CS195287B2 - Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin - Google Patents

Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CS195287B2
CS195287B2 CS777941A CS794177A CS195287B2 CS 195287 B2 CS195287 B2 CS 195287B2 CS 777941 A CS777941 A CS 777941A CS 794177 A CS794177 A CS 794177A CS 195287 B2 CS195287 B2 CS 195287B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cephem
formula
carboxylate
benzhydryl
alkyl
Prior art date
Application number
CS777941A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas O Spry
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/462,459 external-priority patent/US3953436A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to CS777941A priority Critical patent/CS195287B2/cs
Publication of CS195287B2 publication Critical patent/CS195287B2/cs

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin
Vynález se týká způsobu přípravy ceřalosporinových sloučenin obsahujících alkoxykarbonylovou skupinu v poloze 3-dihydrothlazinového kruhu cefemovéhocykllckého systému.
Vynález se týká způsobu .přípravy sloučenin obecného' vzorce I, fenyl nebo benzyl, nebo X je azidoskupina nebo skupina vzorce
kde Z je skupina vzorce
kde
Rs je atom vodíku nebo alkyl s 1. až 6 atomy a
Q je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde
R je atom vodíku, benzhydryl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku kde
Ri je atom vodíku nebo acylskupina vzorce
O kde
R‘ je arylalkyl vzorce kde X je skupina vzorce —ORs, kde R3 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, difenylmethyí, nebo X je skupina vzorce —SR4, kde R4 je
195
R“(Y)m-CH2kde
R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty tvoří 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyl, nltroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, .
' Y je O nebo S a m je O nebo 1, nebo
R* značí substituovaný arylalkyl vzorce H
E kde
R“‘ je R“ jak je definováno výše, 2-thlenyl neboi 3-thienyl, E je hydroxyl nebo hydroxyl chráněný alkanoylem s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl nebo karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina nebo aminoskupina chráněná alkoxykarbonylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo
R‘ značí heteroarylmethyl vzorce R““CHz— kde
R“ “ je 2-thienyl, 3-thlenyl, 2-furyl nebo
3-furyl, a jestliže Rje atom vodíku, Farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
Y“T ϊ (Μ
COOR/f kde
Rio je Ri jak je definováno výše,
Rn je skupina chránící karboxylovou skupinu a /
Z‘ je skupina obecného vzorce
O· kde
A je atom bromu, chloru nebo zbytek smíšeného1 anhydrydu vzorce
O
II —O—C—O—alkyl kde !8 7 alkyl je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
X—T kde
X má význairi uvedený u vzorce I výše a
T je atom vodíku nebo alkalického kovu, a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů, s perkařboxylovou kyselinou získají 3-cefemové deriváty a vzniklý sulfoxid se redukuje halogenidem fosforitým a popřípadě se 7-acylskupina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a poipřípadě se reacyluje v poloze 7 reakcí s halogenidem nebo aktivním esterem kyseliny R‘—CO2H, kde R‘ má výše uvedený význam popřípadě se deesterifikuje ester 3-karboxylové kyseliny a/nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt se isoluje popřípadě ve formě soli 4-karbůxyloivé kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karboxylové kyseliny.
Je známá celá řada antibiotik cef alosporinové řady. Tato veškerá antibiotika vykazují stejnou základní cyklickou strukturu, obsahující čtyřčlenný /3-laktamový kruh připojený k šestičlennému dihydrothiazinovému kruhu, a jedno od druhého se liší strukturou a biologickými účinky. Strukturně se známá eefalosporinová antibiotika odlišují . navzájem v typu 7-acylamidosubstituentu a také v typu substituentu v poloze 3 dihydrothiazinového kruhu. Desacetoxycefalosporanová kyselina, například cefalexin, má 3-methylsubstituent. Řada známých cefalosporinů má substituovanou methylskupinu v poloze 3. Desacetoxycefalosporiny mají 3-hydroxymethylsubstituent. 3-Alkylthiomethyl a ..
3-heteroarylthiomethylcefalosporiny jsou rovněž popsány. Nedávno byly určité 3-méthoxymethylcefalospořiny popsány v U. S. patentu č. 3 665 003 a 3^brommethylcefalosporiny byly popsány v US patentech č. 3 647 788, 3 668 203 a 3 637 678.
