CS196419B2 - Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 196419 (11) (B2) ϊΤί (22) Přihlášeno 14 02 78 (51) Int. Cl.3 C 07 D 498/04 fe) (21) (PV 6971-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 06 06 77 (67025) Japonsko OftAD PRO VYNÁLEZY (40) Zveřejněno 29 OS 79 (45) Vydáno 15 03 83 A OBJEVY (72] YOSHIOKA MITSURU, UYEO SHOICHIRO, TOYONAKÁ,

Autor vynálezu HAMASHIMA YOSHIO, KYOTO, KÍKKAWA IKUO, TAKARAZUKA,TSUJI TERUJI, TAKATSUKI a NAGATA WÁTARU, NISHINOMIYA(Japonsko) (73)

Majitel patentu SHIONOGI & CO., LTD., OSAKA (Japonsko) " (54) Způsob výroby 1-dethia-l-oxacefamderívátů

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu-1-oxacefamderivátů obecného vzorce III,

(/V)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu A znamená aminoskupinu nebo aminosku-pinu chráněnou atkanoylovou skupinou se2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou,popřípadě substituovanou ve fenylové částinitroskupinou, kyanoskupinou atomem ha-logenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinouse 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části,nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až4 atomy uhlíku v alkanoylové části, E představuje atom vodíku nebo metho- xyskupinu, COB znamená karboxylovou skupinu ne- bo karboxylovou skupinu chráněnou ve for- mě esteru, 196413 ve smyslu následujícího reakčního schéma-

(lll) • X představuje atom vodíku, atom halo-genu, hydroxylovou skupinu, popřípadě ha-logensubstituovanou alkanoyloxyskupinu se2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu. s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxy-skupiiiu, fenylthioskupinu nebo 1-methylte-trazol-5-ylthioskupinu a . Z znamená atom halogenu, hydroxylovouskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až4 atomy uhlíku. .

Sloučeniny obecného vzorce III jsou uži-tečné jako meziprodukty pro přípravu účin-ných antibakteriálně aktivních 1-oxadethia-cefalosporinů, nebo jako antibakteriální či-nidla. 196419 Výchozí látky pro práci způsobem podlevynálezu, které lze alternativně popsat nížeuvedeným obecným vzorcem I, je možno připravit z odpovídajících oxazolinoazetidinůobecného vzorce II působením kyseliny, vesmyslu následujícího reakčního schématu: ijA?

OH (II)

Ve vzorcích uvedených v tomto schéma-tu R znamená atom vodíku, alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou sku-pinu, popřípadě substituovanou nltroskupl-nou, kyanoskupinou, atomem halogenu neboalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,fenylalkýlovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku v alkylové části nebo fenoxyalkylo-vou skupinu s 1 až 3 atopiy uhlíku v alky-lové části, a Y představuje dvojvazný zbytek vzorce —CH2 -CHz —CH2 i —CHCZCH2X, — CHC—CH2, —CH—C=CH2,

I - . I \/ I

GOB COB O COB —CH —CH2 II I '

—CH—CCHzX nebo —C—CCH2X

I I

COB - COB

Chráněnou karboxylovou skupinou ve vý-znamu seskupení COB může obecně být li-bovolná chránící skupina obvykle používa-ná v chemii /J-laktamových sloučenin, stáláza reakčních podmínek pří práci způsobempodle vynálezu. Karboxylová skupina obsa-žená v seskupení COB může být obecně chrá-něna ve formě například esteru [jako al-kylesteru (například .methylesteru, ethyl-esteru či terc.-butylesteru), aralkylesteru(například benzylesteru, difenylmethyleste-ru či tritylesteru), arylesteru (například fe-ny lesteru či indanylesteru) nebo esteru ob-sahujícího organokovové sekupení (napří-klad trimethylsilylesteru, ethoxydimethylsi-lylesteru či trimethylstannylesteruj], ami-du (například N-meťhylamidu či diisopro-'pylhydraziduj, anhydridu, halogenidu čisoli. Zmíněná chránící skupina může býtpopřípadě substituována elektrony přitahu-jícím nebo elektrony poskytujícím substi-tuentem, jako halogenem, hydroxyskupinou,acyloxyskupinou, alkoxyskupinou, oxosku-pinou, acylaminoskupinou, nitroskupinou,kyanoskupinou či alkylovou skupinou a a-rylové části těchto chránících skupin zahr- nují i heteroaromatícké cyklické skupiny.Chránící skupina se obvykle po reakci od-štěpuje a její struktura se tedy může dale-kosáhle měnit bez jakéhokoli ovlivnění vý-sledného produktu. Výhodnou chránící sku-pinou je esterové seskupení.

Pokud by zbytky ve významu symbolů R,COB, Y nebo Z podléhaly v průběhu reakcepodle vynálezu nežádoucím změnám, lze jev libovolném stupni postupu před provede-ním dané reakce chránit a po provedení re-akce chránících skupin zbavit.

Provedení reakce.

Sloučeniny obecného vzorce I je možnopřipravovat z odpovídajících oxazolinoaze-tidinů obecného vzorce II působením kyse-liny. Jako typické příklady použitelných ky-selin lze uvést minerální kyseliny (napří-klad kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sí-rovou, či kyselinu fosforečnou), sulfonovékyseliny a silné karboxylové kyseliny (napří-klad kyselinu methansulfonovou, kyselinutoluensulfonovou, kyselinu trifluormethan-sulfonovou či. kyselinu trifluoroctovou), Le-wisovy kyseliny (například bortrifluorid,chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, bromidcíničitý, chlorid antimonitý či chlorid tita-nity) a podobné kyseliny.

Reakce proběhne obvykle za 5 minut až10 hodin, zejména za 15 minut až 3 hddiny,při teplotě od —30 °C do +50 °C, zejménaod 15 °C do 30 °C, a vede ke vzniku slouče-niny obecného vzorce I ve vysokém výtěž-ku. Je-li to žádoucí, lze reakci uskutečnit zamíchání nebo v atmosféře inertního plynu(například dusíku, .argonu či kysličníku uh-ličitého). Řeakce se obvykle provádí v inertním roz-pouštědle./Mezi typická použitelná inertnírozpouštědla·náležejí uhlovodíky (napříkladhexan, cyklohexan, benzen či toluen), halo-genované uhlovodíky (například dichldrme-than, chloroform, dichlorethan, tetrachlor-methan či chlorbehzen), ethery (napříkladdiethylether, isobuty.lether, dioxan či tetra-hydrofuran), estery (například ethylacetát,butylacetát či methylbenzoát), ketony (na-příklad aceton, methylethylketon či cyklo-hexanon), sulfoxidy (například dimethyl-sulfoxid), nitrily (například acetonitril či 1 9 6 419 benzonitrilj a podobná rozpouštědla, jakoži jejich směsi. Rozpouštědla obsahující hyd-roxylovou skupinu reagují s výchozím ma-teriálem obecného vzorce II za vzniku ve-dlejších produktů, i tato, rozpouštědla všaklze použít za řízených reakčních podmínek.Typickými příklady takovýchto rozpouštědelobsahujících hydroxylové skupiny, jsou voda,alkoholy (například methanol, ethanól, terč.butanol či benzylalkoholj, kyseliny (napří-klad kyselina mravenčí, kyselina octová čikyselina propionová a jejich směsi. JTerminální hydroxylovou skupinu naváza-nou na zbytek Y v oxazolinoazetidinu obec-ného vzorce II je možno před reakcí chrá-nit vhodnou chránící skupinou hydroxylovéfunkce, snadno odštěpitelnou za reakčníchpodmínek (například formylovou skupinou,tetrahydropyranylovou skupinou apod.j. Případ od případu může během reakce po-dle vynálezu dojít k migraci dvojné vazby,zavedení nukleofilu, eliminaci nebo podob-ným vedlejším reakcím, tyto reakce je však možno používat úmyslně a spadají proto dorozsahu vynálezu.

Jako typický příklad provedení reakce po-dle vynálezu je možno uvést následující po-stup: 1 díl oxazolinoazetidinu obecného vzorceII se rozpustí ve směsi 5 až 10 dílů haloge-novaného uhlovodíku (například chlorofor-mů či dichlormethanu) a 0 až 10 dílů roz-pouštědla etherového typu (například ethe-ru či dioxanu J, smíšeného s 0,005 až 5 mol-ekvivalenty kyseliny (například bortrifluo-ridetherátu, toluensulfonové kyseliny, síra-nu -mědnaté.ho; chloridu zinečnatého čichloridu .cíničitého} a roztok se nechá 0,5až 10 hodin reagovat při teplotě 10 až 60st. Celsia, čímž se získá odpovídající slou-čenina obecného vzorce I ve výtěžku cca 50až 95 o/o.

Shora uvedené výchozí látky obecnéhovzorce II se připravují z 1-oxidů 6-epipenici-linů, a to například podle následujícího re-akčního schématu, v němž R, COB a X ma-jí shora uvedený význam: v 19 6 419

O

U ce. 19 6 419 •7

Strukturní modifikace produktů

Bylo zjištěno, že produkty shora popsanécykíizace je možno podrobovat různýmstrukturním modifikacím běžným v chemii/3-laktamových derivátů, za vzniku sloučeninobecného vzorce A

ve kterém A, E a Y mají shora uvedený význam.

Je pochopitelné, že chránící skupiny ami- nové funkce ve významu symbolu A se mo-hou dalekosáhle měnit, jak je v chemii pe-nicilinů a cefalosporinů obvyklé. Obecně lzetedy říci, že symbol A nemusí mít jen sho-ra uvedené konkrétní významy, ale že zbyt-kem ve významu tohoto symbolu může obec-ně být aminoskupina, acylaminoskupina. (například alkanoylaminoskupina, aryloxyalkanoylaminoskupina, aroylaminoskupina, aralkanoylamínoskupina, a-aminoarylacetamidoskupiha, chráněná’a-aminoarylacetamidoskupina, a-ureidoarylacetamidoskupina, a-hydroxyarylacetamidoskupina, a-acyloxyarylacetamidoskupina, a-heteroaroylaminoarylacetamidoskupina, a-alkoxyiminoarylacetamidoskupina, a-karboxyarylacetamidoskupiha, chráněná a-karboxyarylacetamidoskupina, a-sulfoarylacetamidoskupina, chráněná a-sulfoarylacetamidoskupina,a-halogenarylacetamidoskupina neboběnzýloxykarbonylaminoskupinaj,siiylaminoskupina (například trimeťhylsilyláminoskupinanebo dimethoxymethylsilyamirioskupina),sulfenylamiinoskupina , (například f enylsulf enylaminoskupina),aminoskupina substituovaná zbytkem uhlo-vodíku (například benzaíminoskupina, hydroxybenzalaminoskupina, 1-alkoxyalkylidenaminoskupina, 1-halogenalkylidinaminoskupina nebotritylaminoskupina j, diacylaminoskupina nebo podobné skupinynacházející sé obvykle v postranních řetěz-cích penicilinů a cefalosporinů.. Arylovoučástí těchto příkladně uvedených zbytkůmůže být fenylový zbytek nebo heteroeyklic-ký arylový zbytek, které mohou být popří-padě substituovány hydroxylovou skupinou,atomy halogenů, sulfonylaminoskúpinou,aminomethylovou skupinou, hydroxymethy-lovou skupinou apod. ’ Mezi výhodné arylové zbytky náležejíthienylový, thiazolylový a fenylový zbytek,popřípadě substituované atomy halogenů,hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinaminebo aminoskupinou. Výhodnými zbytky vevýznamu symbolu A mohou být alternativněpostranní řetězce přírodních penicilinů, tj.fenylacetamidoskupina a f enoxyacetamido-skupina, nebo postranní řetězce přírodníchcefalosporinů, a jejich úzce příbuzné de-gradační deriváty, tj. popřípadě ' chráněnýa-aminoadipoylový, χ-oxoadipoylový a gluta-ryloyý zbytek.

