Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-detia-l-oksacefamowych o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze I^CONH, w którym R1 oznacza grupe fenylowa podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chloru lub grupa cyjanowa lub grupa nitrowa albo R1 oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub fenoksy- metylowa, E oznacza atom wodoru, COB oznacza wolna grupe karboksylowa lub grupe karboksylo¬ wa zestryfikowana nizsza trzeciorzedowa grupa alkilowa, taka jak Ill-rzed-butyjowa albo mono- cykliczna lub bicykliczna grupa aralkilowa, taka jak benzylowa lub dwufenylometylowa, X oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkilotio, a Z oznacza atom chlorowca lub- grupe hydroksylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 2 reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze X—Z wedlug reakcji przedstawionej na sche¬ macie 1. We wzorach wystepujacych na tym sche¬ macie wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie. Reakcje sposobem wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, np. eterze, takim jak czterowodorofuran, estrze alkilowym kwasu alkanowego, takim jak octan etylu, chlo¬ rowcowanym weglowodorze takim jak dwuchloro- metan lub czterochlorek wegla w temperaturze od —55°C do 70°C w czasie 7 minut do 5 godzin.JezeL podstawniki R1, COB lub Z wykazuja nie¬ pozadane zmiany, to mozna poddac je nastepnie 15 20 29 30 ochronie i odszczepieniu grupy ochronnej w do¬ wolnym etapie procesu.Ponizej opisano reakcje addycji prowadzona spo¬ sobem wedlug wynalazku.Zwiazek o wzorze 2 zawierajacy grupe egzome- tylenowa w polozeniu -3 reaguje latwo z reagen¬ tem addycji XZ, np. molekularnym chlorowcem, nadkwasem, nadtlenkiem, sola kwasu podhalogeno- wego, estrem kwasu podhalogenpwego, nadtlenkiem metalu ciezkiego, np. czterotlenkiem osmu, halo¬ genkiem sulfenylu, w obojetnym rozpuszczalniku, np. weglowodorze, chlorowcowanym weglowodorze, eterze, estrze lub podobnym rozpuszczalniku przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym COB, X i Z maja wyzej podane znaczenie.Addycje mozna przeprowadzic latwo nawet w niskiej temperaturze od — 70°C do 0°C w czasie od 5 minut do 10 godzin w obojetnym rozpuszczal¬ niku, zwlaszcza chlorowcowanym weglowodorze lub rozpuszczalniku eterowym, otrzymujac z wy¬ dajnoscia do 90°/o produkt addycji posiadajacy wy¬ soka reaktywnosc podwójnego wiazania 3-egzome- tylenowego w stosunku do reagenta addycji. Jezeli jako reagent stosuje sie molekularny chlorowiec, wówczas chlorowcowanie mozna przyspieszac przez promienie podczerwone albo dodatek katalizatora, np. Cu, Cu2S, CuCl, Ph3PO, który wplywa ponadto na wysoka wydajnosc addycji.Stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1 moze byc poddany strukturalnym modyfikacjom stosowanym 117 503117 3 zwykle w chemii (3-laktamu, np. migracji podwój¬ nego' wiazania, ochronie i usunieciu grupy chronia¬ cej funkcje karboksylowa dla podstawnika COB, ochronie i usunieciu grupy chroniacej funkcje ami¬ nowa dla podstawnika A, wprowadzeniu lub zasta- t pieniu grupy X reagentem nukleofilowym albo transformacji grupy X lub Z w zakresie definicji obejmujacych acylowanie, hydrolize, utlenianie lub redukcje oraz inne podobne modyfikacje. Wykorzy¬ stanie reakcji ubocznych przedstawiono ponizej. M Jezeli czasteczka zawiera niestabilne grupy to moze byc powodem atakowania przez odczynnik lub rozpuszczalnik podczas prowadzenia reakcji lub obróbki.Ma to miejsce na przyklad podczas dodania lg chlorowca do grupy 3-egzometylenowej z towarzy¬ szacym N-chlorowcowaniem grupy 7-amidowej; podczas wytwarzania grupy iminowej w obecnosci zasady dla wprowadzania grupy 7-metoksylowej powodujacej wydzielanie grupy HZ jezeli Z ozna- 2Q cza atom chlorowca; podczas zastepowania pod¬ stawnika X oznaczajacego chlorowiec zasadowym reagentem nukleofilowym co powoduje wyelimino¬ wanie podstawnika HZ jezeli Z oznacza atom chlo¬ rowca. Moga byc one uwazane jako reakcje ubocz- 25 ne lecz jezeli stosuje sie te reakcje uboczne roz¬ myslnie mozna dokonac bardziej przydatnych syn¬ tez niz procedura od jednej reakcji do innej. Ty¬ powe zarysy tych reakcji podano ponizej w przy¬ kladach roboczych. Wchodza one równiez w zakres %Q niniejszego wynalazku wyznaczajac dla kazdej z poszczególnych jednostek zmiany w czasteczce.Ponizej opisano wydzielanie i oczyszczanie pro¬ duktów. # Zwiazki o wzorze 1 moga byc wyizolowane 35 z mieszaniny reakcyjnej przez usuniecie stosowa¬ nego rozpuszczalnika, nieprzereagowanych materia¬ lów, produktów ubocznych oraz innych zanieczysz¬ czen przez zatezenie, ekstrakcje, przemywanie, osu¬ szanie lub inne zwykle stosowane sposoby, a oczyszczane przez wytracanie, chromatografie, kry¬ stalizacje, absorpcje lub innymi zwyklymi sposo¬ bami oczyszczania.Stereoizomery w polozeniu 3 lub 7 moga byc od¬ dzielone bezpiecznie przez chromatografie, frakcjo¬ nowana rekrystalizacje lub inna konwencjonalna metode. Korzystnie, stereoizomery poddaje sie na¬ stepnym obróbkom bez wydzielania; Ponizej opisa¬ no zastosowanie produktów.