CS199648B2 - Method for separating diindole alkaloids - Google Patents
Method for separating diindole alkaloids Download PDFInfo
- Publication number
- CS199648B2 CS199648B2 CS766712A CS671276A CS199648B2 CS 199648 B2 CS199648 B2 CS 199648B2 CS 766712 A CS766712 A CS 766712A CS 671276 A CS671276 A CS 671276A CS 199648 B2 CS199648 B2 CS 199648B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- base
- vinblastine
- diindole
- alkaloids
- leurosine
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 claims abstract description 22
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 4
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- -1 therapeutically Natural products 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208327 Apocynaceae Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NLXFONFHPKEHOZ-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;hydron;sulfate Chemical compound CCNCC.OS(O)(=O)=O NLXFONFHPKEHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N leuroformine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C=O)=C2C=C1OC GLDSBTCHEGZWCV-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229950009832 vinleurosine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu dělení diindolových alkaloidů získaných a obohacených extrakcí z rostlin rodu Apocynaceae, zejména dvou diindolových alkaloidů vinleuroslnu (dále označovaného obvyklým zkráceným názvem leurosin) a vincaleukoblastinu (dále označovaném vinblastin), získatelných z rostliny Catharantus roseus G. Don (popřípadě Vinca rosea L.), popřípadě adičních solí s kyselinami, zejména sulfátů těchto alkaloidů.
Jak známo, vykazují alkaloidy barvínku leurosin, vinblastin a vincristin cytostatické vlastnosti a používají se ve stále větší míře jako cytostatické prostředky. Proto je důležitým úkolem výzkumu vypracovávat stále účinnější metody к získání těchto alkaloidů (viz pat. spisy USA 3 097137 a
205 220; maďarské pat. spisy čís. 153 200 a 154 715). Pro všechny způsoby popsané v citovaných patentových spisech je charakteristické, že všech asi 80 indolových alkaloidů přítomných v extraktu získaném z rostliny lze po různých fázových .přeměnách vzájemně oddělit.
Naproti tomu je v maďarském patentovém spise čís. 160 967 (rakouský pat. spis čís.
313 485) popsán způsob, podle něhož lze oddělit, popřípadě obohatit až na 70 až 80 % obsahu diindolových alkaloidů tři uvedené diindolové alkaloidy leurosin, vinblastin a vincristin získané z extraktu po odstranění průvodních nečistot ve formě jejich edičních solí s kyselinami, s výhodou sulfátů, takže je třeba rozdělit sloupcovou chromatograií pouze tuto směs edičních solí obohacených tří diindolových alkaloidů.
Ze tří uvedených diindolových alkaloidů je z terapeutického hlediska vincristin nejžádanější cytostatickým prostředkem. V maďarském patentovém spise čís. 165 599 (rakouský pat. spis čís. 326 839) je popsán způsob polosyntetické výroby vincristinu selektivní oxidací vinblastinu. Touto možností dále stoupl praktický význam v terapii použitelného vinblastinu, protože se tato látka dá použít jako výchozí látka pro polosyntézu vincristinu, a to tím spíše, že z rostliny Vinca rosea lze získat asi desetkrát více vinblastinu než vincristinu a tento vinblastin lze nyní uvedeným způsobem převést s velkým výtěžkem na vincristin, známý jako velmi účinné cytostatikum.
Rovněž praktický význam leurosinu v posslední době silně stoupl, protože se poznalo, že tuto látku lze oxidací převést na novou, dosud v literatuře nepopsanou sloučeninu, na rovněž cytostaticky účinný N-formylleurosin. Tento produkt má zejména proto velký význam, že působí staticky na taková
199848
199848 zhoubná onemocnění (například Hardingův-Passeyův melanom, VX-karcinom epitelu zajíců, indukovaný a pak transplantovaný sarkom), na která nebylo až dosud možno známými cytostatiky vykonávat téměř žádný nebo žádný vliv [viz maďarský pat. spis čís. 165 986 (rakouský pat. spis čís. 332 566)].
Clem vynálezu bylo nalézt jednodušší a účinnější způsob dělení shora uvedené směsi edičních solí diindolových alkaloidů s kyselinami, při němž se získá vinblastin bez použití sloupcové chromatografie o tak vysoké čistotě, že získaný produkt lze použít bezprostředně pro výrobu vincristinu selektivní oxidací, při němž lze izolovat též ostatní diindolové alkaloidy.
