CS196418B2

CS196418B2 - Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives

Info

Publication number: CS196418B2
Application number: CS697078A
Authority: CS
Inventors: Mitsuru Yoshioka; Shoichiro Uyeo; Yoshio Hamashima; Ikuo Kikkawa; Teruji Tsuji; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-06-06
Filing date: 1978-02-14
Publication date: 1980-03-31
Also published as: JPS6040438B2; JPS543088A; YU54983A; CS196419B2; SU1024009A3; SU1047390A3; YU42074B; PL117503B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-dethia-1-oxacefam.derivátů obecného vzorce I, vesmyslu následujícího reakčního schématu:

OCHk i ^J t~Ti

í tvorbA a pa-k Adice aieth.a.aol^

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu

A znamená aminoskupinu nebo aminoskupinu chráněnou alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinou, popřípadě substituovanou ve fenylové části nitroskupinou, kýanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou skupinou Se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové Části, nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části,

Y představuje dvojvazný zbytek' vzorce

—CHž	—CHž —CHž
—CHCZCHžX,	1 i —СНС—CHž, —CHC=CHž,
Ί	1 \Z 1
COB	СОВ O COB

—CHž

II —CHCCHžX nebo . I .

COB —CHž

I · —C=CCHžX

I

COB kde

COB. znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru,

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě halogensubstitúovanou alkanoyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo 1-methyltetrázol-5-ylthioskupinu a . Z znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxýskupinu . se 2 až 4. . atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné . jako meziprodukty pro přípravu účinných antibakteriálně · aktivních 1-oxadethiacefalosporinů, nebo jako· antibakteriální činidla.

Výchozí · látky pro · práci způsobem podle vynálezu, které’ lze alternativně popsat · níže uvedeným obecným vzorcem Ha, je možno připravit z odpovídajících oxazolinoazetidinů · obecného vzorce · III působením. kyseliny, ve · smyslu · následujícího, reakčního schématu:

R

Sobenim kydsj ÓH

N-y tni)

(I/a)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až .· 4 . atomy uhlíku, · fenylovou skupinu, popřípadě· substituovanou nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkylovou . .skupinu . s 1 · až 3 . atomy uhlí- ku v alkylové části nebo fenoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a Y má shora uvedený význam.

Chráněnou karboxylovou skupinou ve významu seskupení COB může obecně být libovolná . chránící skupina obvykle používaná v chemii ,/Maktamových sloučenin stálá za reakčních· .podmínek . ' při práci způsobem podle vynálezu. Karboxylová skupina obsažená v seskupení COB může být obecně chráněna ve formě například . esteru [jako alkylesteru (například methylesteru, ethylesteru či terc.butylesteruj, aralkylesteru (například benzylesteru, difenylmethylesteru či tritylesteru), arylesteru (například fenylestoru či indanylesteru) nebo. esteru obsahujícího organokovové seskupení (napří' klad trimethylsilylesteru, rthoχydimrthylsilylesteru . či trimethylstannylesteruj], amidu . (například N-methylamidu či diisopropylhydrazidu), anhydridu, halogenidu či soli. Zmíněná chránící skupina může být popřípadě . substituována elektrony přitahujícím nebo elektrony poskytujícím substituentem, jako halogenem hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, . alkoxyskupinou,. oxoskupinou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou či alkylovou skupinou a . arylové části těchto chránících skupin zahrnují i heteroaromatické. cyklické skupiny. Chránící skupina se obvykle po reakci odštěpuje a její . struktura se. tedy může dalekosáhlé měnit bez ’ . jakéhokoli .. ovlivnění výsledného produktu. ... Výhodnou. chránící skupinou je esterové seskupení.

Pokud by zbytky ve významu symbolů R,

COB, Y. nebo Z podléhaly . v . průběhu reakce podlé . vynálezu nežádoucím změnám, lze je v libovolném . stupni . postupu před provedením .dané reakce .chránit a po provedení reakce chránících . skupin zbavit.

Provedení reakce

Sloučeniny obecného vzorce Iía je možno připravovat . z odpovídajících . oxazolinoazetidinů obecného vzorce. III působením kyseliny. Jako typické . příklady použitelných-kyselin lze uvést minerální kyseliny (například kyselinu ^chlorovodíkovou, kyselinu, sírovou či kyselinu fosforečnou), sulfonové kyseliny a silné karboxylové. kyseliny (například kyselinu methansulfonovou, kyselinu . toluensulfonovou, kyselinu . trifluormethansulfonovou či kyselinu trifluoroctovou), Lewisovy kyseliny (například bontrifluorid, chlorid zinečnatý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid antimonitý či chlorid tltanitý) . a podobné kyseliny. Reakce proběhne obvykle za . 5 minut až 10 hodin, zejména . za 15 minut až 3 hodiny, při teplotě od —30 °C do .+50 °C, zejména od 15 °C do 30 °C, a vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce Iía ve vysokém výtěžku. Je-li to žádoucí, lze reakci uskutečnit za míchání nebo· v atmosféře inertního plynu (například . dusíku, argonu či kysličníku .uhličitého).

Reakce se . obvykle provádí v inertním rozpouštědle. Mezi typická použitelná inertní rozpouštědla náležejí uhlovodíky (například hexan, cyklohexan, benzen či toluen), halogenované uhlovodíky (například . dichlormethan, chloroform, dichlorethan, tetrachlormethan či chlorbenzen),. . ethery (například . diethylether, isobutylether, . dioxan či tetrahydrofuran), . estery .. (například ethylacetát, butylacetát či methylbenzoát), ketony (například aceton, methylethylketon či cyklohexanon), sulfoxidy . - (například dimethylsulfoxid),' nitrily . (například acétonitril či benzonitril) a podobná rozpouštěd196418 la, jakož i jejich směsi. Rozpouštědla obsahující hydroxylovóu skupinu reagují s výchozím materiálem obecného vzorce II za vzniku vedlejších produktů, i tato rozpouštědla však lze použít za řízených reakčních podmínek. Typickými příklady takovýchto rozpouštědel obsahujících hydroxylové skupiny jsou voda, alkoholy (například methanol,. éthanol, terc.butanol či benzylalkohol), kyseliny (například kyselina mravenčí, kyselina octová či kyselina propionová) a jejich směsi.

Terminální hydroxylovou skupinu naváza-. , nou na zbytek Y v oxazolinoazetidinu obecného, vzořče III je možno před reakcí chránit vhodnou chránící skupinou hydroxylové funkce, snadno odštěpitelnou za reakčních podmínek (například formylovou skupinou, tetrahydrópyranylovou skupinou apod.).

Přípaď od případu může během reakce podlé vynálezu dojít к migraci dvojné vazby, _;zavedení nukleofilu, eliminaci nebo podobným. Vedlejším reakcím; tyto reakce je však možno používat úmyslně a spadají proto do rozsahu vynálezu.

Jako typický příklad provedení reakce podle vynálezu je možno uvést následující postup:

díl oxazolinoazetidinu obecného vzorce III se rozpustí ve směsi -5 až 10 dílů halogenovaného uhlovodíku (například chloroformu či dichlormethanu) a 0 až 10 dílů rozpouštědla etherového typu (například etheru či dioxanu), smíšeného s 0,005 až 5 molekvivalenty kyseliny (například bortrifluoridetherátu, toluensulfonové kyseliny, síranu měďnatého, chloridu zinečnatého či chloridu cíničitého) a roztok se nechá 0,5 až 10 hodin reagovat při teplotě 10 áž 60 °C, čímž se zfská odpovídající sloučenina obecného· vzroce 11a ve výtěžku cca 50 až 95 °/o.

Shora uvedené výchozí látky se připravují z 1-oxidů 6-epipenicilinů, a to například podle následujícího reakčního schématu, v němž R, СОВ а X mají shora uvedený význam:

'HN03U

198 . 7

Strukturní modifikace produktů

Bylo zjištěno; že produkty ' shorá popsané cyklizace je možno - podrobovat různým strukturním modifikacím běžným v chemii /S-laktamových derivátů, za vzniku . sloučenin obecného· vzorce I - nebo· II

О'*-' ve kterém

A a Y mají shora uvedený význam a

E představuje atom vodíku - (II) nebo methoxyskupinu (I). .

Je , pochopitelné, že chránící - skupiny aminové funkce ve · významu symbolu A se mohou dalekosáhle, , měnit, jak je v- · chemii penicilinů a cefalosporinů obvyklé. Obecně · lze tedy říci, že symbol A nemusí mít - jen shora uvedené konkrétní významy, ale ' že zbytkem ve významu tohoto symbolu může obecně být aminoskupina, , acylaminoskupina například:

alkanoylaminoskupina, aryloxyylkanoylaminoskupina, aroylaminoskupma, aralkanoylaminoskupina, aiminoarylacetamidoskupina, chráněná a-aminoarylacetamidoskupina, aiureidoarylacetamidoskupina, aihydroxyarylacetamidoškupiná, aiacylo»xyarylacetamidoskupina, .

aiheteroaiOylammoarylacetamidoskupina, a-alkoxyimlnoarylacetamidoskupina, .

gf α-karboxyary lacetamidoskupina, * chráněná aikarboxyarylacetamidoskupma, aisulfoarylacetamidoskúpina, chrán ěná, α-sulf oarylacetamidoskupipa, α-halogenary lacetamidoskupina - nebo: benzy loxykarbonylaminoskupina), silylaminoskupina (např. 'trimeťhylsilyl· aminoskupina nebo dimethoxymeťhylsilyll aminoskupina), sulfenylaminoskupina (např. fenylsulfenylaminoskupinaj, ₄ aminoskupina, substituovaná zbytkem - uhlovodíku (například benzalaminoskupina, hydroxybenzalaminoskupina, l-alkoxyalkylidenaminoskuplna, ’

1-halogenalkylidinaminoskupina nebo tritylaminoskuplna), .