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane jako 5Q substraty do wytwarzania, np. znanych 1-detia-l- oksacefalosporyn o wlasciwosciach antybakteryj- nych, co opisuje opublikowane japonskie zglosze¬ nie patentowe nr 49-133594 i nr 51-149295, z wy¬ soka wydajnoscia przez wprowadzenie lub migra¬ cje podwójnego wiazania w polozeniu 3, zastapione podstawnika A przez korzystny lancuch boczny o wlasciwosciach antybiotyku i/lub usuniecie grupy chroniacej funkcje karboksylowa COB, i ewentualnie wprowadzenie odpowiedniej grupy 60 X o wlasciwosciach antybiotyku przy wiazaniu metylowym w polozeniu 3 pierscienia 1-detia-l-ok- sacefemowego jak przedstawiono powyzej. Oczy¬ wiscie, wymienione podwójne wiazanie oraz pod¬ stawniki A, COB i X moga byc zastapione grupa- 8_ 503 4 mi o wlasciwosciach antybakteryjnych uprzednia stosowanymi do wytwarzania zadanego ukladu ce- femowego. Dobór wymienionych grup A, COB i X w substratach i produktach przejsciowych moze zalezec od latwosci reakcji, traktowania, zastosowa¬ nia, stabilnosci w warunkach reakcji i obróbki, zanieczyszczen, kosztów lub innych praktycznych parametrów.Zwiazki o wzorach 1 zawierajace jako podstaw¬ nik COB grupe karboksylowa maja wlasciwosci antybakteryjne.W wyniku stereospecyficznych reakcji uzyskuje sie z wysoka wydajnoscia produkty, które latwo krystalizuja po prostym i na skale przemyslowa stosowanym oczyszczaniu. Ponizsze przyklady ilu¬ struja szczególy wynalazku.Zwykle pierscienie zwiazków oznaczono w przy¬ kladach zgodnie z ukladem 10H, 5|3H- lub /1R,5S/- -7-keto-4-oksa-2,6-dwuazabicyklo[3.2.0]hapteno- wym-2 wedlug wzoru 3 oraz 1-detia-l-oksacefamo- wym wedlug wzoru 4.Stereochemia wokól wegla 6 ukladu pierscienia 1-detia-l-oksacefamowego jest taka sama jak ce- falosporyny w polozeniu 6.Bkdy w doswiadczeniach badania widma pod¬ czerwieni -IR mieszcza sie w zakresie ±10 cm-1, a widma magnetycznego rezonansu jadrowego —'N'MR, w zakresie ±0,2 ppm. Temperatur topnie¬ nia nie korygowano.Do ususzania roztworu stosowano bezwodny siar¬ czan sodu. Stale fizyczne produktów o wzorze 5 otrzymanych ze zwiazków wyjsciowych o wzorze 6 podsumowano w tablicy 2. Ponizsze przyklada I—XVI ilustruja reakcje addycji prowadzona spo¬ sobem wedlug wynalazku.Przyklady I — XVI. Pochodna 3,3-metyleno- -1-detia-l-oksacefamowa o wzorze 2 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, miesza z reagentem o wzo¬ rze XZ w warunkach, podanych w tablicy 1 z wy¬ tworzeniem produktu addycji.Szczególy reakcji nr 3, nr 4 oraz nr 15 przedsta¬ wiono ponizej dla wykazania eksperymentalnej procedury addycji. Reakcje przestawiono na sche¬ macie 2.Reakcja nr 3. Do roztworu 519 mg estru dwufe- nylowego kwasu 7a-benzamido-3-egzometyleno-l- -detia-l-oksacefamokarboksylowego-4 dwuchlorometanu dodaje sie 1,6 ml 0,76 N roz¬ tworu chloru w czterochlorku wegla. Mieszanine miesza sie podczas naswietlania promieniami pod¬ czerwonymi z lampy wolframowej w temperatu¬ rze od —20°C do —30°C w ciagu 40 minut, miesza z 0,14 ml cyklopentanu i miesza w ciagu 5 minut.Mieszanine reakcyjna miesza sie z 0,14 ml 1,5- -dwuazabicyklo[3.4.0]nonenu-5 w temperaturze — 20°C w ciagu 10 minut, przemywa rozcienczonym kwasem solnym oraz woda, suszy i odparowuje.Krystaliczna pozostalosc rekrystalizuje sie z meta¬ nolu, otrzymujac 484 mg estru dwufenylometylo- wego kwasu 7a-benzamido-3-chlorometylo-l-detia- -l-oksa-3-cefamokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 120—128°C z wydajnoscia 86%.Reakcja nr 4. Do roztworu 103 mg estru dwufe- nylometylowego kwasu 7 -detia-l-oksacefamokarboksylowego-4a w 1 mL117 503 rH jH •s co 9 £ -3 ci co Ch Zidentyfikowano po modyfikowaniu Wydajno sc ^5 00 6 Czas (h) 9* ~ u ° Reagent (ml) Rozpuszczalnik (ml) N X PQ L I-I i-i cm rH i—1 i-H O rH o\ 00 t vO in "* en CN i-H 1 i—i i-H ci o *i cm o eo v—' O ° hh O HH °„ o o .—1 X O 1 O 1 Jt Ph X U 1 43 Pu, 1 (-H 1 CM en rH i-H tt U u 0 (o "„o U 1 S in o en, w O < o o 0 1 00 u co 1 * s HH HH 00 00 43 cT o CM 1 V (2 U ^ u i O o U ON i-H 5 3 1 co a hH »-H 1 O CM rH £i i-H 5 0^ U 1 S m o rH en o * s - 5 HH O 3 A o 43 i-i o m 1 0 i ^ o in i o S r-1 i—i = 5 43 hh U 1 5 1 S m ¦3 O rH Bp ^i O PQ 1 S 00 o en* o v© u PQ 1 *-< PQ 1 X 1 2 rH 1 00 rH "0, l—i o en 1 cm" o o PQ o) rH 5 5 43 Ph X U 1 = HH HH < II 1 O" 00 A 1 43 i-i O 1 CS d U 0 1 CM rH o" rH 0 U On en U 1 U 1 43 Ph X 1 1 CO X u co u 1 t—i i—i t-* o 00 A 1 43 5 o O rH 2 a 1 U X to u 1 X i—i o A 1 43 = in rH 00 * O, 1 U 1 X 9 1 43 en^ rH 5 in o o o = 1 u i < 3 V© 43 in i-H in m 1 o s o o rH 4-1 1 PQ 1 43 Ph X U 1 t—i t—t X eo < II N m A 1 43 rH 1 CS) 43 Ph hh U 1 5 t—i t—i X o 43 rH O en 1 rH 00 e 0 1 s v© en^ rH O en, o ON 43 Ph U 1 5 HH o 00 A 1 1 CM 1 er i» i l-H 0 o 2 S % o\ en 43 £i i m 1 9 1 rH ^ l 00 2 Ph X 1117 503 Xi I o i ¦a oo co 3 O Q + 0 X m I oo* I X en JO 8 X Ol co vO en oo en ,a I ocT I I ^ K hn lx pa <= o 3 ci u * o o O O m § en m en i-H 00 O v© en oo oo t^ i o in en o en v© en ^h U 00 X Cl •- N hh O i-H 3 + . 73 °x oo 73 I- en + 3 73 y* °°. s in 00 < 3 S a ^ °° fn i_T °1 W 3 in CO HH << CO Ss «* ta* o ^ en 3 + ^ 73 73 Ol ^H en in -3 ^ Q i" O r.On Q oi ^.X * co 73 vO Cl in -^ ^ oT en ^—' HOl fi o 00 1 en^ t^4 X 38s2 in W i-H /—s (1Hz 73 Cl en in 3 i-H N X i-H 92. 