CS195781B1 - Sladící směs ve stabilizované pevné aplikační formě a způsob Její výroby - Google Patents

Description

Vynález se týká sladící směsi ve stabilizované pevné aplikační formě a způsobu její výroby.

Pevnou aplikační formou jsou například tablety a sladidlem je látka na bázi dipeptických derivátů, zejména hydrochlorid methylesteru ašpártylfenylalaninu. Tato sloučenina a jí blízké deriváty jsou známé.

Jednou z hlavních oblastí použití umělých sladidel uvedeného typu je běžné slazení nápojů, především kávy, čaje apod. K tomuto účelu je zapotřebí mít sladidlo k dispozici ve vhodné aplikační formě, kterou jsou především tablety, obsahující potřebné množství sladidla. Tablety s obsahem sladidel na bázi dipéptidů se dosud běžně nevyrábějí. Pokud bylo popsáno složení různých směsí k výrobě tablét s těmito sladidly, šlo zřejmě jen 0 ilustraci bez praktické použitelnosti. Při pečlivé reprodukci známých předpisů a exaktním sledování vyrobených tablet bylo zjištěno, že nejsou dostatečně stabilní, a že se poměrně rychle mění jejich fyzikální, chemické i organoleptické vlastnosti. Ani použití běžných granulačních a tabletovacích přísad nevedlo k cíli, tj. k získání tablet potřebných vlastností. Na tablety s obsahem sladidla jsou, kromě běžných požadavků, kladeny ještě některé požadavky specifické. Tablety musí být dostatečně pevné a přitom se musí pokud možno velmi rychle nejen rozpadnout, ale i rozpustit, a to v teplé i studené vodě, bez vzniku pozorovatelného zákalu. Použité pomocná látky pochopitelně nesmí negativně ovlivnit chuřové vjemy. Tablety musí být dostatečně stabilní za normálních podmínek skladování alespoň po dobu 2 let. Znamená to, že se nesmí měnit jejich vzhled ani chemické složení a že po celou tuto dobu musí zůstat zachovány jejich fyzikálně mechanické vlastnosti, tj. dostatečná tvrdost, odolnost proti oděru, rozpadavost i rozpustnost. Dále je nezbytné, aby technologie výroby byla pokud možno jednoduchá a aby při výrobě bylo možno používat moderních rychloběžných tabletovacích strojů.

Metodou termické analýzy byla prokázána inkompatibilita účinné látky téměř se všemi běžně i méně běžně používanými plnivy na bázi disacharidů (laktosa, sacharosa), monosacharidů (glukosa), polysacharidů (škroby) 1 cukerných alkoholů (sorbitol, manitol). Tyto poznatky byly ověřeny i stabilitními pokusy.

Byla proto obrácena pozornost na látky anorganické a bylo zjištěno, že vhodným plnidlem může být chlorid sodný, který v použitém množství nejen, že nezkresluje chuť umělého sladidla, ale naopak působí

185781 ještě synergisticky a sladivost asi o 20 % zvyšuje, jak bylo potvrzeno organoleptickým testem. Ekvivalent sladivosti 1 kostky cukru, který byl původně stanoven na 25 mg, bylo možno v kombinaci s chloridem sodným snížit na 20 mg hydroohloridu methylesteru aspartylfenylalaninu.

Dalším problémem bylo nalezení vhodného pojivá pro výrobu granulátu. Ukázalo se, že ačkoliv chlorid sodný je možno díky jeho krystalografické struktuře tabletovat poměrně snadno bez granulace, je hydrochlorid methylesteru aspartylfenylalaninu špattně lisovatelný a bude nutno jej granulovat. Běžná pojivá, jako želatina, a škrobový maz, se opět neosvědčila, opět byla prokázána inkompatibilita. Z hlediska stability nebylo vhodné ani zpracování za vlhka. Jako nejvhodnější pojivo se nakonec ukázala hydroxypropylmethylcelulosa, aplikovaná ve formě roztoku v organických rozpouštědlech. Použití tohoto pojivá umožnilo také využít vysokovýkonného zařízení pro práci ve vznosu. Hydrochlorid methylesteru aspartyfenylalaninu se tedy výhodně granuluje ve vznosu roztokem ihydroxypropylmethylcelulosy ve směsi ethanolu a dichlormethanu. Přitom dojde nejen k vytvoření pravidelných granulí vhodných vlastností, ale i k jejich obdukci filmem hydroxypropylmethylcelulosy, což výrazně zvyšuje stabilitu.

Jako rozvolňovadlo byl po řadě pokusů vybrán ultraamylopektin. Tato látka jako derivát škrobu je sice s hydrochloridem methylesteru aspartylfenylalaninu rovněž inkompatibilní, protože však methylester je obdukován hydroxypropylmethylcelulosou a protože se ultraamylopektinu používá v malém množství a za sucha, nemůže se inkompatibilita projevit.

Jako kluzné látky se používá talku, a to v tak malém množství, že po rozpadu v kapalině nevznikne pozorovatelný zákal.

Předmětem vynálezu je tedy sladící směs ve stabilizované pevné aplikační formě, jako jsou tablety, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje umělé sladidlo na bázi dipeptidických derivátů, zejména hydrochlorid methylesteru aspartylfenylalaninu, a chlorid sodný, jako synergistu,sladivosti a stabilizátor, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:2, s výhodou 1,0:1,5, spolu s netoxickými tabletovacími přísadami.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sladicí směsi ve stabilizované pevné aplikační formě, jako jsou tablety, výše uvedeného složení; podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se nejprve na částicích umělého sladidla vytváří ochranná vrstva etheru celulosy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulosy, za současné granulace, získaný granulát se homogenizuje s chloridem sodným jako synergistou sladivosti a stabilizátorem, s velikostí částic nejvýše 250 μΐη, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:2, s výhodou 1,0:1,5, za přísady ultraamylopektinu' jako rozvolňovadla v množství 2 až 4 % hmot., s výhodou 3 % hmot. a talku jako kluzné látky v množství 2 až 4 % hmot., s výhodou 3 % hmot., načež se homogenizát zpracuje na výlisky, zejména tablety.