Strukturní modifikaci tvořící předmět vy-nálezu je možno, jak již bylo uvedeno výše,popsat následujícím reakčním schématem:

Jako reprezentativní příklady dalšíchmožných strukturních modifikací je možnouvést následující reakce: 196419 10 1)

tvorba. (minu 4 ^-0 apAkAdice N-γ njethaJaoíu 0 OCH,

3)

eliminace HZ -ť»

cbrdctené dtmaove q'‘ fu.r3.kce

COB <sd&amp;t&amp;p®a.L cfil-A-nici skupinu .j—aftat0°^ ft*Q/g:e

4)

. ‘ E

Jma - Q rt3.Od.lfíl(A.CG A,--—.— -r. -W-γ -r°i .ii_V1 V těchto schématech mají symboly A, Y,X, Ž, COB a É shora uvedený význam aY1 má stejný význam, jaký je uveden výšepro Y, liší se však od symbolu Y ve výchoizílátce pokud jde o význam symbolů X, Z aCOB nebo pokud jde o polohu dvojné vaz-by.

Methoxylace

Sloučeniny obecného vzorce A, ve kterémE znamená atom vodíku, je možno oxidovatna dusíku ve zbytku A za vzniku iminosiou-čeniny (odpovídající obecnému vzorci A, kdeA a E společně tvoří skupinu — N=] a ná-sledující adicí methanolu převést na slou-čeniny obecného vzorce A, v němž E zname-ná methoxyskupinu.

Pokud symbol A znamená aminoskupinunebo amídoskupinu postupuje se tak, žé sena sloučeninu obecného vzorce A působí či-nidlem halogenujícím dusík, ze vznikléhomeziproduktu se působením báze eliminujehalogenovodík za vzniku odpovídající imino-sloučeniny, která se pak podrobí reakci s.methanólem za vzniku žádané sloučeniny 0-becného vzorce A, ve kterém E představujemethoxyskupinu. Halogenace na dusíku mů-že být provázena halogenací i jiné části mo-lekuly, z produktu je však možno tyto nad-bytečně zavedené atomy halogenů odštěpitredukcí.

Shora uvedený postup je možno realizo- vat některou z následujících metod: 1. Výchozí amin nebo amid se nechá rea- govat s činidlem halogenujícím dusík (na- příklad molekulární halogen nebo terc.butyl- hypochlorit) a na vzniklý produkt se půso-bí methoxidem alkalického kovu (napříkladmethoxidem lithným, methoxidem sodnýmnebo methoiidem draselným) nebo metho-xidem kovu alkalické zeminy (napříkladmethoxidem hořečnatým, methoxidem vá-penatým či methoxidem barnatým) v metha-hoiu. 2. Výchozí látka se nechá reagovat s terc.-butylhypohalogenidem a methanólem v pří-tomnosti báze a fenyllithia, popřípadě v pří-tomnosti dalšího rozpouštědla (napříkladtetrahydrofuranu). 3. Výchozí látka se nechá reagovat s terc.-butylpohalogenidem v přítomnosti boritanusodného v methanolu a parciálně vzniklýnadbytečně halogenovaný produkt se redu-kuje zinkem, fosfitem nebo podobným čini-dlem. 4. Na výchozí látku se postupně působíbromem, chloridem fosforečným v přítom-nosti pyridinu, bází, methanolickou bází atrialkylsilylchloridem nebo tetraalkylamo-hiumchloridem. ,

Alternativně je možno postupovat tak, žese na sloučeniny obecného vzorce A, ve kte-rém E znamená atom vodíku a A představu-je aminoskupinu, působí vhodným aldehy-dem (například benzaldehydem, p-hydroxy-benzaldehydem či 3,5-di-terc.-butyl-4-hyd-roxybenzaldehydem) za vzniku Schiffovybáze, ta se oxiduje na iminosloučeninu, kte-rá se podrobí reakci s methanólem a násle-dující hydrolýze za vzniku sloučenin obec-ného vzorce A, v němž E znamená metho-xyskupinu a A představuje aminoskupinu. 196419 11 12

Jako typický příklad piethoxylační reak-ce je možno uvést následující postup: 1 díl amidu obecného vzorce A, se rozpus-tí v 10 až 50 dílech inertního .rozpouštědla(například dichlormethánu, dioxanu; ethe-ru, dipropyletheru či tetrahydrofuranu), roz-tok se 2 až 10 minut míchá při teplotě —70st. C až —10 °C s 1 až 5 molekviyalenty či-nidla halogenu jícího dusík (například mo-lekulárního halogenu v tetrachlormethanunebo terc.butylhypochloritu), pak se smísís 1 až 4 ekvivalenty methoxidu kovu (na-příklad methoxidu lithného nebo methoxiduhořečnatéhoj v. methanolu a 5 až 70 minutse míchá při teplotě od —50°C do 0 °C. Re-akční- směs je možno neutralizovat kyseli-nou octovou .nebo minerální kyselinou a pro-dukt vyjmout organickým rozpouštědlem.Obvyklým zpracováním se získá sloučeninaobecného vzorce A, ve kterém E představu-je methoxyskupinu, ve výtěžku až 95 %.Adice podle vynálezu

Sloučenina obecného vzorce A, obsahují-cí exomethylenovou skupinu, v poloze 3 (od-povídá obecnému vzorci IV), snadno reagu-je s adičním činidlem XZ (například s mole-kulárním halogenem,, perkyselinou, peroxi-dem, hypohalogenitem ve formě soli neboesteru, peroxidem těžkého kovu, napříkladkysličníkem osmičelým, nebo se sulfenylha-logénidem) v inertním rozpouštědle (napří-klad v uhlovodíku, halogenovaném uhlovo-díku, etheru, esteru apod. za vzniku slou-čenin obecného vzorce III, ve kterém Y zna-mená dvojvaznou skupinu vzorce —CH2.

—CH—CZ—CH2X

COB kde COB, X a Z mají shora uvedený význam.

Adici je možno hladce uskutečnit i při níz-ké teplotě pohybující se od — 70 °C do 0°V,za dobu od 5 minut do 10 hodin, v inertnímrozpouštědle (zejména v halogenovanémuhlovodíku nebo v rozpouštědle etherové-ho typu) a získat tak adiční produkt až v90% výtěžku, a to v důsledku vysoké reak-tivity 3-exomethylenové dvojné vazby vůčiadičnímu činidlu. Pokud tímto činidlem jemolekulární halogen, je možno halogenaciurychlit ozařováním světlem nebo přídav-kem katalyzátoru (například mědi, sirníkuměďného, chloridu měďného či trifenylfos-finoxidu), přičemž adice probíhá s vysokýmvýtěžkem.

Eliminace

Tato modifikace probíhá tak, že se z vý- chozí sloučeniny obecného vzorce (A) odště- pí zbytek Z spolu se sousedícím vodíkovýmatomem, čímž se získají Δ2- nebo A3-cefem-deriváty. Isomery lišící se polohou dvojnévazby se tvoří v závislosti na lokalizaci od-štěpujícího se vodíku, vznik těchto isorňe-rů však může být i důsledkem migrace jižvytvořené dvojné vazby za reakčních pod-mínek nebo během zpracování.

Pokud reaktivita zbytku Z je dostatečněvysoká, eliminuje se sloučenina HZ bez po-užití jakéhokoli činidla, například záhřevemvýchozí látky na zvýšenou teplotu.

Pokud Z znamená atom halogenu (napří-klad Chloru, bromu či jodu) nebo shora de-finovanou alkanoyloxyskupinu, urychlí seeliminace přidáním akceptoru kyseliny (na-příklad alifatického aminu, aromatickéhoaminu, aromatické báze, soli slabé organic-ké kyseliny se silnou bází,· hydroxidu alka-lického kovu, hydrogenuhličitanu, uhličita-nu, merkaptidu nebo alkoxid.u alkalickéhokovu, kysličníku, hydroxidu, hydrogenuhli-čitanu nebo uhličitanu kovu alkalické ze-miny, kysličníku hlinitého či silikagelu).

Pokud Z znamená hydroxylovou skupinu,urychlí se eliminace přidáním dehydratač-ního činidla (například thionylhalogenidu,kysličníku fosforečného, minerální kyseliny,Lewisovy kyseliny, silné karboxylové kyse-liny, alifatické nebo aromatické sulfonovéči fosfonové kyseliny, anorganické nebo or-ganické báze, kysličníku hlinitého či amido-vaného silikagelu)', halogenačního činidla(například halogenidu fosforečného, halo-génidu fosforitého, oxyhalogenidu fosforeč-ného, thionylhalogenidu či sulfurylhaloge-nidu), acylačního činidla (například anhyd-ridu kyseliny,, halogenidu kyseliny či iso-kyanidu kyseliny nebo podobného činidla,popřípadě v přítomnosti akceptoru kyseliny(například shora uvedeného akceptoru ky-seliny).

Reakci je možno uskutečnit při teplotě od—:50 °C do 100 °C za míchání pod inertnímplynem (například pod dusíkem, argonemči kysličníkem uhličitým) v rozpouštědle(například ve shora zmíněném uhlovodíku,halogenovaném uhlovodíku, etheru, esteru,ketonu, alkoholu, sulfoxidu, nitrilu, bázi, ja-ko pyridinu či chinolinu, kyselině, anhydri-du kyseliny, jako anhydridu kyseliny octo-vé či trifluoroctové, nebo v podobných roz-pouštědlech či jejich směsích).

Jiné modifikace

Bylo zjištěno, žé sloučeniny obecnéhovzorce A lze podrobovat i jiným struktur-ním modifikacím obvyklým v chemii /í-lak-tamů (jako jsou například migrace dvojnévazby, chránění a regenerace karboxylovéskupiny ve významu seskupení COB, chrá-nění a regenerace aminoskupiny ve význa-mu symbolu A, zavádění nebo výměnu zbyt-ku ve významu symbolu X působením nuk-leofilního činidla, nebo přeměnu zbytku vevýznamu symbolů X a Z v rámci shora uve- 13 děné definice, včetně acyláce, hýdrolýzy,oxidace nebo redukce, a podobné modifika-ce).

Využití vedlejších reakcí

Obsahuje-li molekula nestálé skupiny,mohou být tyto skupiny příležitostně napa-dáný reakčním činidlem nebo rozpouštědlemv průběhu některé z výše uvedených reakcínebo během zpracování. Tak například adi-ci halogenu na 3-exomethylenovou skupinuprovází halogenace na dusíku 7-amidosku-piny; tvorba iminu působením báze v přípa-dě zavádění 7-methoxyskupiny způsobuje eli-minaci sloučeniny HZ v případě, že Z zna-mená atom halogenu nebo alkanoylpxySku-pinu a náhrada halogenu ve významu sym-bolu X působením bazického nukleofilníhočinidla' vede k eliminaci sloučeniny HZ vpřípadě, že Z znamená atom halogenu. Ty-to reakce je možno pcívažovat za reakce ve-dlejší, při jejich úmyslném využití lze všaksyntézu v některých případech uskutečnitúčinněji než reakcemi postupnými.

Typické návrhy na použití těchto vedlej-ších reakcí jsou vedeny v příkladech prove-dení. Zmíněné využití vedlejších reakcí spa-dá rovněž do rozsahu vynálezu.

Izolace a čištění produktů

Sloučeniny obecných vzorce I, A a III, při-pravené cyklizací, methoxylací, adicí, elimi-nací nebo jinými modifikacemi je možnoizolovat z reakční směsi odstraněním použi-tého rozpouštědla, nezreagovaných látek,vedlejších produktů a jiných nečistot odpa-řením, extrakcí, promytím, vysušením nebopodobnými obvyklými metodami, a vyčistitpřesrážením, chromatografií, krystalizací,absorpcí nebo jinými podobnými čisticímioperacemi. Stereoisomery lišící se konfigu-rací v poloze 3 nebo 7 je možno oddělit peč-lovou chromatografií, frakčním překrystalo-váním nebo podobným běžným způsobem.Je-li to výhodné, lze stereoisomery podrobitdalšímu zpracování bez oddělování.