Kromě 3-methyl- nebo 3-substituovaných methylcefalosporinů byly také uvedeny 3-formylsubstituované cefalosporiny. V U.S. patentu 3 351 596 z 7. XI. 1976 uvádí Chamberlin způsob zahrnující reakci 3-hydroxymethyJ-7-acylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s diazosloučeninou za vzniku esteru
3-formylcefalosporinu, načež se nechá reagovat ester s oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující kysličník manganičitý a kysličník chromový. Obdobná reakce je popsána v belgickém patentu č. 768 653. Odpovídající 3-formylcefalosporinsulfoxidy jsou popsány v US patentu č. 3 674 784.
Jiná skupina cefalosporinů, odlišující se v typu substituentu v poloze 3, je popsána v holandské publikované přihlášce č. 7206, 931, kde jsou popsány určité 3-nesubstituované cefalosporiny, jakož i způsob jejich přípravy dekarbonací odpovídajících 3-formylsloučenin. / .
7-Acylamlno-3-karboxycefem sloučeniny a jejich deriváty se připravují oxidací acyklických nebo cyklických acetátů esterů. 7-acylamino-3-formyl cefem-4-karboxylové kyseliny N-bromsukcliiimidem za vzniku meziproduktu 7-acylaníino-3-[alkoxykarbonyl nebo 2-bromalkoxykarbonyljcefem derivátu.Sloučenina posledního typu se pak deesterifikuje za vzniku odpovídající 3-karboxylové kyseliny. Deriváty 3-karboxyskupiny, jako estery, thioestery, amidy, acylazldy a podobné skupiny,' sě připraví reakcí chloridu 'kýseliny nebo smíšeného^ anhydridu cefem-3-karboxylové kýseliny s příslušným nukleofilním činidlem. Odstranění esterové chránící skupiny v poloze 4 se získají nové antibioticky účinné sloučeniny, které se -mohou použít pro. boj s infekcí způsobenou gram-positivními a gram-negativními mikroorganismy. „
7-Methoxysloučeniny se připravují ze 7-methoxy- výchozích sloučenin, to jest odpovídajících halogenidů nebo anhydridů 7-methoxy-3-karboxylových kyselin.
Výrazy použité v předcházející definici sloučenin mají následující význam:
- Výraz „alkyl s 1 až, 6 atomy uhlíku“ zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, pentyl, n-hexyl, cyklohexyl a podobné alifatické uhlovodíkové řetězce,
Do’ definice skupiny —ORí jsou zahrnuty skupiny jako hydroxyl, methoxyl, ethoxyl, mpropoxyl, isopropoxyl, n-hutoxyl apod.
Příklady skupin vzorce i
jak. -jsou definovány výše, jsou aminoskupina, méthylamlňoskupina,.ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupiná, isopropylaminoskupina, butylamlnoskupina.
jestliže je ve výše uvedené definici R“ substituovaný fenyl, může být R“ mono- nebo disubstituovaný halogenfenyl, jako je 4-chlorfenyl, 2,6-díchlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlořfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-chlor-4.-fluorfényl, 2-fl.uorfenyl apod., mono-· nebo dihydroxyfenylskupina, jako je 4-hydroxyfenyl, 3-h.ydrpxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl apod., mononitrofenylskupina jako 3- nebo
4-nitrofenyl, mono- nebo disubstituovaný alkylfenylskupina, jako je 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-ethylfenyl, 3-n-propylfenyl apod.
Také R“ je disubstituovaný fenyl, kde substituenty mohou být různé, například 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 3-chlor-4-hydroxyfenyl, 2-methoxy-4-bromfenyl, 4-ethyl-2-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-nitrofenyl, 2-hydroxy-4-chl'orfenyl a disubstituovaný fenyl s různými substituenty.