'i* 73" Q 5 X ON O t£ oo X r } Ol ii en X * X x S co 73 3S ^ On •» HH CN co X i-H m o m 73 ON -^ X Ol co in in •^ * 3 o^ X en i-H U* Oh < O Ol ^ X en co i-H 00 en X 1 in 00 f X 1 1 1 Ol Cl t^ \x i-H N M ^ t3 £ B 1 5 ? m « fi a * 1 N ^ 33 BI ITl ^H ^H N 73 00 en o oT Sffi! ^s1 in ffi ffi en i-i co co o t^ ^ Cl ^h in") HH i-H 73 ^ H N W ^ MH 3 ^ hJ ffi en" *^ en ^h -^ in ffi a 3 * m i °i 3 "f o + °„ 73 I m 31 3 & 3 N ffi 3 en S 3 ffi1 en ^h co co en en ^ in 3 co I ^ in 3 •h 05d(8Hz u^ *\ ,77slH r* rt 3 Ol 'n" HTT )ABq( |S 3 in m r ON •O f^T Cl ^ en i-i *\ *\ 3 3 en ^h co co m en On On ^H V© X N HH 00 73 Cl i-H C^ i-H CO m On ^O hh cl in ffi Cl r- en in ffi co en Ol* in ffi Ul 00 v_^ •O HH o in "la 3 A ci t*- co i c^ 1 d ci ^ t^ 3 N 3 t^ 73 m ¦ o m X CO en "* ffi Ol h?3 3 ri a c o1 t^ W | < J. t=l M fs 3i Ol « N hH « hM hh Tf HH V_^ i-H CT1 co L3 On S ^ O « en X + ^ Cl O o ^ O? IT\ | 3 8 t^ I I I I ^H t^» o 2 ' 5 a i 3 | HH ^ ^3 vT ¦tf eN t^ ON t^ ^ O en -^ en 3 in 1-H ^ ¦^ en 0 ^ O U ^ Xi *o 1775 (Nuj *-< f_? ^5 m 00 00 ^ en 0 en i-H en .« en" 00 00 en o en ci 01 en i en i-H o" ir\ en ^ in o- en ^h i 1 o 01 N X I I HH Ph X I Jh Ph I Xi Ph hh U 1 s117 503 10 tf (2 N X t/ X Q « O oo Q en U I £Q Tj I m ' Tt i-H cn r- + « i-H i-H ^ J3 "^ CO I SB oo m E 00 cn i i-T t-T i-H I ^ X in i-H fi 00 1 o X co 00 00 V© ^ i-H co v© m in E i-H N X Tl vO O X co m t^ ^ ^ X cn 00 cn" E cn co in t^ CM X v© 6 o 00 1 i-H c^ X i-H 00 00 O ffi i-H N E & Tl l O in „ E co O On ^* X CN co X cn co (N On ^ E cn i-H a v© i 1 m CN t X co On v© X i-H O ^ in W N X 00 Tj o\ ¦^ ffi co o» ^ rs X CN co 11 E ^ CN t^ CO 1 l 1 oo r» cn t^ - X X <£ £1 fi I? K K cn cn II er li « .1 cn cn ^ o E *• TJ ^ cn n <*E + Tj tj cn oo o oo tr K« co cn Q< NO < X E in £^ E | < W •*N 1-H Tj co n ¦o, cn *© E E co TJ ©^ 00 o TJ •N Ko Ph SC \ 13 cn I i-H - fi PQ i <™ cn tyT + 5 cn ,52 E V X 00 TJ O in X CN N X CN i-H a* < •o 2 W *"SJ + £ 00 1 cn ^h v—' « XX PQ oo N „ i-H CO S ^ cn yp O J" cn *"• Ir o rx ffi ^H 12 § v© W N X t- •n' g co O O in ffi CN co cn „ X CN a* < ^ fi + °x TJ t^ o ^H 1 3 ^ S t-r X i-H On t I O t^ X Vi cn 00 o fi cn in On ^ X CN co O CN^ -^ X cn co V© cn CN X CN i-H fi n t ^ t^ X co 00 v© X fi I cn in ffi co in ffi i-H X 00^ TJ N co *D cn cn CN t -^ X o i-H fi m t 1 cn X i-H CO 00 v© X cn fi \ cn m ffi i-H CO i-H ITl X N X 00, Tj" 0^ CN co cn CN « X <* N X 00^ pq < T? O s t^ X 6 V© °p 1 V© i-H s co 00 v© s. * i in CN co cn CN ^, ^ \x X tj m cn ^ in oo « s o ^ v© ^ ^ s hr1 N HM NH CN MH co 00 IH N-^ X) TJ cn cn o .«. cn v—' o o in , •» ^ tn cn 5* .O o O CN in oo cn i-H o ™ C0 ,-H O O in ^ <* t- cn i-i (Ti X cn »-h i cn ^h o a\ cn On ^ m cn i-H m in cn ^h CN \© CN ^h cn t^ ^ v© cn ^h 1-H oi I I X o I X o I fi CN CN 00 CN Oh i Z U CJ I to I11 117 503 12 -; N co *« 2 (ciag d Tablica 00 t^ — v© m ^ en 01 i-H 1 X V© a H, A 6,6—7,7 02sl ,10slH, 7,i 8Hz) H, 4,56s4H, 4,90dO CS co 00 ^ .*» "* in 0\ v© i-H „ ITi CS O v© o\ l O CS ^ en 3 i-H 1 CS V© i-H 1 -CH « o\ en K H, 6,05s i-H CO en en^ \x CS co V© CS Ift \x co 00 LA \x i-H- 'n* d(8H en CS co . a X ^ 2s2 —6 °i ^ "f t" i-H os V© ^ „ CS ^ I o t<- t^ o i-H ^ en 1 Ph -CH 5 <= <* slH, 7,7—6,7ml6H 7,03: 5,10slH, \x l ^~n (8Hz H, 4,56s4H, 4,90d CS co 00 r* « in Os v© i-H „ in CS t ^ Os O o CS ^ en ^ v© i-H 1 CS ^© i-H 3 1 ,3m3H, 8slH, 5,06—5 4,8! (8Hz)lH, ,73d P* \x CS H, 3,56s2H, 4,26s 8Hz)lH, 7,26s5H Os ^ co 73 ^H 00 ^ in \x H, 4,66s id)ABq(12Hz)2 en^ + 73 °x en" 2H, N d(4H H, 3,60s2H, 3,73 4Hz)lH, 7,30s5H <* ^=f co 73 O v© in i ^ \o i-T *f o 00 V© 1—1 „ CS en i en o i (N 00 Os CS Os en 7 i 00 en 3 ^ ! co 1 j "—1 ** 1 1 ^ E 1 CS en 00 vo i-H en t^ 00 00 t^ \x h oo, en —5,28m5H, 6; 5,18 5,08slH, \x i-H (8Hz H, 4,27s2H, 4,77d ¦7,5mlOH CS co | O CS V© rH en" IV i-H 00 o '—| „ CS ^ l v© O t^ ITt CS ^ ^h en i i-H en i-H 1 ! :' ^ i 0 1 3 1 2 en ^ Ph -CH "• 3 ,2—7,7m] H, 5,31s2H, 7 co in Os Hz)lH, 4: 3d(8 00^ ^ K CS co es U CO _| Uf Q CS C/D co w Ho en v_^» o v© v© i-H „ V© en t^ o 00 t ^ 'o ¦0 '? en 6 o ^ i-H 1 t^ en i-H co < 3 1 Ph -CH ^ Ph 1 m ^ E 0d(7,5Hz) d(4Hz)2H, 6,4! 5,25 5,12s2H, \x "n" 7,5H H, 4,15s2H, 4,73d( H, 7,07—7,5ml5H, CS ^H co co i-H CS in^ oo^ en" v©" rf 00 V© —1 „ in ^ t^ t^ t t m ^ CS O Tt V© en i-H CS i-H i-H 1 O i-H i-H Ph -CH " V© ^ 1 s~^ to \x M U CO en o II •-< H 1 G 1 3 1 " I ^ ffi m i-H O 1 , 6,90slH, 7, co O in \x 00 .. m PoD co U N Uh 00 ^ ^ co 73 t^- in in^ t^ en" oo" \x o ,2—7,5m: 2H,6,87slH,7 a H, 5,2—5 ,15sl m co S/2H, 4,23s2H, 5,03 u •° CS r^ i-H ~~l 1 00 ! Q v© ; i i-H | i-H « 1 « en O en v© i i oo" S oo a s£ in v© On en cs in en ^h en 00 i-H 1 O 00 ^ <] 5 X ^ o **" t o . o o en 1 7-amino pochodna o "*117 MS 13 chlorku metylenu dodaje sie 0,3 ml 0,75 N roztwo¬ ru chloru w czterochlorku wegla. Mieszanine na¬ swietla sie promieniami podczerwonymi lampy , wolframowej w temperaturze od —20 do —30°C w ciagu 30 minut i odparowuje pod zmniejszonym » cisnieniem, otrzymujac 120 mg estru dwufenylo- metylowego kwasu 7a-benzamido-3|-chloro-3|-chlo- rometylo-l-detia-l-oksacefamokarboksylowego-4a.Reakcja nr 15. W sposób analogiczny do powyz¬ szego, 705 mg estru dwufenylometylowego kwasu 10 7a-fenyloacetamido-3-metyleno-l-detia-l-oksacefa- mokarboksylowego-4 równowaznikami chloru w 7 ml chlorku metylenu w temperaturze ponizej ^fc5°Q otrzymujac gster dwufenylometylowy kwasu 7ot-fenyloacetamido-3?