Použití produktů

Sloučeniny obecných vzorců I, A a III jemožno použít jako výchozí látky pro pří-pravu například známých antibakteriálněúčinných 1-dethia-l-oxacefalosporinů (vizzveřejněné japonské přihlášky vynálezu č.49-133594 a 51-149295) ve vysokém výtěžku,a to zavedením nebo migrací dvojné vazbydo polohy 3, náhradou zbytku ve významusymbolu A postranním řetězcem výhodnýmz fdediska antibiotické účinnosti a/nebo re-generací chráněné karboxylové skupiny vevýznamu seskupení COB, popřípadě po za-vedení z hlediska antibiotické účinnostivhodného zbytku X na methylenovou vazbuv poloze 3 l-dethia-l-oxácefemového jádra,jak již bylo řečeno výše. Tuto dvojnou váz- 14 bu a zbytky ve významu symbolů A, COB aX je možno nahrazovat z hlediska' antibak-teriální účinnosti vhodnými seskupeními po-chopitelně ještě před vytvořením žádanéhocefemového systému. '

Volba shora zmíněných zbytků A, COB aX ve výchozím materiálu a v meziproduk-tech může záviset na snadnosti provedeníreakce, na manipulaci nebo· použití, na sta-bilitě příslušných látek za reakčních podmí-nek nebo při zpracování, na odpad-ních produktech, na nákladech nebo na ji-ných praktických faktorech.

Sloučeniny obecných vzorců A' a III, ob-sahující karboxylovou skupinu ve významusymbolu COB, jsou antibakteriálně účinné. Výhody tohoto postupu oproti známému sta-vu techniky.

Známý způsob přípravy l-dethia-l-oxace-falosporinů vychází z penicilinů (viz zveřej-něnou japonskou přihlášku vynálezu číslo51-149295), jejichž thiazolidinový kruh seštěpí za vzniku volného azetidinonthiolu aopětným navázáním nových pětiuhlíkovýchalkoholových zbytků se vytvoří bicyklickýazetidinooxazin. Další totálně syntetický po-stup (viz zveřejněnou japonskou přihláškuč. 49-133594) vyžaduje těžko kontrolovatel-nou intermolekulární cýklizaci vedoucí kevzniku dihydrooxazinového kruhu. Při prá-ci způsobem podle vynálezu se z výchozíchpenicilinů neodpojuje žádný uhlík, což ve-de k hladší intramolekulární cyklizací a kvzniku menšího množství vedlejších produk-tů, důsledkem Čehož je pak vyšší výtěžek.

Vzhledem k tomu, že známé způsoby jsouspojeny s tvorbou karboniového iontu v po-loze 4 azetidinového výchozího materiálu,vedou k vzniku směsi 4a- a 4^-etheru v po-měru zhruba 1:1, čímž se ztrácí asi polo-vina vyrobeného etheru. Způsob podle vy-nálezu je naproti tomu stereoselektivní anení při něm prakticky vůbec nutno prová-dět oddělování těchto stereoisomerů. Výsledkem těchto 'stereospecifických re-akcí probíhajících s vysokým výtěžkem jevznik produktů, které po jednoduchém a iv průmyslovém měřítku proveditelném čiš-tění lze snadno krystalovat.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žád-ném směru neomezuje.

Sloučeniny uvedené v příkladech obsahu-jí následujícím způsobem číslovaná a pojme-novaná jádra:

196419 15 16 1/3Ή, 5,/SH- nebo (IR, 5S)-7-oxo-4-oxa-2,6--diazabicyklo [3,2,0 ] hept-2-en 6

1-dethia-l-oxacefam.

Stereochemie okolo uhlíku č. 1 bicyklo-hept-2-enového systému je stejná jako ste-reochemie v poloze 6 6-epipenicilinů a ste-reochemie okolo uhlíku č. 5 bicyklohept-2--enového systému je obrácená než u cefa-losporinů v poloze 6.

Stereochemie okolo uhlíku č. 6 v 1-de-thia-1-oxacefa'ftiovém kruhovém systému jeidentická se stereochemií v poloze 6 cefalo-.sporinů.

Stereochemie seskupení COB v jednotli-vých vzorcích j^ obvykle stejná jako u pe- nicilinů, tzn. že’jde o konfiguraci R v pří-padě možnosti existence isomerů, není všakomezena pouze na tuto konfiguraci.

Experimentální chyby u IČ spekter se po-hybují v rozmezí + 10 cm-1, u NMR spekterpak v rozmezí + 0,2 ppm.

Teploty tání nejsou korigovány. K sušení roztoků' se používá bezvodý sí-ran sodný.

Fyzikální konstanty produktů jsou shrnu-ty v tabulce III. I. Příprava výchozích látek cyklizací (referenční příklady Příklady I — 1 až 32

Oxazolinoazetidln obecného vzorce II serozpustí v rozpouštědle a za podmínek uve-dených níže v tabulce I poskytne působenímkyseliny žádaný 1-dethia-l-oxacefamderivátobecného vzorce I. . -

Jednotlivé detaily cyklizační reakce jsoupopsány dále na příkladu reakce č.13 z ta-bulky I: '

Pb

N^O \ t (1)

JjJcHÓ-CHjCOOCHPbzPbCONH- o 11 * .Ň

CHZOH

CHC~GHS i ·

I OH COOCHPku,

CH$ ČOOCHPb^ (1) Roztok 12,0 g difenylmethyl-2-((l,R,5S)--3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo-[ 3,2,0 ]hept-2-en-6-yl)-2-isopropenylacetátu,1,0 g kysličníku osmičelého a 12,0 g chlo-rečnanu draselného ve směsi 400 ml tetřa-hydrofuranu a 200 ml vody se 3,5 hodinymíchá při teplotě 58 °C. Po ochlazení seřeakční směs vylije do vody s ledem a ex-trahuje se ethylacetátem. Extrakt se promy-je roztokem chloridu sodného, 10% vodnýmthiosíranem sodným a nakonec vodným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušíse a odpaří. Získá se 12,88 g difenylmethyl--2-((lR,5S)-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6--diazabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en-6-yl)-3,4--dihýdroxy-3-methylbutyrátu.

• · · . I = 3500 (široký pás), 1770 (široký pás), 1742, 1636 curt (2) K roztoku 10,88 g produktu připrave-ného výše’ v odstavci (1) ve 300 ml etheruse přidá 0,075 ml bortrlflůoridetherátu, směsse 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti vdusíkové atmosféře, pak se vylije do stude-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného a extrahuje se ethylacetátem. Ex-trakt se promyje roztokem chloridu sodné-ho a odpaří se. Zbytek se vymyje směsí di-chlormethanu a etheru, čímž se získá 15 gsměsi isomerů difenylmethyl-7a-benzamido--3<ůmethyl-3f-hydroxy-l-deťhia-l--oxacefam-4a-karboxylátu,'\Tišících se konfi-gurací v poloze 3. a-v». max = 3560,3445,1774, 1739, 1670 cm-ι.

Tato směs se chromatografuje na sloupcisilikagelu deaktivovaného 10 % vody. Pro- 198419 17 dukt vymytý směsí benzenu a ethylacetá-tu (4:1) se překrystaluje ze směsi aceto-nu a etheru a pak ze směsi acetonu a di- 18 chlormethanu, čímž se získají dva odděle-né stereoisomery. Přikladl — 33

Ph Λ O OCHO1—| CHz “ ' COOCH/h.

PhCONH

COOCMfk (a) K roztoku 54 mg benzyl-2-((lR,5S)-3--fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo- [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-3-f or myloxymethyl--2-butenoátu ve 2 ml methanolu se, za chla-zení na —20 °C přidá 19 μΐ bortrifluoridethe-rátu, směs se míchá nejprve 40 minut přiteplotě od —20 °G do 0 °C, pak 2 hodiny přiteplotě O'°C a nakonec 1 hodinu při teplo-tě místnosti, načež se rozmíchá s 5% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa extrahuje se dichlormethanem. Extrakt sepromyje vodou a po vysušení se odpaří.Krystalízací zbytku z methanolu se získá 10mg benzyl-7«-benzamido-3-methyl-l--dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu(výtěžek 20 %) o teplotě tání 208 až 212 °C. (b) Obdobným postupem jako výše, pou-ze s tím rozdílem, že se namísto boririfluo-ridu použije 5 μΐ trifluormethansulfonovékyseliny a směs se míchá 130 minut za chla- zení ledem, nebo 0,5 ml 0,38 N chlorovodí-ku v methanolu a směs se míchá 3 hodiny,je možno připravit tentýž produkt o teplo-tě tání 208 až 212 °C ve výtěžku 14 mg (27,5procent), resp. 5 mg (7 °/o). II Adice podle vynálezu ' Příklady II — 1 až 1¾ ~ 3,3-Methylen-l-dethia-l-oxacefamde-rivát obecného vzorce I se rozpustí v roz-pouštědle a smísením s adičním činidlem XZza podmínek uvedených níže v tabulce IIposkytne žádaný adiční produkt. K ilustraci experimentálního provedeníadice jsou dále detailně popsána provede-ní reakcí č, 3, 4 a 15 z tabulky II.

Reakce č. 3 K roztoku 519 mg difenylmethyl-7a-benz-amido-3-exomethylen-l-dethia-l-oxace-íam-4a(-karboxylátu v 5 ml dichlormethanuse přidá 1,6 ml 0,76 N roztoku chloru v te-trachlormethanu, směs se za ozařováníwolframovou lampou 40 minut míchá přiteplotě od —20 °C do — 30 °C, pak se smísís 0,14 ml cyklopentanu a míchá 'se ještě 5minut. .

Reakční směs se 10 minut míchá s 0,14 ml l,5-diazabicyklo[ 3,4,0 ]non-5-enu při tep-lotě —20 °C, pak se promyje zředěnou kyse-linou, chlorovodíkovou a vodou, vysuší se aodpaří. Překrystalováním krystalického od-parku z methanolu se získá 484 mg difenyl-methyl-7a-benzamido-3-chlormethyl-l--dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu(výtěžek 86 °/o) o teplotě tání 120 až 128 °C,Reakce č. 4 K roztoku 103 mg difenylmethyl-7a-benz- 196419 19 amido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam--4a-karboxylátu v 1 ml methylěnchloridu sepřidá 0,3 ml 0,75 N roztoku chloru v tetra-chlormethanu, směs se nechá za ozařováníwolframovou lampou. 30 minut reagovat přiteplotě od —20 °C do — 30 °C, načež se od-paří za sníženého tlaku. Získá se 120 mgdifenylmethyl-7a-behzamido-3£-chlor-3£--chlormethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-, -karboxylátu.

Reakce č. 15

Analogickým postupem Jako výše se reak-cí 705 mg difenylmethyl-7a-fenylacetamido- 20 -3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a--karboxylátu s 1,77 ekvivalenty chloru v 7ml methylěnchloridu při teplotě od —25 °Czíská difenylmethyl-7(z-fenylacetamido--3f-chlor-3£-chlormethyl-l-dethia-l--oxacefam-4a-karboxylát.

Posledně zmíněný produkt Se nechá 40minut reagovat s 0,16 ml piperidinu při tep-lotě 15 °C, čímž se získá 586 mg (výtěžek78,4 %) difenylmethyl-7a-fenylacetamido--3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem--4-karboxylátu tajícího za rozkladu při 179až 182 °C. Příklad 11 — 17

K roztoku 1,405 g (3,0 mmol) difenylme-thyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dethia--l-oxacefam-4«-karboxylátu ve 28 ml suché-ho dichlormethanu, ochlazenému na —26 °C,se t za míchání v dusíkové atmosféře přidá14Ϊ mg práškové mědi, k směsi se během10 minut přikape 6,3 ml (2,5 ekvivalentu]1,2 M roztoku chloru v chloroformu a vý-sledná směs se 3 hodiny míchá při teplotěod — 22 °C do —30°C. Reakční směs se roz-míchá s vodným roztokem 2,98 g (4 ekviva-lenty.) pentahydrátu thiosíranu sodného,dvakrát se extrahuje dichlormethanem, ex-trakt se promyje vodným roztokepi hydro-genuhličitanu sodného, pak dvakrát vodnýmroztokem chloridu sodného, vysuší se síra-nem hořečnatým a odpaří se. Chromatogra-fií zbytku na 190 g silikagelu, který se vy-mývá směsí benzenu a ethylacetátu (3:1)se získá 1,541 g bezbarvého pěnovitého di-fenylmethyl-7a-benzamido-3a-chlor-3/3--chlormethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a--karboxylátu (výtěžek 95,2 %). A. Migrace dvojné /vazby (referenční příklady) Příklad A—1 K roztoku 100 mg 7/3-benzamido-7a-me-thoxy-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cefem--4-karboxylové kyseliny v 10 ml acetonu sepřidá 0,1 ml triethylaminu a směs se ne-chá 6 dnů stát. Skvrny, které reakční směsdává při chromatografii na tenké vrstvě, od-povídají 7/?-benzamido-7a-methoxy-3-me-thyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxy-lové kyselině a výchozímu materiálu. Příklad A —2 K roztoku 5,0 g difenylmethyl-7a-benzami- ůo-3,3:methylen-l-dethia-l-oxacefam--4a-karboxylátu x ve 25 ml dichlormethanuse přidá 0,5 mí triethylaminu, směs se 80minut míchá při teplotě místnosti, po při-dání malého množství benzenu se zahustí aodparek se zředí etherem. Získá se 4,5 g(výtěžek 90 °/o) krystalického difenylme-thyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dethia--l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu.