Bylo zjištěno, že leurosin lze izolovat , ze směsi adičních solí diindolových alkaloidů s kyselinami s velkým výtěžkem, přidá-li se k roztoku směsi uvedených solí pro uvolnění diindolových alkaloidů organická báze a směs se pak ochladí; tím se z roztoku vyloučí asi 90 až 95 °/o přítomného leurosinu ve formě' volné báze. Surový leurosin lze oddělit filtrací; odpaří-li . se nyní filtrát k suchu pak lze z odparku extrahovat ostatní báze diindolových alkaloidů kapalným uhlovodíkem přičemž zbude pouze adiční sůl s kyselinami organické báze použité k uvolnění diindolových alkaloidů. Z takto získaného organického roztoku se mohou báze diindolových alkaloidů převést vodným roztokem fosforečnanového pufru o hodnotě pH = 3,7 až 4,3 do vodné fáze; z této pak lze extrahovat vinblastin okyselením vodné fáze kyselinou fosforečnou na pH = 3,5 až 4,1 chlorovanými uhlovodíky a tak převést do organické fáze, zatímco diindolové alkaloidy zůstávají ve vodné fázi.
Podle toho se způsob podle vynálezu pro dělení dindolových alkaloidů získaných extrakcí z rostlin rodu Apocynaceae vyznačuje tím, že se směs adičních solí s kyselinami, zejména sulfáty diindolových alkaloidů, rozpustí v rozpouštědle neomezeně nebo omezeně mísitelném s vodou, výhodně alkoholu, k roztoku se přidá organická báze, vyloučená báze - leurosinu se oddělí, matečný louh zbylý po oddělení báze leurosinu se odpaří k suchu, z odparku se extrahují diindolové alkaloidy kapalným uhlovodíkem, výhodně . benzenem, získaný organický roztok se extrahuje vodným roztokem fosforečnanového pufru o hodnotě pH 3,7 až 4,3 výhodně 4,0 + 0,1, pak se chlorovaným uhlovodíkem, výhodně dichlormetanem, fáze oddělí a z organické fáze se izoluje báze vinblastinu a popřípadě se diindolové alkaloidy izolované ve formě báze převedou na adiční soli s kyselinami.
Způsob podle vynálezu se provede účelně tak, že se. směs adičních solí diindolových alkaloidů s kyselinami rozpustí ve 3 až lOnásobném množství organického rozpouštědla, například acetonu nebo nižším alifatickém alkoholu, například metanolu, etanolu, isopropanolu nebo n-propanolu, při až 50 °C, vhodně při teplotě místnosti, a pak se k - roztoku . přidá malý přebytek (počítáno na směs alkaloidových solí) ' organické ' báze, například monoetylaminu, dietylaminu nebo pyridinu. Z takto uvolněných bází diindolových alkaloidů se nyní vyloučí báze leurosinu při 0 až 25 °C; vyloučení leuroslnu lze zdokonalit ochlazením roztoku na 0 °C. Vyloučený leurosin se odfiltruje, promyje stejným, rovněž ochlazeným rozpouštědlem, vysuší a popřípadě známým způsobem, například překrystalováním, vyčistí. Takto získaná báze leurosinu se může popřípadě' převést na adiční sůl s kyselinami, vhodně na sulfát. Za tím - účelem se například k etanolovému roztoku báze přidá 0,5'%- obj. roztok kyseliny sírové v absolutním alkoholu až k dosažení hodnoty pH 4.
Matečný louh získaný- po vyloučení báze leurosinu se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Odparek se pak rozpustí v organickém rozpouštědle, například uhlovodíku benzenové řady, například toluenu, xylenu nebo výhodně benzenu. Přitom se - vyloučí sulfát organické báze použité k uvolnění diindolových alkaloidů -z roztoku a odfiltruje se. Filtrát se opakovaně extrahuje vodným - roztokem fosforečnanového pufru o hodnotě pH 3,7 až 4,3, výhodně 4,0 + 0,1, a- takto získaný kyselý vodný roztok se opakovaně extrahuje chlorovaným uhlovodíkem, výhodně dichlormetanem. Organické - extrakty se spojí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří k suchu. Jako odparek se získá vinblastin, jejž lze popřípadě převést na adiční sůl s kyselinami, -výhodně na sulfát. Takto získaný vinblastinsulfát je prakticky čistý a může se bez dalšího čištění použít jako výchozí látka pro výrobu vincristinu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn následujícím příkladem provedení'.
Příklad provedení g směsi sulfátů diindolových alkaloidů se rozpustí - při teplotě - místnosti ve - 300 ml metanolu, poté - se přidá za míchání 13 ml dietylaminu. Roztok se odstaví na jednu hodinu - při, 0 °C. Během této doby vykrystaluje báze leurosinu z roztoku. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím metanolu a vysuší ve - vakuu. Získá se 6,4 g báze leurosinu. Tento produkt obsahuje 90 až 95 % celkového obsahu - leurosinu ve směsi sulfátů diindolových alkaloidů použitých jako výchozí látka.