Účelně se ochranná vrstva etheru celulosy na částicích umělého sladidla za současné granulace vytváří ve vznosu, s použitím 2- až 3% roztoku etheru celulosy v bezvodém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi ethanolu s methylenchloridem, v objemovém poměru 2:3 až 3:2, s výhodou 1:1.

V kopečném stupni technologického zpracování se sled uvedených opatření uzavírá zpracováním tabletoviny na tablety na rotačním tabletovacím lisu. Tento způsob výroby je dostatečně produktivní a umožňuje výrobu na moderních vysokovýkonných strojích.

Vyrobené tablety mají výborné fyzikálně mechanické vlastnosti a jejich stabilita byla ověřena normovaným stabilitním testem.

Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklady provedení

Příklad 1

Příprava granulátu ve vznosu na fluidním zařízení

100 kg hydrochloridu methylesteru L-aspartyl-L-fenylalaninu se vloží do pracovní nádoby fluidního zařízení a granuluje roztokem 2,5 kg hydroxypropylmethylcelulosy ve směsi 50 litrů ethanolu a 50 litrů methylenchloridu. Suchý granulát se proseje tak, aby neobsahoval částice větší než 300 μπι. K takto upravenému granulátu se přidá

132,5 kg mikronizovaného chloridu sodného, sušeného 3 hodiny při 80 °C s velikostí částic nejvýše 100 μαι, 7,5 kg mastku a 7,5 kg amylopektinu. Z takto připravené tabletoviny se lisují čočkovité tablety o průměru 5 mm a hmotnosti 50 mg, obsahující 20 mg sladidla.

P ř í klad 2

Příprava granulátu hnětením

100 kg hydrochloridu methylesteru L-aspartyl-L-fenylalaninu se umístí do pracovního prostoru hnětacího zařízení a provlhčí roztokem 1 kg hydroxypropylmethylcelulosy ve směsi 10 litrů ethanolu a 20 litrů methylenchloridu. Směs se hněte 2 až 4 minuty. Vlhký granulát se suší ve vznosu nebo v sušárně. Suchý granulát se proseje tak, aby neobsahoval částice větší než 300 μαι. K takto upravenému granulátu se přidá 134 kg chloridu sodného, sušeného 3 hodiny při 80 °C, s velikostí částic nejvýše 100 μαι. Dále se do směsi přidá 7,5 kg mastku a 7,5 kg amylopektinu. Z takto připravené tabletoviny se lisují čočkovité tablety o průměru 5 mm a hmotnosti 50 mg, s obsahem 20 ml sladidla.

Příklad 3

Příprava dvou granulátů hnětením

100 kg hydrochloridu methylesteru L-aspartyl-L-fenylalaninu se v 'hnětacím zařízení provlhčí roztokem 1 kg hydroxymethylpropylcelulosy ve směsi 20 litrů ethanolu a 20 litrů methylenchloridu a hněte 2 až 4 minuty. Vlhký granulát se suší ve vznosu nebo v sušárně. Suchý granulát se proseje

Claims (3)

1. pRedmEt

   1. Sladící směs ve stabilizované pevné aplikační formě, jako jsou tablety, vyznačující se tím, že obsahuje umělé sladidlo na bázi dipeptldických derivátů, zejména hydrochlorid methylesteru aspartylfenylalaninu, a chlorid sodný jako synergistu sladivosti a stabilizátorem, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:2, s výhodou 1,0:1,5, spolu s netoxickýml tabletovacími přísadami.
2. 2. Způsob výroby sladicí směsi ve stabilizované pevné aplikační formě, jako jsou tablety, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nejprve na částicích umělého sladidla vytváří ochranná vrstva etheru celulosy, s výhodou hydroxypropylcelulosy, za současné granulace, získaný granulát se homogenizuje s chloridem sodným jako synergistou tak, aby neobsahoval částice větší než 300 /zrn. 134 kg chloridu sodného, rozemletého na částice menší než 50 μΐη, se provlhčí pojivém, které tvoří roztok 1,3 kg hydroxypropylmethylcelulosy, 30 litrů ethanolu a 30 litrů methylenchloridu. Směs se hněte 2 až 4 minuty. Vlhký granulát se fluidně vysuší. Suchý granulát se proseje tak, aby neobsahoval částice větší než 300 μηι. Oba prosáté granuláty se smíchají a ke směsi se přidá 7,5 kg mastku a 7,5 kg amylopektinu. Z takto připravené tabletoviny se lisují čočkovité tablety o průměru 5 mm a hmotnosti 50 mg, s obsahem 20 mg sladidla.

   vynalezu sladivosti a stabilizátorem, s velikostí částic nejvýše 250 μΐη, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:2, s výhodou 1,0:1,15, za přísady množství 2 až 4 % hmot., s výhodou 3 % hmot. a talkn jako kluzné látky v množství 2 až 4 % hmot., s výhodou 3 % hmot., načež se homogenizát zpracuje na výlisky, zejména tablety.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ochranná vrstva etheru celulosy na Částicích umělého sladidla za současné granulace vytváří ve vznosu, s použitím 2až 3% roztoku etheru celulosy v bezvodém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například ve směsi ethanolu s methylenchloridem, v objemovém poměru 2:3 až 3:2, s výhodou 1:1.