Patnáctihodinovou ekvilibrací této směsipři teplotě místností se získá 50,8 % A2-iso-meru, 4,1 % siriěsi A2- a AMsomeru, a 38,3AMsomeru. (po chromatografickém dělení).Příklad A — 3 K roztoku 100 mg 7a-benzamido-3-methy-len-l-dethia-l-oxacefaxn-4of-karboxy-lové kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 0,1mi triethylaminu a směs se nechá 5 dnůstát. Skvrny, které reakční směs dává přichromatografii na tenké vrstvě, odpovídají7ar-benzamido-3-methyl-Í-dethia-l-oxa--2-cefem-4-karboxylové kyselině, 7a-benz-amido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyselině a výchozímu mate-riálu. B. Odštěpení chránící skupiny karboxylovéfunkce (referenční příklady) Příklad B — 1 K roztoku 960 mg difenylmethyl-7/3'-benz-amido-7a-methoxy-3a-methyl-3|3-ace-toxy-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxy-látu ve 4 ml anisolu se při teplotě 0 °C při-dá 10 ml trifluoroctóvé kyseliny, výslednásměs se 15 minut míchá a pak se odpaříza sníženého tlaku. Za použití směsi etheru 21 196419 a n-hexanu se zbytek převede na pevnoulátku, čímž se získá 470 mg (výtěžek 70 °/o)7j3-benzamido-7a-methoxy-3a-methyl- , -3/?-acetoxy-l-dethia-l-oxacefam-4a- -karboxyíově kyseliny ve formě bezbarvéhoprášku tajícího za rozkladu při 203 až 208st. Celsia.

Analogickým způsobem se z odpovídají-cích difenylmethylesteru připraví následují-cí volné karboxylové kyseliny: 7/3-benzamido-7a-methoxy-3a-hydroxy--Š/J-methyl-l-dethia-l-oxacefam-áa-karboxylová kyselina tající za rozkladu při100 až 105 °C', 7tó-benzamido-7a-methoxy-3tt-trifluor-acetoxy-3/í-methyl-l-dethia-l-oxacefam--4or-karboxylová kyselina o teplotě tání 108až 113 °C, 7/l-benzamido-7a-methoxy-3-methyl-l- -dethia-l-oxa-2-cefem-4-karboxylová i kyselina o teplotě tání 195 až 198 °C, τρ, ΚΒΓ1L·. V max 3250, 1766, 1742, 1642 cm-1 a , 7a-benzamido-3£-chlor-3£-chlormethyl--l-dethia-l-oxacefam-4a-kárboxylovákyselina tající za rozkladu při 118 až 122St. Celsia. Příklad B — 2 K roztoku 1,125 g difenylmethyl-7oí-benz-amldo-3-exomethylen-l-dethia-l-oxa-cefam-4a-karboxylátu ve směsi 15 ml di-chlormethanu a 3,5 ml anisolu se přikape zamíchání při teplotě —20 °C roztok chlori-du hlinitého (625 mg} ve 20 ml nitrometha-nu a směs se v dusíkové atmosféře 30 mi-nut míchá při teplotě —10 °C až — 20 °C.Reakční směs se vylije do vody s ledem ob-sahující kyselinu chlorovodíkovou a extrahu-je se ethylacetátem. Extrakt se promyje na-syceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného, promývací kapaliny se okyse-lí koncentrovanou kyselinou chlorovodíko-vou a znovu se extrahují ethylacetátem. Or-ganická vrstva se promyje vodou a' po vy-sušení se odpaří. Získá se 623 mg 7a-benz-amido-3-oxomethylen-l-dethia-l-oxace-fam-4a-karboxylové kyseliny.

Analogickým způsobem se 1,8 g difenyl-methyl-7«-benzamido-3-methyl-l-dethia--l-oxa-2-cefem-4a-karboxylátu ve 25 ml di-chlormethanu 30 minut solvolyzuje při tep-lotě. —10 °C 5,8 ml anisolu, 1,026 g chloriduhlinitého a 36 ml nitromethanu, čímž se 22 získá 935- mg (výtěžek 72,6 %) 7a-benz-'amido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cefem--4«-karboxylové kyseliny. C. Chránění aminoskupiny a odstranění .chránící skupiny (referenční příklady) P ř í k 1 a d C — 1 K roztoku 25 mg difenylmethyl-Za-amino--3-methylen-l-dethiarl~oxacefam-4or--karboxyíátu v 0,5 ml dichlormethanu se vdusíkové atmosféře "při teplotě —20 °C při-dá 7 μ\ pyridinu a 10 μ\ benzoylchloridu,směs se 1 hodinu míchá, pak se vylije dovody s ledem, 5 minut se míchá, načež seextrahuje dich.lprmethanem.' Organická vrst-va se oddělí, promyje se vodou, vodnýmroztokem hydřogenuhličitanu sodného a zno-vu vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se28 mg .(výtěžek 86 %) difenylmethyl-7a--benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxace-fam-4a;-karboxylátu, identifikovaného chro-matografií na tenké vrstvě a NMR spektro-skopií. : Příklad C — 2 K roztoku 94 mg difenylmethyl-7«-benz-amido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam--4a-karboxylátu ve 4 ml dichlormethanu sev dusíkové atmosféře při teplotě —40 °C při-dá 32 μΐ pyridinu a 1,08 ml 0,37 M roztoku'chloridu fosforečného v dichlormethanu,směs se ohřeje na teplotu místnosti, 1 ho-dinu se míchá, pak se znovu ochladí na—40 °C, smísí se s 8 ml methanoíu, ohřejese na Ó°C, smísí se s 0,8 ml vodý a odpa-ří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpus-tí ve 20 ml ethylacetátu, roztok se promyjevodou, načež se extrahuje vodným rozto-kem hydřogenuhličitanu sodného a vodou.

Spojené extrakty a kapaliny z promýváníse převrství ethyleacetátem, pH se upravína hodnotu 7,0 a provede se extrakce ethyl-'acetátem. Organická vrstva se oddělí, pro-myje vodou a po vysušení se odpaří, Získáse 29 mg (výtěžek 40 %) difenýlmethyl-7a--amino-3-methylen;l-dethia-l-oxacefam--4a-karboxylátu. au*, v max 3000, 1770 (rameno), ' 1760, 1740 cm1.

D. Výměna a transformace symbolů X a Z (referenční příklady) Příklad D — 1 23

196419

V tomto schématu mají symboly pH a —STetr níže uvedený význam. (1) K roztoku 108 mg difenylmethyl-7«- -benzamido-3ř-hydroxy-3f-brommethyl-l--dethia*l-oxacefam-4ař-karboxylátu\ v 5 mlacetonu obsahujícího 10 % vody se přidá50 mg uhličitanu draselného, směs se 1,5hodiny míchá při teplotě místnosti, pak sezředí roztokem chloridu sodného a extrahu-je se dichlormethanem. Extrakt se výsuší sí-ranem horečnatým a odpaří se. Zbytek ohmotnosti 90 mg poskytne po vyčištěníchromatografií na tenké vrstvě silikagelu vrozpouštědlovém systému benzen—ethylace-tát (2:1) 40 mg difenylmethyl-7oí-benzami-do-3,3-epoxymethano-l-dethia-l-oxace-fam-4a-karboxylátu (isomer A).

Stereoisomer B, lišící se konfigurací v po-loze. 3 od shora uvedeného produktu, jemožno ve výtěžku 56 mg získat ze 140 mgvýchozí látky stereoísomerní s výše popsa-ným výchozím materiálem co do konfigura-ce v poloze 3. (2) K roztoku 20 mg l-methyltetrazol-5--lythiolu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá0,05 ml roztoku n-butylíithia. v hexanu (1,5M), směs se 30 minut míchá, pak se smísís roztokem 56 mg difenylmethyl-7«-benz-amido-3,3-epoxymethano-l-dethia-l-oxa-cefam-4«-karboxylátu (epimer B) v 1 mltetrahydrofuranu, 1 hodinu se míchá, smí-sí se s vodným roztokem hydrogenuhličita- 'nu sodného a extrahuje se ethylacetátem.Extrakt še promyje roztokem chloridu sod-ného, vysuší se síranem hořečnatým a od-paří se. Zbytek se chromatografuje na sloup-ci 1 g silikagelu deaktivovaného 10 % vo-dy. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (9:1)se získá 43 mg difenylmethyl»7«-benzamido--3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl--3-hydroxy-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu (epimer B). Příklad D — 2 (1) K roztoku 100 mg difenylmethy l-7α--benzamido-3of-hydroxy-3/3-methyl-l--dethiaTl-oxacefam-4-karboxylátu v 5 ml iso-propenylacetátu se přidá 6 mg monohydrá-tu p-toluensulfonové kyseliny a směs se 75minut zahřívá na 60 °C. Po ochlazení se re-ákcní směs vylije do směsi vody s ledema zředěného vodného roztoku hydrogenuh-ličitanu. sodného, a extrahuje se dichlorme-thanem. Organická vrstva se oddělí, promy-je se vodou, vysuší se a odpaří se. Ve vý-těžku 30,5 % se získá difenylmethyl-7a--benzamido-3a-acetoxy-3^-methyl-l--dethia-l-oxacefam-4oř-karboxylát. (2) Na stejný výchozí materiál jako v od-stavci (1) je možno působit směsí .1,1 ek-vivalentu lithiumdiisopropylamidu, 1,2 ek-vivalentu acetylchloridu a 20 objemovýchdílů tetrahydrofuranu 45 minut při teplotě—40 °C, 15 minut při teplotě —20 °C a pak20 minut při teplotě 0 °C, nebo 1 ekvivalen-tem pyridinu a 1,2 ekvivalentu acetylchlo-ridu v dichlormethanu. (3) K roztoku 52 mg difenylmethy 1-7/3--benzamido-7a!-methoxy-3a-hydroxy--3,/2-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karbo-xylátu v 1 ml dioxanu se v dusíkově atmo-sféře za chlazení ledem přidá 0,1 ml anhyd-řidu trifluoroctové kyseliny, směs se nechá2 hodiny reagovat při teplotě místnosti, pakse smísí s 0,3 ml vody, 30 minut se míchá,zředí se vodou s ledem a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se promyje vodou,' vysu-.Ší se a po odpaření poskytne 64 mg olejo-vitého difenylmethyl-7/3-benzamido-7a--methoxy-3oj-trifluoracetoxy-3/3-methyl--l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu. (5) Roztok 112 mg difenylmethyl-7«--benzamido-3š-hydroxy-3£-hydroxyme- '196419 28 25 thyl-l-dethia-l-oxacefam-4«-karboxylátuve směsi 0,5 ml pyridinu a 0,3 ml.acetanhyd-řidu se nechá přes noc stát pří teplotě 0°C,pak se reakční směs zahustí ve vakuu, vy-lije se do vody s ledem a extrahuje se ethyl-acetátem. Extrakt se promyje vodou, zředě-nou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roz-tokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou,vysuší se a zahustí se. Získá se 54 mg dife-nylmethyl-7«i-benzamido-3?-hydroxy-3f-ia-. cetoxymethyl-l-dethia-l-oxacefam-icř-kař-boxylátu ve formě krystalů tajících při 118až 120 °C. (6] K roztoku 350 mg difenylmethyl-7or--benzamido-3f-hydroxy-3f-hydroxymethyl--l-dethia-l-oxacefam-4a!-karboxylátu ve 3mililitrech díchlormethanu se přidá 0,078 mililitrů pyridinu a 0,075 ml methansulfo-nylchloridu, směs se míchá nejprve 1 ho-dinu při teplotě 0 °C a pak 3 hodiny pří tep-lotě místnosti. Reakční směs se vylije dovody s ledem a extrahuje se ethylacetátem.Extrakt se promyje vodou, vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a znovuvodou, vysuší se á odpaří se. Získá se 370miligramů zbytku, který po chromatografiina silikagelu poskytne 145 mg difenylme-thyl-7o3-benzamido-ř-hydroxy-3f-methan-sulfonyloxymethyl-l-dethia-l-oxacefam--4í»-karboxylátu. Následující příklady popisují přípravuvýchozích látek. Příprava! PPh-.