- w -chloro-3?-chlorometylo-l-detia-l-oksaceiamokar- boksylowego-4a.(Nastepnie zadaje sie 0,16 ml pirydyny w tempe¬ raturze 15°C w ciagu 40 minut, otrzymujac 586 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-fenyloaceta- 2< mido-3-chlorometylo-l-detia-l-oksa-3-cefamokar- boksylowego-4a o temperaturze topnienia 178— 182°C z rozkladem z wydajnoscia 78,4%.Przyklad XVII. Reakcja wedlug schema¬ tu 3. Do roztworu 1,405 g (3,0 moli) estru dwufe- » nylometylowego kwasu 7a-benzamido-3-metyleno-l- detia-oksacefamokarboksylowego-4a w 28 ml bez¬ wodnego dwuchlorometanu ochlodzonego do tempe¬ ratury —26°C dodaje sie, podczas mieszania w atmo¬ sferze azotu 141 ml sproszkowanej miedzi. Miesza- *° nine wkrapla sie podczas mieszania w ciagu 10 minut do 6,3 ml (2,5 równowazników) 1,2 molowego roztworu chloru w chloroformie i miesza w tem¬ peraturze —22 do —30°C w ciagu 3 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie z wodnym roztworem 35 2,98 g (4 równowaznikami) pieciowodzianu tiosiar¬ czanu sodu, ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorome- tanem, przemywa wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu, dwukrotnie wodnym roztworem chlor¬ ku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparo- 40 wuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na 190 g zelu krzemionkowego i eluuje miesza¬ nina benzenu i octanu etylu (3:1), otrzymujac 1,541 g estru dwufenylometylowego kwasu 7a-ben- zamido-3a-chloro-3p-chlorometylo-l-detia-l-oksa- ** cefamokarboksylowego-4a w postaci bezbarwnej piany z wydajnoscia 95,2%.Przyklad XVIII. Reakcja wedlug schema¬ tu 5. Roztwór 1,0 g estru dwufenylometylowego kwasu 7a-p-toluoiloamino-3,3-metyleno-l-detia-l- M -oksycefamo-4a-karboksylowego, 240 rhg kwasu trójchloroizocyjanowego, 11,25 Ml kwasu nadchlo¬ rowego, 10 ml acetonu i 1 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 2 godzin. Nasta¬ nie mieszanine ekstrahuje sie dwuchlorometanem. w Wydzielona warstwe dwuchlorometanowa przemy¬ wa sie tiosiarczanem sodu oraz woda, suszy nad¬ siarczanem sodu i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym z za¬ stosowaniem mieszaniny benzenu i octanu etylu (2:1) 60 jako rozpuszczalnika rozwijajacego. Otrzymuje sie 1,15 g estru kwasu 7a-p-toluoiloamino-3-hydroksy- metylo-3-chloro-l-detia-l-oksacefamokarboksylo- wego-4a z wydajnoscia 92°/o.IR: y CHC13 14 3350, 1780, 1735, 1665 cm~ NMR: 6 CDCI3 2,26 slH, 2,36 s3H, 3,55s 2H/4,15 d +3,81 d/ AB q 2H, 491 slH, 5,03 d/ /7Hz/lH, 5,25 slH, 6,88 slH, 7,9—6,9 m 15 H.Ponizej podano wyjasnienia skrótów uzytych w tablicach. v — Ph = fenyl — STetr = l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo-5 — C6H4N02-P = p-nitrofenylo — C6H4CH3-p = p-tolllo — C6H4CN-p =^ p-cyjanofenylo — C6H4Cl-p = p-chlorófenylo — But-t = Itlrz: btityld — OAc =* acetokfey = pomiedzy X i Z oznacza; ze CH2X i Z razem oznaczaja grupe metylenowa — -^- O porriiedzy & i Z oznacza, ze X i Z stanowia grupe epoksy Wt = ciezar wagowy substancji wyjsciowej EtOAc = octan etylu THF =* czterowodorofuran DMF = N,N-dwumetyloformamid EtzO = eter dwuetylowy' eq = równowaznik Temp = temperatura reakcji rt = temperatura pokojowa; reflux = tempera¬ tura wrzenia pod chlodnica zwrotna h = godzina hy = swiatlo podczerwone A2 lub A3 dla Z = podwójne wiazanie w 2(3) lub 3(4) oznacza zamiast odszczepialnej grupy w polo¬ zeniu 3.Zastrzezenia patentowe . 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-de- tia-1-oksacefemowych o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze R^ONH, w którym R1 oznacza grupe fenylowa podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chloru lub grupa cyjanowa lub grupe nitrowa albo R1 oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub fenoksymetylowa, E oznacza atom wodoru, COB oznacza wolna grupe karboksylowa lub grupe karboksylowa zestryfikowana nizsza trze¬ ciorzedowa grupa alkilowa, taka jak Illrzed.-bu- tylowa, albo monocykliczna lub bicykliczna grupa aralkilowa, taka jak benzylowa lub dwufenylome- tylowa, X oznacza atom chlorowca, grupe hydro¬ ksylowa lub nizsza grupe alkilotio, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe hydroksylowa, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2. w którym A, E i COB maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X-Z, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalni¬ ku, takim jak eter, ester alkilowy kwasu alkano- wego, chlorowcowany weglowodór w temperatu¬ rze od — 55°C do 70°C w czasie 7 minut do 5 go¬ dzin. ' 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako eter stosuje sie czterowodorofuran, jako ester stosuje sie octan etylu, a jako chlorowcowa¬ ny weglowodór stosuje sie dwuchlorometan lub czterochlorek wegla.117 503 E E 0^VCH2 M O^^CH2X COB COB WZÓR 2 WZÓR 1 SCHEMAT 1 PhCONH^ 0 q PhC0NH. O L 0^CXCH2 —^ " o^VCCH2CL COOCHPh2 COOCHPh2 PhCONH o^"NY^cn2cr COOCHPh2 SCHEMAT 2117 503 PhCONH o PhCONH V-r "i ci2- cu o^ny^ch2 CH2Cl2 o C00CHPho 0 CL CH2CL C00CHPho SCHEMAT 3 R1CONH n R^ONH Q xz O TCH2 COOB1 WZÓR 6 ¦ 'fiJZ CH2X COOB1 WZÓR 5 SCHEMAT A CONH, O COOCHPh, HOCl 2N^OA O 6 WZÓR 3 CH3-\CONH^°va ?