CS195289B2 - Method of preparing cephalosporin compounds - Google Patents
Method of preparing cephalosporin compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS195289B2 CS195289B2 CS777943A CS794377A CS195289B2 CS 195289 B2 CS195289 B2 CS 195289B2 CS 777943 A CS777943 A CS 777943A CS 794377 A CS794377 A CS 794377A CS 195289 B2 CS195289 B2 CS 195289B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- carboxylic acid
- benzhydryl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 title claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ALJACJOYTKTJOS-PUUKEUDRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-(2-iodoethyl) (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCI)NC(=O)CC1=CC=CS1 ALJACJOYTKTJOS-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 3
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YCFCYVOCBFMUAE-SBXXRYSUSA-N (6r)-3-(2-bromoethoxycarbonyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C(=O)OCCBr)NC(=O)CC1=CC=CS1 YCFCYVOCBFMUAE-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 2
- GZGAUPKYVDWVMJ-JLOHTSLTSA-N (6r)-3-methoxycarbonyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OC)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 GZGAUPKYVDWVMJ-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 2
- AUOGTTNBZFLOJG-ZEPSKSRBSA-N (6r)-7-[(2-carboxy-2-phenylacetyl)amino]-3-ethoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OCC)C(O)=O)NC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AUOGTTNBZFLOJG-ZEPSKSRBSA-N 0.000 description 2
- PAGKTEVWRYRPMJ-WPZCJLIBSA-N (6r)-8-oxo-3-propan-2-yloxycarbonyl-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 PAGKTEVWRYRPMJ-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 2
- ZRIHYORRZDQBFK-OTOKDRCRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-methyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(C(=O)OC)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZRIHYORRZDQBFK-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- VUJHITZCXBWMDQ-ZCFIWIBFSA-N (6R)-3-methoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1)C(=O)O VUJHITZCXBWMDQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- MCGYYZMJHUJKNH-WPZCJLIBSA-N (6R)-8-oxo-3-propoxycarbonyl-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OCCC)C(=O)O)C1=O MCGYYZMJHUJKNH-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- KZLZXCMCARXUSX-XUNZJTMSSA-N (6r)-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 KZLZXCMCARXUSX-XUNZJTMSSA-N 0.000 description 1
- UXYGMVADDOWACL-JLOHTSLTSA-N (6r)-2-methoxycarbonyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)OC)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 UXYGMVADDOWACL-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- QCJIILNBENBRPT-FQNRMIAFSA-N (6r)-3-(2-bromoethoxycarbonyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C(=O)OCCBr)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCJIILNBENBRPT-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- VQZDBBNTCAYXOQ-MNTKGVNXSA-N (6r)-3-(2-iodopropoxycarbonyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OCC(I)C)C(O)=O)NC(=O)CC=1C=CSC=1 VQZDBBNTCAYXOQ-MNTKGVNXSA-N 0.000 description 1
- UGLJNBXYMUMOHA-JLOHTSLTSA-N (6r)-3-ethoxycarbonyl-8-oxo-7-[[2-(1,3-thiazol-2-yl)acetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OCC)C(O)=O)NC(=O)CC1=NC=CS1 UGLJNBXYMUMOHA-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N (6r)-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C1=CCS(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 1
- RTIVRTQMYUNAIA-OMNKOJBGSA-N (6r)-7-[(2-chloroacetyl)amino]-3-ethoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C(=O)OCC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCl)[C@@H]12 RTIVRTQMYUNAIA-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- WVNUELRWUZAGBX-RXMQYKEDSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound S1CC(C(=O)O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 WVNUELRWUZAGBX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GFVOEPOTOZGPKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)ethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GFVOEPOTOZGPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQXDMJVLQFLDLU-FJGWTWLBSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-methyl (6R)-7-[[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxo-2-phenylpropanoyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C(=O)OC(C)(C)C MQXDMJVLQFLDLU-FJGWTWLBSA-N 0.000 description 1
- BSIVWFXGJJGDRL-ZWAGFTRDSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-methyl (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O BSIVWFXGJJGDRL-ZWAGFTRDSA-N 0.000 description 1
- ZLZVBFUUHZFOTD-ITCMONMYSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-propyl (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OCCC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O ZLZVBFUUHZFOTD-ITCMONMYSA-N 0.000 description 1
- HEWGJUUFDOGRSZ-YGBRCLJQSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-propyl (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(=CS2)C(=O)OCCC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O HEWGJUUFDOGRSZ-YGBRCLJQSA-N 0.000 description 1
- KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 2-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XXQBDEXTKYJHHY-PUUKEUDRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-(2-bromoethyl) (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCBr)NC(=O)CC1=CC=CS1 XXQBDEXTKYJHHY-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 1
- SNNLCPRZIQABTE-ZWAGFTRDSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-[(4-nitrophenyl)methyl] (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)N)CC=1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SNNLCPRZIQABTE-ZWAGFTRDSA-N 0.000 description 1
- AJCNPUXUTQCYTL-QGPIEZSZSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-methyl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC)NC(=O)CC1=CC=CS1 AJCNPUXUTQCYTL-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- IPKQPYVZEGRREG-QGPIEZSZSA-N 3-o-benzhydryl 2-o-methyl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)CC=1SC=CC=1)=O)C1C(=O)OC)C=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IPKQPYVZEGRREG-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- WQLUVAQUBSNEDL-RKOYOZNISA-N C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)C(=O)O)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)C(=O)O)C(=O)OCC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-] WQLUVAQUBSNEDL-RKOYOZNISA-N 0.000 description 1
- FETUDSQWYVRGKH-LZMSQSBZSA-N CC(COC(=O)C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1NC(=S)CC3=C(C=CC(=C3)Cl)Cl)C(=O)O)Br Chemical compound CC(COC(=O)C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1NC(=S)CC3=C(C=CC(=C3)Cl)Cl)C(=O)O)Br FETUDSQWYVRGKH-LZMSQSBZSA-N 0.000 description 1
- JPSYFHYRVKPKAH-HQKHBYFDSA-N CCCOC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)OC=O)SC1)C(=O)O Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)OC=O)SC1)C(=O)O JPSYFHYRVKPKAH-HQKHBYFDSA-N 0.000 description 1
- WZMLGOSMXZOJQX-IJGSQOGDSA-N COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)SC1)C(=O)O Chemical compound COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)SC1)C(=O)O WZMLGOSMXZOJQX-IJGSQOGDSA-N 0.000 description 1
- BWFBSAFYZQCUDT-QOBVVAFRSA-N COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)O)SC1)C(=O)O Chemical compound COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)O)SC1)C(=O)O BWFBSAFYZQCUDT-QOBVVAFRSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXZYGJWXVBXQP-UJTSYSFESA-M [Na+].S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(=CS2)C(=O)[O-])C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O Chemical compound [Na+].S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(=CS2)C(=O)[O-])C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O GXXZYGJWXVBXQP-UJTSYSFESA-M 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFLFZPSOCGNJJ-PUUKEUDRSA-N benzhydryl (6r)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C=C(C3OCCO3)C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 MKFLFZPSOCGNJJ-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 1
- DNQSSESRMZLVCL-QGPIEZSZSA-N benzhydryl (6r)-3-formyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 DNQSSESRMZLVCL-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- QRTRQQWANSALES-LISCJSENSA-L disodium (6R)-7-[(2-carboxylato-2-phenylacetyl)amino]-3-methoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)[O-])C1=O)C(=O)[O-] QRTRQQWANSALES-LISCJSENSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- KBJDXGPEXCFVKF-QFSRMBNQSA-N ethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C=CS[C@H]2N1C(C2)=O KBJDXGPEXCFVKF-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy esterů cefalosporinových sloučenin obsahujících karboxylovou skupinu v poloze 3 dihydrothiazinového kruhu cefemového cyklického, systému.
