CS196399B2

CS196399B2 - Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes

Info

Publication number: CS196399B2
Application number: CS778089A
Authority: CS
Inventors: Ryoji Kikumoto; Akihiro Tobe; Shinji Tonomura; Hidenobu Ikoma
Original assignee: Mitsubishi Chem Ind
Priority date: 1976-12-06
Filing date: 1977-12-05
Publication date: 1980-03-31
Also published as: CA1086733A; DK539977A; CH631963A5; DE2754029C2; HU175134B; NL188283C; GB1551878A; US4562211A; DE2754029A1; SE443778B; FR2372792A1; FR2372792B1; SE7713700L; DK154071C; NL7713438A; DK154071B; NL188283B

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-substituovaných l-(co-aminoalkoxy) benzenů, které jsou farmakologicky účinné jako antidepresiva.

L. C. Cheney a spol. v J. Am. Chem. Soc., 71, 60—64 (1949) popsali několik difenylmethanů obsahujících v poloze 2 substituent jako

2-dímethylaminoethoxyskupinu,

2-diethylaminoethoxyskuplnu,

2-morfolinoetho.xyskuptnu,

2-(1-piperidyl) ethoxyskupinu,

2- isopropylaminoethoxyskupinu,

3- (l-piperidyl) propoxyskuplnu,

3-dimethylaminopropoxyskuplnu a

3-dibutylaminopropoxyskupinu.

V této práci se rovněž hovoří o tom, že 2-(2-aminoethoxy)difenylmethany a 2- (3-aminopropoxy)difenylmethany vykazují u zvířat ahtihistaminovou a lokálně anestetickou účinnost.

Podobně v US patentních spisech č.

703 324, 2 966 518, 2 534 236 a 2 768 207 jsou popsány 2-tó-aminoalkoxydifenylmethany, jako 2-(3-diethylaminopropyl)difenylmetan a

2-(5-dimethylaminopentyl) difenylmethan. V

J. Med. Chem., 9, 806 (1966) je popsán 2-(4-dimethylaminobutoxy) difenylmethan.

198399

V Journal Pharm. Soc. Japan, sv. 89, str. 1078—1084 (1969) a sv. 89, str. 1417-1425 (1970) a ve zveřejněných japonských patentech Č. 9937/1970 a 9937/1970 jsou popsány

2-(ω-díalkylaminoethoxy) difenylethery,

2-(ω-cykloiminosthoxy) difenylethery,

2- (ω-dialkylaminopropoxy) difenylethery a

2-(ω-cykloimínopropoxy) dif enyletljery, v nichž každý benzenový kruh může být substituován chlorem nebo methylovou skupinou.

V Chemlcal Abstracts, sv. 72, 3152 у a šv. 73, 76852 je popsán 2-(3-diethylaminopropoxy) dif enylether.

V Chemical Abstracts, sv. 45, str. 577 (1951) je popsán 2-(diethylaminoethoxy)difenylsulfid.

V americkém patentním spisu č. 2 703 324 je popsán 2-(2-diethylaminoethoxy)difenylmethylmetan.

V US patentních spisech č. 2 187 723 a 3 213 140 jsou popsány 2-&>-aminoalkoxybifenyly, jako 2-(2-pentylaminoethoxy) bifenyl.

Podobně popisuje britský patentní spis č.

521 575 2-<y-aminoalkoxybifenyl, jako 2-(3-dimethylaminopropoxy)bifenyl, 2-(2-aminoethoxy)bifenyl a 2-(2-ethylaminoethoxy) bifenyl. Pro žádnou z těchto sloučenin zná- mých z dosavadního stavu techniky však není uváděno, že by měla antldepresivní účinnost.

V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že nové 2-substituované l-(w-aminoalkoxy) benzeny obecného vzorce I

ve kterém

R znamená zbytek vzorce

Ri /

—N \

R2 kde každý ze symbolů Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R znamená N,N-polymethyleniminylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 4-oxothiomorfolinoskupinu, 1-piperazinylovou skupl. nu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, 4-ethyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 4-acetyl-l-piperazinylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Y‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovon skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, s tím, že oba symboly Y a Y* neznamenají současně atom vodíku,

Z znamená oxyskupinu, thioskupinu, methylenovou skupinu vzorce

R3 —C—, . Ί

H kde

R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo disubstituovanou methylenovou skupinu vzorce

Rd

-C-, • |.

R5 kde

R4 a Rs představují alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, г je celé číslo o hodnotě 3, 4 nebo 5, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 5 a n‘ je celé číslo o hodnotě 1 až 4, a jejich adiční soli s kyselinami mají vynikající antidepresivní účinnost.