. diacylaminoskupina nebo podobné - skupiny nacházející sé obvykle v- postranních řetězcích penicilinů -a cefalosporinů. - Arylovou částí těchto příkladně uvedených zbytků může - být fenylový - zbytek nebo· heterocyklický arylový zbytek, které mohou být - popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, - atomy halogenů, sulfonylaminoskupinou, aminomethylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou apod. Mezi výhodné arylové zbytky náležejí thienylový, thiažolylový a - fenylový zbytekj popřípadě seubstituované atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, acyloxyskupinami - - nebo aminoskupinou. Výhodnými „ zbytek, popřípadě substituované atomy- ' ha ternativně postranní - - řetězce přírodních penicilinů, tj. fenylacetamidoskupina a fenoxyacetamidoskupina, - nebo postranní řetězce přírodních cefalosporinů - a jejich úzce příbuzné degradační deriváty, tj. popřípadě chráněný α-aminoadipoylový, y-oxoadipoyloi vý - a ^uterylo-vý zbytek. . '

Strukturní modifikaci tvořící předmět vynálezu je možno, jak již bylo· uvedeno výše, popsat- následujícím reakčním schématem:

H

Ivorba. immu a.pá.k petice - ^!

Jako reprezentativní příklady- dalších možných' istrukturních modifikací je možno uvést následující reakce: . .

r

eliminace HZ

<&4£.(ереы chranici&oipiay amao Xgí/fctff/fCŠ.

c——^;---------chrÁnéaí aminové urnkce jín.® m—Ufikaas ^: - --4 ' . '

V .těchto schématech mají symboly A, Y, X, Z, . COB a E shořa uvedený význam a Y¹ má stejný význam, .jaký je uveden výše pro- Y, liší se však od'symbolu Y ve výchozí látce pokud· jde o ' význam . symbolů X, Z a COB nebo pokud jde o polohu dvojné vazby.

Methoxylace podle vynálezu

Sloučeniny obecného vzorce II je možno · oxidovat na dusíku ve zbytku A za vzniku íminosloučeniny · [odpovídající obecnému vzorci II, kde A a E společně tvoří ·skupinu —№=] a . následující adicí ·methanolu převést na sloučeniny. obecného vzorce I, v němž E znamená - methoxyskupinu. .

Pokud symbol A znamená aminoskupinu nebo amidoskupinu postupuje · se tak, že se na sloučeninu obecného· vzorce II působí činidlem halogenujícím '. dusík, že vzniklého meziproduktu ,se působením báze eliminuje halogenovodík za vzniku .odpovídající iminosloučeniny, která se pak podrobí reakci s methoxyskupinu, Halogenace na dusík může becného vzorce I, ve kterém E představuje methoxyskupinu. alogenace na dusík může být provázena halogenací 1 jiné části molekuly, ' z produktu je . však · možno tyto nadbytečně zavedené atomy halogenů odštěpit redukcí.

Shora uvedený postup je možno realizovat některou z následujících metod:

1. Výchozí amin nebo amid se nechá reagovat s činidlem halogenujícím dusík . (například molekulární halogen nebo· terc.bui tylhypochlorit) a na vzniklý produkt se působí methoxidem . alkalického· kovu (například methoxidem · lithným,· methoxidem . sodným nebo · methoxidem draselným) nebo methoxidem kovu alkalické · zeminy (například methoxidem hořečnatým, methoxidem vápenatým či..methoxidem barnatým) v methanolu. .. '

2. Výchozí látka se · · nechá reagovat s terc.- butylhypohalogenitem a . · methanolem · v přítomnosti · báze a . fenyllithia, popřípadě v přítomnosti · dalšího rozpouštědla · (například tetrahydrofuranu). ·

3. Výchozí látka se nechá reagovat s . terc.butylhypohalogenitem · v přítomnosti borita- · nu sodného v methanolu a parciálně vzniklý nadbytečně halogenovaný produkt se .redukuje zinkem, ' fosfitem nebo podobným činidlem.

4. Na .výchozí látku ·se · postupně · působí bromem, chloridem fosforečným . v. přítomnosti pyridinu, bází, met-hanolickou bází a trialkylsilylchloridem nebo · tetraalkylamoniumchloridem.

Alternativně je možno postupovat . tak, že se na sloučeniny · obecného · vzorce II, ve kterém E znamená atom vodíku a A představuje aminoskupinu, působí vhodným aldehydem (např. benzaldehydem, p-hydroxybenzaldehydem · či 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzaldehydem) za vzniku Schiffovy báze, ta se oxiduje na iminosloučeninu, která .se podrobí reakci s methanolem a . následující · hydrolýze · za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž E znamená methoxyskupinu a A představuje aminoskupinu.

9 '6 4 18

Jako typický · 'příklad methoxylační reakce je možno uvést následující postup:

díl amidu ' obecného ' vzorce II se rozpustí v 10 až. 50 dílech inertního rozpouštědla (například dichlormethanu, . dioxanu, ·· etheru, 'dipropyletheru či tetrahydrofuranu], roztok se ·' 2 až 10 minut míchá při .teplotě —70 °C až —10 °C s · 1 ' až 5 molekvivalenty činidla halogenujícího · dusík · (například molekulárního halogenu · v tetráchlormethanu nebo terc.butylhypochloritu), pak se smísí s l· až . 4 ekvivalenty meth.oxidu kovu .(například · methoxldu . lithného· nebo· methoxidu· hořečnatého) v methanolu a 5 až 70 minut se míchá · při .. teplotě od —50 °C do 0 °C. Reakční směs · je možno· neutralizovat kyselinou octovou ' nebo minerální kyselinou ' a produkt vyjmout organickým .rozpouštědlem. Obvyklým · zpracováním · se · získá ·-sloučenina obecného· vzorce I, ' ·' ve kterém · E představuje méthoxyskupinu, ve · výtěžku až 95 %.

Adice . .

Sloučeniny obecného· vzorce I nebo · II, obsahující exomethylenovou skupinu · v poloze 3, snadno· reagují · s adičním · činidlem ' XZ (například s molekulárním halogenem, perkyselinou, ' peroxidem, hypohalogenitem 've formě' so-li nebo esteru, peroxidem ' těžkého kovu, například kysličníkem osmičelým, nebo · sulfenylhalogenidem) v inertním rozpouštědle (například v uhlovodíku, halogenovaném · uhlovodíku, etheru, esteru apod.], za vzniku sloučenin obecného vzorce I ne-, bo Η, vé kterém Y znamená dvojvaznou 'skupinu vzorce —CH2 .

—CH—CZ—CHžX

COB kde COB, X a ' Z mají shora uvedený význam.

Adici je možno hladce uskutečnit i při nízké' teplotě pohybující· se od —70 °C do· 0· C, zá· dobu od 5 minut do· 10 hodin, v inertním rozpouštědle (zejména v halogenovaném uhlovodíku ' nebo v rozpouštědle· etherového typu) · a získat tak adiční produkt až v 90% výtěžku, a to· v důsledku vysoké reaktivity 3-eXomethylen.ové dvojné ' vazby vůči adičnímu 'činidlů. Pokud tímto činidlem, je molekulární ' halogen, je možno halogenaci urychlit ozařováním světlem · nebo · přídavkem katalyzátoru (například mědi, sirníku měďného, chloridu' měďného či trifenylfosfinoxiEliminace du), přičemž adice probíhá s vysokým výtěžkem.

Tato· modifikace probíhá tak, že se z výchozí · sloučeniny obecného·.· . vzorce I nebo II odštěpí zbytek Zspolu · se sousedícím vodí kovým · atomem, čímž · se získají A'2-nebo Δ5-cefemderiváty. · . Isomery lišící ' se ' polohou dvojné · vazby še- 'tvoří v závislosti na lokalizaci odštěpujícího se vodíku, vznik ' isomerů však může · být ' i důsledkem migrace · již vytvořené · dvojné vazby za reakčních podmínek · nebo' během zpracování.

. Pokud reaktivita zbytku ' Z ' je dostatečně vysoká, ёИтти]в · se sloučenina · HZ ' bez po. užití jakéhokoli činidla, například záhřevem výchozí látky · na zvýšenou teplotu.

Pokud Z · znamená atom ' halogenu (například chlóru, bromu ' či jodu) · nebo· · shora definovanou alkanoyloxyskupinu, urychlí se eliminace přidáním' akceptoru ' kyseliny (například · alifatického · aminu, · aromatického a· minu, aromatické báze, soli slabé 'organické kyseliny se silnou bází, hydroxidu alkalického · kovu, hydrogenuhličitanu, uhličitanu, merkaptidu nebo 'álkoxidu alkalického kovu, kysličníku, hydroxidu, hydrogenuhličitanu nebo uhličitanu kovu alkalické zemi, kysličníku hlinitého či silikagelu). .

Pokud Z znamená hydroxylovou · skupinu, urychlí se eliminace přidáním dehydratačního činidla (například thionylhalogenidu, kysličníku fosforečného, minerální kyseliny, Lewisovy · kyseliny, silné 'karboxylové kyseliny, alifatické ' nebo aromatické sulfonové či fosfonové kyseliny, anorganické nebo 'organické báze, kysličníku hlinitého či · amidovaného silikagelu], halogenačního· ' činidla· (například · halogenidu fosforečného, halogenidu fosforitého, oxy^alogenidu fosforečného-, thionylhalogenidu či sulfurylhalogenidu), acylačního činidla (například anhydridu kyseliny, halogenidu kyseliny či isokyanidu kyseliny) nebo· podobného činidla, popřípadě vpřítomnosti akceptoru kyseliny · (například shora uvedeného- 'akceptoru kyseliny).