Výraz „chráněná karboXyskupina“ se tý6 ká karboxyskupiny chráněné jednou z běžně používaných esteróivých chránících skupin pro karboxylové skupiny, které blokují nebo chrání karboxylovou skupinu během průběhu reakce na ostatních funkčních místech sloučenin. Takové chráněné karboxylové skupiny se používají pro snadné štěpení hydrolysou nebo, hydrogenolysou na odpovídající karboxylovou kyselinu. Příklady chrámcích skupin pro karboxylové kyseliny jsou terc.butyl, benzyl, p-methoxyl, alkanoyloxymethyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylu, /3-jodethyl, p-nitrobenzýl, difenylmethyl (benzhydryl), fenacyl, p-halogenfenacyl, 2,2,2-trichlorethyl apod. skupiny tvořící esterovou část molekuly. Typ těchto skupin tvořících ester není rozhodující, pokud vzniklý ester je stabilní za reakčních podmínek popsaných dále. Výhodnou skupinou chránící karboxylovou skupinu je benzhydryl, p-nitrobenzyl, terc.butyl, :/3,i/3,j3-trichlorethyl, p-methoxybenzyl a /3-jodethyl, •nejvýhodnější je benzhydryl, p-methoxybenzyl a terc.butyl.
V předcházejících definicích nejsou chránící skupiny pro karboxyskupinu vyčerpávajícím způsobem definovány. Funkcí těchto skupin je chránit reaktivní funkční skupiny během přípravy požadovaných produktů a pak odštěpit bez porušení zbylé molekuly. Mnoiho těchto chránících skupin je dobře známo z literatury a použití jiných skupin, jako jsou skupiny popsané v J.F.W. McOmnie, „Protective.' Groups in Organic Chemistry“ Plenům Press, 1973, je rovněž vhodné.
Příklady acylskupin o · jak jsou definovány výše, jsou acetyl, propiOnyl, butýryl, hexanoyl, heptanoyl, 2-péntenoyl, akryloýl, 5-aminoadlpoyl, chloracetyl, bromačetyl apod;
Příklady acylskupin • ·. · O ; 'II. ·
R“_C— jsou benzo.yl, 2,6-dimethoxybenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-methylbenzóyl, 3,4-dichlorbenzo.yl, 3-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl apod.
Příklady acylskupin
O kde
R‘ je skupina vzorce R“—(Y]m—CH2— a m je 0, jsou cyklOihexa-l,4-dien-l-acetyl, fenylacetyl, 4-chlorfenylacetyi, 3-hydroxyfenylacetyl, 3-kyanofenylacetyl, 4-hydroixy-3-methylfenylacetyl, 4-bromfenylacetyl, 4188287
-ethoixyfenylačetyl, 4-nltrofenylacetyl, 3,4-dlmethoxyfenylacetyl apod., a Jestliže tn jé 1 a Y atom kyslíku,. Jsou acylskupíny fenoxyacetyl, 3-hydroxyfenoxyacétyl, 4-chlorfenoxyacetyl, 3,4-dichlorfenoxyacetýl, 2-cblorfenoixyacetyl, 3,4-dimethylfenoxyacetyl, 4-isopropylfenoxyacetyí, 3-nitrofenoxyacetyl a podobně substituované fenoxyacetylskuplny, a jestliže m je 1 a Y je S, jsou příklady fenylthioačetylskupin fenylthioacetyl, 2,5-dichlorfenylthioacetyl, 3-chlor-4-fluorfenylthioacetyl, 3-bromfenylthióacetyl a podobné acylskupíny.
Příklady acylskupin, kde R‘ je substituovaný arylalkyl vzorce
H
E :
jsou hydroxysubstituované arylalkylskupiny, jako je 2-hydrOxy-2-fenylacetylskupina vzorce
nebo 2-formyloXy-2-fenylacetylskupina vzorce
OCHO a podobné skupiny, kde fenylový kruh je substituován, jako je. například 2-hydroxy-2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl ] acetyl, 2-í ormyloxy-2 (4-hydroxyf enyl) acetyl, 2-hydroXy-2- {3-bromfenyl)acetyl, 2-f ormyloxy-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyf enyl ] acetyl, 2-formyloxy-2- (3-chlor-4-methoxyfenyl) acetyl, 2-hydroxy-2-(3-chlorfenyl)-acetyl apod.