*x (T "T CH2OH COOCHPh^ Hi O' s ¦N 3 SCHEMAT 5 WZÓR 4 PLThe subject of the invention is a process for the preparation of the new 1-detia-1-oxacepham derivatives of formula I, in which A is a group of formula I, CONH, in which R1 is a phenyl group substituted with a lower alkyl group, a chlorine atom or a cyano group or a nitro group. or R1 is a phenyl, benzyl or phenoxymethyl group, E is a hydrogen atom, COB is a free carboxyl group or a carboxyl group esterified with a lower tertiary alkyl group such as a tertiary butyl or monocyclic or bicyclic aralkyl group such as such as benzyl or diphenylmethyl, X is halogen, hydroxy or lower alkylthio and Z is halogen or hydroxy. The method of the invention consists in reacting a compound of formula II with a compound of formula X-Z according to the reaction shown in Scheme 1. In the formulas appearing in this Scheme, all symbols have the meaning given above. The reactions according to the invention are preferably carried out in a solvent, for example an ether such as tetrahydrofuran, an alkyl ester of an alkanoic acid such as ethyl acetate, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or carbon tetrachloride at a temperature of -55 ° C to 70 ° C for 7 minutes to 5 hours. If the R1, COB or Z substituents show undesirable changes, they can then be subjected to protection and cleavage of the protective group at any stage of the process. The following addition reactions are described. According to the invention, a compound of formula II having an exomethylene group in the -3 position reacts readily with a XZ addition reagent, for example with a molecular halogen, peracid, peroxide, hypohalic acid salt, hypohalite ester, heavy metal peroxide , for example, osmium tetroxide, sulfenyl halide, in an inert solvent, for example, a hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester, or the like and there is a compound of formula I in which COB, X and Z have the above meanings. The additions can be made easily, even at low temperatures of - 70 ° C to 0 ° C for 5 minutes to 10 hours in an inert solvent. %, in particular a halogenated hydrocarbon or an ether solvent, to give an addition product with an efficiency of up to 90% having a high reactivity of the 3-exomethylene double bond with respect to the addition reagent. If a molecular halogen is used as a reactant, the halogenation can be accelerated by infrared rays or by the addition of a catalyst, e.g. Cu, Cu2S, CuCl, Ph3PO, which also has a high addition efficiency. It has been found that the compound of formula 1 can undergo structural modifications applied to it Commonly in chemistry (3-lactam, e.g., migration of a double bond, protection and removal of the carboxyl protecting group for the COB substituent, protection and removal of the amino protecting group for the A substituent, t the formation of the X group with a nucleophilic reagent or the transformation of the X or Z group within definitions including acylation, hydrolysis, oxidation or reductions and other similar modifications. The use of side reactions is shown below. If a molecule contains unstable groups, it may be attacked by the reagent or the solvent during the reaction or workup, for example, while adding 1 g of the halogen to the 3-exomethylene group with the accompanying N-halogenation of the 7-amide group; during the preparation of the imino group in the presence of a base for the introduction of a 7-methoxy group causing the separation of the HZ group if Z is a halogen atom; when replacing the halogen substituent X with a basic nucleophilic reagent which results in the elimination of the HZ substituent if Z is a halogen atom. They can be considered as side reactions but if these side reactions are used deliberately more useful syntheses can be made than a procedure from one reaction to another. Typical outlines of these reactions are given in the working examples below. They also fall within the% Q range of the present invention and represent a change in the molecule for each individual unit. The isolation and purification of the products are described below. The compounds of formula I can be isolated from the reaction mixture by removing the solvent used, unreacted materials, by-products and other impurities by concentration, extraction, washing, drying or other commonly used methods, and purified by precipitation, chromatography, crystallization, absorption, or other conventional purification methods. The stereoisomers in the 3 or 7 position may be separated safely by chromatography, fractional recrystallization or other conventional method. Preferably, the stereoisomers are processed stepwise without