Reakci je ' možno· uskutečnit · při teplotě od —50 ⁹C do 100 °C za míchání pod· inertním plynem (například pod dusíkem, argonem či kysličníkem uhličitým) v rozpouštědle (například ve shora zmíněném uhlovodíku, halogenovaném ' uhlovodíku, etheru, esteru, ' ketonu, alkoholu, sulfoxidu, nitrilu, bázi, jako pyridinu či chinolinu, kyselině, anhydridu kyseliny, jako anhydridu kyseliny octové 'či trifluoroctóvé, nebo v podobných rozpouštědlech či · jejich směsích).

Jiné modifikace.

Bylo zjištěno, že sloučeniny -obecného· vzorce I nebo II · lze podrobovat i jiným strukturním modifikacím obvyklým, v' chemii j-laktamů (jako · jsou například ' migrace dvojné vazby, chránění a· regenerace 'karboxylové skupiny · ve · významu seskupení COB, chránění a regenerace · aminoskupiny ve významu symbolu A, zavádění nebo· výměnu zbytku ve významu symbolu · X působením nukleofilního ' činidla, nebo· přeměnu zbytků ve významu symbolů X a Z v rámci shora uvedené definice, ' včetně ' acylace, hydrolýzy, ' · oxidace nebo redukce, a podobné modifikace).

1984Д8

Využití vedlejších - reakcí

Obsahuje-li molekula - nestálé - skupiny,, mohou být tyto skupiny příležitostně napadány reakčním - činidlem - nebo rozpouštědlem v průběhu některé z výše uvedených - reakcí nebo během zpracování. Tak například adici halogenu -na - 3-oxomethylenovou skupinu provází halogenace - na· dusíku 7-amidoskupiny; ' tvorba iminu působením báze v případě zavádění 7-methoxyskupiny ' způsobuje eliminaci sloučeniny HZ v případě, že Z znamená atom halogenu nebo alkanoyloxyskupinu a náhrada halogenu ve významu. symbolu X působením ' bazického nukleofilního 'činidla vede k - eliminaci sloučeniny HZ v případě, že Z znamená atom halogenu. Tyto reakce je možno považovat za reakce vedlejší; při jejich úmyslném využití lze - však syntézu - v některých případech - . uskutečnit účinněji - než - reakcemi postupnými.

. Typické návrhy na použití těchto vedlejších reakcí jsou uvedeny v - příkladech - provedení. Zmíněné využití vedlejších reakcí spadá rovněž do rozsahu vynálezu.

Izolace a čištění produktů . '

Sloučeniny obecných ‘ vzorců Ila a I nebo II, připravené - cyklizací, methoxylací, adicí, ' eliminací nebo jinými modifikacemi, je možno izolovat z reakční směsi odstraněním použitého rozpouštědla, nezreagovaných - látek, vedlejších produktů a jiných nečistot odpařením, extrakcí, promytím, -vysušením nebo podobnými obvyklými metodami, a vyčistit přesrážením, - chromatografií, krystalizací, absorpcí nebo- jinými podobnými čisticími operacemi. Stereoisomery lišící - se konfigurací v poloze 3 nebo- 7 jejHicžno.· oddělit pečlivou chromatografií, - trakčním - překrýstalováním nebo podobným běžným způsobem. Je-li to výhodné, lze stereoisomery podrobit dalšímu zpracování bez oddělování.

Použití produktů .

Sloučeniny obecných vzorců Ha á I nebo II je- možno použít jako výchozí látky pro přípravu- například známých antibakteriálňě účinných l-dethia-1-Dxacefalosporin.ů (viz zveřejněné japonské přihlášky vynálezu č. .49-135594 a 51-149295) ve vysokém výtěžku, a to zavedením nebo migrací dvojné vazby do polohy 3, náhradou zbytku ve významu symbolu A postranním řetězcem výhodným z hlediska antibiotické- účinnosti a/nebo regenerací chráněné karboxylové skupiny ve významu seskupení COB, popřípadě po zavedení z hlediska - antibiotické -účinnosti vhodného zbytku X na methylenovou vazbu v poloze 3 1-dethia-l-oxacefemovéhp jádra, jak již bylo řečeno- výše. Tuto dvojnqu vazbu a zbytky ve významu symbolů A, COB a X je možno nahrazovat z hlediska antibakteriální účinnosti vhodnými - seskupeními po14 chopitelně ještě- - před vytvořením žádaného cefemového . systému;'

Volba shora zmíněných zbytků A, - COB a X ve výchozím. - materiálu a v - meziproduktech může záviset na snadnosti, provedení reakce, na manipulaci nebo použití, na - stabilitě příslušných - látek za reakčních podmínek nebo- při- - zpracování, na odpadních produktech, na nákladech nebo na jiných- prak-, tických faktorech.

Sloučeniny - obecného- vzorce- I nebo II, -ob-·· sáhující karboxylovou skupinu ve - významu.' seskupení COB, jsou antibakteriálně účinné.

Výhody tohoto· postupu oproti známému stavu techniky .

Známý, způsob - - přípravy 1-dethia-l-oxacefalosporinů vychází - z penicilinů (viz zveřejněnou japonskou - přihlášku vynálezu č. 51-149295), jejichž thiazolidinový - hruh - - se štěpí za - vzniku volného - azetidinonthiolu a, opětným - navázáním nových pětiuhlíkových alkoholových zbytků se vytvoří - bicyklický azetidinooxazin. Další totálně syntetický postup - (viz zveřejněnou japonskou - přihlášku vynálezu č. 49-133594) vyžaduje těžkoi kontrolovatelnou intermolekulární cyklizací vedoucí ke vzniku dihydrooxazinového - kruhu. Při- práci způsobem· - podle vynálezu - se -' z výchozích - penicilinů neodpojuje žádný uhlík, což vede- k hladší intramolekulární cyklizaci a ke vzniku menšího- množství vedlejšíchproduktů, důsledkem čehož je pak vyšší výtěžek. '

Vzhledem k tomu’, že známé způsoby jsou spojeny s tvorbou karboniového iontu v poloze - 4 azetidinonového výchozího - materiálu} vedou ke vzniku směsi 4a- a 4'/3etheru v poměru zhruba 1:1, čímž se ztrácí asi - polovina vyrobeného- etheru. Způsob podle vynálezu je naproti tomu stereoselektivnía není při něm prakticky- vůbec nutno provádět oddělování těchto· stereoisomerů.

. Výsledkem těchto· - stereospecifických reakcí probíhajících - s vysokým - výtěžkem je vznik produktů, které - po - jednoduchém, a i v průmyslovém měřítku proveditelném čištění lze snadno krystalovat. ..

Vynález ilustrují- následující příklady - provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Sloučeniny uvedené v příkladech - obsahují následujícím způsobem číslovaná a - pojmenovaná jádra: ,

I

1S

S 6418

1$H, 5/?H- nebo (IR, 5S)-7-oxo-4-oxá-2,6-diazabicykl-o .[ 3,2,0 ] hept-2-en

1-dethia-l-ox.acefám

Stereochemie okolo uhlíku č. 1 bicyklohept-2-enového systému je stejná jako· stereochemie v poloze 6 6-epipeniciÍinů a stereochemie okolo uhlíku, č. 5 bicyklohept^-2-enového' systému je obrácená než u céfalosporinů v poloze 6.

Stereochemie okolo uhlíku č. 6 v 1-dethiá-l-oxacefamovém kruhovém · systému · je identická .se stereochemií v poloze 6 cefalosporinů. . . Stereochemie seskupení COB v jednotlivých vzorcích je .obvykle stejná jako· u penicilinů, tzň. že jde o konfiguraci R v pří pádě možnosti existence isomerů, není však omezena pouze na tuto· konfiguraci.

Experimentální · chyby · u IČ spekter se pohybují v rozmezí + 10 cm¹, · u . NMR spekter pak v rozmezí + 0,2 ppm.

Teploty tání-nejsou korigovány.

K sušení roztoků se používá hezvodý síran sodný.

Fyzikální konstanty produktů jsou shrnuty v tabulce III.

I. Příprava výchozích látek ' čyklizaoí (referenční · příklady) p· ř í K1 a d y I až 32

Oxazollnoazetidln obecného vzorce III se rozpustí v rozpouštědle. a za · podmínek uvedených níže' v tabulce I poskytne působením kyseliny žádaný 1-dethia-l-oxacefamderivát . obecného vzorce · Ha. ·;.

Jednotlivé detaily cyklizační . reakce jsou popsány . dále na příkladu reakce Č. 13 z tabulky I:

Ph

(1) »>

W <№ .J»—N C-HC-CHj,

COOCHPh^

PhCONH (2)

j—-í . . . . ch_zoh —* J—b^<C/^H<^^^CHa cr i Oh COOCHPIi_z

СН₃

COOCHPh_z (1) . Roztok 12,0 g · difenylmethyl-2-[ (1R,SSj-O-fenyl^-oxo-^-oxa^.e-diazabicyklo/3,2,0/-hept-2-en-6 -yI)-2 --sopropenylacetátu, 1,0 g kysličníku osmičelého¹ a 12,0 g chlorečnanu draselného ve směsi · 400 ml · tetrahydrofuranu a 200· ml vody se 3,5 · hodiny míchá při teplotě · 58 °C. Po· ochlazení se reakční směs vylije . do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem · chloridu sodného, · 10% vodným thiosíranem sodným a nakonec vodným roztokem hydrogenuhhčitanu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se 12,88 g difenylmethyl-2-[ (1R,5S.)-3-fenyi-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yl]-3,4- dihy droxy- 3-imsthy lbuty r átu.