Příklady acylskupíny, kde R‘ je karboxylem nebo alkoxykarboiíylem substituovaná arylalkylskupina, je 2-fenyl-2-karboxyacetyl, 2-f enyl-2-ter c.butoxykarbonylacetyl, 2- (4-chlorfenyl) -2-benzyloxykarbonylacetyI, 2- (3-nitrofenylj-2-karboxyacetyl apod.
Jestliže R* je aminoskupinou substituovaná arylalkylskupina nebo její derivát, acylskupiny pak jsou 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylamino) acetyl, 2- (4-hydroxyf enyl) -2-aminoacety 1 a podobné acylskupíny.
Příklady acylskupin O kde
R* je heteroarylmethylskupina vzorce R“‘—CHz—, jsou 2-thlenylacetyl, 3-thíenylacetyl, 2-furylacetyl.
Nové sloučeniny vzorce I jsou cefemy s deriváty prvého řádu, jako jsou amidy, thioestery, estery a acylazldy karboxylově skupiny v poloze G—3; připraví se reakcí příslušného nukleofilního1 činidla se smíšeným anhydridem nebo halogenidem kyseliny esteru 7-acylamido-3-karboxy-3-(nebo 2)-cefem-4-karboxylové kyseliny. Tyto postupy pro přípravu derivátů karboxylově kyseliny jsou dobře známé v chemii cefalosporinu á jsoiu běžné v jiných oblastech organické chemie. Estery, thioestery a amidy se tak běžně připraví reakcí příslušného alkoholu, thiolu nebo aminu s aktivní karboxylovou funkční Skupinou, nappříklad s halogenidem kyseliny nebo smíšeným anhydridem.
Halogenidy kyselin nebo smíšeně anhydridy se připraví z esterů 7-acylaminó-3-karboxy-3- (nebo 2) -cefeih-4-karboxylové kyseliny běžně známými postupy. Obecně se smíšené anbydridy připravují dvoustupňovým postupem, který zahrnuje
a) reakci'3-karbo.xycefemu s 1 ekvivalentem terciárního aminu, jako. je ťriéthylamin, N-methylmorfolin nebo diethylanilin, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě asi od—10 °C do 0°C a
b) reakci soli vzniklého terciárního· aminu s alkylchlorforipiáty s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, jako je methylchlorformiát, ethylchlorformiát, propylchlorforroiát, isobutylchlorformiát a podobné nižší alkylchlorformiáty.
Příklady smíšených anhydridů přípravitelných tímto postupem jsou:
benžhydryl-7- (2-thienylace tamldo) -3-ethylkarbonyldioxykarbónyl-3-cefem-4-karboxylát
4‘-metboxybenzyl 7-(3-thienylace tamldo)-3-methylkarbonyldioxykarbonyl-3-eeíem-4-karhoxylát, terc.butyl-7-fenyiacetamído-3-isa‘butylkarbonyldioxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7-fenoxyacetamido-3-ethylkarbonyldioixykarbonyl-3-cefem-4-kari)OKylát, ·
4‘methoxybenzyl-7-acetamido-3-methylkarbonyldioixykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydry 1-7-( 2-thiazolylacetamido )-3-m -butylkarbonyldioxykarbonyl-3-ceíem-4-karboxylát, terc.butyl-7-{2,5-dichlorfenyIthioacetami19 9^ 8 7 9 do)*3-ethylkarbonyldloxykárbonyl-3-cefem-4-karboxylát a odpovídající sloučeniny 2-cefemu. Tyto sloučeniny se mohou nechat reagovat in šitu s požadovaným nukleofilním reakčním činidlem.