-A CWo

Pb fAo

f T

N

CH CH?li Λ

,C CQOCHPhz

'CHZOH (A) COOCHPk^ (h) K roztoku 512 mg sloučeniny (a) ve smě-si 10 ml benzenu a 1 ml methanolu se při-dá 0,4 g trifenylfosfinu a směs se 1,5 ho-diny míchá při teplotě 65 °C. Zbytek se,chromatografuje na sloupci 30 g silikageluobsahujícího 10 % Vody. Elucí benzenemobsahujícím 20 až 30 % kyseliny octové sezíská 202 mg sloučeniny (b). xo. r max 3370, 1782, 1755, 1635 cm'1; NMR: δ CDCls 2,50—3,35 m 1H, 4,18 s 2H,5,08 s 1H, 5,22 s 1H, 5,28 δ(3 Hzj.lH, 5,50 s 1H, 6,08 d(3 Hz) 1H, 6,93 s 1H, 7,20—8,00 m 15H.Příprava2

% 27 196419 28 (1) K roztoku 4,6 g difenylmethyl-2-(3--benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo[ 3,2,0]-hept-2-en-6-yl]-3-methyl-3-butenoátu v 70 mlethylacetátu se přidá 3,8 ml 2,74 M rozto-ku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátua 12 ml 1,47. M roztoku chjoru v tetrachlor-methanu, a směs se 15 minut míchá při tep-lotě místnosti, načež se k ní přidá 80 ml5% vodného roztoku thiosíranu sodného,3,4 g hydrogenuhličitanu sodného a 240 mlacetonu, a reakční směs se nechá 2,5 hodi-ny stát při teplotě místnosti. Produkt se izo-'luje extrakcí ethylacetátem, vysušením ex-traktu síranem sodným a odpařením. Získá,se 3,33 g difenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo--2,6-diaza-4-oxabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2-en--6-yl)-3-chlormethyl-3-butenoátu o teplotětání 82 až 83 °C. (2) Shora uvedeným způsobem připra-vený produkt se rozpustí ve 25 ml acetonu,roztok se smísí s 3,3 g jodidu sodného asměs se nechá 2 hodiny reagovat při tep-lotě místnosti. Z reakční směsi se odpaří a-ceton a odparek se extrahuje ethylacetá-tem. Extrakt se promyje 5% vodným rozto-kem thiosíranu sodného a vodou, vysuší sesíranem sodným a odpaří se, čímž se získá3,0 g odpovídajícího jodidu. (3) K roztoku 1,59 g-zbytku získaného vodstavci (2) ve směsi 13 ml dimethylsulfo-xidu a 3 ml vody se přidá 0,77 g kysličníkuměďnatého a směs se 1 hodinu míchá přiteplotě 39 °C. Reakční směs se zfiltruje kodstranění pevných podílů. a extrahuje seethylacetátem. Extrakt se promyje vodou,vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zís-ká se 0,35 g difenylmethyl-2-(3-berizyl-7--oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo [ 3,2,0 ] hept-2--en-6-yl)-3-hydroxymethyl-3-butenoátu oteplotě tání 40 až 55 °C. V následující části jsou uvedeny tabulkyshrnující reakční podmínky, výchozí a vý-sledné látky, výtěžky produktů jednotlivýchtypů reakcí popsaných výše, jakož i fyzikál-ní konstanty jednotlivých sloučenin. V těchto tabulkách mají jednotlivé zkrat-ky a symboly následující významy: —-Ph = fenyl —STetr '== l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl—CeHáNOz-p = p-nitrofenyl—C6H4CH3-P = p-tolyl—C6H4Cn-p ~ p-kyanfeuyl—ΟβΗίΟΙ-ρ = p-chlorfenyl—Bu-t = terc.butyl —-OAc — acetoxy ' . dvojitá čára mezi X a Z (,= ) = CHzXa Z společně představují methylenovou sku-pinu —O— mezi X a Z = X a Z představují epo-xyskupinu . A = na místě seskupení RtCONH se na-chází aminoskupina nebo substituovaná a-minoskupina =CHz = hmotnost výchozího 3-exomethy-lenderivátu

Hm = hmotnost výchozího materiálu .

EtOAc = ethylacetát THF — tetrahydrofuran DMF = N,N-dimethylformamid C-H2SO4 — koncentrovaná kyselina sírová

EtzO — diethylether t-BuOCl — terc.butylhypochlorit eq = ekvivalent DBN = l,5-diazabicyklo[3,4,0]nori-5-en (CHzjsNH = piperidin tepl = reakční teplota tm = teplota místnosti rěflux == var pod zpětným chladičem h = hodina , čas = reakční doba hu = mírné ozařování A2 nebo A3 u symbolu Z — namísto odště-pující se skupiny v poloze 3 je přítomnadvojná vazba v poloze 2(3) nebo 3(4). U hodnot NMR spekter v tabulce VI majíjednotlivé symboly následující významy, s = singlet - d — dublet t '= triplet q = kvartet š — široký signál m = multiplet / 196419 ¢0

S '<a c!

N o

Cd 4tí Φ

• >N >φ

M > Cň

Oj .rtO

XP

N H r-( CO

iS.BSwS·? o£>ga g g a g §· § 'g S ->W O B « <S S

,*i +j &amp; N V) s-ι a o w+-»

W

f—I » í-i >—iO QJ N. tť ř-t </3 2 ° P č> oO rt ti p) (\

Λ i -V O o • in o 05 Tf1 J O in CO Os co in 00 05 OQ 1 >. in CO 00 co . in «tf . M. bo o í 1 rd tji co 00 to rd i i CM rH UJ tH rd rd rd i to

"S-S

1O eí uv,eo pí ca ' m

° oQ<0ΦE-I a a a a a a a .. a Sm- M J_1 4_J ±it 14 4—J 4—í 4-J +-1 ca a ·Γ"Ι f»T e Φ M ,

T3 >φ >3-§ a Ο- Ν

O 04

a mES w £co H,o o ffi E*8 «O °w<8 tO 22 O o

Tabulka I Cyklizace

84

)U E ' to o as O ioto

E o _ <□ ® ™ n o ^82^8 51°o a S o η ΟΉtn m ® E-ol w« “8 ^Tu Λ « to £” -'- « <55 w o (Z) oOw w BQ m rfl

O

CO 4-1 w

(•O &amp;d

CQ Γιο. O o£? ~W w to *±!fo CejCQg

W to &amp;d cd CM CM<I < 'JJ' efu fa 42 o< < E *5 «ΟΟΡδ·® 4-4 4-1 r-\ w W u 43 43 Λ Λ ΛΟι Oj Oj (Χι Oj CM ~'—'CMco .__ O ĚJco ΓΓ g* rd rd *φ Μ (Μ Nt—I i—» »—4 O u u

CM CM CM

EEE u o o m co ^co §° gs.

,128co CO '—'rvir-H .__ CO

Sť,E £O W

CO

U

CM

E

O o o O O Olo ίο ιη m io O O >- IS' C0 CO o S O O 1T) ID co 03 cn 00 o 22 o O CM rd rH 03 σ> CM O in , rH rd φ B-i cn u Ebq o <m co eo eo co Λ Λ Λ ,-G Χ3Oj Ο-ι Oj Oj Ρ_|ΕΕΕΕΕ-Ο ο ο ο υ

CM CM 43 43 CM es CM •43 43 43 CM 43 es es43 43 CM 43 CM 43 O. Oi Oj Οι Ol Oi O O O Oj E E E E E E E E E E O u o O ω O u o E Q Λ 43Ο. Οι 43 43 43Οί Οι Oj 43'

Oi 43 43Οι Ol 43

Oi 43

O e-l Ν' 00 ΟΙ lf) cot> C0 Ο) ο T-t T-l (N eo cfi

M

ID

rM 196419 B1 X Z Hm Rozpouštědlo Kyselina Teplota Čas Výtěžek Poznámka _ (mg) (ml)_ (,ul) (CC) (h) mg %_ CHPhž — Br —OH 50 CHCl3(4) BFsEtžOfl) tnr 3 11 32 CHPhž — Br —OH 88 CHCl3(4) BF3Et2O(l) tm 3 24 27 stereo- isomer

CM

O

CM O ta CO O CM co ta σ> ir? cn t> r-i < m o: co in coCO ta CO θ' . m ta ta

co cn mí 05 ta O 00 LO O in oo O G5 co , CM cn M* o i—1 ta co 00 CM co ΙΩ i—( Mi CM C-s M< CM rH O ’tíi o 00 CM 1Γ5 CO rH rH rd CM ‘«JSI.hS’ i-l CO ta ta co

CO co ta ta intň ta co“ ta. >o £5 Λta ta. co o 0 0000 0£ 0 0 0 0+j +J £3 4-1 +-J +< T3 -W B£3+-> in o

CM

M w ta pa 'co Z? co Ocm — η z-i /-v Y-f to £9 tji ^7* O γ-Ί ta co — cm cm 1-1 -—'-—ζ^τ-ι vta^T-icý^cj^^cj^y^í o

fígSwwfígwgS cm o o rt

CO S. (“4

tM ω s-< s °s m< w-co. MiCC?'

OCO. 3Q

CM

bO

S 'cn

-CO s

co WW 3 O Z— « 'Tí TT CJ CJ ŤJ U e-q ,—. -,· ΟΟΟΚΟνΧμ 2 * « □ s s □ s tq W w w u u

CM in ta rk O> M< rHOi—1 COi—(rH i—l CO CM • COl> o00i—1 in m Ή ι-l 00 O CO O o 05 co Cx ΧΓ5 CO i—í t—1 Mi O O 05Jí1 CO COt" ι-H tata > :X.

Cil £3 ta

X

O ta Λι

O 2· x.

(O

U oo £5 £3 £3+-ta ta ta g a x x mG ω o i ta a k3g£ rj CJ 2 *e3 1

x -5 » o£9? I

03 O ta CMι-H CM CM CM M rt v £3 £3 £j 2?ca 2 Ei o ω

Λ £3 £3% ta ta2” 2'ΪΪΪO O O

£O ta mCM CM CM £3 £3 £3 £3 %%%%2 2.X Xu o o o £3 £3 £3 £3

a a a ao o o O

N ÍM ffH Λ Λ £Ck EU n XXXo o o

- £3 £3g ta ta^OO

CM X. o !'X X . O o

CO oo O) O l-ι CMCM CM CM CM CO CO CO 1 198419 o .tí '3'te. C> «o AJd 03 > 03 a .o rja c

A >ω °&amp; > 60' s 5S ~cd

O ÍL in

N °*c?

>Ó

O t>. co oo to <1 to <1 to < II II II N N N o Q ů 00 » CO. Λ· Λ Λ-

CM

TF

CM CM O O CO t^· cn OO CM r> CO 00 rd rd rd rd A Λ A- Λ A Λ A A A Λ m CM CM rd CM rd in in cord rd 31 rd O O O >N cd O O O o O CM CM If) : CM rd co in in + o m O. co »

A cn o tn

U o —*pí 60 60«tM.a «nů ’-X'P o

O u ?Ss

iN §

X

U

rH

r-H

O o M ., r—1 ΓΤ* ' Š S?