_ТЛ. CHC1S

IC. V max — 3500 (široký pás), 1770 (široký pás), 1742, 1636 cm-1.

(2) K roztoku 10,88 g produktu připraveného výše v odstavci (1) ve . 300 ml etheru se přidá 0,075 ml bortrifluoridetherátu, směs se · 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, pak se vylije do studeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a odpaří se. Zbytek se vymyje směsí dichlormethanu á etheru, čímž se získá 15 g směsí isomerů difenylmethyl-Za-bénzámido-3f-methyl-3f-hydroxy-i-dethla-l-oxacefam-4a-karboxylátu, lišícího se konfigurací v poloze 3.

IČ: v

CHC1J max = 3560,3445,1774, 1739, 1670 cm-¹.

Tato směs se chromatografuje na sloupci silikagelu deaktivovaného' 10 % vody; Produkt vymytý směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru a pak ze směsi acetonu a dichlormethanu, čímž se získají dva oddělené stereolsomery.

Příklad 1 — 33

Pii qcho <>ссн₃

COOCH_zPh

PhCONh f

ČOOCH^Ph (a) -K roztoku 54 mg benzyl-2-[(lR,5SJ-3-fenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diažablcyklo/3,2.0/hept-2-eh-6-yl ]-3-f ormyl oxýmethyl-2-b utenoátu Ve 2 ml méthanolu se za chlazení na —20 °C přidá 19 /<1 bortrifluoridetherátu, směs se míchá nejprve 40 minut při teplotě od —20 °C do 0 °C, pak 2 hodiny při teplotě 0 °C a nakonec 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se rozmíchá s 5^lo/o vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dlchlormethanem.

Extrakt sé promyje vodou a po vysušení se odpaří. Krystalizací zbytku z méthanolu se získá 10 mg benzyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu (výtěžek 20%) o teplotě tání 208 až 212 °C.

(b) Obdobným postupem jako výše, pouze s tím rozdílem, že se namísto bortrifluorldu použije 5 μ\ trlfluormethansulfonové kyseliny a směs se míchá 130 minut za chlazení ledem, nebo 0,5 ml 0,38 N chlorovodíku v méthanolu a směs se míchá 3 hodiny, je možno připravit tentýž produkt o teplotě tání 208 až 212 °C ve výtěžku 14 miligramů (27,5%), resp. 5 mg (7%).

II. Methoxylace podle vynálezu

Příklady II až 24

7(3-Nesubstituovaný 7a-amido-l-dethla-l-oxacefamderivát obecného vzorce II sé rozpustí v rozpouštědle a za podmínek uvedených níže v tabulce II se smísí. s činidlem halogenujícím dusík a bází v méthanolu, čímž se získá odpovídající 7a-methoxy-7/3-aminosloučenina.

К ilustraci experimentálního provedení methoxylace jsou dále detailně popsána provedení reakcí č. 5 a 9 z tabulky II.

Reakce č. 5

К roztoku 486 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3a-hydroxý-3/3-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve 20 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě —50 °C přidá 0,15 ml terc.butylhypochloritu a 1,1 ml 2 N roztoku methoxidu lithného v méthanolu, směs se 15 minut míchá, pa^k se smísí s 1,2 ml kyseliny octové, výsledná směs se 5 minut míchá, načež se zředí ledově chladným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje Se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Bezbarvý pěnovitý zbytek poskytne po vyčištění chromatografií ná silikagelu 250 mg (výtěžek 48 %) difenylmethyl-7/3-benzamido-7a-methoxý-3«-hydroxy-3/J-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu.

Reakce č. 9

К roztoku 187 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3f-brom-3f-bromethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu v 1 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě. —30 °C přidá 46 μΐ ťerc.butylhypochloritu a 0,17 ml 2 M roztoku methoxidu lithného v méthanolu, směs se při shora uvedené teplotě 1 hodinu míchá, pak še smísí s roztokem 100 miligřáttiů natrlum-l-methyltetrazol-5-ylmerkaptidu v 1 ml acetonu a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlorméthanem, promyje se vodným roztokem hydrógenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek o hmotnosti 180 mg se chro. mátografuje na sloupci silikagelu. Elucí směsí stejných dílů benzenu a ethylacetátu se získá 108 mg difenylmethyl-7/3-benzami do-7a-methoxy-3-(l-methyltetrázol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu.

III. Adice (referenční příklady)

P ř í к 1 a d у III až 16

3,3-Methylen-l-dethia-l-oxacefamderivát obecného· vzorce Ila se rozpustí v rozpouštědle a smísením s adičním činidlem XZ za vhodných reakčních podmínek poskytne žádaný adiční produkt.

К ilustraci experimentální provedení adice jsou dále detailně popsána provedení následujících tří reakcí:

Reakce 1

К roztoku 519 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3-exomethylen-l-dethla-l-oxacefam-4a-karboxylátu v 5 ml dichlormethanu se přidá 1,6 ml 0,76 N roztoku chloru v tetrachlormethanu, směs se za ozařování wolframovou lampou 40 minut míchá při teplotě od —20 °C do —30 °C, pak se smísí s 0,14 mililitrem cyklopentenu a míchá se ještě 5 minut.

Reakční směs se 10 minut míchá s 0,14 ml l,5-diazabicyklo[ 3,4,0 ]-non-5-enu při teplotě —20 °C, pak se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a odpaří. Překrystalováním krystalického od' parku z methanolu se získá 484 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-cefem-4-karbpxylátU' (výtěžek 86%) o teplotě tání 120 až 128 °C. .

Reakce 2

К roztoku 103. mg difenylmethyl-7a-benzamido-3-methy len-l-dethia-l-oxacef am-4«-karboxylátu v 1 ml methylenchloridu se přidá 0,3 ml 0,75 N roztoků chloru v tetrachlormethanu, směs se nechá za ozařování wolframovou lampou 30 minut reagovat při teplotě od —20 ^|OC do —30 °C, načež se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 120 miligramů difenylmethyl-7a-benzamidO'-3f-chlor-3f-chlormethyl-l-dethia-l-bxacefam-4«-karboxylátu.

Reakce 3

Analogickým postupem jako výše se re akcí 705 mg difenylmethyl-7a-fenylacetamldo-3-methylen-l-dethia-l'-oxacefam-4or-karboxylátu s 1,77 ekvivalenty chloru v 7 ml methylenchloridu při teplotě pod -r25 °C získá difenylmethyl-7a-fenylacetam.ido-3£-chlor-3£-chlormethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylát.

Éosledně zmíněný produkt se nechá 40 minut reagovat s 0,16 ml piperidinu při teplotě 15 °C, čímž se získá 586 mg (výtěžek

78,4 %) difenylmethyl-7a-fenylacetamido-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu tajícího za rozkladu při 179. áž 182 °C.

Příklad III — 17

Ph£OŇH'

RkCONH

COOCHPhž

i

Ct^Cu.

CH_Z ^CHZ^CICOOCHPh^

K,roztoku 1,405 g (3,0 mmol) difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxacéfam-4a-karboxylátu ve 28 ml suchého dichlormethanu, ochlazenému na —26°C, se za míchání v dusíkové atmosféře přidá 141 mg práškové mědi, ke směsi se během 10 minut přikape 6,3 ml (2,5 ekvivalentu)

1,2 M roztoku chloru v chloroformu a výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě od —22 °C do —30 °C. Reakční směs se rozmíchá s vodným roztokem 2,98 g (4 ekvivalenty) pentahydrátu thlosíranu sodného, dvakrát se extrahuje dichlormethanem, extrakt se přomyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Chromatografií zbytku na 190 g sllikagelu, který se vymývá směsí benzenu a ethylacetátu (3 : 1) se získá 1,541 g bezbarvého pěnovitého difenylmethyl-7a-benzamido-3a-chlor-3,/?-chlormethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu (výtěžek 95,2 %).

A. Migrace dvojné vazby (referenční příklady)

Příklad A — 1

К roztoku 100 mg 7/3-benzamido-7a-methoxy-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cefem-4-karboxylové kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 0,1 ml triethylaminu a směs se néchá 6 dnů stát. Skvrny, které reakční směs dává při chromatografií na tenké vrstvě, odpovídají 7/3-benzamido-7«-methoxy-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyselině a výchozímu materiálu.

Příklad A — 2

К roztoku 5,0 g ďifenylmethyl-7a-benzamido-3,3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve 25 ml dichlormethanů sé přidá 0,5 nil triethylaminu, směs se 80 minut míchá při teplotě místnosti, po přidání malého množství benzenu se zahustí a odparek se zředí etherem. Získá se 4,5 g (výtěžek 90%) krystalického difenylmethyl-7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylátu.

Patnáctihodiiiovou ekvllibrací této směsi při teplotě místnosti se získá 50,8 o/o A²-isomeru, 4,1% směsi a A³-isomeru a 38,3!% A³-isomeru (po chromatografickém dělení).

Příklad A — 3

К roztoku 100 mg 7a-bénzamído-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboixylové kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 0,1 ml triethylaminu a směs se nechá 5 dnů stát. Skvrny, které reakční směs dává při chromatografii na tenké vrstvě, ódpovídají 7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cefém-4-karboxylové kyselině, 7a-benzamido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyselině a výchozímu materiálu.

