CS203008B2 - Process for preparing acylderivatives - Google Patents

Process for preparing acylderivatives Download PDF

Info

Publication number
CS203008B2
CS203008B2 CS787897A CS789778A CS203008B2 CS 203008 B2 CS203008 B2 CS 203008B2 CS 787897 A CS787897 A CS 787897A CS 789778 A CS789778 A CS 789778A CS 203008 B2 CS203008 B2 CS 203008B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
salts
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CS787897A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Montavon
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS203008B2 publication Critical patent/CS203008B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby acylderivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových acylderivátů obecného vzorce ·I
COOH (I) v němž znamená
R furylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
Rl nižěí alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy Uhlíku nebo aminokarbornylmatlhylovou skupinu a X skupinu vzorců a, b a c.
I2 i4 O
N-v° AAo ”5νγ
1 R3
(a) (b) (c)
v nichž jeden z obou ‘ zbytků R2 a 83, popřípadě R4 a R znamená vpdík a druhý znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, ’ jakož i solí těchto sloučenin a hydrátů těchto solí.
Příklady solí sloučenin vzorce I jsou soli s alkalickými kovy, jako sůl sodná nebo sůl draselná; sůl amonná; soli s kovy alkalických zemin, jako sůl vápenatá; soli s organickými bázemi, jako soli s aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N '-dibenzylethylethylendiaminem, alky lam lny nebo dialkylaminy, jakož i soli 8 aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo lysinem. Solemi mohou být monosoli nebo také disoli. Vznik druhé soli probíhá na tautomerní enolové formě triazinového zbytku (b), který má kyselý charakter.
Sloučeniny vzorce I tvoří rovněž adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Příklady takových solí jsou hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, jakož i další soli minerálních kyselin, jako sulfáty, nitráty, fosfáty apod·, alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod·, a také další soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Soli sloučenin vzorce I mohou být hydratovány. Hydratace může probíhat v souvislosti se způsobem výroby nebo к ní může docházet pozvolna v důsledku hygroskopických vlastností zprvu bezvodé soli sloučeniny vzorce I.
Shora uvedené alkylové skupiny mají řetězec bud přímý, nebo rozvětvený a obsahují až 7 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-pentyl, n-heptyl. Nižší alkoxyskupiny mají analogický význam. Halogen je představován všemi čtyřmi halogeny, tj. fluorem, chlorem, bromem a jodem; výhodně chlorem a bromem.
Výhodnou skupinou ve významu symbolu R je furyl. Jako R^ je výhodný methyl. Výhodnými skupinami ve významu symbolu X jsou skupina &, jakož i skupina a a £, v nichž jeden z obou zbytků &£ a Ry popřípadě R^ a R^ znamená vodík a druhý znamená methylovou skupinu. Zvláště výhodnými skupinami X jsou 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl a 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl.
Výhodnou sloučeninou je (7R)-7-[2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-/f(1i2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-trlazin-3-yl)thioJmethyl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina a její soli, jakož i hydráty těchto solí.
Sloučeniny vzorce I, jakož i jejich soli, popřípadě hydráty těchto solí se mohou vyskytovat v syn-leomerní formě
R-C-CONH-Í
I
N 4OR( nebo v anti-isomerní formě
R-C-CONH-6
popřípadě jako směsi těchto obou forem. Výhodná je syn-isomerní forma, popřípadě směsi, ve kterých převažuje syn-isomerní forma.
