CS195614B1 - Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid - Google Patents
Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS195614B1 CS195614B1 CS238478A CS238478A CS195614B1 CS 195614 B1 CS195614 B1 CS 195614B1 CS 238478 A CS238478 A CS 238478A CS 238478 A CS238478 A CS 238478A CS 195614 B1 CS195614 B1 CS 195614B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ester
- acid
- salt
- methyl
- starting
- Prior art date
Links
- -1 2-phenyl-2-carboxyethyl ester Chemical class 0.000 title claims description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CKIPXLZSJUHFDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CKIPXLZSJUHFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBAPRSGLWUEXIR-UHFFFAOYSA-N nitromethanol Chemical compound OC[N+]([O-])=O GBAPRSGLWUEXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N tropic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
POPIS VY NÁLEZU KAUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ 195614 (11) \ ; (Bl) ČESKOSLOVENSKAŠO Cl A LIŠTIČKAR E P U BLIKÁ(19 )
(Sl)lnLCl^ ' C 07 D 209/28
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY
A OBJEVY (lili Zveřejněno 31 05 7 9(45) Vydáno 1 5 04 82 FIŠNEROVA LUDMILA ing. CSc., GRIMOVA JAROSLAVA MUDr. CSc.,
Autor vynálezu ROUBAL ZDENĚK RNDr. CSc. a NĚMECEK OLDŘICH dr. ing, DrSc. , PRAHA (54) Deriváty 2-fenyl-2-karboxyethylesteru kyseliny 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy--2-methyl-3-i ndolyioctovó 1
Vynález se týká nových derivátů 2-fenyl--2-karboxyethylesteru kyseliny 1-p-chlor-benzoy l-/5-raethoxý-2-methy 1-3-indoly loc to véobecného vzorce I
kde R značí atom chloru, isopropylovou neboisobutylovou skupinu. U známého derivátu, který odpovídá obec-nému vzorci I, v němž R značí atom vodíku/Čs. autorské osvědčení Č. 190 723/, bylaprokázána významná protizánětlivá účinnosta nízká toxicita ve srovnání s výchozí1-p-chlorbenzoy1-5-me thoxy-2-methy1-3-indo-lyloctovou kyselinou /klinicky užívanýmpreparátem indometacinem/.
Pro studium závislosti farmakodynamic-kých vlastností látek tohoto typu na konsti-tuci byly připraveny nové deriváty, kteréodpovídají obecnému vzorci I, a to 2-p-chlor-fenyl-, 2-p-isopropylfenyl- a 2-p-isobutyl-fenyl-2-karboxyethylester kyseliny 1-p-chlor-benzoyl-5-methoxy-2-methy1-3-indolyloctové a srovnávány s nesubstituovaným esterem/R = H/. Rovněž tyto látky prokázaly vesrovnání se standardem statisticky významnouterapeutickou účinnost v obvyklých testech/kaolinový a adjuvantní edém/ na krysáchpo orálním podání a nízkou toxicitu.
Toxicita nových derivátů obecného vzorceI, stanovená po orální aplikaci myším, vy-jádřená hodnotou LD50, činila 130 až 170 mg/kg.Terapeutický účinek, zjištovaný a hodnocenýu výše zmíněných experimentálních zánětůpo dávkách 3 a 10 mg/kg, podávaných orálně,vykázal statisticky významné procento inhibi-ce zánětů, a to 20 až 50 X u kaolinovéhoedému a 50 až 57 % u adjuvantního edémuve srovnání s hodnotami standardu, tj. s 20až 35 X, resp. 42 až 56 %. Z uvedeného je patrno, že látky podlevynálezu mají příznivý terapeutický index,ve srovnání s indometacinem dokonce mimo-řádně příznivý.