Surová báze leurosinu získaná uvedeným způsobem se - dá vyčistit překrystalováním a popřípadě známým způsobem převést na sulfátovou adiční sůl. .
Filtrát získaný - po odfiltrování báze leurosinu se za sníženého tlaku odpaří k suchu a odparek se rozpustí ve 2500 ml benzenu.
Přitom se vyloučí dietylaminsulfát v krystalické formě. Krystaly se odfiltrují, promyjí malým množstvím benzenu a - mohou se použít pro regeneraci dietylaminu.
199 S
Benzenový filtrát se extrahuje třikrát vždy 2500 ml vodného roztoku fosforečnanového pufru o hodnotě pH 4,0 + 0,1. (Pro přípravu roztoku fosforečnanového ' pufru se rozpustí 10 hmot, o/o bezvodého primárního fosforečnanu sodného v destilované vodě a získaný roztok se upraví N roztokem kyseliny fosforečné na uvedenou hodnotu pH)
Oddělené vodné fáze se spojí a další N-kyselinou fosforečnou upraví opět na hodnotu pH 4,0 + 0.1 a pak extrahují čtyřikrát po 2500 ml dichlormetanu. Oddělené dichlor-
Claims (3)
- PŘEDMĚT- 1. Způsob dělení diindolových alkaloidů získaných extrakcí z rostlin rodu Apocyanaceae, vyznačující se tím, že se směs adičních solí s kyselinami, zejména sulfáty diindolových alkaloidů, rozpustí v rozpouštědle neomezeně nebo omezeně mísitelném s vodou, výhodně alkoholu, k roztoku se přidá organická báze, vyloučená báze leurosinu se oddělí, matečný louh zbylý po oddělení báze leurosinu se odpaří k suchu, z odparku se extrahují diindolové alkaloidy kapalným uhlovodíkem, výhodně benzenem, získaný organický roztok se extrahuje vodným roztokem fosforečnanového pufru o hodnotě pH ./ metanové fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku odpaří k suchu. Získá se 25 g vinblastinu jako odparek. Tento produkt je prakticky čistý a může se bez dalšího· čištění použít jako výchozí látka pro polosyntézu . vincristinu.Pro výrobu sulfátové soli se získaná báze vinblastinu (25 g) rozpustí v 80 ml metanolu a roztok se upraví 0,3% obj. etanolovou kyselinou sírovou na hodnotu pH 5 a odstaví, přičemž se· vyloučí krystalický vinblastinsulfát.yNALEZU3,7 až 4,3, výhodně 4,0 + 0,1, pak se chlorovaným uhlovodíkem, výhodně díchlormetanem, oddělí fáze a z organické fáze se izoluje báze vinblastinu a popřípadě se diindolové alkaloidy' ' izolované ve formě báze převedou na adiční soli s kyselinami.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako rozpouštědla neomezeně nebo omezeně mísitelného s vodou používá metanolu nebo etanolu.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako organické báze použije pyridinu, monoetylaminu nebo dietylaminu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU75RI00000581A HU172708B (hu) | 1975-10-28 | 1975-10-28 | Novyj sposob razdelenija diindolil-alkaloidov |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199648B2 true CS199648B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=11000989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS766712A CS199648B2 (en) | 1975-10-28 | 1976-10-18 | Method for separating diindole alkaloids |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4070358A (cs) |
| JP (1) | JPS5285198A (cs) |
| AT (1) | AT351175B (cs) |
| BE (1) | BE847734A (cs) |
| BG (1) | BG24675A3 (cs) |
| CH (1) | CH601319A5 (cs) |
| CS (1) | CS199648B2 (cs) |
| DD (1) | DD126340A5 (cs) |
| DE (1) | DE2648284A1 (cs) |
| FR (1) | FR2329670A1 (cs) |
| GB (1) | GB1517614A (cs) |
| HU (1) | HU172708B (cs) |
| NL (1) | NL187115C (cs) |
| PL (1) | PL103507B1 (cs) |
| RO (1) | RO73276A (cs) |
| SE (1) | SE430163B (cs) |
| SU (1) | SU912034A3 (cs) |
| YU (1) | YU261376A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289549A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3225030A (en) * | 1965-02-15 | 1965-12-21 | Lilly Co Eli | Method of preparing leurosine and vincaleukoblastine |
| DE2124023C3 (de) * | 1970-05-27 | 1980-07-10 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T., Budapest | Verfahren zur selektiven Gewinnung von Vinblastin, Vinleurosin und Vincristin oder von deren Sulfaten |