B. Odštěpení chránící skupiny karboxylové funkce (referenční příklady).

P ř í к 1 a d В — 1

К roztoku 960 mg difenylmethyI-7.^-benz23 amido-7.a-methoxy-3a-methyl-3/3-acetoxy-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxyl.átu ve 4 ml anisolu se'při teplotě 0 °C přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny, výsledná směs se 15 minut míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku. Za použití směsi etheru a n-hexanu se zbytek převede na pevnou látku, čímž &e získá 470 mg (výtěžek 70%) 7(3-benzamido-7a-methoxy-3a-methyl-3/J-acetoxy-l-dethia-l-oxacefam-laf-karboxylové kyseliny ve for. mě bezbarvého prášku tajícího· za rozkladu při 203 až 208 °C.

Analogickým způsobem se z odpovídajících difenylmethylesterů připraví následující volné karboxylové kyseliny:

7.(3-benzamido-7a-methoxy-3a-hydroxy-3/S-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxyloivá kyselina tající za rozkladu při 100 až 105 °C,

7a-benzamido-7a-methoxy-3a-trifluoracetoxy-3/ř-methyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina o teplotě tání 108 až 113 °c,

70-benzamido-7a-methoxy-3-methyl-l-dethia-l-oixa-2-cefem-4-karboxylová kyselina o teplotě tání 195 až 198 °C;

_T«. ^KBr

JLU. U max

3250, 1766, 1742, 1642 cm¹, a

7a-benzamido-3f-chlor-3f-chlormethyl-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylová kyselina tající za rozkladu při 118 až 122 °C.

Příklad В — 2

К roztoku 1,125 g difenylmethyl-7a-benzamido-3-exomethylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve směsi 15 ml dichlormethanu a 3,5 ml anisolu se přikape za míchání při teplotě —20 °C roztok chloridu hlinitého (625 mg) ve 20 ml nitřomethanu a směs se v dusíkové atmosféře 30 minut míchá při teplotě —10 °C až —20 °C: Reakční směs se vylije do vody s ledem obsahující kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného, promývací kapaliny se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahují éthylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 623 mg 7a-benzamido-3-exomethylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylové kyseliny.

Analogickým způsobem se 1,8 g difenylmethyl-7ď-benzarnido-3-methyl-l-dethia-l-oxa-2-cefem-4a-karboxylátu ve 25 ml dichlormethanu 30 minut solvolýzuje při tep lotě —10 % 5,8 ml anisolu, 1,026 g chloridu hlinitého a 36 ml nitřomethanu, čímž se získá 935 mg (výtěžek 72,6%) 7a-benzamido-3-meLhyl-l-dethia-l-oxa-2-cefem-4a·-karboxylové kyseliny.

C. Chránění aminoskupiny a odstranění chránící skupiny (referenční příklady)

Příklad C — 1 ·

К roztoku 25 mg difenylmethyl-7a'-amino·-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karbóxylátu v 0,5 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře při teplotě —20 °C přidá 7 μΐ pyridinu a 10 μ1 benzoylchíorldu, směs se 1 hodinu míchá, pak se vylije do vody s ledem, 5 minut se míchá, načež se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného· a znovu vodou, vysuší se á odpaří se. Získá se 28 mg (výtěžek 86 %) difenylmethyl-7a-benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu, identifikovaného chromatograflí na tenké vrstvě a NMR spektroskopií.

Příklade — 2

К roztoku 94 mg difenylmethyl-7,a-benzamido-3-methylen-l-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve 4 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře při teplotě —40 °C přidá 32 μ\ pyridinu a 1,08 ml 0,37 M roztoku chloridu fosforečného v dichlormethanu, . směs se ohřeje na teplotu místnosti, 1 hodinu se míchá, pak se znovu ochladí na, —40 °C, smísí se s 8 ml methanolu, ohřeje se na 0 °C, Smísí se s 0,8 ml vody a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek sé rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou, načež se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného á vodou. Spojené extrakty a kapaliny z promývání. se převrství ethylacetátem, pH se upraví na hodnotu 7,0 a provede se extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a po vysušení se odpaří. Získá se 29 mg (výtěžek 40%) difehylmethyl-7a-amino-3-methylen-l-dethia-l-;Oxacefam-4a-karboxylátu.

• 3000, 1770 (rameno),

1760, 1740 cm-¹.

Ď. Výměna a transformace symbolů X a Z (referenční příklady).

Příklad D — 1

PliCOlWi'·';- _Q ¹

Νϊ£°3 .' Y^CČHBr ⁽¹⁾ /

ČOOCHPb.% (2)

PhCONH

О >сн₂

ČOOČHPh._z

C^gU* HIS^-Tctn

ČXOCCHPl_Z

V · tomto schématu mají · · symboly -Ph a -rSTttr níže uvedený význam. ' (1) K . roztoku · 108 mg · difenylmethyl-7a- benzamido-3s-hydroxy-3£-brommethyl-l-dethia-l-oixacefam-4(x-karboxylátu · v 5 ' ml acetonu obsahujícího 10 · °/o vody se přidá · 50 miligramů uhličitanu draselného, · směs · se

1,5 hodiny míchá pří teplotě místnosti· pak se · · zředí roztokem chloridu 'sodného a ' extrahuje se · dichlormethanem. ' Extrakt sS vysuší síranem hořečnatým a ' odpaří · se.· Zbytek o hmot. 90 · mg poskytne · po vyčištění chromatografií na ' tenké vrstvě . silikagelu v rozpouštědlovém systému benzen — ethylacetát (2:1) 40 mg difenylmethyl-7a-benzamido-3,3--poxxmethano--ldethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu · (isomer A).

Stereoisomer B, lišící se konfigurací'· v poloze · 3 od · shora uvedeného · · produktu, · je . možno ve výtěžku 56 mg získat · 'ze 140 mg výchozí látky sterexisomerní · s výše popsaným výchozím materiálem co do konfigurace · v poloze 3.

(2) K · roztoku 20 · mg l-methyltetrazol-ů-ylthiolu ve 2 ml tetrahydrofuranu se · přidá ·0,05 ml·. roztoku n-butyllithla· v hexanu (1,5· M), směs se 30 minut míchá, pak · se smísí s · roztokem 56 mg difpnylmethy--7a-benzamidx-3,3--poxymetltano--l-iethia-l-oxacefam-4a-k.arboxylátu· (epimer B) v 1 ml tetrahydrofuranu, 1 hodinu· se míchá, smísí se s · vodným roztokem aydrx'genuhličltanu sodného a extrahuje se tthylacetátem. Extrakt se promyje roztokem chloridu · sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na sloupci 1 g silikagtlu · 'deaktivovaného 10 % vody. Elucí směsí 'benzenu a ethylacetátu (9 · :1) se získá · 43 mg diftoylmethy--7a-beozamido-3- (1-methyltetr azol-5-yl) thiomethyl-3-hydrxxy-l-dpthia-l-oxacefam-4a-karboxylátu (ppimtr· ' (B).

P· ř í k 1 a d ' D — 2 (1) K roztoku 100 mg difenylmtthyl-7a-.

-benzamidx-3,α-aydroxy-3/---lethylll-dethla-l-X'xacpfam-4-karbxxylátu v 5 ml isopropenylacttátu . se přidá 6 mg ' mono-hydrátu · ptoluensulfonové kyseliny a · ' směs. ' se 75 minut zahřívá na 60 °C. Po ochlazení se rtakční směs · vylije do· směsi vody s ledem a zředěného vodného roztoku aydrxgenuhličitanu sodného, a · extrahuje st dicalormetaantm. Organická vrstva se oddělí, ' . promyje se · vodou, · vysuší se a odpaří se. · ye · výtěžku

30,5 ·% se získá difenylmethyl-7a-btnzamidx-Зα-acetxxy-3/Jlmethylll-dethia-l-xxacPfam-4a-karboxylát. .

(2) Na stejný výchozí materiál jako· v odstavci (1) jt možno působit směsí 1,1 tkvivalentu · , litalumdiiso'propylamiduf 1,2 . ' tkvivaltntu ' acetylchlořidu a 20 ' objemových dílů tetrahydrofuranu 45 minut při teplotě —40 °C, 15 minut při teplotě—20 · °C a pak 20 · minut při teplotě 0 °C, nebo 1 ekvivalentem · pyridinu ' a 1,2 ^ekvivalentu acttylchloridu v dichlormethanu.

(3) K roztoku '52 mg difenylmiethy--7?-benzamido-7α-metaoxy-3α-hydrxxy-3/+methyl-l-dtthia-l-oxacefam-4a-karboxylátu v · ml dioxanu st v dusíkové'· atmosféře · za chlazení ledem přidá· 0,1 ml · anhydridu trifluoroctové kyseliny, směs se nechá 2 hodiny · reagovat . při teplotě místnosti, pak st smísí s · '0,3 ml vody, ' 30 minut se míchá, zředí se vodou s ledem a extrahuje se tthylacttáttm. Extrakt se · promyjt vodou, vysuší se a po odpaření poskytne 64 mg olejovitého difenylmethyl-71-benzaelido-Zα-metaxxy-3α--гii:luorac:ptxxy-3₁č^mettlall-l-iθtttla-l-oxacpfam-4a-karboxylátu.