Halogenidy kyselin esterů 7-acylamino-3-karboxy-3-(nebo 2)cefem-4-karboxylové kyseliny se připraví reakcí příslušného·: halogenačníhq činidla a sodné soli cefemové kyseliny. Sodná sůl karboxylové skupiny v poloze C-3 se jednoduše připraví suspendováním roztoku kyseliny v ethylacetátu s vodným roztokem hydrogenuhličiťanu sodného. Sodná sůl, která je rozpustná v ethylacetátu, zůstane v organické fázi, která se může oddělit, vysušit běžnými sušícími činidly, jako je bezvodý síran sodný, bezvodý síran hořečnatý nebo· molekulární síta. Sodná sůl se tak může isolovat nebo se může nechat reagovat v ethylacetátovém roztoku s požadovaným halogenačním reakčním Činidlem a získá se halogenid kyseliny. S výhodou se sodná sůl isoluje a suší před použitím pro přípravu halogenidu kyseliny. Obecně se chloridy kyselin připravují reakcí sodné soli esteru 7-acylamino-3-karboxy-3-(nebo 2J-cefem-4-karboxylové kyseliny s 2 až 3 ekvivalenty oxalylchloridu v methylenchloridu v přítomnosti několika kapek dimethy lformamidu při teplotě 0 až —5 °C. Chlorid kyseliny se pak isoluje odpařením reakčiií směsí při nízké teplotě k suchu a bez dalšího čištění se pak použije pro přípravu derivátů esterů 7-acylamlno-3-karboxy-3-{ neboi 2j-cefem-4-karboxylově kyseliny. Bromid kyselin se připraví obdobným způsobem použitím bromidu fosforitého nebo thionylbroihidu jako halogenačního činidla. Příklady halogenidů kyselin, které se mohou připravit ; výše popsaným způsobem, jsou:
benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-chlorkarboinyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7- (4-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butoxykarbamylbutyl)-3-chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7-(4-methoxyfenylácetamido )-3-chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7-jodacetamido-3-chIorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benžhy dryl-7-(4-chlórf enylthioacetamido ]-3-chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7-acetamido-3-chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhýdryl 7-(3-thienyIacetamido)-3chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7-benzamido-3-chlorkarbonyl-3-eefem-4-karboxylát,
XO odpovídající 2-eefem sloučeniny a odpovídající 2-cefem a 3-cefem-3-brqmkarbohylsloučeniny.
Příprava výchozích sloučenin, esterů 7-acylamino-3-karboxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny §e může provádět následujícím způsobem:
1) připraví se ester 7-acylamino-3-formylcefem-4-karboxylové kyseliny;
2) připraví se acetal (cyklický nebo acyklický) 3-formylové funkční skupiny;
3) provede se konverse acetalu na odpovídající diester cefem-3,4-dikarboxylové kyseliny reakcí acefalu s N-bromsukcinimidem v přítomnosti iniciátoru volných radikálů v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 20 do 100 °C;
4) deesterifikpje se ester 3-karboxylové kyseliny za vzniku odpovídající 4-alkoxykarbonylcefem-3-karboxylové kyseliny.
Postup pro přípravu 3-karboxy cefemových výchozích materiálů se může provádět na materiálech s postranními řetězci nejvhodnějšími pro preparativní postup (vzhledem k dostupnosti nebú stabilitě k reakčním podmínkám), načež se postranní řetězce mohou nahradit za jiné 7-acylaminické postranní řetězce výhodné pro maximální biologickou aktivitu běžným štěpením a reaicylací. Meziprodukty těchto transacylačních postupů jsou odpovídající 7-aminocefemové deriváty. .
Pro zjednodušení jsou halogenidy kyselin (chloridy a bromidy) a smíšené anhydridy esterů 7-acylamino-3-karboxy-3-(nebo 2)cefem-4-karboxylových kyselin níže uváděny jako „ aktivované 3-karboxycefemy“ nebo jako „aktivované 3-karboxycefemové výchozí sloučeniny“.
Jak bylo uvedeno výše, halogenidy kyselin a smíšené anhydridy esterů 7-acylamino-3-karboxy-3- (nebo 2) cef em-4-karboxylových kyselin jsou výhodnými meziprodukty pro· přípravu jiných cefemových sloučenin, které jsou deriváty prvého řádu karboxylové skupiny v poloze C-3 cefemového kruhu. Tak aktivované 3-karboxycefemové meziprodukty se nechají reagovat s alkoholy za vzniku diesterů cefém-3,4-dikarboxylové kyseliny, s thioly za vzniku cefemů s thioesterΟνου. skupinou v poloze C-3 nebo s aminy nebo deriváty aminů za vzniku cefemů s aminokarboiiylovou (karbamoylovou) skupinou nebo jejich derivátů v poloze C-3. Obdobně reakce aktivovaného 3-karboxycefemu s azidovým iontem (např. z azidu sodného) poskytne odpovídající acylazid.