Acylderiváty obecného vzorce I, jakož i jejich soli, popřípadě hydráty těchto solí se podle vynálezu vyrábějí postupem, který se vyznačuje tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
R НН
RjON=C— CONH i
(II)
COOH v němž
R a Rj mají význam uvedený ve vzorci I, Y znamená odštěpující se skupinu a karboxylová skupina může být přítomna v chráněné formě, působí thiolem obecného vzorce III
HS-X (III) v němž
X má význam uvedený pod vzorcem I, a krycí skupina se odStépU, načež se reakční prodUkt popřípadě převede na sůl, popřípadě na hydrát této soH,
Karbooxylové skupiny přítomné ve výchozích látkách vzorce II mohou být libovolně chráněny, nappíklad este-ifiktcí na snadno štěpit-lný ester, jako silyester, například trimetylsilylester. Karboxylová skupina se může chriánt také tvorbou soU s anorganickou nebo organickou terciární bází, jako trettyyaminnem.
Jako odštěpující se skupina -Y ve sloučenině vzorce II přichází v úvahu nappíklad halogen, nappíklad chlor, brom nebo jod, acyloxyskupiny, například nižší alkanoylové skupiny, jako acetoxyskupiny, nižší alkyl- nebo arylsufooryOojyrskupiny, jako je mmeylouxyskupina nebo tosyloxyskupina, nebo azidoskupina.
Reakce sloučeniny vzorce II s thiolem vzorce III se může provádět o sobě známým zpúsobem, například při tohoto mezi asi 40 až 80 °C> účelně při asi 60 °Ct v polaním rozpouštědle, například v alkoholu, jako v nižším alkanolu, jako ethanolu, propanolu apod., v dimethylformEmidu nebo dimeethysiufoxidu, výhodně ve vodě nebo v roztoku pufru s pH asi od 6 až 7, výhodně 6,5.
Po provedení reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III se popřípadě přítomná krycí skupina Je-li krycí skupina představována silyoovou skupinou (silylester), lze tuto skupinu odštěpůt zvláště snadno , působením vody na reakční produkt. Je-li karboxylová skupina kyseliny vzorce II chráněna tvorbou soli (například s triiehylami^i^e^m), pak se odštěpení této soli-tvorné krycí skupiny provádí působením kyseliny. Jako kyselina přichází přitom v úvahu například kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná nebo citrónová
Popřípadě získaná směs sjyn^anti sloučeniny 'vzorce I se může děěit obvyklým způsobem na ldpuoVddjící syn- a t^lti-o^my, například př-krystalováním nebo ctaromatoorEďickými metodami za p^oUžií vhodného rozpouštědla, popřípadě sirési rozpouštědle
Sloučeniny vzorce I, Jejich soH a hydráty těchto soH jsou antibtoticky, zejména b^l^kt-irici^č^ně účinné. Hájí široké spektrum účinků pro 1ti gremrPoZtivnír a gramingaaivním m.kiOU^g^e^nsm^ům, včetně stafylokolů tvoří cích b^ta-likctmázu, a různým gramleiativnír btcteriím tvořícím iett-laktmázu, jako je například Наото^Н^ infUu-nzte, Escch-lchii coll. a druhy Próteus a Kleldíso-Ie.
- ,Sloučeniny vzorce I, jakož 1 farmaceuticky použitelné soli a jejich hydratované formy se mohou používat k 'léčení a_profylaxi infekčních chorob. Pro dospělé pacienty přichází v úvahu denní dávka asi od 1 g až asi do 4 g. Zvláště výhodná je parenterální aplikace sloučenin podle vynálezu.