(5) · Roztok 112 mg difenylmethyl-7α-beozamidx-3f-hydrxxy-3š-hydroxymethyl-l-dethia-l-xxacefam-4a-karboxylátu vt ' směsi · 0,5 mililitrů . pyridinu a‘0,3 ml -acetanhyďridu se nechá přes moc stát - při teplotě . 0 ' °C, pak se reakční . směs zahustí ve vakuu, - vylije se do vody s ledem, a extrahuje- - se ethylacetátem. Extrakt - se promyje vodou zředěnou - - kyselinou - - chlorovodíkovou, - - vodným - roztokem hydrogenuhličitanu - sodného -a vodou, vysuší se -a. zahustí se. Získá se 54 mg difenylmethyl-7a-benžamido-'3j-hydroxy-3J-acetoxymethylll-dethia-l-oxacefam-4a-karboxylátu ve formě - krystalů tajících při 118 až 120 °C. .

(6) K roztoku 350 mg - difenylmethyl-7a-benžamido-3£-hydroxy-3f-hydroxymethyl,-l-dethia-l-oxacefam-4arkarboxylátu - - ve 3 ml dichlormethanu se přidá 0,078 ml pyridinu

Ph.

COOCHPhz fa) a 0,075 - ml methansulfonylchloridu, - směs - se míchá nejprve 1 hodinu - při teplotě - 0 - °C a pak 3. hodiny při teplotě - mlsnosti. - Reakční směs se - vylije do vody ' s ledem a - extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se -promyje vodou, vodným roztokem .hyHrogenuhličitanu . sodného a znovu vodou, vysuší - se a odpaří se. Získá se 370 mg -zbytku, který - - po chromatografií na silikagelu poskytne - 145 mg difenylmetУyl-7·a-benzámido-3f'-Уydroxy-3_!f-methansulfonyloxymethyl-l-dethiá-l-oxacefám-4α-kárboXylátu.

Následující příklady popisují přípravu - výchozích látek.

Příprava 1

Ph.

CH_Z

Ъ ^XCW,OM I , t COOCHPPx* (b) *

K - roztoku 512 mg sloučeniny (a) ve směsi 10 ml - benzenů - a 1 ml methanolu se přidá - 0,4 g trlfenylfosfinu a směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě 65 °C. - . Zbytek se chromatografuje na sloupci 30 - g silikagelu obsahujícího 10 °/o vody. -Elucí benzenem obsahujícím' 20 - - až 30 % kyseliny - octové se získá 202 mg sloučeniny - (b).

t«. Chci;

1b. V max

3370, 1782, 1755, 1635 cm“1.

NMR: δ CDCls

2,50—3,35- m 1H, 4,18- s 2H, 5,08 s 1H, 5,22 s 1H, '

5,28 d ( 3 Hh) 1H,.5,5O s 1H, 6,08 - d (3 Hz) 1H, 6,93 s 1H, 7,20—8,00 m 15H.

Příprava 2

CHJh. л r 7 L— ^ýV _Mf_N'cMC=CHZ ⁰ СаХСНРР^

3) H_ZO * n ' у

V I C^Hz^CH' X-nchc-ch,

I

COOCHPhz (1) - K roztoku 4,6 g difenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-dlaza-4-oxabicyklo[3,2,0]Уept-2-en-6-yl)-3-methyl-3-butenoátu - v 70 ml ethylacetátu se - přidá 3,8 ml 2,74 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a 12 ml 1,47 M - roztoku chloru v tetrachlormethanu, a směs -se 15 - minut míchá při teplotě místnosti, načež - se k ní přidá 80 ml 5% - vodného - roztoku- thiosíranu sodného,

3,4 g hydrogenuУličitanu sodného a 240 ml acetonu a reakční směs - se nechá 2,5 hodiny stát při . teplotě místnosti. Produkt se izo- luje extrakcí - ethylacetátem, vysušením - extraktu síranem sodným a odpařením. Získá se 3,33 g difenylmethyl-S-ÍB-benzyl-^-oxo-2,6-dϊazá-4-oxabicyklό-[ 3,2,0 ^ept-2-en-O-yl)-3-chlormethy!-3-butenoátu o ' .teplotě tání 82 až 83 °C. ' (2) Shora uvedeným způsobem připravený . produkt se rozpustí ve 25 ml acetonu, roztok se smísí s 3,3 g jodidu sodného a směs - se nechá - 2 hodiny reagovat při teplotě místnosti. Z . reakční směsi se odpaří aceton a odparek se extrahuje ethylacetátem.

Extrakt se promyje 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 3,0 g . odpovídajícího jodidu.

(3) К roztoku 1,59 g zbytku získaného v odstavci (2) ve směsi 13 ml dimethylsulfoxidu a 3 ml vody se přidá 0,77 g kysličníku měďnatého a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 39 °C. Reakční směs se zfiltruje к odstranění pevných podílů a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,35 g dífenylmethyl-2-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yI)-3-hydroxymethyl-3-butenoátu o teplotě tání 40 až 55 °C.

V následující části jsoy uvedeny tabulky shrnující reakční podmínky, výchozí a výsledné látky, výtěžky produktů jednotlivých typů reakcí popsaných výše, jakož i fyzikální konstanty jednotlivých sloučenin.

V těchto tabulkách mají jednotlivé zkratky a symboly následující významy:

—Ph — fenyl '—STetr = l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl —C6H4NO2-P — p-nitrofenyl —С6Н4СН3-Р = p-tolyl —C6H4ČN-P = p-kyanfenyl —C6H4CI-P = p-chlorfenyl —Bu-t = terc.butyl —OAc == acetoxy dvojitá čára me-zi X a Z (=) =ÚHžX a

Z společně představují methylenovou skupinu —O— mp?i X a Z = X a Z představují epoxyskupinu

A = na místě seskupení RiCONH se nachází amlnoskupina nebo substituovaná amlnoskupina =CHa = hmotnost výchozího 3-exomethylenderivátu

Hm = hmotnost výchozího materiálu EtOAc — ethylacetát THF => tetrahydrofuran

DMF = Ν,Ν-dimethylformamid

C-H2SO4 = koncentrovaná kyselina sírová EtžO — diethylether t-BuOCl = terc.butylhypochlorit eq — ekvivalent

DBN = l,5-diazabicyklo[ 3,4,0 ]non-5-en (CH?)5NH — piperidin tepl = reakční teplota tm = teplota místnosti reflux = var pod zpětným chladičem h = hodina čas = reakční doba hv — mírné ozařování

A² nebo Δ³ u symbolu Z = namísto odštěpující. se skupiny v poloze 3 je přítomna dvojná vazba v poloze 2(3) nebo 3(4). . ,

U hodnot NMR spekter v tabulce III mají jednotlivé symboly následující významy:.

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet š = široký signál , m = multiplet

Tabulka I Cyklizace

0		О
Ф ř-i		φ
Ф	φ	φ
4—<	4-*
СЛ	s	СЛ
ω	0	СП
>φ	ел	)ф
в		S
СЛ		СЛ
σ>
αο		07

EtžO(210) (g) dva stereoisomery

СНРП2 —H —OH 200 CH2C12(8) CH5C6H4SO3H tm 2 110 55 izolovány (5 mg) dva stereoisomery

CD tx O)	HOQ3	ЮОЮСО
CD^OH	тН СП 00	CM 00 Ю YH
CM HO	O	00 CM xn
rH	rH	tH

II

N

c© -η

	ко < II
		.11 N
co	rH
		1

o	2 1
Ю	oo . 1	CM
CM	o	tH

Tabulka II Methoxylace

ιο	O ·.	тН^	О		1О
tH	тН	СМ*	СМ	Ю	. тН*

cm	CM	ем	ем	см	ем
5 CM	s сч	. ω со		о см	О . см
д	д	д	Д	. Д	д
и.	р	ω	О'	о	о

.’Ф о ю	О -ф

о	о

со	о	ь.	о
СО	тН	’ф.	о
’ф	СП тН		СП

Я < -	Г—4
Q о и Г в	о 1

д Пн	д Си	Д Си		см Д	ем д	ем д	ем Д
ем	см	см	Он	Он	си	Он	Он
д	Д'	д	Д	д	Д	д	Д
о	-о	о	о	о	.о ·	о	О

l

to“	- U ·		to *	H to **		£	to “	U '	to	to	to
<!	0.		<	M φ’<		+J Φ	<l	•w Φ	<1	<H	<
\|l	ii fe		и II	Ен ..	II	Eh	_II II	A	' \|i		li
II	U. co.		II ¹¹	w \|\|	ω	II ¹¹	ω	II	II	II
Ν	^X II		. N X	II N	X	II,	N X	II	N	N .	N
1	1	l O	\| 1				I		CM	©	• 1
1	1	l co	l 1	l			1		Tt<	tx	1

ω cd >CD bo a

CD

O Ti rH - rH co co © © co tx ”ф © CO

CD •co co to cd

4->

ζ

a. o ω — H

CD o . s •яЧ .3 >o ~ \r-< Q q Я >o X cd 0) X x

тМ

Μ rh

Ρ3 ο

CM

G

CM

E o

Xt<

CM

CM . to

CO to

M< E

Τ’

	G	ErH	to >T<	Ю
	cd CM	O in ^0 0	fa 0 s	O
r-^	G	TÍ< ' 7 _- bo <—<	3	rH
0*	1 s	® 3? и r° . 1 =>	1 z	CN Q '-'o Я
	rH	z«	CN	PQ