Cefemové diestery se připravují reakcí alkoholů s aktivovanými 3-karboxycefemovými výchozími sloučeninami (halogenidy kyselin nebo smíšené anhydridy) v inertním organickém rozpouštědle, například methylehchlóridu, chloroformu nebo tetrahydrofuranu, obvykle v přítomnosti basického reakčního činidla, jako je terciární amin nebo hydrogenuhličitan sodný. Například benz.hydryl-7-fenylacetamido-3-chlorkarbonyl19S ' ' 1 '· ’
-2-cefem-4-karboxylát se nechá reagovat s
4-methoxybenzylalkoholem s tetrahydrofuranu v přítomnosti přebytku hydrogenuhličitanu sodného za vzniku benzhydryl-7-fenylacetamÍdo-3-(4-methOxybenzoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylátu.
Cefemy s thioesterovou funkční skupinou v poloze C-3 se mohou připravit reakcí aktivovaného 3-karbotxycefemu s merkaptanem v inertním organickém rozpouštědle, například methylenchlorldu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo acetonitrllu.
To je standartní postup pro přípravu thioesterů, který je dobře dokumentován v chemické literatuře. I když přítomnost basických reakčních činidel, například triethylaminu nebo uhličitanu sodného, není rozhodující pro přípravu těchto thloesterů, po'užívají se tyto reakční činidla pro snížení kyselosti reakční směsi a tak zkrácení reakční doby a zvýšení výtěžku produktu.
Příklady merkaptanů, které se mohou použít pro přípravu thloesterů, jsou methanthiol, ethanthiol, 2-propanthiol, 1-butanthiol, 2-methyl-2-butanthiol, 1-pentanthiol, 1-hexanthiol, thiofenol, benzylthiol a heteroarylthioly, jako je 5-tetrazolthiol nebo 1,3,4-thiadiazol-2-thiol. Například terc.butyl-7-(2,5-dichlorfenylthio)-acetamido-3-ethylkarbonyldioxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát . se nechá reagovat s 1,1 ekvivalentem 2-propanthiolu v tetrahydrofuranu v přítomnosti 1 až 10 ekvivalentů hydrogenuhličitanu sodného při teplotě místnosti a získá se terc.butyl-7- (2,5-dichlorfenylthio )acetamld'O3- (2-propylthio )karbonyl-3-cefem-4-karboxylát.
Specifickými příklady thioesterových meziproduktů pripravitelných výše uvedeným způsobem jsou:
benzhy dryl-7-f enoxyacetamido-3- (methylthio)-karbonyl-3-cefem-4-karboixylát,
4‘-methoxybenzyl 7-acetamÍdo-3-[ (1-pentylthioi) karbonyl ] -2-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7- (1,4-cyklohexandienylacetamido) -3- [ (2-propylthio jkarbonyl ] -3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (fenylthio) karbony l-3-cefem-4-karboxylát, benzhy dryl-7-f enylacetamido-3- (benzylthio!) karbonyl-2-cef em-4-kar boxylát, benzhydryl-7- [ (4-chlorf enylthio) acetamido] -3- (l,2,3,4-tetrazol-5-merkapto Jkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (2-butenamido )-3-((1,
3,4-thiadiazol-2-merkapto) karbonyl ] -3-cefem-4-karboxylát a terc.butyl-7- (2-thienylacetamido) -3- (ethylthio) karboinyl-2-cefem-4-karboixylát.
187
Biologicky aktivní cefemové thioestery se připraví z výše uvedených meziproduktů převedením na S-cefemdeřiváťy (z 2-cefem sloučenin) a odštěpením chránící skupiny karboxylové skupiny C-4, jak byto uvedeno výše. Příklady aktivních thioesterů dostupných výše popsaným postupem jsou: ...