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I,
kde X je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
R je atom vodíku, benzhydryl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ri je atom vodíku nebo acylskupina vzorce kdeR‘ je ary laiky 1vzorce
R“(Y)m—CH2— kde R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyi, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je O nebo S a m je 0 nebo i, nebo R* značí substituovaný arylalkyl vzorce
H
E kde R“‘, je R“, jiak je definováno výše, 2-thienyl nebo· 3-ithienyl, E je hydroxyi nebo hydroxyi chráněný alkanoylem s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl nebo karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupiria nebo aminoskupina chráněná alko195289 xykarbonylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo R‘ značí heteroarylmethyl vzorce R““CHz— kde R““ Je 2-thienyl, 3-thíenyl, 2-furyl nebo 3-furyl, a Jestliže R je atom vodíku farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, který se vyznačuje tím, Že se sloučenina obecného vzorce II,
kde Rio je Ri, jak je definováno výše,
Rn je skupina chránící karboxylovou skupinu a
Z‘ je skupina obecného vzorce
COOA kde A je atom alkalického kovu, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
X—T kde· X má význam uvedený ve vzorci I a T je atom jodu nebo bromu, v přítomnosti hexamethylfosforaihidu, a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů s perkarboxylovou kyselinou získají 3-cefemové deriváty a vzniklý sulfoxid ,se redukuje halogenidem fosforitým a popřípadě se 7-acylskúpina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a popřípadě se reacyluje v poloze 7 reakcí s halogenldem nebo· aktivním esterem kyseliny R‘—COzH, kde R* má výše uvedený význam, popřípadě se deesterifikuje ester 3-karboxylové kyseliny a/nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt se isoluje, popřípadě ve formě soli 4-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karbO'xylové kyseliny.
Je známa celá řada antibiotik cefalosporinové řady. Tato veškerá antibiotika vykazují stejnou základní cyklickou strukturu, obsahující čtyřčlenný /J-laktamový kruh, připojený k šestičlennému dihydrothiazinovému kruhu, a jedno od druhého se liší strukturou a biologickými účinky. Strukturně se známá cefalosporinová antibiotika odlišují navzájem v typu 7-acylamidosubstituentu a také v typu substituentu v poloze 3 dihydrothiazinového· kruhu. Desacetoxycefalosporanová kyselina, například cefaléxín, má 3-methylsubstltuent. Řada známých cefalosporinů má substituovanou methylskupinu v poloze 3. Desacetylcefalošporiny mají 3-hydroxymetbylsubstituent. 3-Alkylthiomethyl a 3-heteroarýlthiomethylcefalosporiny jsou rovněž popsány. Nedávno byly určité
3-methoxymethylcefalošporiny popsány v U.S. patentu Č. 3 665 003 a 3-brommethylcefalosporiny byly popsány v U.S. patentech č. 3 647 788, 3 668 203 a 3 637 678.
Kromě 3-metbyl- nebo 3-substituovaných metbylcefalošporinů byly také uvedeny 3-formylsubstituované cefalosporiny. V U.S. patentu č. 3 351 596 z 7. XI. 1967 uvádí Chamberlin způsob zahrnující reakci 3-hydroxymethyl-7-acylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s diazosloučeninou za vzniku esteru 3-formylcefalosporinu, načež se nechá reagovat ester s oxidačním činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující kysličník rnanganičitý a kysličník chromový. Obdobná reakce je popsána v belgickém patentu číslo 768653. Odpovídající 3-formylcefalosporinsulfoxidy jsou popsány v U.S. patentu čís. 3 674 784.
Jiná skupina cefalosporinů, odlišující se v typu substituentu v poloze 3, je popsána v holandské publikované přihlášce číslo 72 06,931, kde jsou popsány určité 3-nesubstituované cefalosporiny, jakož i způsob jejich přípravy dekarbonylací odpovídajících
3- formylsloučenin.
Výrazy použité v předcházející definicí sloučenin mají následující význam:
Výraz „alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutýl, pentyl, ň-hexyl, cyklohexyl a podobné alifatické uhlovodíkové řetězce.
Jestliže ve výše uvedené definici R“ je substituovaný fenyl, může být R“ mono- ttebo disubstituovaný halogenfenyl, jako je 4-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dlbromfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluqrfenyl apod., mono- nebo dihydroxyfenylskupina, jako je 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl apod.; morionltrofenyiskupina, jako je 3- nebo 4-nltrofenyl, mono- nebo disubstituovaný alkylfenylskupina, jako je 4-methylfenyl,
2,4-dimethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-ethylfenyl, 3-n-propylfenyl apod. Také R“ je disubstituovaný fenyl, kde substituenty mohou být různé, například 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 3-chlor-4-hydroxyfenyl,
4- ethyl-2-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-nitrofenyl, 2-hydroxy-4-chlorfenyl a disubstituovaný fenyl s různými substituenty.
Výraz „chráněná karboxyskupina“ se týká kar boxy skupiny chráněné jednou z běžně používaných esterových chránících skupin· pro karboxylové skupiny, které blokují nebo chrání karboxylovou skupinu během průběhu reakce na ostatních funkčních místech sloučenin. Takové chráněné karboxylo8
198288 vé skupiny se používají pro snadné štěpení hydrolysou ,nebo hydrogenolysou. na odpovídající karboxylovou kyselinu. Příklady chráničích skupin pro karboxylové kyseliny jsou terc.butyl, běnzyl, p-methoxybenzyl, alkanoyloxymethyl s 2 až- 6 atomy uhlíku v alkanoylu, /3-jodethyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl (benzhydryl], fenacyl, p-halogenfenacyl, 2,2,2-trichlorethyl a podobné skupiny tvořící esterovou část molekuly: Typ těchto skupin tvořících ester není rozhodující, pokud vzniklý ester je stabilní za reakčních podmínek popsaných dále.. Výhodnou skupinou chránící karboxylovou skupinu je benzhydryl, p-nltrobenzyl, terc.butyl, ^,/3,/?->trichlorethyl, p-methoxybenzyl a /S-jodethyl, nejvýhodnější je benzhydryl, p-methoxybenzyl a terc.butyl.
V předcházejících definicích nejsou chránící skupiny pro karboxyskupinu vyčerpávajícím způsobem definovány. Funkcí těchto skupin je chránit reaktivní funkční skupiny během přípravy požadovaných produktů a pak odštěpit bez porušení zbylé molekuly. Mnoho těchto ’ chránících skupin je dobře známo z literatury a použití jiných skupin, jako jsou skupiny popsané v J. F. W. Mc, Omie, „Protective Groups in Qrganic Chemistry“, Plenům Press, 1973, je rovněž vhodné. .
O
Příklady acylskupin R“—C— jsou benzo^· yl, 4-chlprbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 3-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl apod.
O
Příklady acylskupin R‘—C—, kde R* je skupina vzorce R“—(Y)m—CH2— a m je 0, jsou fenylacetyl, 4-chlorf enylacetyl, 3-hydroxyfenylacetyl, 4-hydrpxy-3-methylfenylacetyl, 4-bromfenylačetyl, 4-nitrofenylacetyl apod., a . jestliže m Jfe 1 a Y atom kyslíku, jsou acylskupiny feaioxyacetyl, 3-hydroxyfenoxyacetyl, 4-chlorfenoxyacetyl, 3,4-dichlorf enoxyacetyl, ,2-ehlorfenoxyacetyl, 3,4-dimethylfenoxyacetyl, 4-isopropylfenoxyacetyl, 3-nitrofenoxyacetyl a podobně substituované' f enoxyacetylskuplny, a jestliže m je 1 a Y je S, jsou příklady fenylthioacetyl skupin feny 1thioacetyl, 2,5-dichlorfenylthioacetyÍ, 3-chlor-4-fluorfenylthioacetyl, 3-bromfenylthioacetyl a podobné acylskupiny.