| GB1382460A (en) * | 1972-12-04 | 1975-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Vincristine separation process |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
-
1975
- 1975-10-28 HU HU75RI00000581A patent/HU172708B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-10-15 CH CH1311276A patent/CH601319A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-18 CS CS766712A patent/CS199648B2/cs unknown
- 1976-10-19 AT AT776476A patent/AT351175B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-20 BG BG034483A patent/BG24675A3/xx unknown
- 1976-10-22 US US05/735,004 patent/US4070358A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-25 DE DE19762648284 patent/DE2648284A1/de active Granted
- 1976-10-26 SE SE7611885A patent/SE430163B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-26 DD DD195454A patent/DD126340A5/xx unknown
- 1976-10-26 YU YU02613/76A patent/YU261376A/xx unknown
- 1976-10-26 FR FR7632209A patent/FR2329670A1/fr active Granted
- 1976-10-27 JP JP12840176A patent/JPS5285198A/ja active Granted
- 1976-10-27 PL PL1976193307A patent/PL103507B1/pl unknown
- 1976-10-27 RO RO7688241A patent/RO73276A/ro unknown
- 1976-10-27 SU SU762416206A patent/SU912034A3/ru active
- 1976-10-27 GB GB44689/76A patent/GB1517614A/en not_active Expired
- 1976-10-28 BE BE171868A patent/BE847734A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 NL NLAANVRAGE7611945,A patent/NL187115C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2329670A1 (fr) | 1977-05-27 |
| AT351175B (de) | 1979-07-10 |
| RO73276A (ro) | 1982-04-12 |
| CH601319A5 (cs) | 1978-07-14 |
| GB1517614A (en) | 1978-07-12 |
| NL187115C (nl) | 1991-06-03 |
| SU912034A3 (ru) | 1982-03-07 |
| DE2648284A1 (de) | 1977-06-02 |
| PL103507B1 (pl) | 1979-06-30 |
| ATA776476A (de) | 1978-12-15 |
| FR2329670B1 (cs) | 1981-12-11 |
| SE7611885L (sv) | 1977-04-29 |
| JPS5527067B2 (cs) | 1980-07-17 |
| NL7611945A (nl) | 1977-05-02 |
| DE2648284C2 (cs) | 1987-11-05 |
| BG24675A3 (en) | 1978-04-12 |
| NL187115B (nl) | 1991-01-02 |
| YU261376A (en) | 1982-06-30 |
| HU172708B (hu) | 1978-11-28 |
| SE430163B (sv) | 1983-10-24 |
| US4070358A (en) | 1978-01-24 |
| BE847734A (fr) | 1977-02-14 |
| DD126340A5 (cs) | 1977-07-13 |
| JPS5285198A (en) | 1977-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2287025A (en) | Preparation or purification of clavulanic acid or its salts or esters | |
| US2752351A (en) | Crystalline reserpine, salts and compositions thereof | |
| US4172077A (en) | Process for the isolation of alkaloid components from the plant Vinca Rosea L. | |
| JPH06197782A (ja) | 粗クラブラン酸の精製方法 | |
| CS199648B2 (en) | Method for separating diindole alkaloids | |
| RU2387656C2 (ru) | Способ получения гидробромида галантамина | |
| SU1207396A3 (ru) | Способ выделени винкристина | |
| Djerassi et al. | Alkaloid Studies. III. 1 Isolation of Pilocereine and Anhalonidine from Four Cactus Species | |
| US3131192A (en) | Ckjo-i | |
| US4162255A (en) | Process for extracting aristolochic acids | |
| US2938906A (en) | Certificate of correction | |
| US2833771A (en) | Process for the preparation of | |
| US3008954A (en) | Process for obtaining an koquinuclt | |
| GB604563A (en) | Improvements in and relating to the purification of penicillin salts | |
| US3072664A (en) | Extraction of raunitidine | |
| SU667140A3 (ru) | Способ получени 4-дезацетоксивинбластина или его солей | |
| US2599471A (en) | Octahydrophenanthrene carboxylic acid esters and process of making same | |
| US2911411A (en) | Derivatives of dibenzo-cycloheptadiene and a method of preparing same | |
| US2939870A (en) | Derivatives of dibenzo-cycloheptadiene and a process of preparing same | |
| US2964527A (en) | 18-omicron-hetero esters of reserpine acid methyl ester | |
| King | 102. Conversion of hydroquinidine into hydrocinchonine and of cupreine into cinchonidine | |
| US2145907A (en) | Therapeutically active principle from ergot and processes for its production | |
| US2887489A (en) | Process and intermediate for | |
| NO123928B (cs) | ||
| CS202484B1 (cs) | Způsob uvolnění bází alkaloidů ergotoxinového typu z jejich solí |