CS200079B1 - Lpůsob čiřtění kyeeliny N,N*- adipoyl-bia/2,4,6-trijod-3-aminobenzoove/ - Google Patents

Description

Vynález ae týká způeobu Čištění kyeeliny M,N-adipoyl-bie/2,4,6-trijod-3-aminobeazonaá/, významné kontrastní látky/H. Proewe se sp., ^er. 87, 651, 1954; americký pytent č. 2Í572J3; britský patent £. 748786/, vyráběné pod různými obchodními názvy, aplikované větilaou v· formě 50% vodného rozteku N-methylglukaminové soli injekční při rentgenografii žlučníku a žlučových cos*, •‘roto jaou kladeny na kvalitu výchozí substance mimořádně přísné požadavky.

Při syntéze kyseliny N,N-adipoyl-bis/2,4,6-trijod-3-aminobenzoové/ se většinou vychází z reaktivního halogenidu kyseliny adipové /chloridu/, který v hydrofobním prostředí, Jako jsou aromáty, například benzen, toluen nebo chlorbenzen, reaguje zvolna s kyselinou 2,4,6-trijodaminobenzoovou. &tálým· problémem uvedené kontrastní látky je stabilita injekčního roztoku a jeho zabarvení, která ae mění s podmínkami přípravy.

Komlikaoe v tomto smyslu mohou vznikat jednak již při syntéze substance, jednak při výrobě injekčního roztoku.

Při kondenzaoi, které probíhá zvolna během až 24 hodin, vzniká celá paleta vedlejších reakčních zplodin, jejichž původ je možno hledat na jedné straně v nečistotévh vnesených spolu se základními komponentami reakoe, na druhé straně jsou podmíněny i jejím průběhem. Výchozí kyselina 2,4,6-trijod-3-aminobenzoová bývá proměnlivé kvality. Při její výrobě vznikají kyseliny níže Jodovaná, pravděpodobně mono a dijodderiváty a dále látky silně barevné, Jejichž původ je ye změnách na aminoskupině výchozí 3-aminobehzoové kyseliny.

200 079

200 070

Tato kyselina, jako většina látek a volnou aromatickou aminoskuplnou, je velice citlivá na vlivy prostředí/redox systémy, světlo atd.A Rovněž používaný chlorid kyseliny adipové, připravovaný pomocí různých chloračních činidel, například chloridu fosforečného a fosforitého, thionylchloridu nebo fosgenu /Etaix, A.Ch. /7/, 9, 369} W. Borsche, Ber. 45, 3715, 1912} 44, 3185, 1911} Triebs, er. 85, 611, 1952} Chem. Abstr. 51, 5831, 1957/, je nositelem barevných změn, jejichž původ spočívá ve zbytcích chloračních činidel, která se mohou účastnit vedlejších reakcí. Výsledkem reakce kyseliny 2,4,6-trijod-3-aminobenzoové s chloridem kyseliny adipové je potom řada látek, které při chromatografii na tenké vrstvě poskytují 10 až 16 atop, podle citlivosti použitých chromatografických desek. Některé z nich ae podařilo izolovat a identifikovat jako mono- neb· polyaubatituované aminobenzoové kyseliny, popřípadě i diaminoderiváty, a více atomy jodu. Různě vysoké koncentrace těchto láX tek jaou příčiaou barevných změn u vyrobené epecielity, pokud nečistoty nebyly předem dostatečně edetraaěay. edaou z příčin nežádoucích barevných zmiň u injekčních roztoků jaou blíle neidentifikované deriváty aalaeskupiny, a to buď volné, liebo i amidicky vázané na zbytek adipové kyaeliny. Bodle amerického lékopisu č. 15 je nařízeno zkouška tzv. volných aminů, jejiehž interakcí se vzdušným kyslíkem a jodsm z aromatické části molekuly začíná rozkladný poehoá, jehož výsledkem je zbarvení injekčního rozteku. Avšak i ty substance, které neobsahují volné amlaoskuptny v tak výsnemnám množství, aby mohly být inleiátorem rozkladných směn, mění v Injekčním roztoku.barvu. Pravděpodobně jde o pozměnění amlnockupiny ve výchozí kyselině 2,4,6-trijed-3-aminobensoové a interakci takto postižených látek a chloridem ^kyseliny adipové.