Příklady acylskupin, kde R‘ je substituovaný arylalkyl vzorce
H
E jsou hydroxysuhstituované arylalkylskupiny, jako je 2-hydroxy-2-fenylácetylskupina vzor-
ui-j nebo 2-formyloxy-2-fenylacetylskupina vzorce ·'.··.. .·.
o
OCHO a podobné skupiny, kde fenylový kruh je substituován, jako je například 2-hydroxy-2- (3-chlor-4-hydrox.yfeny 1) acetyl, 2-formyloxy-2-(4-hydroxyfenyl) acetyl, 2-hydroxy-2-(3-bromfenyljacetyl, - 2-formyloxy-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl) acetyl, . 2-formyloxy-2- (3-chlor-4-methoxyf enyl) acetyl, 2-hydroxy-2- (3-chlorfenyl j acetyl apod.
Příklady acylskupiny, kde R‘ je karboxylem nebo alkoxykarbonylein substituovaná arylalkylskupina, je 2-fenyl-2-karboxyacetyl, 2-fenyl-2-tero.butoxykarbonylacetyl, 2-:(4-chlorfenylj-2-benzyloxykarbonylacetyl, 2-(3-nitrofenyl] -2-karboxyacetyl apod.
Jestliže R‘ Je amlnoskupinou substituovaná aryalkylskupina nebo· její derivát, acylskupiny· pak jsou 2-amíno-2-fenylacetyl, 2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylamino)acetyl, 2- (4-hydroxyfenyl j-2-aminoacetyl a podobné acylskupiny;
O : . ( ' || ' . Příklady acylskupin R —C—, kde R‘ je heteroarylmethylskupina vzorce ; R““—CH2—, jsou 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-furylacetyl.
Příklady diesterů 7-acylaminocefem-3,4-dikarboxylové kyseliny, které jsou dostupné podle uvedeného postupu:
benzhy dryl-7- (2-ťhiazolylacetamido)-3-(2-bromethoxykarbonyl) -2-cef em-4-kar boxy lát,
4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-me.. thoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát-. .
• -1-oxid, terc.butyl-7-acetamid'O-3-ethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhy dryl-7-feny lacetamido-3-(2-brompropoxykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylát,
4‘ -nitr obenzy 1-7 - (3-thienylacetamido J -3- (3-brompropoxykarbonyI) -2-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-bromethoxykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylát,
Β /5',/3,/3-trichlorethyl-7-(4-chlorfenoxyacetamido )-3-( 3-brom-2-butoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát,
2‘-]odethyl-7- (3-furylacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát a terc.butyl-7- (2-thlenylacetamido )-3-(2-bromethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravit z 3-karboxycefem-4-karboxylové kyseliny, jako meziproduktu, postupem popsaným Shaw aj. [Tetrahedron Letters str. 689 až 692 (1973)], přičemž sodná sůl karboxylové kyseliny se nechá reagovat s, alkyljodidem v hexamethylfosforamidu (HMPAj při teplotě místnosti. Příprava sodných solí esterů 7-acylamino-3'-karboxy-3-(nebo 2)-cefem-4-karboxylových kyselin je popsána níže. Tyto soli reagují s alkyljodidy nebo alkylbromldy, jako je methyljodld, methylbromid, ethyljodid, ethylbromid, isopropyljodid a n-butyljodid v HMPA při teplotě místnosti a po 24 až 48 hodinách se ve vysokém výtěžku získají odpovídající estery. Obdobně sodné soli esterů 7-acylamlno-3-karboxyloyě kyseliny reagují s acyloxyalkylhalogenidy v inertním organickém rozpouštědle, například ethylacetátu, acetonu a dimethylformamldu, za vzniku odpovídajících acyloxymethylesterů, jako je acetoxymethylester nebo pivaloyloxymethylester. Ostatní estery karboxylových skupin v poloze C-3, například trichlorethylester, p-methoxyhenzylester nebo benzylester, se mohou připravit běžným esterifikačním způsobem a postupy jsou dobře popsány v chemii cefalosporinů, jakož i v ostatních oblastech obecné organické chemie.
7-Methoxysloučeniny se připraví ze 7-methoxylovaných výchozích sloučenin, to jest odpovídajících esterů 7-methoxy-3-karboxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Odstraněním1 esterové chránící skupiny v poloze 4 se získají nové aktivní antibiotické sloučeniny, které se mohou použít proti infekcím způsobeným gram-posltlvními a gram-negaťivními mikroorganismy.
Dlestery cefem-3,4-dikarboxylové kyseliny se mohou převést přímo na biologicky aktivní sloučeniny: a) převedením na 3-cef emderivát (jestliže diester je původně 2-cefem), b) odštěpením esterové skupiny chránící G-4-karboxylovou skupinu.
Přesmyk 2-cefem-derlvátů na odpovídající
3-cefemsloučenlny se provádí oxidoredukčním postupem, dobře známým v chemii cefalosporinu. Obecně se tento postup provádí nejprve oxidací 2-cefemsloučeniny, například m-chlorperbenzoovou kyselinou, za vzniku odpovídajícího derivátu 3-cefem-l-oxidu, který se pak redukuje trojvaznou sloučeninou fosforu, jako je bromid fosfority nebo chlorid fosfority, s výhodou použitím dimethylformamidu jako rozpouštědla.
Je třeba zdůraznit, že tento přesmyk se může provádět v kterémkoli z několika stupňů postupu pro· přípravu . aktivních sloučenin. S výhodou se konverse 2-cefemových sloučenin na 3-cefemové sloučeniny může provádět v tom stupni, kde 2-cefemsloučenina nemá volnou kárboxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Tak při aplikaci na přípravu zejména aktivních sloučenin se konverse běžně provádí u 2-cefemových meziproduktů s acylaminósfcupinou (s každou v acylu popřípadě přítomnou kařboxyskupinou nebo aminoskupinou chráněnou) v poloze C-7 s esterem chráněnou kárboxylovou skupinou v poloze 4 a esterem v poloze C-3. I když pořadí přesmyku v reakČních sledech není rozhodující, pak pokud to podmínky dovolují, je experimentálně nejvýhodnější provádět přesmyk, až C-3 substitueht odpovídá konečnému produktu. ,
Štěpení esterové části molekuly na C-4 na volnou 4-karboxylovou skupinu še provádí běžným způsobem, přičemž použití specifických metod závisí na přítomnosti určité esterově chránící Skupiny. Například benzhydryl, terc.butyl a p-methoxybenzyl skupiny še snadno· odštěpí reakcí s kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, obvykle v přítomnosti stabilizátoru karboniových iontů, jako je anisol. Deesterifikace i/í^,/J-triéhlorethyl a 2-jodethylesterů se provádí reakcí se zinkem a kyselinou, jako je kyselina mravenčí, octová nebo chlorovodíková. Štěpení p-nitrobenzylesterové chránící skupiny se obvykle provádí hydrogenací esteru v přítomnosti paládia, rhodia apod., v suspensi nebo na nosiči, jako je síran barnatý, uhlí, kysličník hlinitý apod. je . třeba uvést, že se tyt to metody rovněž mohou použít pro odštěpení chránících skupin,, které mohou být přítomné v libovolném místě cefemové sloučeniny.
Odštěpení esterové chránící skupiny karboxyloyé skupiny v poloze 4 u 3-cefemdiesteru definovaného výše vede k tvorbě 7-acylamino-3-alkoxykarbonyl (nebo halogenalkoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxy lových kyselin, které jsou výhodné antlbakterlální sloučeniny podle vynálezu.