Pro důkaz antimikrobiální účinnosti sloučenin podle vynálezu byly testovány následující vybrané sloučeniny:
Produkt A: (7R^7-C2-2--frrj^^)-^m^eie1^o^oyy^min^o)e^cet^E^m^i^c^o--^-//C 1 jZ^e-tetrahydro-Z-methyl-5,6-UilX0lasstriazit-3-yl)thiljmee^hl/-3-cefem-4-karblxyllvá kyselina
Produkt B: (7R)-7-C2-(2-furyl)-2-(mthOoxyiminl)acetamduJ-3-/f(1-amintol,2-Uihydrl-2-l0l-^4-^py:rá^m^i^i.n^3.)thioj methhl/-3-cefem-4-karbooylová kyselina
Produkt C: (7R)-7-p)-(fetll)---(mθhhooliminl)actta:nidoJ·-Зз/[( 1,2,5,б-tθtrahlUrl-2-methyl5 , 6-Hooo-ss-triazin33-yl) thioj methyl/- 3-cefem-4-karboxylová kyselina
Produkt D: (7R)-7-£2-)--furyl)-0-(mhl0lxmiItino)ateao:iO(loJ -3-/(( , ,4,5,6-terrhhlOrl-4-oethyl-
5,6-oioo--as-triazin-3-yt)tojoj oethyl/-3-cefem-4-karbooyllvá kyselina
Produkt E: (7R))o7oI2-(otthlxyioint)-2-(-othienll)acetaoi0lí£3-/C(
-meet^-S, 6-Uiloo-as-trtaztt-3-yl) thioj oβthyl/-3-ctfeIi-4-tarboxylová kyselina
Produkt F: (YR)----^ 1otthyl-1,4,5,бttetrhlyrUrl-5,6-Utl0l-as-trtazit-3-ll)hhiqJmethhl/-7-[2-( 2ofUιrylO -2- (tehO:olrimitl)act tamidoo-^-cefeiW-karboxylová kyselina
Produkt G: (7R)o7-/2-£tarbaaolyloethhoo)iminnl-2-)22furyl)acttaoidoO-3-/f( ],4,5,6-tetrahydro-4-methy1-5,6-0ilxo-aa-tгtazit-3-yl) thiUm^ΙιΙΙ-—-cefem^-karboxylová kyselina
Akivita in vitro (minimální inhibiční koncentrace vyu^ml):
A B C D E F G
Haemoohhlus influenzae kmen 1 1,2 -,5 2,5 2,5 2,5 2,5 5,0
kmen 2 0,16 0,63 0,16 0,31 . 0,16 0,31 0,63
kmen 3 0,16 0,63 0,16 0,31 0,16 1,2 0,31
km^n 4 0,16 0,31 0,16 0,31 0,16 0,16 0,63
kmen 5 0,08 0,31 0,08 0,16 0,08 0,08 0,31
kmen 6 0,16 0,31 0,08 0,16 0,08 0,08 0,63
kmen 7 0,08 0,31 0,08 0,16 0,08 0,16 0,63
Klebbiella hstumoniae 10 20 20 5 40 40 2,5
Eschheichia coli . kmen 1 0,63 -,5 1,2 0,16 2,5 1,2 0,3i
km^n 2 40 20 10 5 20 80 5
Próteus mirabilis: kmen 1 -,5 10 10 10 10 20 5
kmen 2 5 ' 40 20 20 20 40 10
Próteus vulgaris 5 40 10 1,2 10 10 1,2
Próteus rettgeri 0,63 2,5 0,63 0,63 2,5 10 0,63
Stahhylococcus aureus ATCC’6538, -,5 0,16 2,5 0,63 2,5 5 1,2
kmen rezistentní vůči henicClitu 5 1 >2 2,5 0,63 2,5 5 1,2
Aktivita in vivo:
Skupiny 10 myší se intraperitoneálně infikují vodnou suspenzí mikroorganismu Próteus mirabilis. Jednu hodinu po infekci se subkutánně aplikuje testovaná látka· Počet přežívajících zvířat se zjistí 4. den. Aplikují se různé dávky a interpolací se určí ta dávka, při které přežívá 50 % pokusných zvířat (CD^0, mg/kg).