CO co to

Й» <=> o O O, r-K b3 ω I °z

PQ cm

CM ‘£7 2? o ю°® co _ O oO O

Š I •ht z <N

O юб rí I s

cm rH ^м-б

-§ ?§ЙЙ§ см to

E _CD ©S

3S z$

CM

C

CM

E cd

CO co tx o fa Й

ES •H Q

ID ©

CM £ o

Ю ID

CM

G

CM

E

CD

CO

CM

G

CM

E cd

CM cd

CM

E O

CM 'cm' G

CM E •CD

S·	tx	©	tx	CM	14	©	©	O
OD	id	©	CM	S	co	O		O.
rH	rH	CO	rH	CM	rH	rH	CM	rH

©

CO ti

CD tx

Μι

CO

I to <1 <1 to ••«i to <1

CQ l	ca l	X l	u l	O . Γ	09 l	я-H O l	ϋ Ί
«Μ .43	CM 43	JS	£	CM 43	CM 43	CM 43	CM' X CM Τ'
CU	CM	Cm	CM	CM	CM	CM
X	X	’ X	X	X	X	X	X o l
cd I	O I	o . I	O I	O \|.	CD 1	CD I
	1	1	1	1	I	·1 CM. . i	CM z
						ω	u
						’ГГ	xt<
43	X	43	43	43	X	X co	X co
CM l	CM 1	CM l	CM l	CM l	CM 1	. O 1	o 1
©j	O	r-í	cm.	co	MÍ	in	cd
	rH	rH '	rH	Ή	rH .	rH	rH

o l	— ? ; . CD l	..CD I
cq 4=5	Я
fa	fa
X	X .	+-» 1
o	u	ΰ
l	. 1.	co
CM	CM	..· -1
Cm	to.
O	X··
z	u • T · ,·	-X fa
so <o	SC co -·	; ' cm X
o l	o I	•CD i - -1
iS	co*	©j
řH	* rH	rH

198418

6. R¹ В¹ X Z Hm Rozpouštědlo Reakční činidlo Teplota Čas Výtěžek Identifi(mg) (ml) (ml) (°C) (h) mg % kováno po prevedění na

•;.<i	.. w
II
N
	Ю	oo
oo	. . σ>	Ю

	<*> Λ	СЧ N Λ £
CU	Οι
X	X	χ	X
ϋ 1	ϊ	ϊ	ϊ
£3	Λ	Λ	1 á
%	Д4 еч	CU СЧ
К	X	X	ζ
ω	ο	и	II
1	1	1	<

oi cd ’Ф oj OJ OJ

............ . 1H„7—8 m 11H. CífcPh —Br —Br — — heseparováno

Fyzikální konstanty produktů vzorce

O	b	O	©
o	Mi	OP	b
co	co	CO	co
rH	t—1	rH	rH
-		-	-
o	CO O	ID	CO
co	co on	CM	00
co	b ID	b	b
rH	rH rH	rH	rH
	— —		-
o	00 oo	Ю	r-L
b	b b	b	OO
co	b ID .	. b	b
rH	rH rH	rH	rH
	· *· Τ-	-	-
o o	Ο ID \|	O
in oo	oo о 1	O -	1 oo
on ID	00 co	O	M<
OO rH	CO rH	00	00
1	CM CM rH 1 1 co t—1 rH	1	I 1

198418

£
со	tx	ю	><0	СП Я	о
		řx	1П Д	со
со	со	СО	§	tx д	со
гЧ	гЧ	гЧ	гЧ i	гЧ
			tx	„
СП	см	Tfl	гЧ	си 00	ю
см		см		со сп	ти
Сх	‘Сх	tx	>СЛ H-I	ts со	tx
гЧ	гЧ	гЧ	tn.o	гЧ гЧ	гЧ
гЧ	о*	т-Ч* xfl	£ 2	О* сп	о*
ÍX	оо	CD 00	гЧ	СМ	00
tx	tx	tx Ю		СО tx	ех
гЧ	гЧ	гЧ гЧ	><л >сд	ел гЧ	гЧ

О	ю	О Tt<	Ю СО	О ш	о
1Л	tx	СП СП	00	СП ’Ф	СП
см	см	со	СП со	Ю tx
СП	• СП	СП гЧ	СП гЧ	СП гЧ	СО

<1

00	О)	СП	сл
00	со	00	о
гЧ 1	гЧ I	гЧ 1 1	см I
1 со	1 1Л	1 1 со	1 Сх
00	со	00	о
т-Ч	гЧ	гЧ	ем

43 (14 см	• 43 PU см	43 d4 сч	Л CU см	ем 43 Рч	см 43 (14
ж	ж	ж	ж	ж	ж
и	о	о	о	ω	о

О)

186418

CO
b
CD
rH

©	©	Ю	O
Mi	©	b	©
b	©	©	©
rH	rH	' rH	rH
r.
©	Ю	... o	tn
©	Mi	- ТГ	Mi
b	b*	b	b
rd	rH	rH	rH
v.
O	b	O	O
Ю	b	©	©
Mi	b	b	b
CO	rH	rH	rH

CN X5	CN	CN J3	CN • Λ
PH	Ph	PH	04
X	X	X	X
o	u	CJ	CJ

© ©	. b rH
	© rH	CD
		o
o Mi	cm“ CM	CM ©
b	b	\|
tH	rH	o
о Я	CM	mí o
SP 0	©	© řx
b rt	b	í ⁰⁰
rH	rH	)GQ ¹⁴
o“ iD	1 °	o líÝ
o ©	1 mí	ID Mi
CM ©	Mi	m b
© rH	©	© rH
O	©
CM	Mi
rH 1	rH I I	1
1 ©	1 1 Mi	l
rH	M*
rH	rH

ж	X	X	<1	x^;
o 1	o 1	o 1	o 1
		to
X o	Q š	o %	X \|	CJ I
1	1	o 1	1	1
CN	CN	CN	CN	·'
XJ	X2	A	Д .	Д'
PH	Pu	PH	04
X	. X	X	X	ж
CJ •1	CJ 1	CJ 1 ,	CJ \|	o h_:

/

•CM н CM

CM CM

CO

CM

В¹ X Z Teplota tání iC: v™“čm¹ NMR: δ “m¹ (hodnoty v Hz = (°C) - = interakční • ' konstanty)

3HP112 —Cl —OH —i 3550,3450—3200,1780, (3,08 + 3,38) ABq (12 Hz) 2H,

1740, 1665 3,83 šs 2H, 4,78 s 1Ή, 5,10 d

198418

rH

Q	G _v
Ьч
CO	co
r-i	r-H
oo*	irT	o
CM	CM	tv
o.		co
r-i	тЧ	rH
CD*		CD ж Ю o
σ>	P	гЧ
	t>	CO b*
г—1	tH	í ¹⁴
ЛП* t>-	8	1 - CD O O 00
co		CD t*x
co	• co	CO iH

00	to
CM	o
rH I	CM I
1 CD	' co
CM	o
г-1	CM

	Ю Д	•b Φ	_t	íh 4·=» Φ	P	tH
o	o		o		PQ	' CQ
1	co	co	1 .	co	1	1

cm Д	Д	£	CM Д	ем д	д	д
	řu	ÉU	Pn	p4	Он	си
Д	К	X	Д	• д	д	Д
o	Ό	ω	ω	О	о	О

”ф ,	to	со
см	' см	см

	00	07	о	г-1
см	см	см	со	со

> >ω

Ž?g *g o ω g

Ό Я ω

O Д ω 5 Q ou. ω а ti

S· zω x К СО □ б

А

О о JL л н

PQ

Об

N

X

CM

-X σ>7·. bco.· .cďOO

CH^:

1' .

£3 a

I.

CM cn

CO CD

CD H b

CM

- b

... rd

Ό.'· •0·

- 'b . rH

Ό v o: ’Φ cn co

CD CD rH cO

Xfl b ’ rd

..vT b b • rd

X . ^hkX N ^MH * se

Д . ' ^Μ xx — Я a ^N x a _gSS^ťr tn rH £j<

ID b Ό

I s co 4 '^ю ь cx

TJ

X сл ~~X ¹⁴ π °°. s сл o сл ^СО сл _ ⁰⁰S

X‘® К

O) D) in rH : ”cm b. co tH m •Xi b rH b b b “rH •Ό

CO 'φ

CO

ID b

rH in b b rH cO s CO rH CM CO CM rH ίοΊπ

0-Γ

Xjl I CO ’

-b CD rH b CD rH rd b rH cm b b H in CD CD rH

O? CO rH rd O CD rd

1Л

CO rd in b

rH

O b , rH in rH

CO

CM··.

b

CM • Xt< b rd ιη CM b

CO §

a

CM xH

CO b b b rd xt< o b

Q rd Xfl

CO

O

CM co co .-.CO rd

I ^; -^b-rd

-.’OO 'CD rd

I

CM CD rH

ХИ rd

I

ХИ rH xfl CD rH

I

CM CD rd

XH co rd

I CM CD

MÍ <1

¢4 £3	«4 Λ	CM · Λ	CM	N 43·	ťN 43	43 a
OH	cu	£Xi	a··.	Cu	a	cm
X	X	X	X	X	X	X.
O	..O	u	Q-	u	0	0

I

Λ

X o ЧГ X co и Ί a ,U

TJI я

«9 0

I a

l

X

X tS

I a š ² <3 a О_;