Dosavadní způeob Čištění kyseliny X,h-adipoyl-bis-/2,4,ě-trijod-3-emi»ebenaeová/ spočívol v rozpuštění eubstence ve formě sodná soli asi v 50% vodném methanolu, foltraeí roztoku přes aktivní materiál e zpětném uvolnění kyseliny z filtrátu za teploty 50 až 60 *C okyselením minerální kyselinou, zpravidla chlorovodíkovou. Tato operaoe se opakovala tak dlouho, až injekční rostok, připravený ze substance pokládané za vyhovující, odpovídal analytickému standardu. Tím způsobem so dařilo aioe odstraňovat ze surové substance nečistoty o nižší molekulové hmotnosti, avšak nečistoty na bázi barevných sloučenin vzniklýoh interakcemi na amidoduaíku, jež mají zhruba stejnou molekulovou hmotnost jako vlastní substance, byly popsanou operací postiženy jen minimálně. Kvalita injekcníoh roztoků připravovaných z takto čištěné substance nevyhovovala požadavkům při terapeutické aplikaci, zejména z hlediska zbarvení, a to již po poměrně krátké době skladování.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob čištěni kyaeliny N,N-adipové-bis/2,4,6-trijod-3-aminobenzoové/ ve formě její sodné soli, připravené z kyaeliny a vodného roztoku hydroxidu sodného, předčištěné srážením do standardního chromatograflckého obrazu substance, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se z 2^W až 30% roztoku sodné soli přídavkem pevnéhohydrogenuhličitanu sodného vyloučí při teplotě 60 až 100 °C krystalická substanoe sodné soli, která se*izoluje a sa kterou aa tato operaoe aleapon ještě jednou opakuje, načež ee získaná substanoe rozpouští v objemovém 8 až 12násobku'25 až 30% vodného methanolu, vztaženo na hmotnost výchozí substanoe sodná soli, roztok se filtruje, přes aktivní uhlí a z filtrátij se při teplotě 60 až 75 °C okyselením kyselinou octovou uvolní kyeelina

200 079

Ν,Ν'- adipoyl-bis/2,4,6-trijod-3-eminobenzoová/, která se po vykrystalování isoluje.

Při provedení způsobu podle'vynálezu se v první fázi čištění využívá příznivého efektu, kterého se dosahuje vysolováním substance sodné soli z jejích roztoků působením pevného hydrogenuhličitanu sodného. V druhé fázi spočívá čištění v rozpouštění vedlejších reakčních produktů ve vodném methanolu, ve kterém jsou látky s nižší molekulovou hmotností částečně rozpustné, nikoli však sodná sůl. V další fázi se potom využívá sořpčních vlastností aktivního uhlí, které odstraňuje barevné a potenciálně barevné komponenty, jak bylo prokázáno chromatografií na tenké vrstvě. Způsob podle vynálezu se podařilo úspčšhě aplikovat na substance získané z nevyhovujících injekčních roztoků, které nebylo obvyklým způsobem vyčistit, tj. podařilo se odstranit ty zdroje barevnosti, které jsou soustředěny na acylované aminoakupině a které dosud odolávaly standardnímu čisticímu procesu. Při aplikaci na substance připravené syntézou lze je získat tak čisté, že připravený injekční roztok vyhovuje všem požadavkům.

Bližší požadavky jsou patrné z příkladu provedení :

100 ,g kyseliny N,N*-edipoyl-bia/2,4,6-trijod-3-aminobenzoové/ se mísí s 300 ml vody a sa míchání při teplotě místnosti se přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného připraní roztok její aodná soli s hodnotou pH nejvýše 8. í'ento roztok se zvolna zahřívá a při teplotě 60 °C se přidá 40 g hydrogenuhličitanu sodného. Teplota se dále zvýší na 83 až 95 *C a udržuje se po dobu 15 minut. Během této doby vykrystaluje sodná sůl. Suspenze krystalů ae ochladí na teplotu místnosti, sodná sůl se odsaje, promyje ethanolem a vysuší při teplotě nejvýše 50 °C.

100 g suché aodné aoli se rozpustí ve 300 ml vody a výše uvedený postup krystalizace se opakuje. Sodní aůl ae vysuší při teplotě nejvýše 50 °C. Výtěžek 85 až 96 % teoretického množství soli vzniklé z výchozí kyseliny, podle stupně její čistoty.

100 g získané aodné soli se rozpustí v 1 100 ml směsi methanolu s vodou /3>8/ a získaný roztok se zfiltruje přes vrstvu 10 g aktivního uhlí. ezbarvý, čirý a jasný filtrát se zahřeje na 70 °C a za míchání ae okyselí 5 500 ml kyseliny octové. Ochlazováním roztoku krystalizuje kyselina N,N-adipoyl-bis/2,4,6-trijod-3-aminobenzoová/. Po ochlazení na -5 °C t

se látka odsaje a promyje destilovanou vodou. Suší se při teplotě nejvýše 50 °C. Výtěžek =

- 78 až 85 % teorie, vztaženo na výchozí kyselinu, podle stupně její Čistoty.

Získaná látka je vysooe kvalitní, její ohromatografický obraz má téměř jednotnou stopu.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob čištění kyseliny N,NÁadipoyl-bis /2,4,6-trijod-3-amlnobenzoové/ ve formě její sodné soli, připravené z kyseliny a vodného roztoku hydroxidu sodného, předčištěné srážením do standardního ohromatografického obrazu substance, vyznačující se tím, že se z 20 až 30% roztoku sodné soli přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného vyloučí při teplotě 60 až 100 °C krystalická substance sodné soli, které se izoluje a se kterou se tato operace alespoň ještě jednou opakuje, načež se získaná substance rozpouští v objemovém 8 až 12násobku 25 až 30% vodného methanolu, vztaženo na hmotnost výchozí substance sodné soli,

   200 078 roztok se filtruje přes aktivní uhlí a z filtrátu šě při teplotě 60 až 75 °C okyselením kyselinou octovou uvolní výchozí kyselina Ji,Jí'- adipoyl-bis/2,4,6-trijod-3-eminobenzoová/ která se po vykrystalování izoluje.