Příklady těchto sloučenin jsou:
7-(2-thienylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-fenylacetamido-3-(2-bromethoxykarbonylj-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-f enoxyacetamldo-3-(2-jodethoxykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (2,5-dichlorfenylthioacetamido-3- (2-brompropoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7-chloracetamido-3-ethoxýkarbonyl-3!-cefem-4-karboxylová kyselina,
193289
7-benzanildo-3-bromethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(3-thieny lacetamido)-3-(2-jodpropoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina a
7-(2-thiázolylacetamido )-3-eťhoxykarbónyl-3-cefem-4-kařboxylová kyselina. '
Příprava výchozího materiálu, soli 7-acylamino-4-alkoxykarbonyl-3-cefem-3-kařboxylové kyseliny, sě fnůže shrnout:
1. příprava esteru 7-acylamino-3-formylcefem-4-karboxylové kyseliny;
2. příprava acetalderivátu (cyklického nebo acyklického )-3-formylové funkční skupiny;
3. konverse acetalu na odpovídající diester cefem-3,4-dlkarboxylové kyseliny reakcí acetalu s N-bronfsuikcinimidem v přítomnosti iniciátoru volného radikálu v ihertním organickém rozpouštědle při teplotě Ďd 20 do 100 °C;
4. deesterifikace esterové funkční skupiny
3-karboxylové kyseliny za vzniku odpovídajícího esteru cefem-3-karboxy-4-karboxylové kyseliny;
5. příprava soli 3-karboxylové kyseliny.
Postup pro přípravu 3-karboxycefemových sloučenin se může provádět použitím výchozích materiálů s postranním řetězcem výhodným pro preparativní postup (vzhledem k dostupnosti nebo stabilitě k reakčními podmínkám1 j a pak se tento postranní řetězec může nahradit za jiné 7-acylaminové postranní řetězce, výhodné pro maximum biologické aktivity, běžným štěpením a reacylačními postupy. Meziproduktem v těchto transacylácích jsou odpovídající 7-aminocefemové deriváty.
Volné kyseliny tvoří soli karboxylových skupin s kteroukoli anorganickou a organickou bází. Farmaceuticky vhodné soli se tvoří reakcí volných kyselin, s bázemi, jako je hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, 2-ethylhexanoát draselný, uhličitan vápenatý, ethylaínin, 2-hydroxyethylamin apod. Výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy. Výhodná báze pro tvorbu draselné soli je 2-ethylhexanoát draselný. Soli se mohou převést na volné kyseliny okyselením. Volné kyseliny a jejich soli se považují za ekvivalentní.
Cefemová antibiotika jsou relativně netoxické sloučeniny, které jsou použitelné pro boj s infekcemi u teplokrevných živočichů, jestliže jsou aplikovány parenterálně ve farmaceuticky účinné netoxické dávce. 3-(Substituované jlkarbohyl-3-cef emové sloučeniny se mohou upravit na kapalné farmaceutické formy, například vě vodě, isotoniekém solném roztoku apod,, a aplikují se intramuskulárně injekčně nebo intravenosním .způsobem v dávce 125 mg až 16 g za den v závislosti iia tělesně hmotnosti pacienta, onemocnění a ostatních faktorech týkajících se. pacienta. Infekce se může kontrolovat opakovaným podáváním malých dávek, v ji' ných případech je možno aplikovat větší ne, toxickou dávku. Antibiotickě sloučeniny se : mohou aplikovat jako volně, kyseliny nebo ve formě nětoxických solí, jako je sodná nebo draselná sůl.
Velmi výhodnou skupinou aktivních sloučenin jsou sloučeniny vzorce
COOH kde je Ri acylskupina vzorce R‘—Č— a R3 alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku. , ' Zejména výhodná skupina antibiotik je reprezentována výše Uvedeným vzorcem, kde je Rs alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a R‘ skupina
H ;
R10— C— kde je R10 fenyl nebo 4-hydroxyfenyl a E hydróxyl, formyloxyskupiria nebo· karboxyl. Příklady těchto výhodných sloučenin jsou:
7- (D-mandelamino) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(2-fenyl-2-karboxyacetamidoj-3-ethoxykarbonyl-3-cefem-4-katboxylová kysělina,
7- [ D-2- (4-hydroxyfenyl) -2-f ormyloxyacetamido]-3-n-propoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-[ D-2-( 4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyacetamido ] -3-methoxykarbonyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
- (2-f enyl-2-karboxy acetamido) -3-cyklohexyloxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamidqj ] -3-isopropoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (2-f enyl-2-karboxy acetamido) -3-iňethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
185288
A n ti mikrobiá1 μ í te s t y
Sloučeniny vzorce I byly testovány na účinek proti některým. mikroorganismům, aby se stanovil antimikrohiální účinek. Jako testy byly použity testy proti organismu identifikovanému jako X-12, což je gram-positivní organismus Bacillus subtilis a Serratia marcescens, kmen nazývaný X-99, což je gram-negativní organismus;
Testy proti X-12 byly provedeny jako citlivostní diskové testy, kde se sloučenina rozpustí, obvykle v koncentraci 1 mg/ml, a nanese se na 6,35 mm kotouček filtračního pa12 píru., Po vysušení disku se test provede tak, že sé kotouček přiloží na kulturu testovaného organismu na desce’ Výsledky testů jsou, uvedeny, jako průměr zón, ve kterých je růst organismu inhibován,
Testy proti' X-99 bylý provedeny talk, že testovaný organismus se nechá růst v živných roztocích pbsahujících nízké koncentrace sloučeniny. Výsledky jsou. uvedený jako nejnižší koncentrace, které inhibují růst organismu.
Výsledky testů typických sloučenin obec-, ného vzorce I jsou následující:.
X-12
X-99
| 7-(2-thienylacetamido)-3-cef em-3,4-dibar- | ||
| boxylová kyselina..... | 34 mm | |
| 7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina | 41 mm , ' | |
| methyl 7-(2-thienylacetamido )-3-karboxy-3-cefem-4-karboxylát | 21 při 10 mg/ml ; | ' ' 1 ' |
| sodná sůl 7-(2-thienylacetamido j-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny | « | > 200+íg/ml |
| sodná sůl 7-(2-fenyl-2-formyloxyacetamido )-3'-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karbóxylové kyseliny idvojsodná sůl 7-(2-fenyl-2-karboxyacet-<* amido)-3-methoxykarbonyl-3-ceíem· -4-karboxylové kyseliny | 33 mm , | 16,5 1 |
| 7- [ D- (2-f enyl-2-í ormyloxyacetamido) ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina | 40 | Λ |
| 7- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) -3-(4-nitrobenzyloxylkarbonyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina | 42 | 7 |
| 7- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) -3-céfem-3,4-dikarboxylová kyselina | 130 . | |
| 7- (2,5-dichlorfenylthioacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-Cefem-4-karboxyldvá kyselina | 41 ' ’ | 22 |
| benzhydryl 7- [ D- (2-fenyl-2-formyloxyacetamido) ]-3-karboxy-3-cefem-4-kairboxylát | 21 při 5 mg/ml | |
| 7- (2-fenyl-2-karboxyacet:amido )-3-cefeiu-3,4-di'karboxylová1 kyselina | 20 | |
| 7- (2-thienylacetamido )-3-( 2-br omethoxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylová kyselina | 31 | |
| 7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3- (2-br omethoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina | 39 | 3,5 |
193289
14
X-12 1 X-99 .7-(2-fěnyl-2-karbqxyačetamido)-3-methoxykarbOnyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
7- [ D- (2-fenyl-2-aminoacetamido) ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová · kyselina .sodná sůl 7-(2-fenyl-2-formyloxyacetamido)’3- (4-nitroběnzyloxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylavé kyseliny
7- (2-thienylacetamido )-3-( N,N-dimethylkarboxamído)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. ’ - .