Vynález rovněž zahrnuje způsob zmírňování depresivních stavů u teplokrevných živočichů, spočívající v tom, že se výše zmíněnému živočichu podá antidepresivně účinné množství sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I nebo její adiční soli s kyselinou.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I lze vyrobit způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se 2-substituovaný 1-(ω-halogenalkoxy) benzen obecného vzorce II

ve kterém

X znamená atom halogenu a

Y, Y‘, Z, r, m, n a n‘ mají význam jako ve obecném vzorci I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

R—II (III) ve kterém

R má význam jako v obecném vzorci I.

Jak již bylo obecně řečeno výše, popisuje vynález skupinu sloučenin užitečných jako farmakologická činidla, odpovídajících shora uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém

R znamená zbytek vzorce

Ri /

-N

Rž kde každý ze symbolů Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou apod., nebo hydroxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako skupinu hydroxymethylovou, 1-hydroxyethylovou, 2-hydroxyethylovou, 1-hydroxypropylovou, 2-hydroxypropylovou, 3-hydroxypropylovu apod., nebo R znamená Ν,Ν-polymethyleniminylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako 1-azetidinylovou, 1-pyrrolidinylovou, piperidinovou nebo 1-hexamethyleniminylovou skupinu, dále morfolinoskupinu, thíomorfolinoskupinu,

4-oxothlomorfolinoskupinu, 1-piperazinylovou skupinu,

4-methyl-l-piperazinylovou skupinu,

4-ethyl-lⁱplperazinylovou skupinu nebo 4-acetyl-l-piperažinylovou skupinu, každý ze symbolů Y a Y‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, atom halogenu, jako fluoru, chloru či bromu, hydnoixylovou skupinu, ťrifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako skupinu· methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou apod., nebo alkoxylovoů skupinu· s 1 až 5 atomy uhlíku, jakó skupinu methylovou, eťhoxylovou, propylovou, isopropylovou a pod., s tím, že oba symboly Y a Y* současně neznamenají atom vodíku,

Z znamená oxyskupinu, thioskupinu, methylenovou skupinu, monosubstituovanou methylenovou skupinu vzorce

R3

-C-, ··

H.

kde

R3 představpje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, propylovou apod., nebo disubstituovanou methylenovou skupinu vzorce

Ri . I

-C-,

R5 kde

R4 a Rs představuje alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, jako skupiny methylové ethylové, propylové apod., r je celé číslo o hodnotě 3, 4 nebo 5, m má hodnotu 0 nebo 1., n je celé číslo o hodnotě 1 až 5 s výhodou 1 nebo 2 a je celé číslo o hodnotě 1 až 5 s výhodou 1 nebo 2.

Jako výhodné zbytky ve významu symbolu R lze uvést aminoskupnu, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako methylaminoskupinu a ethylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu apod., hydroxyalkyl.aminoskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, bis(hydroxyalkyl)aminosku6 piny se 2 až 6 atomy uhlíku; jako bis(2-hydroxyethyljaminoskupinu, dále N-alkyl-N-hydroxyalkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a 1-pyrrolidinylovou skupinu.

Jako vhodné příklady zbytků ve významu symbolů Y a Y‘ lze uvést atom vodíku, atomy halogenů, jako chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu a ethoxyskůpinu.

Symbol Y může být navázán v libovolné z poloh 2‘, 3‘, 4‘, 5‘ a 6‘. Obdobně může být zbytek ve významu Y‘ navázán v libovolné z poloh 3, 4, 5 a 6.

Jako vhodné příklady zbytků ve významu symbolu Z lze uvést oxyskupinu, thioskupinu, methylenovou skupinu a methylmethylenovou skupinu.

Mezi výhodné zbytky ve významu symbolu R náležejí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, di.methylaminoskupina, diethylaminoskupina, bis (2-hydroxyethy 1) aminoskupina a 1-pyrrolidinylová skupina. ·. *

Výhodné zbytky ve významů symbolů Y a Y‘ jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu.

Výhodným, zbytkem ve významu symbolu Z je oxyskupina a'methylenová skupina.

Symbol r představuje výhodně celé číslo o hodnotě 3 nebo 4.

Jak již bylo uvedeno výše, spadají do rozsahu vynálezu rovněž farmaceutický upotřebitelné adiční soli shora zmíněných sloučenin s kyselinami.