O 1. 2

I—t E-J O _M>Λ σ'- o mu ° ω u u 'S' Γ"-* u u o

'řS u cococomcoin^Tficv P "3 “l o' r-T o" I-Γ Oi» 0-0 — O —'O — O —o — N a in i

£ n.n^.oN CQ rd 'rd 1—' rd ’ ď

O O·

O '2 N. in '°lo O f'"”' CO rd rd CO co. O rd co co CM *—' f Tfl rd CM CM eM cm ' eq CM CM Cn '-'W 6 O 5, :y o o c G CJ řM CM im Cm cm CM CM eM K X X X X EE E ffi ffi H X < o o u u O o o O O o o O) co rd o CM O) co CO O o o rd o Tfl co co co o TT O rd rd ΙΠ rd rd rd Tfl rd CM rd. a ř—H u ·—, r-H 1—1. o i- u 1 O í o -I O 1 n 1 m u 1' 1 O .1 o 1 o 1 1 l rí l 1 l l 1 1 1 HH X ZC u f-M f -) .fr řd r-H :P‘M r* o 1 cn 1 O o . 1 . O 1 03 1 CQ o 1 1 u 1 u 1 o N eq Ň rť N N CM 61 N a . A A A RM Q_i A A 40 A A a a a a eS a a Cd a a X X X X X X• 1 X X X X X o ! u 1 o 1 O o 1 u u .1 1 o 1 ω 1 u J a / a a f tó dl CM X • <"~l 2 O u •fll o ”Xf U TJl % A A. A A A A X A 'S X <£> X co X co a 1 a a a 1 a 1 a 1 a o 1 1 O 1 o I . O 1 CM CO V Ifl to ts CO 03 O τ—1 ' rd rd 198419 ο· tí·'^ 'CO tí> Φ' O ΌJad © £ > . © • 4—1 >í-< α λΞ ft a Λ

CD >N ·XD '

tO tO to to <t - < .<< II Ίι I! II NI N N NI -Ψ co ID CO CO >>» > 2

a já>y S

PlfX o Γ·-Μ s '3

>CJ ·»—« ΰ >o 3tí ~

CO r-H © ΘCtí £. T3 >© . -M§ § a ps £

PS co N. o cm >*

CM O)

CO

Λ A A •Λ to 33 33 33 CO 5j í ™ cm rH r-F 1 rH IO O IO O IO tn CO C\J 1O *n

r“H

U u ~?5

r—H

O

CT φ ts. 3S _C\U CTrH Φts^íncoS^^coo'N r-r^co-^^T-i· o r s ŇQNrí y i—Γ

tT> O 7Φ <N CO N rH >—* '·—' *—1 CM *3 cm CM <N O CM O CM O CM G CM a £ £ £ £ y o o o o o NI o 1O co o co o co rH NI O) N y. y u ϋ.υ. Λ

Pm cm ffi y

CM Λ >Pj

Cm

EC y

CO Λ

PLI a y CM Λ CM CM Λ Λ Pm Pm fc , a a a y y y

Cm a y

Λ,Λ gjPm O

CM CM a ay y IO co

pH rH 196419 ca

XJ cd

VJ 'cd >o

N S3

X?>o -go 5β « 2Ό ωΟ £ P43 rj Cl—'43 4<S ω 6Q ao a. ea

S 2 >e> b '« *”* ica

4-J o &amp;ιΓ?

X co ,« + £> «CO l—t

10 aKE

CM

cn X

»n S KS-ČM =o

CD co χίΓ

X

X. I Kx.S

CO ‘ffiΐ ΗΌix W tx CO D) id co ffi27 cmo wa <§. O -Φ

^„E x^

N CMX eo=0 -I N '-

X O „co HE _rH rH X

'-'σ’ω“·’««3 S

Cpn*

,—,T3 ooΌνΚ ,co ah rH IC*1 , CO CM* +0O.IS + of ^-s3 co”N 71oo ~<^iocoffis'—•cm ffi io

ÍTj - HM . Se^ ín S>ui co x,H co o“l^eo m ”•X"x“ ' CO Η «Ψ

*—<«. -, '"L

rA N gKE -

o rH CO E

Q CO U Ό Ό ><flto - O CM tx "ΦCO 03 CMs—'r-Γ 'tff CO* cr_ 2 N<-ffi

7?™ή H CM 'rH Ό

~ 00Ό CM~O “= +co “ J- PO+ cn-a E2CM '. „eo~ cm

O CO eo ID CO' co CD tx CM co CD tx ID. tx tx iH Ή r4 iH • Ή · «’ Γ. e. O o 00 ID ID rH tx eo tx O tx co CD id tx co tx tx rH rH rH rH rH í—l «s O O O tx O s ° • o o id O CO CO O CD co tx CO CD CO CD ID I O CD I co co i—< CO rH r-i I CO rH 1 CO

CM

CM 00 l—H ř-4

U CQ to < Ό Egenin £.® ω eog m m~oo ίΓΕ

- t—I

X_CM NcrX 3^

Fyzikální konstanty produktů vzorce

CQ

PS Λ

Pm —< íx o m ' 43, ' %

N XX o 1H, 7 — 8 m 11H. CHžPh ·—Br —Br — — neseparováno CHaPh —Η Δ3 208-212 3440,1785,1720, 2,00 s 3H, 4,37 s 2H, 5,03 s 1665 1H, 5,10 d (8 Hz) 1H, 5,35 s P< 43

Om 43

Pt 43 43Pt Pi

43 43PP

CM CO xjt in co t> 00

O 198419 X Z Teplota tání IČ: y™?3 cm'1 NMR: ó‘S«3 (hodnoty v Hz (°C) >·· interakční konstanty)

CM TÚ čó co irf co

K tH.

N ffi

• ΌXJ ts cn TJÍ"

E

CM

-CO

CO. CO N KE OtH 00 *.r

CM CO^IStn ·.μ-Γ X

X CM

ID ;>C0' in X'

gu X

O CM ® 35 w e. tO * X o «o o® r-T<—.«rjl

o.—:ooW N co"CO®. -. c^oo X . CO '—,’-1' CHPhž —H — Br — 3450,1793,1749 1,95 s 3H, (3,82 d + 4,52 d) 1673 ÁBq (11 Hz ) 2 H, 4,77 s 1H, 5,05 d (8 Hz) 1H, 5>47 s 1H,6,93 s 1H, 7,1 -> 7,9 m. 1511 ΙΛ

t/J íT®X..«.©O 05<tS. * .1čn cm/cd" ts" x~ x~ .rH r-i

.' JJ.O HLcm~ ' £«: w• CO- ř— </5 'O ,:nts O® °100H 'f —X+£

CO _ COΌ O

w iri inuóts'(ΟΊΙ .v.co"X

r-I^CM ts CM 1 -

tnS x ;

co tÚt—1 t-H

»S <3

O _^.X, -Φ CM n 10 X· co T-{ >η-Γ ►“"} --— xm co ts" ,

Í'X

CM X. β tS’ .„ΙΩ X «1

CM IS " l-

Cs CM t> s

t>? N

~E

CD ^-00

CO CMaqco^ítT ts . ~

CO Η H ώ w . ud ts co o in n.0. 3 co cm ‘ ‘ w. MÍ inco

°° X X OH rl X xVín

—,lH

kS oo.°í''—OsΌ j00 o ts CZ3

23 X

Ml co m

co X 'tf.y £5 mX co m o . inX \c - % 171 X in ts X Q ' 0.0

N =°• CO 00 'CO cm

ffi K rH O)

-rj O W ffi CO,··'— w'X3 O IO*3* co LO ÍStS CDin x"x'

iH CO rH rH O) S cnX nfin

CO O'·Tfí O -túX X ín

CM Μ* ts τΗ

Q '5" x .xS O CO ' tsΉ co in ES ts co CM CD rH co rH

CD

CO m co t-i m 43 ‘i1 tfo

X o Λ Ομ Ο)

rft rjt CO co" io CM CO 00 CM. ts m >CZ5 >czf ts K- ts Ή rH IP oo rH r-iS—, rH ' rH £ co t-H o in' £, O O) COts CO rH CM -ψ X CO Cs 2co tH O, CO ts rH tH >« ’Ή cd in ’ in O *27 o" co" oo CD O £2 i>* oo 3 . co m co CO CO co co ts tí i in ts co co CO rH co rH s-y CO tH r-i CO rH encorHi .COCOJ-t §

CM i

Cs

O

CM <1

X u

O

O

O 8 tu .

EH w 43 0m

<N

X u 43

Qm

X

O

CM 43

Om

X o

CM 43

CU

X o 43

Ol, 43

Dm 43 O-i 43

Om 43 OL)

CM

CO •<a< 196419

' N χ, ►* V-, — žr,g £* sil -§ £ .§'2

So·· C.Q• Χϋ

(X * o (β* s5 >o tí 'Ctí •w

Ctí

•H

O

r"M Q<r\ fi ° H *—'

CQ πχ

X <M co w·— tntn ·,°Etn rHχ "

^CM “in·t>- „m χ X Χ* 'T? ~O) —>n-l S<2í,oSnI r^®o

71 1 £<inA.tx ^*O X CO CO τ-f τ—( -E <=W μ I rt n ’ _ X 4-0rt4.+ T CO73 £ ¢3 yf CM X CM Tff „

eo ^.coX14) .—.CM '—'CM σ> !> X. 0f\tn» ® χ-m Eo 3 a. « tn §» in | ΧΓίΧ

W IS CM X~Em ™ς?χ- N ffi

2 «—X CM N2,Σ±£ — 00CP CF4 —PQ CQ _ __ o co m X.ro i-£ tn 77®+ 4-^ 00 o 6/5CO ΜΊ4) a A. t<

N

X CM '"lH m

X A rH t''»m x”

£S 3 a X co c< W ftn fin -Φ co" "Φ to Cs“ σ’ . m x < <fi__,co -tí Atn"*tK‘ co &amp; -|— C/ϊ

' «Ό CO

EcdE

CM ^CM E' ' inw ήfl in ®. o E odrH , tsq í-· ^x

Ό rM

M CZ5 COco «inin ^- 3x3xi to in es ď

E 3 a E co

CO“coO COO) co'-Φ ~rE b °°

X COO (ΛX n·* T“f w E 7—1 X rH CO ‘ o E φ 1. M t-H N >CO N W N E 00 co x“ ID CO 00 E e> ts E* CO ®'Ίοο a o_ t~4 a cd ·—/ 7—t Mi >—- oo" W 7—^ E' Ό cn X^ 1. 7—i CO od co CO 00 co O R. o 00 o 7—i ud cď I <z> id co" 71 tn td tn CM X X CM X X °>x x“ 7—1 7—i e> cm" T-4 7“f rM i—( t—1

CO in O O CM . co ts 00 CM co ' co co . e^ 7—4 τ—1 r-f r*4 '~i rH in O IO O ·Ξη CM *Φ ^ři •Φ co E 00 es e- rH O rH t—< t*H 7—1' - O O o »n o CO t> 00 00 a co "Φ co b> Cs e> 1 CM CD •Φ co 7—4 tH r-f . 1 . CO rM CO tH

O tn 'f co o ISOtn- co

O

CM

CO u. <"

O

CO M* M< M< -x o

M

X u w co □) mí x"

CM

O

O

CM

CO 1782, 1745, 1670 1H, 4,97 d (8 Hz) 1H, 5,40 s ·

1H, 6,97 s 1H, 7,23 — 7,6 m13H, 7,7 — 7,9 m 2H

μ N OQ «Μ N M 43 43 43 43 41 43 41· 43 CM CM CM CM CM CM CM ' CM X X X X X X X X O O ω u u . o O U 43

CM

CO Λ cm 43

CM 43 (Xi 43

CM 43

CM 43

CM 43

CM (3)

O

CM

CM

CM

CM

CO

CM / _ 19 6 419

N £

ο ϋ 5cSS T3 O) o 2 c

Λ tí 2>— .3) 4<J

X

CM □.e

Cl ÍXU PX.«o »5 § 2

£3 oX tU CM lfírd —x O«rHCQ w< oo oo M<“co _oo κ ” <Λcó mO co co“00. ^eo co 05 “X“ CO' x: a ID cox}1 IOin i>.“

x" I ^5 CMN tx~ X .

ts X Ό X 05

CM CO S" Ό Ί t-1 co^.co“o- ^- __,<x> co10

£-X

,'* rH,+ «3§co inco .c+X— CM sg §s a co cn CO | co <ώ C'' ffi X“χ M 7?=o Xcoin χ-χ)

CM

'O XL" xι>« E m a CJ - §

cm inco .coí CO X o«αS o

>U o oin

Mi t>.CO rH

C? Oin coin tsCO H '3 · '«3w03' OCUrj £ °

Eh — X! CQ.