P ř í p r a v a 1
Benzhydryl-7^ (2-thienylacetamido)-3-formyl-2-cefem-4-karboxylát
K suspensi 7-(2-thlenylaoetamído-)-3-hydxymethyl-2-cefem-4-karboxylové kyseliny (23,6 g, 67 mmol) v 500 ml ethylacetátu se přikape roztok difenyldiazomethanu (19,4 g, 0,1 mol) v 50 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřívá 15 minut k varu, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu k suchu. Odparek se promyje jedním litrem směsi ethyletheru a petroletheru 1:1 a získá se růžová pevná látka: benzhydryl-7-(2-thienylacetamldo) -3-hydroxymethyl-2-cef em-4-karboxylát (33 g, výtěžek 94,2 %).
K míchanému roztoku benzhydrylesteru V 1 litru acetonu se přikape 33;6 ml (76 mmol,
1,2 ekv.) kyseliny chromové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 minut. Pak se přidá isopropylalkohol (35 ml) a směs se míchá dalších 5 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu na malý objem a extrahuje se ethylacetátem (2 X 400 ml). Organické extrakty sé spojí a postupně promyjí vodou (4X), roztokem hýdrogenuhličitanu sodného, vodou, 1N kyselinou .chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší (Na2SO4). Odpařením ve vakuu k suchu se získá 31,3 g (95,4 %) surového benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-f ormy 1-2-ceíem-4-karboxylátu, který se čistí buď krystalizací z toluenu (43% výtěžek), nebo chromatografií; na silikagelu (50 g) použitím gradientu. benzen-ethylacetát (22 g, 62% výtěžek). Produkt se překrystaluje ze směsi methylenchlorldu a hexanu a získají se. bílé jehličky (b. t. 149 až 150 °cj, IČ (CHCls) 1785 (/S-laktam C = 0), 1680 (amid C=0) a 2830 cm-1 (formy 1 C = 0), NMR (CDCls)
3,80 (s, 2, postranní řetězec CH2), 5,12 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,40 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, Cz-H), 5-,51 (s, 1, C4-H) a 9,20 ppm (s, 1, CHO).
Analýza pro C27H22N2O5S2:
,wg/ml mm vypočteno: C 62,53, H 4,28, N 5,40;
nalezeno: C 62,33, H 4,19, N 5,17.
P ř í p r a v a 2
Benzh.ydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (1,3-dioxolan-2-yl)-2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)?3-? :-.·'·, -formyl-2-cefem-4-karboxylát (21,5 g, 41,5 mmol) se smísí s 11,6 ml ethylenglykolu (0,2 mol) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,197 g, 1,04 mmol) v 500 ml benzenu. Směs se zahřívá 10 hodin k varu použitím Dean-Starkova nástavce (1,5 ml vody se jímá), ochladí se. a odpaří ve vakuu k suchu. Produkt se vytřepe do· ethylacetátu a postupně se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x), vodou (2x) a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 40 g silikagelu použitím gradientu - benzenu a ethylacetátu. Krystalizací vyčištěného produktu z melthylenchloridu a hexanu se získá benzhydryl-7-(2-thieny lacetamido) -3- (l,3-dioxolan-2-yl)-2-cef em4-karboxylát ve formě bezbarvých jehliček (15,07 g, 64,2 %): t. t. 142 až 143 °C, IČ (CHCls) 1780 cm“1 (faktem C = 0), NMR (CDCb)
3,3-3,9 (m, 4, — CH2—CH2—),
3,83 (is, 2, postranní řetězec CH2),
5,10 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H),
5,17 fs, 1, acetal CH),
5,21 (s, 1, C4-H) <a
5,45 ppm (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, Cz-H). Analysa pro C29H26O6S2:
•vypočteno C 61,69, H 4,66, N 4,98 nalezeno C 61,69, H 4,43, N 5,10
P f í p r a v a 3
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-bromethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxyIát
1S5289
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (l,3-dioxolan-i2-yl) -2-cefem-4-karboxylált (15,07 g, 25,8 mmol) se smísí s N-bromsukcinimidem (5,25 g, 29,5 mmol) a azobislsobutyronitrilem (36,5 mg, 0,25 mmoljj 0,01 ekv.) v 1200 ml benzenu. Směs se 20 minut zahřívá k mírnému varu, ochladí se a odpařením ve vakuu k suchu se získá temně zbarvený produkt. Chromatografií na 30 g silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 7,61 g (44,4 %) benzhydryl-7-;(2-thienylacetiamido) -3-(2-bromethoxykarbonyl)-2-cef em-4-karhoxylát, t. t. 129 až 130 «C, IČ (CHCb) 1785 cm1 (/S-laktam, C = 0), NMR (CDCb)
3,25 (t, 2, J = 6,0 Hz, CHzBr),
3,83 (s, 2, postranní řetězec CHz),
4,30 (t, 2, I = 6,0 Hz, O—CH2—),
4,95 (d, Ϊ, J = 4,0 Hz, Ce-H),
5,45 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H),
5,50 (s, 1, C4-H) a
7,80 ppm (s, 1, Cz-H).
Analysa pro CaHzsBf N2O6S2:
vypočteno naleženo Příprava 4
C 54,29, H 3,93, N 4,37 C 54,22, H 3,90, N 4,27
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2- jodethoxykarbonyl)-2-cef em-4-karboxylát
Benzhy dry 1-7- (2-thIenylácetamldo)-3- (2-bromethoxykarbo|nyl)-2-cěfem-4-karboxylát (7,61 g, 12 mmol) Se smísí s jodidem sodným (6,75 g, 45 mekv.) v 100 ml acetonu. Reakční směs se odplyní a pák se za míchání zahřívá 16 hodin na 35 °C. Reakčiní směs se pak přefiltruje a odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou (3x), roztokem chloridu sodného a vysuší NazSO4. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 7,78 g (95,5 % ) benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-(2- jodethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát:
IČ (CHCb) 1785 cm-i (/J-laktam C =* 0], NMR (CDCb)
2,96 (t, 2, J =7,0 Hz, CH2I),
3,80 (s, 2, postranní řetězec CH2),
4.24 (t, 2, J = 7,0 Hz, —OCH2—),
4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H),
5.24 (q, 1, J = 4,0 Hz, C7H, zbytek signálu překryt C4-H),
5,50 (s, 1.C4H) a , 7,80 ppm ,(s, 1, Cz-H).
Příprava 5
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-karboxy-2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamldo )-3- (2-jodethoxykarbonyl) -2-cef em-4-karboxylát (2,79 g, 4,05 mmol) se rozpustí ve směsi 8 ml ledové kyseliny octové a 48 ml dimethylformamidu při 0 °C a pak se nechá· reagovat s 2,79 g zinkového prachu (10,5 ekv.) 1,5 hodiny. Reakční směs se zředí eťhylacetátem a přefiltruje se přes celit. Filtrát se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x], vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým Síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 1,92 g (89 % ) benzhydryl-7- (2-thiehylacetami|do)-3-karboxy-2-cefem-4-kar boxylátu NMR (CDCb)
3,84 (s, postranní řetězec CHž),
4,99 (d, 1, J = 4,0 HZ, Cs-H),
5,45 pm, C4-H a C7-H) a
7,80 ppm'(š, C2-H).