Je třeba zdůraznit, že výraz „farmaceuticky upotřebitelné soli s kyselinami“ se používá к označení netoxických solí sloučenin podle vynálezu s vhodným aniontem. Jako reprezentativní příklady těchto solí se uvádějí hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, nitráty, acetáty, sukcináty, adipáty, propionáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, toluensulfonáty a methansulfonáty.

Ze sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou výhodné následující látky:

2-(4-methy laminobutoxy )-3-methyldifenylmethan,

2-(4-dimethy laminobutoxy ]-3-methyldifenylmethan,

2- (4-dimethylaminobutoxy ] -5-methyldifenylmethan,

2- {4-methylaminobutoxy) -4‘-methyldifenylmethan,

2-(4-methyláminobutoxy)-4‘-chlordifenylmethan,

2-[4-bís( 2-hydroxyethy ljaminobutoxyj-4^<-methoxydifenylmethan,

2- (4-methylaminobutoxy) -2‘-methoxydifenylmethan,

2- (4-methylaminobutoxy) -2‘-hydroxydifenylmethan

2-(4-dimethylaminobutoxy )-2‘-hydroxyfenylmethan,

2-(4-methylaminobutoxyJ -2‘-ethoxydifenylether,

2- (4-methylaminobutoxy J-2‘-methyldifenylether,

2-(3-methylaminopropoxy)-2‘-methyldifenylether,

2- (3-dimethylaminopropoxy) -2‘-methyldifenylether,

2-(3-ethylaminopropoxy)-2‘-methyldifenylether,

2- (3-diethylaminopropoxy) -2‘-methyldifenylether,

2- (3- (1-pyr rolidiny 1) pr opoxy ] -2‘-methyldlfenylether.

Ze sloučenin podle vynálezu jsou, vzhledem ke své vysoké antidepresivní účinnosti a ke své nízké toxicitě, nejvýhodnější následující látky:

2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldifenylmethan,

2-(4-dimethylaminobutoxy)-3-methyldifenylmethan,

2-(4-dimethylaminobutoxy)-5-methyldifenylmethan,

2- (4-methylamínobutoxy) -2‘-mehoxyďifenylmethan,

2-(4-methylaminobutoxy)-2‘-hydroxydlfenylmethan,

2- (4-dimethylaminobutoxy) -2*-hydroxydifenylmethan,

2-(4-methylaminobutoxy) -2‘-ethoxydifenylether,

2-(4-methylaminobutoxy) -2‘-methyldifenylether,

2- (3-methylaminopropoxy) -2‘-methyldifenylether,

2-(3-dimethylaminopropoxy )-2*-methyldlf enylether.

Jak již bylo řečeno výše, připravují se sloučeniny podle vynálezu reakcí 2-substltuova' 8 něho l-(w-halogenalkoxy)benzenu shora uvedeného obecného vzorce II s aminem shora uvedeného obecného vzorce III.

Výchozí 2-substituované l-(á>-halogenalkoxy) benzeny je možno připravit reakcí 2-substituovaného fenolu obecného vzorce IV

OH

ve kterém

Y, Y‘, Z, n, n‘ a m mají význam jako v obecném vzorci I, s 1,3-dihalogenpropanem, 1,4-dihalogenbutanem nebo 1,5-dihalogenpentanem v přítomnosti zásady.

Jako příklady vhodných 2-substituovaných fenolů obecného vzorce IV se uvádějí:

2-hydroxy-3-methyldifenylmethan,

2-hydroxy-5-methyldifenyÍmethan,

2-hydroxy-4‘-methyldifenylmethan,

2-hydroxy-5-chlordifenylmethan,

2-hydroxy-4‘-chlordifenylmethan,

2-hydroxy-4‘-methoxydifenylmethan,

2-hydroxy-2‘-methoxydifenylmethan,

2,2‘-dihydroxydifenylmethan,

2,2‘-dlhydroxybifenyl,

2,2‘-dihydroxydifenylether,

2-hydroxy-2‘-methoxydifeňylether,

2-hydroxy-2‘-ethoxydifenylether,

2-hydroxy-2‘-methyldlfenylether,

2-hydroxy-3,5-dimethyl-2‘,3‘-dtmethylfenylmethan,.

2-hydroxy-3-methyl-5,4‘-dichlordifenylmethan,

2-hydroxy-5-chlor-3-isopropyí-6-methyldifenylmethan,

2-hydroxy-4,6-dimehyl-4‘-bromdifenylmethan,

2-hydroxy-4‘-chlordifenylether,

2-hydroxy-3,4‘-dimethyldifenyléther,

2-hydroxy-3,5-dibrombifenýl,

198399

2-hydroxy-3,5,4‘-trlbrombifenyl,

2-hydroxy-3,5-dimethylbifenyl,

2-hydroxy-3-ethylbifenyl apod.