Testovaná látka A В C P £ F G
CD50, mg/kg 0,09 3,0 0,60 0,70 1,15 0,85 0,80
Toxicita (myš, hodnoty po 24 hodinách):
Testovaná látka A В C D £ F G
1Д>50> mg/kg 2 000 1 000 >4 000
až 4 000 až 2 000
i. v. 500 1 000 1. 000 500
až 1 000 až 2 000 až 2 000 až 1 000
3. c. > 4 000 > 4 000
p. 0. > 5 000 > 5 000
Farmaceutické přípravky, výhodně suché ampule, mohou obsahovat sloučeniny vzorce I, jejich soli nebo hydratované formy těchto solí, eventuálně ve směsi s jinou terapeuticky cennou látkou. Účelně se mísí s farmaceutickým anorganickým nebo organickým inertním nosným materiálem, vhodným zejména pro parenterální aplikaci, jako je například voda, arabská guma. Farmaceutické přípravky se vyskytují výhodně v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě se sterilizují nebo/a obsahují pomocné látky, jako jsou látky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně oemotického tlaku nebo pufry.
Příklad!
Výroba sodné soli (7R)-7-/2-[(karbamoylmethoxy)imÍnoJ-2-(2-furyl)acetamido/-3-/E( 1,4,-
5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thioJmethyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny*.
9,76 g sodné soli /alfa-C(karbamoylmethoxy)iminojfurfuryl/cefalosporinu (směs syn/ent3 asi 70:30) se spolu s 4,77 g 1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-5,6-dioxo-3-merkapto-as-triazinu suspenduje ve 200 ml fosfátového pufru o pH 6,4. Za uvádění dusíku se hodnota pH pomocí IN roztoku hydroxidu sodného upraví na 6,4, přičemž vznikne tmavý roztok. Tento roztok se míchá 6 hodin při teplotě 55 až 60 °C za zavádění dusíku při pH 6,4 až 6,5, přičemž se hodnota pH udržuje na konstantní hodnotě pomocí autotitrátoru za přidávání 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakční roztok se ochladí na 0 až 5 °C a hodnota pH se pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové upraví na 2, přičemž se jako reakční produkt vyloučí kyselina. Tato kyselina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vysuěí se přes noc ve vakuu při 40 °C. Konečný produkt se získá ve formě surové kyseliny. Za účelem čiětění se tato kyselina rozpustí ve 150 ml methanolu a roztok se vaří 2 minuty s aktivním uhlím. Směs se zfiltruje přes skládaný filtr a oranžově zbarvený filtrát se zahustí ve vakuu. Přitom vyloučená pryskyřice se oddělí a dá stranou. Koncentrovaný methanolický roztok se vylije do etheru. Přitom vyloučená kyselina se odfiltruje a promyje se etherem a nízkovroucím petroletherem. Získá se konečný produkt ve formě čištěné kyseliny, která se za účelem převedení na sodnou sůl rozpustí ve 100 ml methanolu а к roztoku se přidá 5 ml 2N roztoku sodné soli 2-ethylkapronové kyseliny v ethylacetátu. Roztok se zfiltruje za účelem odstranění malého podílu nerozpustných složek a oranžově zbarvený filtrát se zahustí ve vakuu při 40 °C. К tomuto zkoncentrovanému roztoku se přidá ethanol, přičemž se vyloučí sodná sůl. Ta se odfiltruje, promyje se ethanolem a nízkovroucím petroletherem a vysuší se přes noc ve vakuu při teplotě 40 0C. Získá se sodná sůl (7R)/^'^-/2-^E(kar^ba^c^yli^m^liho^^^i^Bim(^]-í^«^(^Í(2fu^uy^l|^acetam^(^c^/^^-/[l^^ó-tetralwdro-á-me tthl“5',6-dioxo-as-triziin3 3-yl)thio] mtttyrl/33ccefern-4-karboxyl^ová tyselin1 ve formě Mžovéto prášku (směs asi 70:30). [alfě] . υ = -30,1° (c = 1 ve vodě), Rf = 0,29 (chromatografie na tenká vrstvě silikagelových (^254^ destiček za použití rozpouštědlovéto systému tvořeného butanolu, ledové kyseliny octové a vody
4:1:1, indikace pomocí UU-svátla). ’
Nehtaaí-li’ se výchozí látky ekvivalentní moostvim /tlfaf[(eettyχ1)ieinoyfury1/ceft^sporinu a 1,2,5,6-tetгtlydiro-2-eethИl-5,б-diyχo-3-]!isrkapPtyas-tri6Z·inu, pak se získá za jinak st.ejrýct. podmínek sodná sůl (7R)-7·r2-(2-furyl)-2-emltУoJylminy)tcetmidoJ-3-l Γ( 1» 2,5, б-tetralyrdry-2-eethyl-516-dioxo- ts-lriazio-3-yl) ltiy]eetht1/-3-cefem-4“karboxylová kyselina. Získaný produkt je představován béžovt zbarveiým práškem (směs syn/anti 80:2°). [alf) ρθ = -108,6° (c = 0,5 ve vodě). Hodnota R) = 0,10 ^toomato^afie na tenkté vrstvě silikagelu (^54 ” botová destičky) za použití rozpouštědlového systému tvořeného smmsí butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:11» indikace U—-s^ět^lem).