Sloučeniny obecného vzorce X lze výhodněpřipravovat tak, že se imidazolid kyseli-ny 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methy1-3--indolyloctové, připravený z kyselinyN,N‘-karbonyldiimidazolu v prostředí neteč-ného organického rozpouštědla, s výhodoudichlormethanu, nechá reagovat s derivátem .kyseliny 3-hydroxy-2-fenylpropionové obec-ného* vzorce II
R-f Y-CHCOOH I (1)
CH20H 195614
Claims (3)
195614 3 ve kterém R značí totéž co ve vzorci I,a vzniklý surový ester se čistí přes sůls organickou bází, s výhodou s cyklohéxyl-amineoi. Při praktickém provedení se účelně po-stupuje tak, že se nejprve reakcí kyseliny1 -p-chlorben.zoy 1-5-methoxy-2-methy 1-3-indo-lyloctové s N,N’-karbonyldiimidazo 1em-v pro-středí dichlormethanu připraví příslušnýimidazolid, který se v další fázi itf šitunechá reagovat při teplotě místnosti s de-rivátem obecného vzorce II za vzniku žáda-ného esteru. Získaný surový ester obsahujeurčitý podíl výchozí nezreagované kyseli-ny, která se krystalizací odstraňuje jenvelmi obtížně a s velkými ztrátami. Výhodnýzpůsob čištění spočívá v tom, že se surovýester převádí v prostředí acetonu na cyklo-hexylamoniovou sůl, která se vyloučí z roz-toku v dostatečně čisté formě. Z matečnéholouhuje možné, je-li to žádoucí, regenero-vat výchozí kyselinu. Žádaný Čistý esterse z cyklohexylamoniové soli uvolní pře-bytkem vodné kyseliny chlorovodíkové. Bližší podrobnosti jsou uvedeny v násle-dujících příkladech provedení. Příklady provedení Přikladl K roztoku 1,67 g 97Z N,N'- karbonyldii-midazolu ve 20 ml bezvodého dichlormethanuse v atmosféře dusíku přidá za míchání přiteplotě místnosti 3,58 g kyseliny 1-p-chlor-benzoy 1 -5-me thoxy-2-methy 1-3 -indoly loctové . Po 5 minutách míchání se přidá 2,01 g kyse-liny 2-p-chlorfeny1-3-hydroxypropionovéa v míchání se pokračuje 6 hodin. Reakčnísměs se ponechá stát 16 hodin při teplotěmístnosti, promyje se zředěnou kyselinouchlorovodíkovou a vodou do neutrální reakce. Po vysušení síranem hořečnatým se roz-pouštědlo oddestiluje za sníženého tlakuk suchu, čímž se získá 4,70 g surovéhoproduktu obsahujícího přibližně 25 až 30’ 7.hmot. výchozí kyseliny indolyloctové. Cyklo-hexy lamoniová sůl esteru se připraví tak,že se k roztoku 3,92 g surového produktuve 40 ml bezvodého acetonu přidá roztok0,53 g cyklohexylaminu v 8 ml bezvodéhoacetonu a směs se ponechá 24 hodin stát přiteplotě místnosti. Z roztoku vykrystaluje PŘEDMĚT V Deriváty 2-fenyl-2-karboxyethylesterukysel iny 1-p-chlorbenzoy1-5-me thoxy-2--methy1-3-indolyloctové obecného vzorce I 4 2,1 g soli esteru s cyklohexylaminem, t. t.154 až 155 °C. Po přidání roztoku 0,23 g cyklohexylaminuve 2 ml bezvodého acetonu k matečnému louhupo oddělení cyklohexylamoniové soli esteruse získá 0,50 g cyklohexylamoniové soli vý-chozí indolyloctové kyseliny. Cyklohexylamoniové sůl esteru se rozlo-ží přebytkem as i 205! vodné kyseliny chloro-vodíkové v přítomnosti etheru. Etheriekýroztok, obsahující uvolněný ester, se pro-myje vodou do neutrální reakce, vysušíbezvodým síranem hořečnatým a zahustí k su-chu. Ze 2 g soli esteru se získá 1,72 gčistého esteru, t.t. 129 až 130 °C /nitro-methan/. Příklad