Při práci způsobem podle vynálezu se amin obecného vzorce III a výchozí 2-substituovaný l-(w-hatogenalkoxy) benzen obecného vzorce II mohou к reakci nasazovat v ékvimolárním množství, použití nadbytku aminu však reakci urychluje. Používané množství aminu se normálně pohybuje od 1 do 100 mol, s výhodou od 2 do 40 mol na 1 mol 2-substituovaného l-(&>-halogenalkoxy)benzenu. Větší množství aminu slouží rovněž jako rozpouštědlo.

Reakci podle vynálezu je možno provádět bez přidávání rozpouštědla, použití inertního reakčního rozpouštědla však umožňuje průběh reakce v homogenní fázi. Jako příklady vhodných rozpouštědel lze uvést vodu, dloxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, nižší alifatické alkoholy a směsi těchto rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je kombinace vody a nižšího alifatického alkoholu.

Reakční teplota při práci způsobem podle vynálezu nehraje rozhodující úlohu. Tato tepplota se obvykle pohybuje od teploty místnosti do 150 °C, s výhodou od teploty místnosti do 100 °C.

Reakční teplota do značné míry závisí na reakční teplotě a na reaktivitě výchozích látek, obvykle se však pohybuje od 10 minut do 40 hodin.

Reakci urychluje přítomnost báze, která neutralizuje halogenovodík vznikající v průběhu reakce. Jako příklady vhodných bází se uvádějí anorganické báze, jako hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný apod. a terciární aminy, jako pyridin, triethylamin apod.

Báze se normálně používá v množství od 1 do 5 mol na každý mol 2-substituovaného 1- (ω-halogenalkoxy) benzenu.

Pokud v reakční směsi není báze přítomna» reaguje 2-substituovaný l-(w-aminoalkoxy)benzen s halogenovodíkem vznikajícím v průběhu reakce, za vzniku příslušné adiční soli s halogenoviodíkovou kyselinou.

Adiční soli 2-substituovaných l-(w-aminoalkoxybenzenů) s kyselinami je možno ú10 čelně připravovat reakcí shora uvedených sloučenin s vhodnými kyselinami.

2-substituované í-(w-aminoalkoxy) benzeny a jejich adiční soli s kyselinami je možno čistit překrystalpváním za použití vhodných rozpouštědel, jako svěsi alkoholu a etheru.

Farmakologické testy 2-substituovaných l-(w-aminoalkoxy) benzenů prokázaly, že tyto sloučeniny jsou použitelné jako antidepresiva, o čemž svědčí jejich schopnost zvrátit reserpinem vyvolanou hypothemii u myší.

Popisované sloučeniny byly testovány na myších к zjištění antidepresivní, sedativní, antikonvulsivní a anticholinergní účinnosti. Testované sloučeniny byly podávány intraperitoneálně a jejích účinnost byla porovnávána s účinností amitriptylinu.

Antidepresivní účinnost byla hodnocena antagonizováním hypothermie vyvolané reserpinem [5 mg/kg intraperltoneálně; viz P. S. J. Spencer, „Antidepressánt Drugs‘‘, S. Garattini a M. N. G. Duhes, ed., Excerpa Medica Foundation, Amsterdam, str. 194 až 204 (1967)] a antireserpinová účinnost byla vyjadřována jako relativní účinnost (amitriptylin = 1). Za použití Litchfield-Wilcoxonovy metody bylo vypočítávána hodnota LDso.

Depresivní účinnost na centrální nervový systém byla definována schopností testovaných sloučenin způsobovat neurologický deficit měřený trakčním testem [S. Courvoisier,

R. Ducrot, L. Julou, „Psychotropic Drugs“, ed.

S. Garattini, V Ghetti, str. 373 (1957)] spontánní motorickou aktivitou (spontánní motorická aktivita byla měřena přístrojem ANIMEX).

Antikonvulzívní účinnost byla hodnocena schopností testovaných sloučenin anťagonizovat tůničkou křeč extensorů vyvolanou elektrickým šokem [L. S. Goodman, M. Singh Grewak, W. C. Brown a E. A. Swinyard, J. Pharmacol, Exptal. Therap., 108, 168 (1953)].