Příklad 2
Výroba sodné soli (7R)l7-[2“(2-fur1l)-2-(methyχ1ieino)atetem0doJ-3з/L*-amioy-l ,2-či · hydro-2-yχo-4-py1ieidiIo1)-thiOJeettyl/з-cefeeπl“4-kRbbyχylУvé kyseliny:
Tato sloučenina se vyrábí analogický^ postupem jako v příkladu 1. Produkt se zísca ve formě béžového prášku (směs syn/anti 70:30). Hodnota R) = 0,40 (chryeatcyrafie roí> ts·· . vrstvě silikageУových destiček (F^g)) za použití rozpouštědlového systému tvořeného aur . butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1, indikace pomocí
Příklad 3 ‘
Výroba . sodné soli (7R-7-[2-(feoyl)-2-(methyχyieino)ltettшmdoЗ-3-/1/( 1,2,5,6-tetrah.yi· ry-2-met^hУl5pб-diУXO-as-triaz0nз31yl)thioemet]1ll/зЗ-cefem4 4ikrrboxylyvé kyseliny:
Tato sloučenina se vyrábí aoal.ogic]ýe postupem jako v příkladu 1. Produkt je předsHivován báítovýfa práŠkem (směs syn/anti 9010). [alf a] p = 31350 (c = 0,5 ve vodě). ^xhiota R^ - 0,17 (chrymatoyg·Ét[ie na tenkých vrstvách silikagelových Ж354) destiček za pouuití rozpouštědlového systému tvořeného směsí butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1,:1, indikace pomoci W-svёtla)·
Příklad 4
Výroba sodné soli (7R“7-Γ2-(2-furyl)2-^.(methyχ1ieioy)acettmidoУ-3-/£(1,4,5,6-letrah1dro-4-meelh1l5>6-dioxooas-lriazlnз-1yl)tУieJmtt1l’l/-Cefefeз4-iarrУ^xylové kyseliny:
Tato sloučenina se vyrábí totlogielýe postupem flalco v přicxadu 1. Produkt je představován béžtov^fa práškem (směs syn/ai^ 80:20). (alf ή p = -Ή0 (c = O,5 ve vodě). Hodn°ta Rf = 0,34 (chromatOÉgía[ie na tenkých vrstvách silikagelcvých ()354) destiček za pouuití rozpouštědlového systému tvořeného smmsí butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1, indikace pomocí W-světla)· .
Příklad 5
Výroba sodné soli (7R)l77E2-(methtэyri1ieol-У-(2-2hltirrO)acetamieoJoЗ-/t.(1(2,5,6-tetrthydro-2-mθelh1l-,б-dioxo-as-lriaz0nз-1yl)tУiommlt1yl-3-fefeIn4-itab0oэylLová ^seliny:
Tato sloučenina'se vyrábí aoalogiclqe postupem jako v příkladu 1. Produkt se získá ve W^vého prášku ^měs syn/anti 70:30). [^faj®^ -128,2° (c = 0,5 ve v°dě)·
Hodnota Ру = 0,21 (chromatografie na tenkých vrstvách silikagelových (F^^^) destiček za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1, indikace pomocí UV-světla).