Příklad 1
Benzhydryl-7-(2-thlenylacetamldo)-3-i8opropoxykarbonyl-2-ce!em-4-karboxylát
Isopropyljodid (0,65 ml, 8,5 mmol) se přidá k roztoku sodné soli berizhydryl-7-(2-thienyla'cetamldo)-3,-kaPboxy-2-cefem-4-karboxylátu (0,725 g, 1,30 mmol) v 3,0 ml hexamethylfosforamidu (HMPA). Směs se míchá 37 hodin při teplotě místnosti a pak se s ethylacetátem přenese do děličky. Roztok se postupně promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3x) a roztokem chloridu sodného (2 x), načež sé vysuší sinaném sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se chrotnatografuje na 5 g silikagelu zá použití gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se tak 522 g ,(70 %) isopropylesteru ve formě bílé pěny. IČ (CHCb) 1790 cm“1 (^J-laktam), NMR (CDCls)
1,14 [dva překryté dublety, 6, —CH(CH3)2],
3,84 (s, 2, postranní řetězec CH2),
5,00 [mi 2, CeH a —CH(CH3)2],
5,45 (q, 1, 1=4,0 a 8?0 Hz, C7-H),
5,55 (m, 1, C4H),
6,9-7,5 (m, bénzhydryl AzH a thlenyl) a
7,72 (m, 1, Cz-H).
Příklad 2
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-isopropoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Roztok m-Chlorperbenzoové kyseliny (2,34 gramu, 11,5 mmol) v 40 ml chloroformu se přikape během 15 minut k ochlazenému (ledová lázeň 10 minut), míchanému roztoku benzhydryl-7-(2-thienyIacetiamido)-3-isopro'poxykarbonyl-i2-cefem-4-kar- . boxylátu (5,72 g, 10,25 mmol) v 250 ml chloroformu. Po dvou hodinách se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x), roztokem chloridu sodného,
198289 vysuší Se síranem sodným a odpařením ve vakuu k suchu se získá, odpovídající 3-oefemsulfoxid (chromatograf ié na tenké vrstvě — jedna,skvrna). Produkt se rozpustí v 100 ml dimethylformamidu (ochlazený v lázni s ledem) a pak se přidá 1,37. ml chloridu fosforitého (15,7 mmol, 1,5 ekv.),Směs se odstraní z ledové lázně a pak se inechá 45 minut reagovat při -teplotě místnosti. K reakčni -směsi se přidá ethylacetát a vzniklý roztok se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x), vodou ,(2x) a roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se roztok odpaří ve vakuu k suchu. Surový produkt se chromiatografuje na 10 g silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá ,se tak benzhydryl-7- (2-thlenylacetamido) -3-isopropoxykarbonyl-3-cef em-4-karboxylát.
Příklad 3
7- (2-thíenylacetamido) -3-isopropoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K ochlazené (5°G) suspensi bezhydryl 7-(2-thieny liacetamido)-3-isopropůxykarbonyl-3-icefem-4-karboxylátu (0,316 g, 0,57!9 mmol) v 5 ml anisoiu se přidá 5,0 ml studené trífluorůctové kyseliny. Pevný podíl se ihned rozpustí a vzniklý bezbarvý roztok se za chlazení míchá 10 minut, načež se přidá 50 ml n-hepítanu. Vzniklý roztok se zahustí vé -vakuu na malý objem a vysráží se bílá pevná látka. Tento pevný podíl se odfiltruje a piak rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se třikrát extrahuje studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství ethylacetátem a okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 7-(2-thienylacetamido )-3-isopropoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny; jako bílá pevná látka. Produkt vykazuje biologickou aktivitu vůči gram-positivním i gram-negativním organismům.
Příklad 4
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-(n-pr opoxykar bony 1)-2-cef em-4-karboxylát
Postupem popsaným v příkladu i za použití sodné soli 7-(2-thienylacetamido)-4-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem-3-karboxylové kyseliny a n-propyljodidu se získá v nadpisu uvedený diester po chromatoigrafii na silikagelu. Výtěžek 75 % IČ (CHCls) 1790 cm-1 (ijS-laktam C = 0), NMR (CDCb)
0,71 (m, 3, CH3),
1,30 (m, 2, QCHaCrižCH?),
3,71 (s, 2, postranní řetězec ·— CHz—),
3,90 (m, 2, OCH0CH2ČH3),
4,86 (d, 1, J =“4,0 Hz, Ce-H),
5,35 (q, 1, J = 4,0 Hz a 8,Q Hz, C7-H),
5,44 (d, 1, J = 1,0 Hz, C4-H), a
7,65 ppm (d, 1, J = 1,0 Hz, C2-H). Příklad 5
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (n-propoxykarbonvl)-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (5°C) míchanému roztoku 0,56-1 g benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3- (n-pťopoxykarbonyí) -2-cef em-4karbo-xylátu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 0,218 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 2 ml chloroformu. Po 12,5 hodinách, během kterých se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, se reakčni směs promyje roztokem hydrqgenuhličitanu sodného (2 x) a roztokem chloridu sodného a pak vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 5,0 g silikagelu. Takto získaný vyčištěný produkt se rozpustí v 25 rol dimethylformamidu. Roztok se ochladí v lázni s ledem a přidá se 0,214 ml chloridu fosforitého. Reakčni směs se míchá bez chlazení 1 hodinu a pak se přenese v ethylacetátu do děličky. Směs se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 krát), vodou (4x) a roztokem chloridu sodného (2 x), načež se vysuší bezvodým síranem -sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 5,0 g silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se 0,328 g (58 %) benzhydryl-7-(2-thienylacet-amldo)-3- (m-propoxykarbonyl) -3-cef em-4karboxylátů ve formě světle žluté.pevné látky IČ (CHCb) 1800 cm-1 (/S-laktam, C - 0), NMR (CDCb)
0,65 (m, 3, —1CH2CH2CH3),
1,18 (m, 2, —OCH3CH2CH3), . 3,68 (s, 2, postranní řetězec (CH2),
3,68 (m, 4, —-OCH2CH2CH3 a C2-H),
4,85 (d, 1, I = 5,0 Hz, Ce-H) a
5,82 ppm (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H). Příklad 6
7-(2-thieny íacetamido )-3-( n-pr opoxykar bonyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Benzhydryl-7- ((2-thienylacetamido) -3-(n-propoxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylát se deesterifikuje (65%) směsí kyseliny triflu-oroctové a anisoiu postupem podle příkladu 3 a získá se kyselina uvedená -v nadpisu ve formě bílé látky. Produkt vykazuje biologickou aktivitu proti gram-positivním a gram-negativním organismům.
Příklad 7
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
NMR (CDCb)
3,67 ;(s, COáCHs),
3,84 (s, postranní řetězec CH2),
5,00' (d, J = 4, OHz, Ce—H),
5,00 (m, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7—H), . 7,66 ppm (s, 1C2—H).
Příklade.
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
T. t. 201 °C (rozkl.), methylenchlorid-hexan, UV: Amax 283 nm )(ε 13,6 x 103), inflex 243 nm; IČ (CHCb) 1798 cm-1 (/í-laktam C = 0), NMR DMSOd-6),
3,30 (s, 3, CO2CH3),
3,74, 3,80 i(m, 4, postranní řetězec CH2, C2—H),
5,25 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce—H), .
5,90 .(q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7—H) a
7,0, 7,4 ppm (m, 13, benzhydrylester, thié; nyl).
Příklad 9
Methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
NMR ;
3,58 (s, 3, CO2CH3), . .,
3,78 (s, 2, postranní řetězec CH2), . 5,08 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce— H), . .
5,42 i(s, 1, C4-H),
5,57 ;(q, 1, J.= 4,0 a 8,0 Hz, C7—H) a
7,75 ppm (s, 1, C2— H). .
P ř í k 1 a d 10
Benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný postup pro štěpení postranního řetězce, jaký je popsán v příkladu 7. Jako výchozí materiál se použije, odpovídající 2-thienylacetamidosloučenina. Produkt, diester cefemové sloučeniny, se izoluje v 93% výtěžku (jedna skvrna při chromatograíii na tenké vrstvě). IC (CHCb) 1795 cm-1 (/S-laktam C = 0), NMR (CDCb)
1,84 i(široký singlet, 2, NH2, vyměnitelné s D2O),
3,27 (S, 3, CO2CH3),
3,41, 4,90 i(ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2—H),
4,70 (d, 1, J = 5,0 Hz, iCe—H), . 4,92 (d, 1, J = 5,0 Hz, C7—H),
7,11 (s, 1, benzhydryl CH) a
7,4 ppm ;(s, 10, benzhydryl ArH).