isolation; The use of the products is described below. The compounds of formula I can be used as starting materials for the production of, for example, the known 1-detia-1-oxacephalosporins with antibacterial properties, as described in published Japanese patent application No. 49-133594 and No. 51-149295, in high yield by introducing or migrating the double bond in position 3, replaced by substituent A by a preferred side chain having antibiotic properties and / or by removing the COB carboxyl protecting group, and optionally introducing the corresponding 60 X group with the properties of of the antibiotic at the methyl bond at position 3 of the 1-detia-1-ox-sacefem ring as shown above. Of course, the mentioned double bond and the A, COB and X substituents can be replaced by the 8-503 m group having the antimicrobial properties previously used for the production of the desired ceramic system. The choice of the A, COB and X groups mentioned in the substrates and intermediates may depend on the ease of reaction, treatment, use, stability under reaction and processing conditions, impurities, cost or other practical parameters. Compounds of Formula 1 containing COB as substituent The carboxyl group has antibacterial properties. As a result of stereospecific reactions, high yield products are obtained that easily crystallize in simple and industrial-scale purification. The following examples illustrate the details of the invention. Typically the rings of the compounds are designated in the examples according to the system 10H, 5 [mu] H- or [1R, 5S] -7-keto-4-oxa-2,6-diazabicyclo [3.2.0 ] haptenom-2 according to formula 3 and 1-detia-1-oxacepham according to formula 4 The stereochemistry around carbon 6 of the 1-detia-1-oxacepham ring system is the same as the ce-phalosporin in position 6. Faults in experiments the IR-spectrum studies are in the range of ± 10 cm-1, and the nuclear magnetic resonance spectrum of -'N'MR is in the range of ± 0.2 ppm. The melting point was not corrected. Anhydrous sodium sulfate was used to dry the solution. The physical steels of the products of formula V obtained from the starting compounds of formula VI are summarized in Table 2. The following Examples I to XVI illustrate the addition reactions carried out according to the invention. Examples I to XVI. The 3,3-methylene-1-detia-1-oxacepham derivative of formula II is dissolved in a solvent, mixed with the reagent of formula XZ under the conditions indicated in Table 1 to give the addition product. Details of Reaction No. 3, No. 4 and No. 15 are shown below to demonstrate the experimental addition procedure. The reactions are presented in Scheme 2. Reaction No. 3. To a solution of 519 mg of diphenyl ester of 7α-benzamido-3-exomethylene-1-diethia-1-oxacepam-4-dichloromethane is added 1.6 ml of 0.76 N a solution of chlorine in carbon tetrachloride. The mixture is stirred under irradiation with red light from a tungsten lamp at a temperature of -20 ° C to -30 ° C for 40 minutes, mixed with 0.14 ml of cyclopentane and stirred for 5 minutes. The reaction mixture is mixed with 0.14 ml of 1,5-diazabicyclo [3.4.0] nonene-5 at -20 ° C for 10 minutes, washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The crystalline residue recrystallized from methanol to give 484 mg of diphenylmethyl ester of 7a-benzamido-3-chloromethyl-1-detia-1-oxa-3-cephamocarboxylic acid-4 with a melting point of 120-128 ° C with a yield of 86%. Reaction No. 4 For a solution of 103 mg 7-diethia-1-oxacepamocarboxylic acid diphenylmethyl ester in 1 mL117 503 rH jH • s at 9 £ -3c and co Ch Identified after modification Efficiency sc ^ 5 00 6 Time (h) 9 * ~ u ° Reagent ( ml) Solvent (ml) NX PQ L II ii cm rH i — 1 iH O rH o \ 00 t vO in "* en CN iH 1 i — i iH ci o * i cm o eo v— 'O ° hh O HH ° "oo. - 1 XO 1 O 1 Jt Ph X U 1 43 Pu, 1 (-H 1 CM en rH iH tt U u 0 (o "" o U 1 S in o en, w O <oo 0 1 00 u every 1 * s HH HH 00 00 43 cT o CM 1 V (2 U ^ ui O o U ON iH 5 3 1 co a hH »-H 1 O CM rH £ i iH 5 0 ^ U 1 S mo rH en o * s - 5 HH O 3 A o 43 ii ohm 1 0 i ^ o in io S r-1 i — i = 5 43 hh U 1 5 1 S m ¦3 O rH Bp ^ i O PQ 1 S 00 o en * ov © u PQ 1 * - <PQ 1 X 1 2 rH 1 00 rH "0, l — io en 1 cm" oo PQ o) rH 5 5 43 Ph XU 1 = HH HH <II 1 O "00 A 1 43 ii O 1 CS d U 0 1 CM rH o "rH 0 U On en U 1 U 1 43 Ph X 1 1 CO X u co u 1 t — ii — i t- * o 00 A 1 43 5 o O rH 2 a 1 UX to u 1 X i — io A 1 43 = in rH 00 * O, 1 U 1 X 9 1 43 en ^ rH 5 in ooo = 1 ui <3 V © 43 in iH in m 1 osoo rH 4-1 1 PQ 1 43 Ph XU 1 t — it —T X eo <II N m A 1 43 rH 1 CS) 43 Ph hh U 1 5 t — it — i X o 43 rH O en 1 rH 00 e 0 1 sv © en ^ rH O en, o ON 43 Ph U 1 5 HH o 00 A 1 1 CM 1 er i »i lH 0 o 2 S% o \ en 43 £ iim 1 9 1 rH ^ l 00 2 Ph X 1117 503 Xi I oi ¦a oo every 3 OQ + 0 X m I oo * IX en JO 8 X Ol co vO en oo en, a I ocT II ^ K hn lx pa <= o 3 ci u * o o O O m § en m en i-H 00 O v © en oo oo t ^ i o in en o en v © en ^ h U 00 X Cl • - N hh O i-H 3 +. 