Ctí Λ

CM

X u 43 CL, M-i

CM '43 &amp;i

X

.O 43 B-i in

CM w 05 co“ _, + Ό T3 _ co rQ «> ». co m1 ffi.££ ±“ώΜοο“3 «

Ό X £> co“fCM „J oX52x X*

— * CM >05

M COtí CO

3- S

CO cr 00 (Λ

Q CQ CQ ~E incr*^

(—t u 4 , E rd rd CM T3 rd CÚfí φ “l· •r-4 Q<4-( 1 <β ""i, M- m.S«

Cs c8 .. I 6 > 1 2 č « £ 2CO O j> t-. to

X o co « 43

Cti

X o 43

CM ceCM . o

fto> <>>O tl +.05 w a , o +w x '2 o δ Φ ""'CO . S ω ΡΊ NC-U o ’ co · OO 03^ 03 co’ψ' -

X X

rd CO

X

CM .«5 NCO ®co

^4 >—< OQ

„x* I 1 L<5 t< • ÍC5 _ .

I«XK*’ί* t-Ι H 73 « t> gt"> A.tn io °1<í . ts .X ,Χ·ΤΗ I^x>< r-> p*·* CM~[s e~ ' rd „-O w £5 o coσ <35 <35W Ml“ CD“t> .·.. < ?T! c\xxé CO CM rd rd

•E

CM

__,Ό CA J2 CM £sffi r-^CX_rd IO CC?

^E CT1i“dP-) oo

< CM^«500 wiCM

X X rU COcn

s s X cm

Vs

X

cn X , CM . , -tÍMC< <nco>cn<35 OCM“1^ M< °1 oo“

X i> κ !>* r-! C'’» >05

CO co

O CO 00 ΛΛ CM CM rd t> tH t-M ' O LO 03 0 <ťM ·’ : rd o CO 03 03 CO CO t>. co tH rH rH 1 rd ,, » «, in in o O O o O l>> bN in oo o CO co co co r~l CO tH CO rd co rd ťlj

Bh w

N 43 eu

X o 43

Eti

CM co

CM

O

CM

M 43

CM

X u £3

EU ao

CM in o

CM

CO

O

CM <í

4«J Φ tl

CQ oa 43

EU

•X

U

N 43

EU

X

U CHPh2 — Br —OH — . 3550, 3440 — 3150, 3,78 s 2H, 3,97 s 2H, 5,02 s 1780, 1745, 1675 1H, 5,02 d (7 Hz) 1H, 5,40 s

1H, 7,03 s 1H, 7,3 — 7,5 m13H, 7,8 — 7,9 m 2H 43 frl 43

CU

JQ

EU

<35' CM es co eo 1 9 6419

N x £>3

2'·*β ÉBΌ t-iO 03XI a ca 4-1(Λ a .S-š o SQ aP a" ‘p.' 03 .s •z a

CJ \i-d +j cd §Έ 03 ac >d N C-.__E“ N T3 OO 10® co jxfcďlOnZL^O M E°s^6 CO V* i—j 0Ί-© ^X °< CO+ ^3 Λ τ-^Ο rHo'-. tns"©.cp σ' <eoPQM.Xa <£ th -i—i

N

X σ1 CQ w< o^<oOtn<μΧ~ χφ ™Wψ >w

_ 00Ό CO O ^PrH „

χρ X

^CM

O © ©"

S

CO

,—«, rH £ e t> 07 "i?-á) · i

E Ή · V)

CO 00 E® NE<λ to M s MÍ ¢0.Ml E in M,|

(Λ . I

e" X e' x” X rH X CM tH X © © /»<K co rH Z—X © rH a a' N X a a © CO © 5P LD © Ml in < tn «—/ in /—X w-a E rp oj TÍ CO CO8 O COco 10 10 a o 10 E Ό σιa γ*

t> N

WNto tN

wco©CM in ts" cí 'tf sT irT ©

o 1© CM © ©CO © ts to• ©

KtJ iS © co£ 5}Γ in 00 sí a

"CM rlOB C/l CO co co c^.frs CM^ rHCx MÍ in l·'0 1 Oco °1c^t" E +M T3IS © © *—* ffi

SS £ť- o

C/3 CZ3 O

© O© CO CO

CO E«.

Ml Ml «ΕΕ W CM r-l C/3 "

W >W Nin co E .««ooCO Ml — „co 3e W 2 £2 N^t.Ein „oo Ε-ν tí

— wΌ —CO © a®11<Ml --EEÍhcn ”0CO ř-l inMl _ e3

CM CO ΤΓ00 X*t©· TP «—/

CO ©

EhtT© X

rH CM B ω

ts ^jT

I Eco^co M

.CM E<N. r-l Ml © CM -- in"X- t—fE «’-'ιη. (Λ O00 cdr-l

iďE

íE inπ co — co ČJxnE „

00 E

— CM Ό

O - 03 MÍ E'MiE n CO co.r-i 10 .θ'* c°.E'

CO N | * 1 00iň Ml_t<Mi C/kcoo ·

E'E r-l COcn .1-1 s* tn ©X. 1

rH I

<—'SN r<X^00 X '—'r-l ©* c> © in 10 m © tn tn CM tn CM © xp tS rH TP CM ^P CM © IS 'ř> © © ts ts ts s ťH rH ' rH t-H rH rH r-l Ή *s — - ** — • — © © ’ © Cs 03 to m iH O © S rp © © *p tx 03 © ts rP © © s © b* t** t-s m CM co S S s s rH tH rH T-l rH CM rH rH 1—1 rH r-t tH © © O" © tn 2~ W in irf cm" tn tn ©" tn ©" r-1 cf tn in © © ř> co t~> © ^P s rH 0) CM © r—1 § CM © xp © © tx Ml CO TP s ts © XP © *<P ' © © rH © rH tH co r-l ©•ι-l rH © tH © r-l PO ,iH © r-l © © © TP © © TP © © r-l i—l rH i—l rH IS CM © CM t CM © © 1 ® 1 © rd r-l i—l 1 1 rH.· Ή ca N : N N (N N Λ X! .· X! X! XI Dm cu 04 CM CM E E E E y y y y y Λ

Ol, Λ

CM co co

E

E <0 o co

E ce

U ft

I 2 u Ί.

E c3

N X! « XI XIπ X?' X! Ol a “ei a a E - E E E E y | y‘ | y 1 y y 1 a 1 1 Ň O XIn. XI XI XI

E

CO o o

!N

E y o

CN

E

U

O

CM

E u

Oj § Ď- tn co © co co © co © co / 196419

Rl Bi X Z Teplota tání IG: cm-i NMR: (hodnoty v Hz (°C) interakční _. - ____ konstanty) in a

rHfO 7733 co

CO^lfO 53 1.

co coCx O

'tfAO £.£’CM r-í

CO bx

CO

CM CD

„CO 3 a cgn wffio„ m -a O a ínco a1x1 50 W· + co g 1 co ·"d co -ra"m 33 33cnNZ,„7732 as®

CM d .33 σ'co a fppt-p. ’Φ" -aa 33

Ν VI “«l> ONitíΦ „ - aa 33

CM

Ví N o .33 00 „co l· g «5 PpÍ m Λ

K

rJ 77a a

co a'-*'CM d ío CO 1-1CO co + to

Q

O

O co to

Q

O •S 1 $ co £5 mí mi wcm a in a”

I I i-ι cn aa CM r-t

IO —οη M Tf< i-l IDID O) MÍ

CO CM . CO 00 Tb CO CD tx S rH r-t H 1-4 » co o .2 CO bx cO- £ t> IS 3 rH r-1 rH Jr, O 00 tří rH LD O co 00 CM CO CO <o co bx Tfl co CM S· ť-H tH CO Ή cd S

CO Λ

Oj

OJ 33

O co Φ a Oaa

[-> O I +

dB . tn ΰΝ'-Ι co in tS3'bx tjT.£ tn kne£' %>ΰ w a σ’

ΙΩ LI M a «-i co"d a „ 'ppi1-1 33 í W P—,CMCM N _to B ni-ι in 33 CO '—"— a" ca u

d CO ω-η&amp;ao^ΞΊι + „ &amp;0 «ο £ §« Μ τ-β &amp; .. Γ Ί cm g *a Ο °°43 «Κ 'CO CJ > ρ-ρ .aa i Φ V) '

S M Q. R.Tři ffi i £ £

Tj< *—»•4? N^££ co

CM w Όbx COm bxCO Tjf a 77a"*»

rH cn d o uo i05 r-p a

co S °„Ml °Ξ·7

To cm ICl WNU CO uo"t CM -+ «?£to „τ-Η·

O B W o en 1-1CO >cn ,-cto uo xn C<&amp; o Tt* 'CO 5^ co bx bx £ tx. r-i r—1 !>x Třt co co o bx O ·· CO co b> b* co bx m Cx. rH r-t r-t rH rH •p »P . ‘ ·.' »- in Tři to 00 O o CM 00 cn tn o Tti Tři co CM co O tx CO tH 00 rH CO r-(

Ή O CM CO CO Tfl rH ·· 00 r-1 Ή • r-t ti ti O O CM CO r-t . 1 co rH vH Ή 1 rH :&amp;

Oj ín 33 u a

Oj a co

CO o· 43

Oj

OJ a u 43

Oj cpi a

CO

Ifi •Φ

CO co 43

Oj a •u a

Oj oj a co co

TP

ĚM 43

Oj a o 43.Oj a co 43

Oj a. CO. 43

Oj

OJ a co N, Λ

Oj

OJ a co 00 Φ <33 d

6,87 s 1H, 7,2 — 7,5 m 10H d 196419 Λ Λ Ρ—( S3 ρΟ «J,

CM -Μ

W Ν 53 > «Ρ-Η -—* >8 -κ 8^1Ό fi tnΟ ® β3 ς Ο >— .5 υ ο Ο·

Ο*»«□ S Τ3 τΗ Í2 «to κι^"co ιη s Μ ΚΝ ω^°? .04 51 Iιο W 'fco ο-Γ xS» CO ^J WCZ3 05 _ ν>

Ο PÍ CO ^4-”- r-f^T (Ο ti

CQ 04

CD

CO to co 0» ΙΟ V5 (Ο Χ’+ C0CTto rHQ κ- α Xο Μα « ο Ο Q «—'CO Q/rHΙΌ ’ · ·ιπ-Ε 5^ ιι

« S Q Ο Η ΟΟ ~

^TS

QS .- u .

(O CO tS ® izco CQt>

r-t X ,in ® 00t^-cq

X X

CM CMW M tS CMCM COTh ΙΌ 5ď5ď CO rH i •w w:co mCO^rH^ςο' ιη. '□t x' t> cotn

X r-l « H; ,id g X’<= CO 00 íÁ í> tsCM .