Příklad 6
Výroba dvojsodné soli (7R)-7-£2-(2-furyl-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3-/L(2,5-dihydro-2-methyl-5-oxo~6-hydroxy-as-triazin-3-yl)thiojmethyl/-3-eefem-4-karboxylové kyseliny;
Tato sloučenina se připravuje analogickým postupem jako v příkladu 1· Produkt se získá ve formá prakticky bezbarvého prášku (syn-isomer). (alfaj^ = -141,6° (c = 0,5 ve vodě). Hodnota = 0,14 (chromatografie na tenkých vrstvách silikagelových (^54^ destiček za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí butanolu, ledové kyseliny octové a vody 4:1:1, indikace pomocí UV~svŠtla).
Příklad 7
Výroba sodné soli (7R)-3-/C( l^ethyl-l,4,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-as-triazin“3-yl)thiojaethyl/-?-[2w(2-furyl)-2-(methoxyimlno)асе tamidoJ-3-cef δΐη-4-karboxylové kyseliny:
Tato sloučenina vyrábí analogickým postupem jako v gříkladu 1. Produkt se získá ve formě béžového prásku (směs syn/anti asi 70:30). {alfa^p = ”47,2° (c =· 0,5 ve vodě). Hodnota Jy ~ 0,47 (clďowatografie na tenkých vrstyách silikagelových (^254^ destiček za použití rozpouštědlovdho systému tvořeného směsí butanolu, ledové kyseliny octové s vody 4 v 1 :1, indikace pomocí UV-světla).
P ř 1 к 1 1, d 8
Výrobě suchých ampulí při intramuskulární aplikaci^
Obvyklým způsobem se vyrobí lyofiliaát 1 g sodné soli (7R)7*C2-(2-furyl)-2-(methoxyl imino)&cetamidoJ-3- z‘?.' ?2,>,6-tetrahydro-2~methyl~556-dioxo-a3-tria2in-»3-yl)thioJmethyl/-3-cefem-karboxylové kyseliny a naplní sr do ampule. Před aplikací эе к tomuto lyofillsátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku lidokeinhydrochloridu.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLB2V
    1 o Způsob výroby acyldsrivátů obecného vzorce I (X) v němž znamená
    Я furylovcu skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R^ alkylovou skupinu s 1 6Í 7 atomy uhlíku nebo aminokarbonylmethylovou skupinu a
    X skupinu vzorců 8j b s e
    T* ~sA0 0 A -V 1 ”3 w (b) (c)
    v nichž jeden z obou zbytků Rg a Ry popřípadě R^ a R^ znamená vodík a druhý znamená alkylovou skupinu š 1 až 7 atomy uhlíku, *jakož i solí těchto sloučenin a hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II ^ON^C-CONH
    COOH v němž
    R a Rj mají význam uvedený pod vzorcem I, Y znamená odštěpující se skupinu a karboxylové skupina může být přítomna v chráněné formě, působí thiolem obecného vzorce III
    HS-X (III) v němž
    X má význam uvedený pod vzorcem I, a krycí skupina se odštěpí, načež se reakční produkt popřípadě převede na sůl, popřípadě na hydrát táto soli.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená furylovou skupinu, jakož i jejich solí, popřípadě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R má v tomto bodě shora uvedený význam·
  3. 3· Způsob podle bodu 1 nebo 2 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Rj znamená methylovou skupinu, jakož i jejich solí, popřípadě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce II, v němž R^ má v tomto bodě shora uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 к výrobě sloučenin vzorce I, v němž X znamená skupinu vzorce (c) nebo jednu ze skupin vzorců (a) a (b), v nichž jeden z obou zbytků Rg a Rj, popřípadě a R^, znamená vodík a druhý znamená methylovou skupinu, jakož i jejich solí, popřípadě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce III, v němž X má význam uvedený v tomto bodě shora.