73 ° x oo 73 I- en + 3 73 y * °°. s in 00 <3 S a ^ °° fn i_T ° 1 W 3 in CO HH << CO Ss «* ta * o ^ en 3 + ^ 73 73 Ol ^ H en in -3 ^ Q i" O r.On Q oi ^ .X * every 73 vO Cl in - ^ ^ oT en ^ - 'HOl phi o 00 1 en ^ t ^ 4 X 38s2 in W iH / —s (1Hz 73 Cl en in 3 iH NX iH 92.' i * 73 "Q 5 X ON O t £ oo X r} Ol ii en X * X x S every 73 3S ^ On •» HH CN co X iH mom 73 ON - ^ X Ol co in in • ^ * 3 o ^ X en iH U * Oh <O Ol ^ X en co iH 00 en X 1 in 00 f X 1 1 1 Ol Cl t ^ 1 x iH NM ^ t3 £ B 1 5 µm <f a * 1 N ^ 33 BI ITl ^ H ^ HN 73 00 en oT Sffi! ^ S1 in ffi ffi en ii co ot ^ ^ Cl ^ h in ") HH iH 73 ^ HNW ^ MH 3 ^ hJ ffi en" * ^ en ^ h - ^ in ffi a 3 * mi ° i 3 "fo + °" 73 I m 31 3 & 3 N ffi 3 en S 3 ffi1 en ^ h co co en en ^ in 3 co I ^ in 3 • h 05d (8Hz u ^ * \, 77slH r * rt 3 Ol 'n "HTT) ABq (| S 3 in mr ON • O f ^ T Cl ^ en ii * \ * \ 3 3 en ^ h co co m en On ^ HV © XN HH 00 73 Cl iH C ^ iH CO m On ^ O hh cl in ffi Cl r- en in ffi co en Ol * in ffi Ul 00 v_ ^ • O HH o in "la 3 A ci t * - co ic ^ 1 d ci ^ t ^ 3 N 3 t ^ 73 m om X CO en "* ffi Ol h? 3 3 ri a c o1 t ^ W | ≪ J. t = 1M fs 3i O1 < N hH < hM hh Tf HH V ^ i-H CT1 what L3 On S ^ O & n X + ^ ClO o ^ O? IT \ | 3 8 t ^ I I I I ^ H t ^ »o 2 '5 a i 3 | HH ^ ^ 3 vT ¦tf eN t ^ ON t ^ ^ O en - ^ en 3 in 1-H ^ ¦ ^ en 0 ^ OU ^ Xi * o 1775 (Nuj * - <f_? ^ 5 m 00 00 ^ en 0 en iH en. «En" 00 00 en o en ci 01 en i en iH o "ir \ en ^ in o- en ^ hi 1 o 01 NXII HH Ph XI Jh Ph I Xi Ph hh U 1 s117 503 10 tf (2 NX t / XQ «O oo Q en UI £ Q Tj I m 'Tt iH cn r- +« iH iH ^ J3 "^ CO I SB oo m E 00 cn i iT tT iH I ^ X in iH fi 00 1 o X every 00 00 V © ^ iH co v © m in E iH NX Tl vO OX co mt ^ ^ ^ X cn 00 cn "E cn co in t ^ CM X v © 6 o 00 1 iH c ^ X iH 00 00 O ffi iH NE & Tl l O in "E co O On ^ * X CN co X cn co (N On ^ E cn iH av © i 1 m CN t X co On v © X iH O ^ in WNX 00 Ie \ ¦ ^ ffi what o »^ rs X CN co 11 E ^ CN t ^ CO 1 l 1 oo r» cn t ^ - XX <£ £ 1 fi I? KK cn cn II er li «.1 cn cn ^ o E * • TJ ^ cn n <* E + Tj tj cn oo o oo tr K «co cn Q <NO <XE in £ ^ E | <W • * N 1-H Tj co n ¦o, cn * © EE co TJ © ^ 00 o TJ • N Ko Ph SC \ 13 cn I iH - fi PQ i <™ cn tyT + 5 cn, 52 EVX 00 TJ O in X CN NX CN iH a * <• o 2 W * "SJ + £ 00 1 cn ^ hv— '« XX PQ oo N "iH CO S ^ cn yp OJ" cn * "• Ir o rx ffi ^ H 12 § v © WNX t- • n 'g co OO in ffi CN co cn" X CN a * <^ fi + ° x TJ t ^ o ^ H 1 3 ^ S tr X iH On t IO t ^ X Vi cn 00 o fi cn in On ^ X CN co O CN ^ - ^ X cn co V © cn CN X CN iH fi nt ^ t ^ X every 00 v © X fi I cn in ffi co in ffi iH X 00 ^ TJ N co * D cn cn CN t - ^ X o iH fi mt 1 cn X iH CO 00 v © X cn fi \ cn m ffi iH CO iH IT1 XNX 00, Tj "0 ^ CN what cn CN« X <* NX 00 ^ pq <T? O st ^ X 6 V © ° p 1 V © iH s every 00 v © s. * I in CN co cn CN ^, ^ \ x X i.e. m cn ^ in oo «so ^ v © ^ ^ s hr1 N HM NH CN MH every 00 1 H N 2 X) TJ cn cn o. cn v— 'oo in, • »^ tn cn 5 *. O o O CN in oo cn iH o ™ C0, -HOO in ^ <* t- cn ii (Ti X cn» -hi cn ^ hoa \ cn On ^ m cn iH m in cn ^ h CN \ © CN ^ h cn t ^ ^ v © cn ^ h 1-H oi IIX o IX o I fi CN CN 00 CN Oh i ZU CJ I to I11 117 503 12 -; N co * «2 (sequence d Table 00 t ^ - v © m ^ en 01 iH 1 XV © a H, A 6.6-7.7 02sl, 10slH, 7, and 8Hz) H, 4.56s4H, 4 , 90dO CS every 00 ^. * »" * In 0 \ v © iH "ITi CS O v © o \ l O CS ^ en 3 iH 1 CS V © iH 1 -CH« o \ en KH, 6.05s iH CO en en ^ \ x CS co V © CS Ift \ x every 00 LA \ x iH- 'n * d (8H en CS co. A X ^ 2s2 —6 ° i ^ "ft" iH os V © ^ "CS ^ I ot <- t ^ o and H ^ en 1 Ph -CH 5 <= <* s1H, 7.7-6.7ml6H 7.03: 5.10slH, \ xl ^ n (8Hz H, 4.56s4H, 4.90d CS every 00 r * < " in < RTI ID = 0.0 > Os < E > < > in CS t. (8Hz) 1H, .73d P * \ x CS H, 3.56s2H, 4.26s 8Hz) 1H, 7.26s5H Os ^ co 73 ^ H 00 ^ in \ x H, 4.66s id) ABq (12Hz) 2 en ^ + 73 ° x en "2H, N d (4H H, 3.60s2H, 3.73 4Hz) lH, 7.30s5H <* ^ = f every 73 O v © in i ^ \ o iT * fo 00 V © 1—1 "CS e n i en o i (N 00 Os CS Os en 7 i 00 en 3 ^! every 1 j "-1 ** 1 1 ^ E 1 CS en 00 vo iH en t ^ 00 00 t ^ \ xh oo, en —5.28m5H, 6; 5.18 5.08slH, \ xiH (8Hz H , 4.27s2H, 4.77d ¦7.5mlOH CS co | O CS V © rH en "IV iH 00 o '- |" CS ^ lv © O t ^ ITt CS ^ ^ h en i iH en iH 1!: '^ i 0 1 3 1 2 en ^ Ph -CH "• 3.2—7.7m] H, 5.31s2H, 7 in Os Hz) 1H, 4: 3d (8 00 ^ ^ K CS co es U CO _ | Uf Q CS C / D what in Ho en v_ ^ »ov © v © iH" V © en t ^ o 00 t ^ 'o ¦0'? En 6 o ^ iH 1 t ^ en iH co <3 1 Ph -CH ^ Ph 1 m ^ E 0d (7.5Hz) d (4Hz) 2H, 6.4! 5.25 5.12s2H, \ x "n" 7.5H H, 4.15s2H, 4.73d (H, 7.07—7.5ml5H, CS ^ H co iH CS in ^ oo ^ en "v ©" rf 00 V © -1 "in ^ t ^ t ^ ttm ^ CS O Tt V © en iH CS iH iH 1 O iH iH Ph -CH "V © ^ 1 s ~ ^ to \ x MU CO en o II • - <H 1 G 1 3 1" I ^ ffi m iH O 1, 6.90slH, 7, which O in \ x 00 .. m PoD co UN Uh 00 ^ ^ every 73 t ^ - in in ^ t ^ en "oo" \ xo, 2—7.5m: 2H, 6.87slH, 7 a H, 5, 2—5, 15sl m co S / 2H, 4.23s2H, 5.03u • ° CS r ^ iH ~~ l 1 00! Q v ©; i iH | iH «1« en O en v © ii oo " S oo as £ in v © On en cs in en ^ h en 00 iH 1 O 00 ^ <] 5 X ^ o ** "t o. 0.17 MS13 methylene chloride is added to 0.3 ml of a 0.75 N solution of chlorine in carbon tetrachloride. The mixture is illuminated with infrared rays of a tungsten lamp at a temperature of -20 to - 30 ° C for 30 minutes and evaporated under reduced pressure to give 120 mg of diphenylmethyl 7a-benzamido-3 | -chloro-3 | -chloromethyl-1-detia-1-oxacefam-4a-carboxylic acid diphenyl ester. 