Centrální anticholinergní účinek byl zjišťován testováním třesu u myší, vyvolaných termorinem [G. M. Everett, L. E. Bloucus a

J. M. Sheppard, Science 124, 79 (1956)].

Dosažené výsledky jsou shrnuty v tabulce I a tabulce II. Hodnoty EDso v těchto tabulkách jsou definovány jako dávky testovaných sloučenin, které z 50 % zabraňují vždy příslušné fyziologické odezvě.

o o o ООО tx O

ООО ООО ID tn UO o o

o co o o 00 'S > O Xj й № .5 φ >3 a co ω o íh

Ю co_ s oo o o* o o o o*⁴ o“

ONQlONincO^íNQ o СП CO l-ч СП 'Φ O r-ΐ о О о r-Γ o О* о о Г-Т d Й

o fr4 οωωοωοοωωοωωοω^οο кддддддЕРСоДлждлд о ^^^^^^•^xji^^^ooooooooco

Antireserpinová účinnost u myší

X

KJ ю § Ю KÍ 4?

^Ιδδ^ΙΙξ^ΙΙ8®^ΙΙ5^Ιΰ '

Ж о

(Ν СМ CM CM СМ СМ

Ю Н> Ю ωδδχΧΧΧΚΧΧΧΧΚΧΧΧ оо оо ю й

^!» 4-> а S •rH Е <0

Tabulka II

Očinost na centrální nervový systém, antikonvulzívní a centrální anticholinergní aktivita u myší

Sloučenina . Antlkonvulzívní účinnost EDso (ing/kg per os)

2-(4-methylaminobutoxy )-2‘hydroxydifenylmethan-hydrochlorid 190 amitriptylin 19

Z tabulek I а II vyplývá, že 2-substituované l(-w-aminoalkoxy) benzeny podle vynálezu vykazují antireserpinovou účinnost srovnatelnou s Obdobnou účinností amitriptylinu, nízkou toxicitou, slabou depresivní účinnost na centrální nervový systém a anticholinergní účinnost.

Sloučeniny podle vynálezu je. možno podávat к zmírnění depresivních stavů u teplokrevných živočichů libovolným způsobem.

Tak například je možno zmíněné sloučeniny podávat parenteráíně, subkutánně, intravenózně, intramuskulárně nebo intraperiťoneálně. Alternativně nebo souběžně je možno používat i podání orální. Podávané dávky závisí na věku, zdravotním stavu a hmotnosti příjemce, na rozsahu deprese, na typu případné souběžné léčby, na četnosti aplikace a na povaze žádaného účinku. Obecně se denní dávka účinné látky pohybuje zhruba od 0,5 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti, к dosažení žádaných výsledků se obecně podává 1 až 30 mg účinné látky denně, a to jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat v různých lékových formách, jako v tabletách, kapslích, balíčkovaných prášcích nebo kapalných roztocích, suspenzích jči elixírech v případě orálního podání, nebo ve sterilních kapalných preparátech, jako v roztocích či suspenzích, v případě podání parenterálního. V těchto prostředcích je účinná látka vždy přítomna v množství alespoň 0,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, a ne více než 90 % hmotnostních.

Kromě účinné složky podle vynálezu obsahují tyto prostředky pevný nebo kapalný, netoxický farmaceutický nosič účinné látky. Podle jednoho z provedení může být lékovou formou kapsle běžného želatinového typu. Tato kapsle obsahuje 30 až 60 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I a 70 až 40 % nosiče. Podle dalšího z provedení je možno účinnou látku společně nebo bez pomocných látek tabletovat nebo upravit na balíčkované prášky. Zmíněná kapsle, tablety a prášky obecně obsahují cca 5 %’ až 95 %, s výhodou 25 % až 90 % hmotnostních úSvalově rela- Snížení spon- Antixační účinnost tánní moto- tremorinový rické aktivity účinek

EDso EDsoEDso (mg/kg per os) {tng/kg per os). (mg/kg per os)

390 175>200

2811 činné látky. Zmíněné lékové formy s výhodou obsahují cca 5 až 500 mg účinné látky, nejvýhodněji cca 25 až 250 mg.

Farmaceutickými nosiči mohou být voda a oleje, včetně ropných olejů, živočišných olejů, rostlinných a syntetických olejů, jako jsou pQdzemnicový olej, sójový olej, minerální oleje, sesamový olej apod.

Výhodnými kapalnými nosiči, zejména pro přípravu injekčních roztoků, jsou obecně vodný roztok chloridu sodného, vodné roztoky dextrózy a příbuzných cukrů, a glykolý, jako propylenglykol a polyethylenglykol. Zmíněné injekční roztoky, jako solný roztok, obvykle obsahují cca 0,5 až 20 °/o, s výhodou cca 1 až 10 % hmotnostních účinné látky.