  5. 5« Způsob podle bodu 4 к výrobě sloučenin vzorce I, v němž X znamená 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-a8-triazin-3-ýlovc.u skupinu, jakož i jejich solí, popřípadě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce III, v němž X má význam uvedený v tomto bodě shora.
  6. 6. Způsob podle bodu 4 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu 1,4,5,6-tetrohydro-4-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-ylovou, jakož i jejich solí, popřípa dě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny vzorce III, v němž X má význam uvedený v tomto bodě shora.
  7. 7. Způsob podle bodu 5 к výrobě (7R)-7-E2-(2-furyl)-2-(methoxyimino)acetamidoJ-3- •L( 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thioJmethyl/-3“Cefem-4-karboxylové kyseliny, jakož i jejich solí, popřípadě hydrátů těchto solí, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá /alfa-Omethoxy) iminoj furfuryl/cef alo spor inu. a 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo-3-merkapto-as-triazinu.
CS787897A 1977-06-03 1978-06-02 Process for preparing acylderivatives CS203008B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77485 1977-06-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS203008B2 true CS203008B2 (en) 1981-02-27

Family

ID=19728595

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS787897A CS203008B2 (en) 1977-06-03 1978-06-02 Process for preparing acylderivatives
CS783607A CS203007B2 (en) 1977-06-03 1978-06-02 Process for preparing acylderivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783607A CS203007B2 (en) 1977-06-03 1978-06-02 Process for preparing acylderivatives

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4178443A (cs)
CS (2) CS203008B2 (cs)
ZA (1) ZA783030B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI782683A7 (fi) * 1978-07-19 1980-01-20 Hoffmann La Roche Kefalosporinestrar och -estrar
US4409387A (en) * 1979-11-29 1983-10-11 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin derivatives
US4472574A (en) * 1981-05-22 1984-09-18 Hoffman-La Roche Inc. Process for the manufacture of a cephem carboxylic acid derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971778A (en) * 1972-05-12 1976-07-27 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position
RO67533B (ro) 1974-08-02 1984-03-30 Eli Lilly And Company Procedeu pentru prepararea unor derivati de 3-triaziniltiometilcefalosporina

Also Published As

Publication number Publication date
US4178443A (en) 1979-12-11
CS203007B2 (en) 1981-02-27
ZA783030B (en) 1979-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD202436A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinen
SK126696A3 (en) Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them
JPS63146863A (ja) カルボン酸類
EP0197409A1 (en) Cephalosporin derivatives
NZ190532A (en) Cephalosporin derivatives preparation and pharmaceutical compositions
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
DE69737382T2 (de) Vinylpyrrolidinon-Cephalosporin-Derivate
DD209633A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-thienopyridinium- und 3-furopyridiniumcephalosporinen
SI9200204A (en) Diastereomers of 1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester 3-cephem-4-carboxylic acid and process for their production
IE69040B1 (en) Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof
EP1409492B1 (en) An improved method for preparation of cefuroxime axetil
CS203008B2 (en) Process for preparing acylderivatives
AU651588B2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
EP0449515B1 (en) Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products
EP0508375A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
DE2527291C2 (cs)
CA1114808A (en) Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins
KR100696422B1 (ko) 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린
NZ196551A (en) Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives
AU672056B2 (en) Cephalosporin salts and process for the preparation thereof
US4857521A (en) Trialkylsilyl pyridinium cephalosporin antibiotics
KR20080004571A (ko) 2-티오에테닐 카바페넴 유도체
FI73442B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror.
KR810000807B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
AT392969B (de) Beta-lactamverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, dieselben enthaltende pharmazeutischepraeparate zur behandlung von durch bakterien verursachte infektionskrankheiten