15. In a manner analogous to the above, 705 mg of 10 7a-phenylacetamido-3-methylene-1-detia-1-oxacepa-carboxylic acid-4 equivalents of chlorine in 7 ml of methylene chloride at a temperature below 5 ° C was obtained. 7-phenylacetamido-3'-acid diphenylmethyl ester in -chloro-3'-chloromethyl-1-detia-1-oxacei-carboxylic-4a-4a (0.16 ml of pyridine is then added at 15 ° C for 40 minutes, yielding 586 mg of 7a-phenylaceta-2 <mido-3-chloromethyl-1-detia-1-oxa-3-cephamocarboxylic acid-4a diphenylmethyl ester having a melting point of 178-182 ° C with a decomposition with a yield of 78.4%. Example XVII. Reaction according to scheme 3. To a solution of 1.405 g (3.0 mol) diphenylmethyl ester of 7a-benzamido-3-methylene-1-detia-oxacefam-4a-carboxylic acid in 28 ml of anhydrous dichloromethane cooled to temperature -26 ° C., 141 ml of powdered copper are added while stirring under a nitrogen atmosphere. The mixture is added dropwise with stirring over 10 minutes to 6.3 ml (2.5 eq.) Of a 1.2 M solution of chlorine in chloroform and stirred at -22 to -30 ° C for 3 hours. The reaction mixture is mixed with an aqueous solution of 2.98 g (4 eq.) Of sodium thiosulfate pentahydrate, extracted twice with dichloromethane, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, twice with aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate. and evaporates. The residue is chromatographed on 190 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (3: 1) to give 1.541 g of diphenylmethyl ester of 7a-benamido-3a-chloro-3β-chloromethyl-1-detai-1-. oxa-** cepham-4a in the form of a colorless foam with a yield of 95.2%. Example XVIII. Reaction according to scheme 5. A solution of 1.0 g of diphenylmethyl ester of 7a-p-toluoylamino-3,3-methylene-1-detia-1- M-oxycepam-4a-carboxylic acid, 240 rhg of trichloroisocyanic acid, 11.25 ml perchloric acid, 10 ml of acetone and 1 ml of water are stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then extracted with dichloromethane. The separated dichloromethane layer is washed with sodium thiosulfate and water, dried with sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel using a mixture of benzene and ethyl acetate (2: 1) 60 as a developing solvent. 1.15 g of 7a-p-toluoylamino-3-hydroxy-methyl-3-chloro-1-detia-1-oxacephamocarboxylic acid-4a ester are obtained with a yield of 92%. IR: y CHC13 14 3350, 1780 , 1735, 1665 cm ~ NMR: 6 CDCl3 2.26 sH, 2.36 s3H, 3.55s 2H / 4.15 d +3.81 d / AB q 2H, 491 sH, 5.03 d / / 7Hz / 1H, 5.25 sH, 6.88 sH, 7.9-6.9 m 15H. Below are the explanations of the abbreviations used in the tables. v - Ph = phenyl - STetr = 1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-5 - C6H4N02-P = p-nitrophenyl - C6H4CH3-p = p-tolllo - C6H4CN-p = ^ p-cyanophenyl - C6H4Cl -p = p-chlorophenyl - But-t = Itlrz: btityld - OAc = * acetokfey = between X and Z means; that CH2X and Z together represent a methylene group - - ^ - O, and Z means that X and Z are an epoxy group Wt = starting material weight EtOAc = ethyl acetate THF = * tetrahydrofuran DMF = N, N-dimethylformamide EtzO = ether diethyl 'eq = equiv. Temp = reaction temperature rt = room temperature; reflux = reflux temperature h = hour hy = infrared light A2 or A3 for Z = double bond at 2 (3) or 3 (4) means instead of a cleavable group at position 3. Claims. A method for the preparation of new 1-de-thia-1-oxacefem derivatives of formula 1, in which A represents a group of formula R 1 N H, in which R 1 is a phenyl group substituted with a lower alkyl group, a chlorine atom or a cyano group or a nitro group or R1 is a phenyl, benzyl or phenoxymethyl group, E is a hydrogen atom, COB is a free carboxyl group or a carboxyl group esterified with a lower tertiary alkyl group such as tertiary butyl or a monocyclic or bicyclic aralkyl group such as benzyl or diphenylmethyl, X represents a halogen atom, a hydroxyl group or a lower alkylthio group, and Z represents a halogen atom or a hydroxyl group, characterized in that the compound of formula II, wherein A, E and COB are as defined above, reacted with a compound of formula XZ, where X and Z are as defined above, in a solvent such as ether, alkyl ester of an alkanoic acid, halogenated hydrocarbon at a temperature of - 55 ° C. at 70 ° C. for 7 minutes to 5 hours. '2. The method according to claim A process as claimed in claim 1, characterized in that the ether is tetrahydrofuran, the ester is ethyl acetate and the halogenated hydrocarbon is dichloromethane or carbon tetrachloride. 117 503 EE 0 ^ VCH2 MO ^^ CH2X COB COB FORMULA 2 FORMULA 1 SCHEME 1 PhCONH ^ 0 q PhC0NH. OL 0 ^ CXCH2 - ^ "o ^ VCCH2CL COOCHPh2 COOCHPh2 PhCONH o ^" NY ^ cn2cr COOCHPh2 SCHEME 2117 503 PhCONH o PhCONH Vr "i ci2- cu o ^ ny ^ ch2 CH2Cl2 o C00CHPho 0 CL CH2CL n ^ R1CHPho SCHEMAT 3R1CHPho ONH Q xz O TCH2 COOB1 PATTERN 6 ¦ 'fiJZ CH2X COOB1 PATTERN 5 SCHEME A CONH, O COOCHPh, HOCl 2N ^ OA O 6 FORMULA 3 CH3- \ CONH ^ ° va? * X (T "T CH2OH COOCHPh ^ Hi O' s ¦N 3 SCHEME 5 MODEL 4 PL