CMX . 0

I co co хи · co m

co cd:

co b

co oo ICO co· o XK λ rd

6,87 s 1H, 7,2-7,5 m 10H

	p-M * O OJ
O		rH	o	Xfl
00		00	co	00
co		co	• co	co
rH		rH	t—1	rH
éM	. oo	ем	co~	ltT
co .	co	хГ	00
	co			b.
rH	rH	rH	rH	rH
«к
00	rH	CO	o	IA
	00 .	ъ.	00
K	Ьч	О’	ČS .	tx
rH	rH'	г-1	rH	rH
' - '· ^:k	e.
cm	00	ιη	ю ,,	1Л
: <30 -	«О	CM	co *	CM O
vO>		. XT	CM	’ФСО
CM'	rH	oo	00	OO rH

eo	-CD
in	xt<
co	tx
rH	rH

00	o
cn	co
к	tx
rH /—>	rH

co .O	o~
oo 2	tX
sl	tx.
rH

ud co	O
co oo	O
CM lD	o
00₍rH .	on
cn
00

ti CQ » V	Я co < Ч-» 1	XS o< CM g 1	xr 04 см ж о 1	см Хч Ои д, о 1	«J ·£ 5 1	см £ Οι Ж ω 1' '	ем Х5 04 Ж О 1
							4-J
							'Св ►>
Л	XI	xs	Хч	ХЗ	хз	хз	м*
Pm	. 04	Ри	Ol	О<	Οι	Οι	ω
CM ж	.£	CM ж	СМ ж	см ж	см Ж	см Ж	43 о
o	o	o	о	о	о	О	сз
I	I	I	\|	1	I	I	'3
1	.1	l		1	1	1	я св
							ři.
N	00	•xji	ю	со	1?Х	со	σ)
xt*			хГ	Чф	ХГ	Xt*	XJI

JLjP/ O J & U1A| О kJXJL, (3,88 d + 4,32 d) (12 Hz) 2H, 5,22 šs 1H, 5,60 s 1H,

7,0-8,1 m 16H

CM.	P	co	CD
CM	CO		00		05
!>			CD		CO
rH	►Xy		rH		rH

o	o	O .	CO	O	CD
CO -	co	cn		00 .	чф
ts	03	bs	b*	b*	ts
rH	rH	rH	i—l	rH	rH
·» <—s	„		' e.		_M
ID P	O	.o o	s	O O	CM'
eo cq	-Φ	«φ 00	00	in σι	00
bs O	b>	co co	b*	•co co	ts
rH *	sH	CM rH	rH	C0 rH	rH

o σι	O .1	I O in	in	CD bs
oo in	oo 1	1 CM CM	CM	•со яф	cn
CM 03	r>	”Ф ts	”ф	Ф b*	’ф
CO rH	rH	. 00 rH	CO	C3’rH	cn

CO	CO	eo
rH ,	rH -	cd

co	00	CD
O	O	cn·
CM	rH	rH

o	řbi ω m p
< g	о о Ol I <
t	o ^{1 1}

o 8 1	и < o Ύ-
s I	x ' I

Fyzikální konstanty produktů vzorce

CM

: <N £3	CM £5	CM 45
Pn	Cn	cu
X	X	X
CJ	o	CJ

CD

>6

00	00
CM	-Ф
tx x	Cx
rH	rH
e.	,,
00 .	in
00	00
řx	tX
rH	rH

O	O
cn	co
’ф	Tt<
co	CO

см оо СО гН
00	О to	О	СО
см	ф со	00	00
ь>	tx ш	СО	со
гН	rH rH	гН	гН
	·· г.		-
tx	ОТ to	о	О
со	00 о	см	см
tx	tx CD	tx	Сх
гН	тН гН '	rH	rH
	·. «К
О	О 00	00	СО
со	СО 00	оо	00
*Ф	.Ф CD	Гх	Оч
СО	СО гН	гН	гН


О	to	со см
ОТ	от	от со
со	СО	Сх СО
гН	гН	rH гН
«ч		·* ~
00	to	о со
см	см	, СО со
tx	tx	СМ со
гН	rH	СМ гН
•ч
оо	о	I to rH
оо	от	1 см см
tx.	tx	о
гН	гН	СО ГН

bO d
ω
о ω	ко . <1	и 1
о		1

ко	S-4 CQ		to		ьо	to	ю
<1 ·	1	. <1		<1	<1	<1	1 О

ж 1	я 1	о 1	о Ί	- Ui CQ 1	о 1	4-» Ф Ен СЛ 1	о . 1	•м ф н СЛ 1 ·	£ сл 1	ф а 1
СЧ	СЧ	сч	сч	сч	еч	сч	сч		сч	сч
Д.	д	д	д	д	д	д	д	Д	д	д
	dl	d	dl	dl	dl	dl	d	d .	d	. d
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
О . 1	о 1	. и 1	о 1	о 1	О 1	о 1	О 1	и 1 ,	о 1	О 1

д d I	Д d I	X (О £	X со	I X со ω	I X ' со U	. I.· X <о	5 8
1	1	X о 1 d	X о 1 d	сч о z	¢4 О z	о о	z

CM

со	’Ф	to	СО	tx	оо	ОТ	О
гН	гН	т—I	гН	rH	гН	гН	см

1H, 7,2-7,3 m 14H co O)

bx o· o b* rH

CD rH

CO и <1 <1

H AQ

Pí

CM' b>

o rH

CO b>

co rH <1 <1

O 1	u 1	tj 4-· Φ H ca 1	O 1	14 H tn 1	r-H Ό : 1	Ф Eh ca 1
V*i	4->	£	4-í	£	CM Λ	CM Λ
£	i	сч ;		CM ·	On :	On
ω	CQ 1	К .	PQ ' ' 1	Д '	я ·	8
1 -	O	ω	O	o

CM a	CM a	CM a	ÍC	I	I £	I CM
o	υ	o .	. o	a	£	a
43 -	Λ -	43	xS	u	o	o
On	Cu	&	On	λ	43	x:
				04	04	04

r4 '	cm. .	· co -	’Φ	U3
CM	CM	CM	CX]	bJ

4»

CA

O	O CM
b.	CD CO
t**	bx CD
rH	rH rH

§ s	o co co σ>
co ®	CM «0
CO rH .	CM rH
** Ť-	* A.
o o II-	in i-f
оз l^I	CM CM
co t·*.	ό-
CO rH	ση rH
rH
in
rH 1 ' 1 1	\|
1 i 1 3 .	- I,
rH

43 On CM	Cm . 43 On.
a	• a
ω	u

CM CM 43 43	CM 43
On On	On
XX	a
o o	o

ío	4-I	•w
Ό	'3	'CO
>	>	.> ¹	1
‘^s	‘C	& Π*	1 ’ΜΙ
Φ Ό	CD T3	•Φ K	a co
O	O	§3	o
c	a	Q
g ce	•Ή s , φ	PP	* a
t¹		b¹

CO	c>	00	0	O H	CM
CM	CM	CM	CM	CO co	00

9 8'418

	©	©	©
			©	©	©
			©	©	©
			rH	rH	rH
				•k'	•k
	ιη	©	©	©	©
	©	©	rH	CM	CM
	©	©	b	b	b
	rH	. rH -	rH	rH	rH
	„ .	—		• „	—
	ιη	©	©	rH	©
Ά	©	CM	©	©	©
ω x	b	b	b	b	b
Я □ 8 .	rH	tH	rH	rH	rH
			e.	—
A	©	©	O	in	©
,,	©	©	i CM	CM	©
о	b	b	xr	f ·
ΗΧ	rH	rH	©	©	©

£	tx +»	Ci •w	Cí x->	Ů
*s	Φ	Φ	Φ	φ
H	E-x	H	H	Eh
© 1	© 1	© 1	© 1	© 1
CM 43	CM 43 .	a	a	* Я4
Qx X o	O< X © I	Λ X o X	< Д <o	>4 4-» U-4 (3 ti
1	1	<0	O
	f	X o 1	CM X o 1 .	СЧ X © _t. Г
1 Ή	1	r
X	X	1	t
<3 ►z	<0 © • tn	1 43	1 43	1 43
Λ CM	'X	O4	04	04
O	©
Λ	ά
co			©	b
co	co	co	CO	CO

В 418

Claims

Způsob výrolby 1-dethia-l-oxacefamderiváfů obecrtélhb vistortee I ve kteirém

A znamená amlnoskuplnu nebo aminoskupinu chráněnou alkanoylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, bénzoylovou skupinou, popřípadě substituovanou ve fenylové. části nitroskuplnou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylalkanoylovou. skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo fenoxyalkanoylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části.

Y představuje dvojvazný zbytek vzorce —CH2 —CH2.—CH2

I Il· —CHCZCHřX, — CHC=CH2, —CHC—CH2,

I I \/I

CQB СОВ OCOB —CH

II —СНССНгХ

I сов nebo —CH2

I —С=ССНгХ

I сов kde

СОВ znamená karboxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu chráněnou ve formě esteru, '

X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě halogensubstituovaiiou alkanoyloxyskuplnu se 2 až 4 atomy uhlíků, alkylthioskupinu s-1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluensulfonyloxyskupinu, fenylithioskupinu nebo 1-methyltetrazol-5-ylthioskupinu a

Z znamená atom halogenu, hydroxylovou Skupinu nebo alkanoyloxyskuplnu se 2 až 4 atomy uhlíku.

vyznačující se tím, že se sloučenina obecného 'vzorce II ve kterém

A a Y mají shora uvedený význam, podrobí tvorbě imínu a adici methanolu, působením molekulárního halogenu neibo terc.butylhypochloritu jako činidla halogenujícího dusík, a methoxidu kovu vybraného ze skupiny zahrnující lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník nebo baryum, za použití uhlovodíkového nebo etherického rozpouštědla, přičemž halogenace na dusíku se provádí při teplotě od —70 do —10 °C po dobu 2 až 10 minut a adice methanolu při teplotě od —50 do 0 ^eC po dobu 5 až 70 minut.