Jak již bylo uvedeno výše, je možno účinné látky podle vynálezu orálně podávat ve formě vhodné suspenze či sirupu, které obsahují účinnou látku normálně v množství zhruba od 0,5 do 10 % hmotnostních.

Farmaceutickými nosiči v těchto preparátech mohou být vodná nosná prostředí, jako aromatizovaná voda; sirup nebo farmaceuticky upotřebitelné rostlinné slizy.

Způsob výroby účinných látek podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Přikladl

Roztok 5,0 g 2-(4-brombutoxy)-3-methyldifenylmethanu, 20 ml 40% vodného roztoku methylaminu a 100 ml ethanolu se nechá 8 hodin stát při teplotě místnosti. Ethanol a nadbytek methylaminu se oddestilují ve vakuu, к odparku se přidá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného a reakční produkt se extrahuje etherem. Ether se oddestiluje, к zbytku se přidá 2 N roztok chlorovodíku a výsledný roztok se odpaří к suchu.

Prekrystalováním zbytku ze směsi ethanolu a etheru se získá 4,1 g (výtěžek 85 %) 2- (4-methylaminobutoxy) -3-methyldifenylmethan-hydrochloridu o teplotě tání 94 až 98 °C.

Analýza: pro C19H25NO . HC1

181399 vypočteno:

71,34 % C, 8,19 % H, 4,38 % N, nalezeno:

71,05 % C, 8,23 % H, 4,28 % N.

Příklad 2

Roztok 5,0 g 2-[4-brombutoxy)-4’-methoxyídifenylmethanu v 10 g diethanolaminu se nechá 10 hodin stát při teplotě místnosti, pak se diethanolamin odpaří ve vakuu, k odparku se ' přidá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného a reakční produkt se extrahuje etherem. Ether se oddestiluje, k zbytku se přidá 2. N roztok chlorovodíku a výsledný roztok se odpaří k suchu.

Překrystalováním zbytku ze směsi ethano lu a etheru se získá 4,0 g . [výtěžek 69 %) 2- [ 4-bis [ 2-hydroxye thyl) ami nobutoxy ] -4’methoxydifenylmethan-hydrochloridu o teplotě tání 102 až 104 °C.

Analýza: pro. C22H31O4N . HCl vypočteno:

64,45 % C, 7,87 % H, 3,42 θ/ο N, nalezeno:

64,55 % C, 7,86 % H, 3,37 % N.

Postupem podle příkladů 1 a 2 še za použití příslušných . výchozích látek připraví sloučeniny shrnuté do následující tabulky III:

oo mo o.oo · OM.KttoeNhwin·mkno . nmonx

CO. CM. Ol H mrHN Ol. mrH CMOř-j.-O>·.·OlCOir-L·. .T-H · O> ·tS r- O O CD b*O + CO + WíN* -η СП* -**-*· -* ' -* -* _ co*· co* Ο.·** co* co* -* -* -* · co* co* ·+ co* co* e§

Ф ca +* N >> s <

o Д

Ф

SX tí

О)‘СП to CM CD CD to '00 Ó Ю to CO rH to rH ТП rH rH.rH CO O 00 t> ID ТГ Kf< tO CD гн cm r< ^co/cq. ’Ί °°~ ’Ί Q cq ⁰⁴³ °°~ ⁰⁰

00* OO m 00* oo 00* cď CQ* 00* CO* 00* 00* CO* CO to* b? CD* to* to? to.* b?to? 00* ** “ * * oo ь? t>?

+ m' -φ to ф.co *+ — xr a cm -co ώ) o' oj mm o oсчю ь> аз o ю щ cn o o o mrn o mm -o o co юь-Мoi=W;©'^N-o) b<ao cm o +1 ο rH O.

r-T rH CM* c-Γ'ι-Γ г^-тгН r-TrMrH rH СП СП - b» b> o MNN-S to:o- CO CO s oc-*-*.cOCÓ CO CO' CO CO ^o* + t* t* oo oo* o o *· *· CO CO- CO' ·co. CC CO to. CD CO

to

bL in

co in

oO

CM

o xt<

f cn to

rH CM

Mi ; *H

o -CM

m

CO

-Φ C

rH

CD

7

rH

-h

rH

.rH

CD

rH

Φ

rH

1 CM

1 on

7 C

1 • oo

1 - . a

1 b*

1 cn

1 to

1 oo

1 C

ΧΛ 'M Ú

. 1 CM

in

' CD

o

cn

rH

• br

CD

Ри

O'

rH

• .W

rH

.rH

l?> ! CM

rH

Tabulka III

CM

P

Jm

X oc o X.