Příklad 11
Benzhydryl-7-[ D-( 2-fenyl-2-for my loxy acetamido) ]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný «cylační postup, jaký je popsán v. příkladu 8, pouze benzhydryl 7-ami‘noi-3-methpxykarbonyl-3-ceíem-4-karboxylát se použije jako výchozí materiál. Chromatografií se získá 0,211 g (61,2 procenta) produktu, který krystaluje ze směsi meíthylenchloridu a hexanu jako bílé jehličky (t. t. 207 až 208 °C): IC (CHCb) 1800 cm-1 (0-laktam C = 0), NMR (aceton de)
3.34 (s, 3, OO2CH3),
3,7 (m, Cz-H),
5,15 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce—H), .
5,95 (q,. J = 5,0 a 9,0 HZ, C7—H),
6,30 ;(s, 1, postranní řetězec CH);
7,10 (s, 1, benzhydryl CH),
7,5 (m, 10, benzhydryl ArH),
8.34 (S, 1, CHO) a
8,43 ppm <(d, 1, J = 9,0 Hz, NHj.
Analýza pro CS3H2eN20eS: vypočteno.
C 63,47, H 4,47, N 4,78 %, nalezeno
C 63,40, H 4,73, N 4,53 %.
Příklad 12
7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) 1 -. -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Provede se stejný postup jako v příkladu 4,. kde benzhydrylester se desterifikuje reakci s. trifluoroctovou kyselinou v anisolu. Produkt se krystaluje ze .směsi aceton, methylenchlorid a hexari a získají se 'bílé krystaly (íht. 177 až 178 °C).
Analýza pro CiaHteNzOflS:
vypočteno
IC 51, 43, H 3,84, N 6,66 %, nalezeno
C 51,70, H 4,06, N 6,77.
Příklad 13
Benzhydryl-7- [ (2,5-dichlorfenylthlo) acetamido ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (5 °C], míchanému roztoku benzhydryl-7-amino-4-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,268 g, 0,632 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,239 g (28,4 mol) hydrogehuhličitanu sodného a 0,390 g (1,52 mmol) chloridu kyseliny 2,5-dichlorfenylthiooctové. Směs se za ohla195289 zení míchá jednu hodinu. Přidá sé ethylacetát a vzniklý roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Čhromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá. 0,288 g (7.1 %] sloučeniny u,'vedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která krystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu dává 173 mg bezbarvých· krystalů (t. t. 179 až 180 T). IČ (CHCb) 1805 cm'1, NMR i(iCDC15, aceton d-6),
3,30 (s, CO2CH3), , .....
3,50, 3,85 (ABq, 2, J = 16 Hz, C2—H),
O
·. I.' - 7 ’
3,93 (s, 2, S),
S—CH2—C
5,15 i(d,.1, J = 4,0 Hz, Ce—H),
5,85 ppm (q, 1,, J = 4,0 a 8,0 Hz, C?—H). Analýza pro C30H24N2O6S2CI2:
nalezeno
C 56,02, H 3,79,- N 4,17.%, vypočteno·
C 55,99, H 3,76, N 4,35.
Odpovídající 7-[ (2-,5-dichlorfenylthlo.)acetamldo ] -3-metťioxykarbonyl-3-cefem-4-kathoxylová se připraví štěpením benzhydrylesteru trifluoroctqvou kyselinou a ariisolem, postupem popsaným v příkladu 4. Produkt vykazuje antimikrobiální aktivitu.
P ř í k 1 a d 14
Benzhydryl-7-(2-f enýl-2-terc.butoxykarbonylacetamido j-3'methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Postupem podle příkladu 8 se provede acylacé — be'nzhydryl-7-aririno-3-methoxykar'bonyl-3-céfém-4-karboxylát se acylu je dl-2-(terc.butoxýkarbanyl}-,2-fenylacetylchloridem jako acyláčním činidlem., Chromatoigraíií reakčního produktu se získá diester uvedený v nadpise (63,6 %), který se krystaluje .ze směsi methylenchlorid—hexan, a získá se bílá peVná látka (t. t. 184 až 185 °C): IČ i(CHClS) 1801 cm“1 (/J-laktam C = 0), NMR (CDCb) . 1,47.(s, 9, terc.butyl), . .
3,27 (s, 3, CO2CH3), ' í 3,40, 3,80 '(ABq, 2, J = 18,0 Hz, Ca—H), ' 4,45, 4,50 i(2-s, 1, postranní řetězec CH),
4,93, 4,96 (2-d, 1, j = 4,0 Hz, Ce—H),
5,87 (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7—H),
7,l0.(s, 1,. CHz),
7,4 (Ar a 7,25, 8,15 ppm (2-d, 1, J 1= 9,0 Hz, NH).
Analýza pro C35H34N2O8S: vypočteno· iC 65,41, H 5,33, N 4,36 %, . 22 nalezeno
C 65,26, H 5,55, N 4,19 %.
P ř í k 1 a d 15 ’
Disodná sůl 7- (2-fényl-2-karboxyacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Benzhydryl-7-(2-f enyl-2-terc.butoxykarbonylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát (0,257 g, 0,399 mmol) se rozpustí v .40 ml 97—100% kyseliny mravenčí a nechá se reagovat jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří k suchu a získá- se odparek, který se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného., Vodné extrakty se spojí, převrství studeným ethylacetátem a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu se získá 0,.209 g kyseliny, která se rozpustí v 40 ml ethanolu a nechá se reagovat s 2 ekvivalenty 2-ethylhexanoátu sodného. Roztok se odpaří ve vakuu, až se vyloučí sraženina. .Roztok se umístí do lednice přes noc, načež se filtrací získá 27 mg disodné soli: NMR (aceton-de) .· 3,75 (m, 5, CO2CH3, C2—H),
4,85 (2-s, 1, postranní řetězec CH],
5,17, 5,28. (í2-d, 1, J = 5,0 Hz, Ce—T) a
5,92 ppm (q, 1, J = 5,0 Hz a 9,0 Hz,
C7—H).
Poznámka: zdvojení některých pásů je způsobeno dl-směsí.
Příklad 16
Benzhydryl-7-D-[ (2-fenyl-2-terc.butoxy- kar bony lamino )acetamido]-3-methoxykarbonyl-3-éefem-4-karboxylát
K. ochlazenému · (—,20 °C), míchanému roztoku N-terc.butoxykaťbonylfenylglycinu (0,222 g, 0,882 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře přidá N-methylmorfolin (0,089 g, 0,882 mmol)., načež se přidá methylchlorformiát (0,097 g, 1,03 mmol). Směs se nechá reagovat 10 minut při —20°C, .načež se směs ochladí na —30° Celsia a přikape se roztok benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4- karboxy látu (0,312 g, 0,735 mmol) v 8 mi tetrahydrofuranu. Směs se nechá reagovat 30 minut ,při —25 0 až —5 °C. Pak se přidá studený ethylacetát, směs se promyje studeným 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením a čhromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá 0,305 gramu '(63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: IČ (OHCls) 1800 cm'1 (,/Haktam C = 0), NMR (CDCb)
185289
1,42 '(s, 9, téřc.butyl),
3,25 (s, 3, CO2CH3),
3,26, 3,75 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, Cž—H),
4,85 (d, 1, J'= 5,0 Hz),
5,32 <(d, 1, J = 6,0 Hz, postranní řetězec CH aCe— H) a
5,82 ppm (m, ,2, C7—H a NH).