XX CO 04tn tn σι otn coco" t< co” tn co’ IO coi o tn

w K + « t> t>r-t 00

CQ «8 ' x x CM !Tl s-S*s.T-a COwtn04 g m cqC0’M r-t |-_L wcn

CO «-tJ Ό tn „73 co ·Φ X CO IO „ r-t *ηΧ cn r-t >—04 >CZ)

8 ti Ο S“ ύί α- χ} ο ti ο, (3 (β ίβ § Λ4

S <ΰ

•♦rH Ν Ž? .ď Μβ +->

2 οOL ι-Η* . Λ 4) Η Β3 >Ο o co co co 43 cu O CMCO 0404 řsco t-l co r-t 04

CO

O 04 Λ

Ci 04 <—l S-i in cn N CQ CM 00 W r% co r-l r-l Ή O čf co' CO co cn 'Φ CO co s. řs Ή r-l r-l t—1 «. O -0 O O *3* xr co in t"* CO cn r-l CM r-l cn o“ I 1 ©S ΙΌ o* O co .1 1 c\j co CM cn O) řx ^rCO co r-t cn r* CO cn Ή cn co r-l cn r-l I 1 í r-l | 1 l I CO 1 ,1 1 co 1 o · co r-l r-l b

O

O a o «Ώ, —I ti a co -i H &amp;

.XuoS 11« £3 £3 Λ%%% N 43 Oi . Oj XXX X ' X a a o O u ββββΟι Cm cli Oj

CO M* m CD 43

Oi Λ

Oj

CO

-CHPh2 — H —SOAc — 3430, 1782, 1740, 1690 1,27 s 3H, 1,97 s 3H, 3,60 s 3H (3;88 d + 4,32 d) (12 Hz) ' . 2H, 5,22 šs 1H, 5,60.s 1H,

7,0—8,1'm 16H rt

Oi 05 196419

N ,Χ > « 77 X?>y £Ο Λί 5tí Μ 5Ό » (ηΟ £ βΛ £ Ο X Κ-ΓΜ ω S? ν a

CM

ID

CM φ" Κ

CO

CO φ Ο

Q ω «ο

Ctí

S ζ. U » X 3

ω S >υ β '(β

CQ 04 30 Ο, IDcd*idc\f φ" a ε CO CMcn cn

O CMin coi-Γ CO (Λ a co ® a’ <N 0-5 ' σ’—'pq X3 — « (Λ Ό ts — _ m §s°«

<«xr S+N

X

'“'«O 'n°? » « "?oK I my ® CO Τ-»

CM 'tf

λ CM Í - CO r4m ts

X

(N sw incm m ^aa-

O o o o «Ο-

M

XI a

X o X! a co ΙΌθ’ - pq X- < <_ W ”-CMΌ cm tn S S”® ° nin ,h intn mí"

00 TJ1CM X γχ

+ CM Ό 7?

QO Z ® CMCO r-t CO05CO '

„ <35X CO i-H t»tn co

X

τ—I

HrT few · - cocm in 7? x* P3 CM < wM ts ...co o2 o-m” 1 '“'u- ffii crX cm

1 PQ .CO1 < W N

Lo co a

'“1*1 CM

CO CO rH

CM

W s$ Q φ"00 ~í a

coCO CMC<

ΕΉ.i—I CO a ω § o

CM 1 tí id σ co- co ~ X.O5 XCM <COcn | tn ECO O CD COCO IT5.C3 COr-t cm” MÍ" Es cm” ”3 co cn cn a" a~ a" a co r-l* CM >N CM CM CM cn ID" w ID co cn ID cn co cn ID cn CM cn ID CM O a" X ID O CM co* CM cn* CM CM i—1 φ" E< CD ’φ" cd" Φ .CD cn cn ΎΓΊ a a" a" a~ a 'φ a a" a~ x“ ^—4 rd CO φ" D5* CO a φ CM cn Ή cn co cn cn rH π co cn t-H ω a co cn cn ts Λ rH ID co o CD co t>s ID φ co tH- a X s -Φ cn oo r-l· co* E>. rH' τ—( !>χ* id" CM τ—1 T}C co" a CO id" co co" ID P co" cn cn —_j O cn a~ a" tH a" a" 1 co r-Η a~ a~ M 00 | a" x~ CM co CM' 1—1cn* r>* co rH tí co CM co CM' co cn φ" co 1 cn cn K cn cn E< cn cn Es cn >cn o rM M CD- ID co O co co .a X tH CD CO CO* CD a~ co* co X CD* r-^ CO τ—1 r*T co" ID 00 co" ’φ" co" *φ" tH co" id"

X

eo 'φ CM 00 «3 CQ CO co CD CD CO co W r-l .M r-l CQ CO 00 O O CO O ID O CM CM Φ CM- ’φ CO co cn cn cn co t> !>.· CO CD CQ CD t> co rH r-l Ή i—l i—l i—l i—l r-l i—l r-+· CO TD e> cn id O 00- ID o co co CO co CO 00 . CM CM CM - CM co cn t> t> l> ID Cv >> t> CM CD r-l Ή r-l r-l i—l i—l τ—1 i—l i—1 CM r-4 » ·«. e. ř. O · O o O ID 00 co 00 O I ID r-|- CO co . Ώ CO O co co co cn 1 CM CM Φ 4» Φ CO >. b> t> Φ O co co co CO rH r-l i—1 r-l . iH CO iH XS' a

X o X! a S-t

CQ tn <1 tn , <1 to <

ÍD ^4 pq u. 05

H

CO 03

H co 03 B-c CZ3

H co

<N

X a

X o

cqΛaX ,CD

Λ Λ ň X! X! X! Xi a- a a a a a x- X X X X X· X u CD CD CD CD CD CD

XI a

CM

X a.

X 03

CD to,

X u 1’ a

X a

CD to

X

CD

I a

XP X to X co l Tti a CD <N CD CM <£> 2 O z O Z Q sfi

X

CD

CD

Z co.

tH

CO 03 o

CM 196419

N x í* w 72>, 3 £? X >y

ο>« 5β g +-jΌ t-i tnO Φ 3.Λ tí O — .5 A)

E =<3 (Xi

S

Z

>U

'«O

So o ft <u E-i X!

(X >x c- . °°. XCO rH ; K 71 ’ X x CM tHcn cn co cocq_ coco co“ >cn^co cn co -r-lco. aCO <N CO 0

’ CO E2 1co0¼ 0 tn M co CO in co . rH · <°Χ t< CD X °.x co CO in co" co tn in X tH x~ X~ X X 0 »o "S cn cn in cn co cn w MÍ >0 cn 0 0 0 co* w Cx’ co „co* co .co

Cs O COmp un ·*ρ

oluo „co .co in *r to jr’Φ b? M CM 'Φ iH

CM -M 5fi c\)w-T-0 o

ω E « s X "

CO CM ӣ* QQ _rCO Xco*

X S w co « £e

I 71 CM Ob?“.co3x cnm>cn cn xji O Ot> ·Ψco“ co’ cn >cn X"tn cn . £

!n ® °in cmMÍ « S

J> coX cm coCM 1Λ tCW Η-Γ ICM 5 tnCM CM « K.o .X °.XCO tn rH

X MC' cn 75 «8?^p - co "Φ s tn in

t?> brT coXco*™- cn5>cnCM coω$ <=> .co fT}cd cb ' t< co eq k«

CM V)cn >w co o ,CO (

X X CO r-lcn tnco t> co in x· cn 00 CO X_in

I xM

co co t>CM. rH . *CN e χ·*ίχ

r-í CO CO <n —>cn oto

A A co I„l> x d. τ-i ř** 0 >cn cn tnco .cmN X CM*

H

cn XX ., tnCO CO tícn «O *£4oo x ro CO CM S . x~ ”x': CO g CMcn cnco „oco cm ví cn >0 co

rCO to mp co" ' , Λ

CM >0 ’co χ°τ

CMCO

X o·

AA tn o.“X x”

CM rH

CM c> CO rd

O· O řx rH 1Λ CM · Cv r-í óo CO ‘ oo CO t< Ή r*M CO CO O* OO cn 1 O , rH 05 co xp rp CO rH CO CO H

CM 03 CO- co co r-s

rH to

<J

X o Λ dl

CM <1 tn < tn <1 <1

CD

H V) 3

E-I cn &amp; cn 33 E-c cn 3 03 3 03 Λ

Ol.

N

X x Λ d.

CM

X x

ÍM ιβ dl

X

X

M Λ dl

X x rC' d<

CM

X

X

O ·..>*.·O-,rH O* L·.

rH Ον- Ο-

CO

CO °Sco oco eqCO Ή

lS dl

X

X

rH m m <3 3)

H cn Λ dl

X

X Ί cs I· CM 1 CM 1 .CM · ! μ A 4-· i > A +·§'£ 1 O 3 X X X . X L X X f3 'C .to β e_< '3 X X X u o X C3 cd 5 S B Λ. Λ Λ Λ Λ X3 7 T3 3 dl dl dl dl ' dl di t>. t*»

CM

CM

CO

CM

MC

CM in

CM co

CM

CM co

CM o

CM derivát pCIGeHá— —CHPltó — STetr .............A3 — 3,60 s 3H, 3,77 s 3H, 4,25 s

2H, 4,63 s 2H, 5,15 s 1H,6,92 s ÍH, 7—8 ra 14H

O eo co 198419 ε > \γΗ -β. • 2tí cti g δ Λ £ (ϋ χ ο X33 2ο θ )Ο '3. '(ΰ δρ ©. Η

Ptí ιη τ<?ί.Χg/w Χ" 05 τω m£Χ ~CM00 cz,χ->7) 05 £· Τ"ΊCZ3

W

X JG τ CM*Γ Š U7co &amp; «Μ I ο CM 03ΙΝ COffi Ε τΗ C000 CZ3 CZ3

Ε CO χ3£ Í=1(Λ οco ^oo ωω I ο U"1-f COΝ l<co ,73 χ" χ" co γη m -<οX 03 CM co "κ ιηco -“ίΧ o·)" cm co" cn

-cm ιη05 CO <“ W Μοο οοχ οο C0cm co" cm

X co -1-1 τΤ w τ-ι-ι Οχ ςη Β CM CO 03 73 χ"78- 1

* 751-CO X Η.! <η ιη · C0τ—f

w in gCO -·eo X O

p-> CM 00T 75 I g 00 OT-70 in cow τ" -co -Xιη χ cmco" CM «5hJ· w 00X CM.cm in73 m"-co - Xnjrtcm" co w E x" aí a~ CM CM CM CM W V3 to! • to' co CM ΙΠ X in CM ΙΌ 03 E CM xrT Ífí 0 vy τ—1. E E~ a E e" a co r-l co tH co w (Λ 00 w w CQ CO 03 r-l 1 tH 0 00^ in tH 1 CM sCO" ΙΩ co xr? X* x‘ x“ χ” χ χ“ CO CM T CO CM i-fW ,W W 05 05 05τ co o in oo o oog in co cn in co <35τ co" t" co" co" T* co"

O OO co rH 8 CO rH 00 00> co vH s N in CO co" CD 00 h- CO 03 00 r-l CM q.CM T «3 CO co bs l>. r-l i-i rH rH T-l τ-l — „ e. O co in O O H O eo 05 CM CM 00 03 03 CM CO t> ř> bx CM T r-l rH rH rH rH ·* ·» «, · ·. ιη τ O 00 O in O cm cm 03 QO CM CM CO τ 0- ts bs •Ml M< CO T r-l rH CO co CO P*> ko <1 <1 tu E-< w 3 a

X

O £ cn © E-< cn © co 0) H. cn 03

E"H co 3 0m

X u a «

X o Ί»

X to

X o >> s e<s

X u šc <0 0 X to X. <0 % 0 X E 0 0 β< a a Λ

GU

CM co eo co in co

CO co t>. eo co

Claims (2)

19B419 29 39 PREDMET

1. Způsob výroby 1-dethia-l-oxacefamde-rivátů obecného vzorce III

ve kterém A znamená aminoskupinu nebo aminosku-pinu chráněnou alkanoylovou skupinou Se2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou,popřípadě substituovanou ve fenylové částinitroskupinou, kyanoskupinou, atomem ha-logenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinouse 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části,nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až4 atomy uhlíku v alkanoylové části. E představuje atom vodíku nebo metho-xyskupinu, COS znamená karboxylovou skupinu ne-bo karboxylovou skupinu chráněnou ve for-mě esteru, X představuje atom vodíku, atom haloge-nu, hydroxylovou skupinu, popřípadě halo-gensubstituovanou alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 VYNALEZU až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupi-nu,. fenylthioskupinu nebo 1-methyltetrazol---5-ylthioskupinu a Z znamená atom halogenu, hydroxylovouskupinu nebo alkanoyloxyskupinu se 2 až4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na sloučeninu o-becného vzorce IV

ÍÍV) ve kterém A, E a CQB mají shora uvedenývýznam, působí edičním činidlem. obecnéhovzorce X—Z ve kterém X a Z mají shora uvedený vý-znam, v organickém rozpouštědle, při teplotě od—70 do 0 eC, po dobu od 5 minut do 10 ho-din. '

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se použije organické rozpouštědlovybrané ze skupiny zahrnující uhlovodíky,halogenované uhlovodíky, ethery a estery. Isvsrogrsfta, a. , závod 7, Most