h

to

ЛО

to to

Ю 1

X

X o

X

£ O

X

X P

X O

X

p

X

X P

N X P X o X

bó

to

10

-- to

· to·

to

Ю

X

X·

X

P 1

u

ω

o

u

O

o

p

o

□

P

X	X	X	X.
to	to	1C	to
X	X	X	X
o	o	o	Q
cn	cn	io	to
rH	cm	-cn	*

/

18838«

Slouče- ; Yf Y Ri Rz Z r Kyselina Příprava Teplota Analýza (%) nina č. tvořící podle tání vypočteno · j?· adiční příkladu pC) nalezeno

гН Ьч со. со ОЗ ОЗ гН СП о

ООНЭТСЧСМННММС^^ЭТОПСЧООНОСО

Ю СЧ гЧ 03

О СО 03

О) СО со со со

СО СО СО СО СО СО СО СО со со со со со ср со со со со со со со со со со со ср

СР со со

СЧ СО 00 ь? cd t< t< оГ о.* rf со СО СО СО* 4? г-Г тН сч* сч* bf bf СО* со* rf rf СО* со* 03* 00* rf Ь<* 00* оо* оз* со* tn in* * 'О со ср со со со со со со do со со со со со со со СО СОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОС'*'’⁴

in

U0

1О

rH*

сч

O

CO

'Φ

tn

CO

σ>

in

CO

CM

O

CD

41

CD .

in

CQ

CM

41

rH

C4

rH

CQ

41

rH

rH !

' rH

rH

03

tn

Φ

rH

1 CQ

1 03

1 CO

1 rH

I . . CQ

I 41

1 co

1 CO

1 CM

1 • CD

4« tH

rH rH

W 1

1 o

1 b*

I CQ

CO .

. * . CQ ·

in

CQ

CM

'Φ

Mi

. rH

CM

a

rH

CM

Mi

tH

rH ,

, rH

rH

. rH .

rH

rH .

rH

.· rH

CM

сч

O. X и

.X

вч	eo
X	X
о .	о
о	о
о	о

о X' .41 41

41 41

СП со tn щ

СП со со

СП

о о .о

to

X о

to

X о

to

X о

to X О . но

X

О

	X й о
но X	но ' X	S §	X CJ
о	о	б ΰ	1

но X	X	X	X
о о	о t	O	о 1
-¹	Oj	От	сч

X .-X X

X о

I

0J

X

О , I

ČM to о O . I сч

О о	£ о	ж о	но X и	л X О	но X о	но X Q	НО X сэ	но X о	но X о
	_w ¹	_w ¹		_w ¹	«4 ¹			_м ¹
см	сч	см	сч	сч	см	сч	сч	сч	см

X · X ' ' X . X ’ X X X X ’-'й

XXX

tn

co

t-

CO

о

• . rH

СЧ

CO

Ml

tn

co

CO

03

s

rH

.-rH

rH

OJ

CM

co

CQ

II

181389

- .Obdobným' způsobem se připraviv’ rovněž následujícíjSlouéeniny: < --· ·, ,...

2-(5ymethylamlnopentyloxy)'· /

-2‘-hydroxydlfenylmethan,

Z.

2- (4-morfolinobutoxy) - _Ί . · -

2‘-ethoxyydlfenylether,

2-(4-methylaminobutoxy) -2‘-methoxydifenylsuífid,

2- ( 4-methylamlnobutoxy) -

-5-methylbifenyl,

2-(4-methylamlnobutoxy )-2‘-hydroxydifenylmethylmethaji,

2-(5-methylamlnopentyloxy)-2‘-ethoxydiferiylethei',

2-[4-[4-methyl-l-plperazlnyl)butoxy ]-5-methy ldlfenylmethan,

2-(4-ethylamlnobut'Oxy )-2‘-hydroxydlfenylmethan,

2-(4-ethylamlnobutoxy) -2*-ethoxydlfenylether,

2v( 4-methylamlnobutoxy)18

-3,5-dimethyl-2‘,3-dimethoxydifenylmethan,

2-(4-methylaminobutoxy )-3-methyl-5,4‘-dichlordifenylmethan,

2-(4-methylaminobutóxy)-5-chlor-3-isopropyl-6-methyldifenylmethan, . ·< ·.· ......· ’

2-(4-methylaminobutoxyj-4‘-brom-4,6-,dimethyldifenylmethan,2-(4-methylaminobutoxy)г . г л·.·.. -3,4*-dimethyldiXenylether;

2-(4-methylaminobutoxy)л, < ' -> ·<.<.. <

-4‘-chlordifenylether,

- 2-(4-methylainin0butoxy)-3,5-brombifenyl, _?