Jestliže se aminoester nechá reagovat s N-terc.butoxykiarbonylfenyiiglycinem v přítomnosti kondenzačního činidla (EEDQ), izoluje se výše Uvedený produkt v 42% výtěžku.
Příklad 17
7-D- (2-f enyl-2-amlnoacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Benzhydryl-7-D-[ (B-fěnyl-S-terc.butoxykarbohylaniino Jacetamido] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát (0,168 g, 0,256 mmol) se rozpustí v 95 ml 97—100% kyseliny mravenčí a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který je nerozpustný v CDCb a acetonu-de. Látka se rozpustí ve 3 ml studené kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 10 minut v lázni s ledem, Zředí se n-heptanem a odpaří k suchu. Produkt se rozpustí v 'acéťonitrilu 1(9 ml), přidá se 1 ml vody a pH se upraví na 4,5 zředěným roztokem hydroxidu sodného. Žádná sraženina se nevyloučí. Mrazovou sublimací se získá krystalický produkt, který po přidání 2 kapek vody, 5 kapek acetonitrllu, 4 kapek vody a 4 ml acetonitrilu vykrystaluje.
P ř í k 1 a d 18
Benzhydryl-7-amino-3- (4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylát
Použitím odpovídající 7-thiehylacetamldosloučenlny jako výchozího materiálu se amldický postranní řetězec štěpí postupem podle příkladu 7. Aminoester získaný jako produkt se izoluje v 85% výtěžku.
IČ (CHCb) 1799 cm-1 (/í-laktam C « 0), NMR (CDCb)
2,80 (široký staíglet, NHž),
3,74 (střed ABq pro Cz—H) a
4,85 ppm (m, 4, Ce—H, C7—-H a ester ČH2). Příklad 19
Benzhydryl-7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido ))-3-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl )-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (5 °C), míchanému roztoku benzhydryl-7-,amiho-3-t(4-nitrobenzyloxýkarbonyl)-3-cefem-4-karboxylátu (0,305 g,
0,559 mmol) v 25 iríl tetrahydróf uranu se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,052 g, 0,514 mmol), načež Se přidiá Ď-2-fenyl-2-formyloxyacetylchlorid (0,122 g, 0,615 mmol). Směs se nechá reagovat za chlazení 30 minut. Přidá se ethylacetát, směs se pak promyje Studenou vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu a chromatograflí produktu na silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 0,183 g (48,4 procenta) acylovaného benzhydrylesteru:
IČ (CHCb) 1802 cm“1 (jí-laktam C » 0), NMR !(CDCb)i
3,37, 3,88 (ABq, 2, J ~ 18,0 Hz, Cz—H),
4,67, 4,85 (ABq, ,2, J ~ 14,0 Hz; p-hitrobenzyl CHz),
4,88 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce—H),
5,75 (q, 1, J 1= 5,0 a 9,0 Hz, C7—H),
6,18 (s, 1, postranní řetězec CH),
8,05 ppm (s, 1, CHO).
Příklad 20
7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl j -3-cef em-4-karboxylová kyselina
Postupem popsaným, v příkladu 4, kde benzhydryl-skupina se odstraní reakcí s trlfluoroctovou, kyselinou, se Získá odpovídající kyselina. Produkt krystaluje ze směsi aceton/hexan a získá se 0,081g (65 '%) žlutohnědých krystalů (t. t. 154 až 155 °C). Analýza pro C24H19N3O10Š:
vypočteno
,. C 53,24, H 3,54, Ň 7,76 %, nalezeno
C 53,28, H 3,68, N 7,47 %.
Příklad 21
Benzhydryl-7-[D-(2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido ) ] -3-karboxy-3-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7-(D- (i2-féfcyl-2-f ormyloxyacetamido ))-3-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl) -3-cěíem-4-,karboxylát ,(0,224 g, 0,3 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu á 40 ml methanolu. Přidá se přeredukovaný 5%'Pd/ /C katalyzátor (0,224 g) a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti (tlak vodíku 0,35 MPa) po dobu dvou hodin. Filtrací reakční směsi a odpařením filtrátu k suchu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (190 miligramů). Produkt vykazuje antimikrohiální aktivitu na gram-pozitivní a gram-negativní mikroorganismy.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin obecného vzorce I, kde X je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, R je atom vodíku, benzhýdryl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a Ri je atom vodíku nebo acylskupina vzorceR““CHz— , ik'de R““ je 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 3- furyl a je-li R atom vodíku, farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Rio je Ri, jak definováno výše, Rn je skupina chránící karboxylovou skupinu, a Z‘ je skupina obecného1 vzorceCOOA kde R‘ značí arylalkyl vzorce R“(YU-CH2- , kde R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyl, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Y je O nebo S a m je 0 nebo 1, nebo R‘ značí substituovaný arylalkyl vzorceHE kde R“‘ je R“, jak je definováno1 výše, 2-thienyl nebo 3-thienyl, E je hydroxyl nebo hydroxyl chráněný alkanoylem s 1 až 4 atomy uhlíku, kařboxýl nebo' karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina nebo aminoskupina chráněná alkoxykarbonylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu nebo R‘ značí heteroarylmethyl vzorce kde A je atom alkalického kovu, nechá reagovat se sloučeninou vzorceX—T , kde X má význam uvedený ve vzorci I, a T je atom jodu nebo bromu, v přítomnosti hexamethylfosforamidu a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů s perkarboxylovou kyselinou získají 3-cefemové deriváty a vzniklý sulfoxid se redukuje halogenidem fosforitým a popřípadě se 7-acylskupina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a popřípadě se reacyluje v poloze 7 reakcí s halogenidem nebo aktivním esterem kyseliny R‘—COzH, kde R‘ má výše uvedený význam, popřípadě se deesterifikuje ester 3-karboxylové kyseliny a/nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt se izoluje popřípadě ve formě soli 4-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karboxylové kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS777943A CS195289B2 (en) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Method of preparing cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/462,459 US3953436A (en) | 1974-04-19 | 1974-04-19 | 3,4-Dicarboxycephalosporins and derivatives |
| CS752719A CS195286B2 (en) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Method of preparing cephalosporin compounds |
| CS777943A CS195289B2 (en) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Method of preparing cephalosporin compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195289B2 true CS195289B2 (en) | 1980-01-31 |
Family
ID=25745677
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777943A CS195289B2 (en) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Method of preparing cephalosporin compounds |
| CS777941A CS195287B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin |
| CS777942A CS195288B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777941A CS195287B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin |
| CS777942A CS195288B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS195289B2 (cs) |
-
1977
- 1977-11-30 CS CS777943A patent/CS195289B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777941A patent/CS195287B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777942A patent/CS195288B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS195288B2 (cs) | 1980-01-31 |
| CS195287B2 (cs) | 1980-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS63146863A (ja) | カルボン酸類 | |
| DE2304226A1 (de) | Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen | |
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| US4918068A (en) | Cephem compounds | |
| SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4894371A (en) | 3-substituted-aminomethyl cephalosporin derivatives | |
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4820701A (en) | Penam derivatives | |
| US5371220A (en) | Bicyclo-heterocyclic intermediates for cephalosporin compounds | |
| NO823093L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser. | |
| US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| US4001226A (en) | 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| CS195289B2 (en) | Method of preparing cephalosporin compounds | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
| US4581352A (en) | Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
| US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
| RU2089551C1 (ru) | Производные 3-трифторметил-1-карба-1-детиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и промежуточный продукт для их получения | |
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4490370A (en) | Naphthylglycyl cephalosporin derivatives | |
| CS195286B2 (en) | Method of preparing cephalosporin compounds | |
| US4018933A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them |