyl-l^-^fosí'a^-3-cyklopeHten-l-oxidu (I).

CH₃ (I)

Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána při teplotě okolí tři hodiny za míchání a následně byla hydrolyzována ledem a hydroxidem sodným. Benzenová fáze byla extrahována, vysušena na hydroxidu draselném a odpařena za sníženého tlaku. Destilací při tlaku 13,33 Pa byl regenerován N-methylfenethylamino (teplota varu 48 °C, výtěžek 70 až 75 %, optická čistota 98 %).

Další frakce byla tvořena 3-methyl-l-fenyl-l-fosfa-3-cyklopentenem [II].

(II)

-Výtěžek = 55 — 60 ^; °/o;

[aJoabs.25 = +6,78°.

Maximální specifická otáčivost tohoto fosfinu není známa.

Příklad 9

13,2 g (0,115 mol) 1-butylmethylketoximu bylo zvolna přidáváno po dobu jedné hodiny a třiceti minut k roztoku 20,8 g (0,13 mol) N-nieibylfenethylaminoalanu ve 250 ml etheru, při 0 °C.

Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl hydrolyzován ledem. Po úpravě pH roztoku na zcela zásadité byl roztok extrahován etherem (třikrát po 100 ml). Spojené a vysušené extrakty nad pevným hydroxidem draselným byly odpařeny. Odparek byl destilován při tlaku

1999,5 Pa . Různé frakce byly analyzovány pomocí GLC chromatografie. Uvedeným postupem byl získán isobutylmethylamin při výtěžku 50 % a hodnotě [ajDabs*⁵ = —0,63° (vědecký tisk uvádí hodnotu —10,7°); optický výtěžek odpovídal 5,9 %.

N-Methylfenethylamin byl ve formě chlorohydrátu isolován z destilačního zbytku při výtěžku 90 ^í0/o.

Optická čistota regenerovaného aminu činila 98 %, vztaženo na původní hodnotu.

Všechna měření rotační optické síly byla prováděna na čistých, a ne na zředěných vzorcích.

Claims

Způsob asymetrické redukce prochirálních nebo racemických substrátů, například ketonů, iminů, N-substituovaných iminů nebo racemických alkylendloxidů a ' trialkylfosfinoxidů, vyznačený tím, že se redukce provádí pomocí opticky aktivních amlnoalanů nebo polyiminoalanů ze skupiny tvořené sloučeninami obecných vzorců

HA1NR1R2 ,

HA1(NRiR₂)2 , (HÁlNR)n , ve kterých

R, Ri a R2¹ značí alkylový, arylový nebo cykloalkylový zbytek, obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, n je číslo 4 až 10, obsahujícími alespoň jednu přímou vazbu Al—N a vazbu Al—H na atom hliníku, přičemž třetí substituent, vázaný na atomu hliníku, je halogen, vodík nebo skupina popřípadě —OR , kde

R má výše uvedený význam, a ve kterých je asymetrické centrum tvořeno primární nebo sekundární . aminovou skupinou, obsahující alespoň jeden opticky aktivní alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž se reakce provádí při teplotě od —100 do +50 °C.