2-(4-methylamlnobutoxy )-_?. -3,5,4‘-tríbromblfényl,

2- (4-methylaminobutoxy) -3,5-dimethylbifehyl,

Z výše uvedeného popisu vynálezu je zřejmé, že drobné změny a modifikace způsobu podle vynálezu se nikterak nevymykají z rámce tohoto, vynálezu. > j

Claims

PŘEDMĚT vynalezu

1-piperažinylovou skupinu, 4-methyl-l-prperazinylovpu skupinu, 4-éthyí-l-píperázinylovou skupinu nebo . 4-acetýl-l-plperazinylovou skupinu, každý ze symbolů Y . a Y* které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíků, atom halogenu, hydroxylovpu skupinu, trifluormethýlovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atopiy uhlíku nebp alkoxyskuplnu s 1 až 5 atomy uhlíku, s tím, že, oba symboly Y a Y‘ neznamenají současně atom vodíku,

Z znamená oxyskůpinu, thiOskuplnu, mer thylenovou skupinu, monosubstituovanou methylenovou skuplnU vzorce

Rj ' ....

H .

kde

R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až

5 atomy uhlíku, nebo disubstituovanou methylenovou skupinu vzorce

188389 kde

R< a Rs představují alkylúvé skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, r je celé číslo o hodnotě 3, 4 nebo 5, m je celé číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je celé číslo o hodnotě 1 až 5 a < n* je celé číslo o hodnotě 1 až 4, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-substltuovaný 1-(ы-Ьа1оgenalkoxy) benzen obecného vzorce II

OÍCH^/ w tY)„ (γΊ_η· ¹¹¹¹ ve kterém

X znamená atom halogenu a , Y, Y*, Z r, m, n a n' mají význam jako v obecném vzorci I, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

R-H (III) ve kterém

R má význam jako v obecném vzorci I, a reakční produkt se popřípadě převede působením kyseliny na svoji adlční sůl s kyselinou.

1. Způsob výroby 2-substituovaných 1-(ω-aminoálkoxy) benzenů obecného vzorce I (I) ve kterém

R znamená zbytek vzorce . .., ·.. .... ... . _л .

Ri / · . —N , .

..V л ^; Г .

R2 · kde každý se symbolů Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné,'představu je atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R znamená N,N-polymethylenlminylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, 4-oxothiomorfolinoskijpinu, ,

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R, Y, Y’, Z, m, n, r a n’ mají význam jako v bodu 1 s tím, že má-11 r hodnotu 3, představuje R alkylamlnoskuplnu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shorá uvedených obecných vzorců II а III, v nichž R, Y, Y‘, Z, m, n, ran* mají v tomto bodu uvedený význam а X znamená atom halogenu.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se 2-substltuovaný lýw-halogenalkoxy) benzen obecného vzorce II nechá reagovat s aminem obecného vzorce III, v kterýchžto obecných vzorcích mají věechny o- becné symboly význam uvedený v bodů 1 nebo· 2, v poměru 1 až 100 mol aminu obecného vzorce III na 1 mol 2-substltuóváného 1-(ώ-halogenalkoxy) benzenu obecného vžorce II, při teplotě od teploty místnosti do 150 stupňů Celsia.

4. Způsob podle bodu 1, к výrobě Sloučenin shora uvedeného obecného vzorce L ve kterém

R znamená zbytek vzorce

Ri —N \ kde každý ze symbolů Ri a Ra, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo R znamená N,N-polymethylenlmlnylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, morfollnoskuplnu, 1- plperazlnylovou skupinu, 4-methyl-l*pyperazlnylovou skupinu nebo 4-ethyl-l-plperazlnylovou skupinu, každý ze symbolů Y, Y‘, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou· skupinu, alkylovou skupnu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, s tím, Že oba symboly Y a Y* neznamenají současně atom vodíku,

Z znamená oxyskuplnu, thioskuplnu, methylenovou skupinu nebo monosubstltuovanou methylenovou skupinu vzorce

R3

-C-, I H kde

R3 představuje alkylovou skupinu s 1 áž 5 atomy uhlíku, г je čísli) o hodnotě 4 nebo 5, m má hodnotu 0 nebo 1, n má hodnotu 1 a n* má hodnotu 1, a jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а III, v nichž X znamená atom halogenu a R, Y, Y’, iZ, r, m, n a n’ mají v tomto bodu uvedený význam.