2 Stejně jako v předchozím příkladě se ze3,58 g kyseliny 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy--2-methyl-3-indolyloctové a 2,08 g kyseliny2-p-isopropylfeny1-3-hydroxypropionové získá4,88 g surového esteru, obsahujícího 25 až30 Z hmot. výchozí kyseliny indolyloctové. Ze 4,05 g surového esteru a 0,53 g cyklo-hexylaminu se získá 2,25 g cyklohexylamonio-vé soli esteru, t. t. 148 až 150 °C, a z .matečných louhů po přidání 0,.23 g cyklo-hexylaminu 0,6 g cyklohexylamoniové soli vý-chozí indolyloctové kyseliny; 2,25 g soliesteru poskytne rozkladem zředěnou kyseli-nou chlorovodíkovou 1,9 g čistéljo esteru,t. t. 139 až 140 °C /nitrometaň/. Přiklad
3 Stejně jako v příkladu 1 se ze 3,58 gkyseliny 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methy1--3-indolyloctové a 2,22 g kyseliny 2-p-i sobutylfeny1-3-hydroxypropionové získá5,03 g surového esteru, obsahujícího 15 až20 Z hmot. výchozí kyseliny indolyloctové. Ze 3,95 g surového esteru a 0,5 g cyklo-hexylaminu se získá 2,62 g cyklohexylamonio-vé soli, t. t. 139 až 141 °C a z matečnýchlouhů po přidání 0,2 g cyklohexylaminu0,7 g cyklohexylamoniové soli výchozí indo-lyloctové kyseliny. Z 2,62 g soli esteruse získají rozkladem vodnou kyselinou chlo-rovodíkovou 2 g čistého esteru, t. t. 79 až81 °C /75Z vodný ethanol/. Y N A L E Z U ve kterém R značí atom chloru, isopropylovounebo isobutylovou skupinu.
Severognfia. n. p- Úvod 7, Moel
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS238478A CS195614B1 (en) | 1978-04-12 | 1978-04-12 | Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS238478A CS195614B1 (en) | 1978-04-12 | 1978-04-12 | Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195614B1 true CS195614B1 (en) | 1980-02-29 |
Family
ID=5360833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS238478A CS195614B1 (en) | 1978-04-12 | 1978-04-12 | Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195614B1 (cs) |
-
1978
- 1978-04-12 CS CS238478A patent/CS195614B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| TWI851781B (zh) | 製備一氧化氮供體型前列腺素類似物之方法 | |
| BE897617A (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| US3337576A (en) | Arylthioalkyltetrazoles | |
| CS195614B1 (en) | Derivatives of 2-phenyl-2-carboxyethyl ester of 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US3007940A (en) | Method of preparing derivatives of 3, 3-pentamethylene-4-hydroxybutyric acid | |
| US3179665A (en) | 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes | |
| JPS61171490A (ja) | グリセリルホスホリルコリンのジアシル誘導体 | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| US3097138A (en) | Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations | |
| US3927001A (en) | D-glucaro-1,5-lactam derivatives | |
| CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| US2507313A (en) | 5, 8-bis (diethylaminomethyl) quinoline | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| KR101195631B1 (ko) | ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법 | |
| FI69459B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-diamino-5-sulfamoylbensensulfonsyraderivat | |
| EP0052564A1 (fr) | Dérivés de l'acide thiazolyl-2 oxamique substitués en position -4 par un radical thiényle ou furyle, leur préparation et leur utilisation comme médicaments | |
| EP0288647B1 (fr) | Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés | |
| JPS6377868A (ja) | α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法 | |
| US3647785A (en) | Novel 3-indolylaliphatic acid anhydrides | |
| US2647903A (en) | Substituted benzoic acid esters and process for their preparation | |
| SU465786A3 (ru) | Способ получени соли 4-хлор-м-толуол или 3,4-дихлорбензолсульфокислоты и -форм пропоксифена | |
| US3506688A (en) | Hydroxyaluminum salt of 2-benzofuranacetic acid | |
| JPS6257620B2 (cs) |