7- (2-thienylacetamido) -3- (butylťhio) karbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-acetamido-3-(methylthio)karbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
7-j odace tamido-3- (f enylthio) -acetamido-. -3-cefem-4-karboixylová kyselina,
7-fenylacetamido-3- (l,3,4-thiadiazol-2merkaptokarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7- (1,4-cyklohexyldienylacetamido )-3-((2-propylthiO)karbonyl]-3-cefem-4-karbo.xylová kyselina,
7- (2-thienylacětamido) -3- (hexylthio-) karbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina a
7-(2-furylacetamido)-3-(ethylthio) karbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
Aktivované 3-karboxycefemderiváty se převedou na 3-aminokarbonyl- nebo 3-substituo- váný aminokarbonylcefemsloučeniny reakcí s 1 až 5 ekvivalenty činidla s aminoskupinou. Tato technika je standardním postupem pro přípravu amidoderivátů a byla aplikována v mnoha oblastech organické chemie, včetně oblasti chemie antibiotik penicilinu a cefalosporlnu, například při přípravě amidického postranního řetězce těchto sloučenin. Vzhledem k citlivosti (3-laktamové funkční skupiny aktivovaného 3-karboxycefemového derivátu k ataku aminů a aminoderivátů provádí se příprava 3-amino(nebol substituovaná amino+)karbonylsloučeniny s výhodou při teplotách nižších, než jsou teploty, při nichž probíhá reakce za vzniku amidu; problém spojený s možným otevřením kruhu /3-laktamu se tak zamezí nebo alespoň podstatně sníží. Reakce aminů nebo aminoderivátů s aktivovanými 3-karboxycefemderiváty (chloridy kyselin nebo smíšenými anhydridy) se s výhodou provádí při teplotě —70 °C až —80 °C v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, acetonitril a podobná inertní organická rozpouštědla.
Určitý typ připraveného cefemového derivátu samozřejmě na typu aminu nebo derivátu použitého při přípravě.
Reakce výše definované aktivované 3-karboxycefemové výchozí sloučeniny s amoniakem poskytuje odpovídající primární amid, (3-aminokarbonylcefem). Tyto primární amidoderiváty se mohou také připravit redukcí
1952^7 odpovídajících3-azidokarbonylcefemsloučenin způsobem popsaným dále.
Primární aminy reagují s chloridem 3-karboxycefemové kyseliny nebo odpovídajícím smíšeným anhydridem za podmínek popsaných výše, za vžnikp odpovídajícího sekundárního amidu (3-monoalkyl nebo monoary laminokar bony lcef emů), Primární aminy použitelné pro přípravu těchto sloučenin jsou methylamln, ethylamin, 2-propylamin, butylamin, cyklohexylamin, anilin, p-toluidin, benzylamin a podobné primární aminy. Jestliže se při podobném postupu použijí sekundární aminy, jsou vznikající produkty terciární amidy (3-disubstituované aminokarbonylcefemy). Sloučeniny,, které je možno zahrnout do rozsahu výrazu „sekundární amin“ a. které jsou použitelné, zahrnují dialkylaminy, jako je dimethylamin, diethylamin, diisopropylamin, cyklohexylmethylamin, benzylethylamin a di-n-butylamin, arylalkylaminy, jako je N-methylanilin, N-ethylanilin, N-methyl-o-toluidin a N-isopropylanilin, cyklické aminy, jako je morfolin, piperidin a pyrřolidin a podobné aminy.
. Benzhydryl-7-fenylacetamido-3*ethylkarbonyldioxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát reaguje s 2 ekvivalenty terc.butylaminu v tetrahydrofuranu při — 73 °C (lázeň suchého ledu v acetonu) a získá se benzhydryl-7-f enylacetamido-3-(terc.butylaminokarbosnylj-3-cefem-4-karboxylát. Obdobně morfolin reaguje za stejných podmínek s 4‘-methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3-bromkarbonyl-2-céfem-4-karboixylátem za vzniku 4‘-methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-morfolinkartionyl-3-cefem-4-karboxylátu. Jestliže terc.butyl 7-(l,4-cyklohexadienylacetamido)-3-(terc.butylkarbonyldioxykarbonyl)-3-cefem-4-karboxylát reaguje s 2,5 ekvivalenty N-methylanilinu v methylenchloridu při —76 °C po dobu jedné hodiny, produkt se isoluje a chromatografií se získá terc.butyl 7-(l,4-cylkohexadienylacetami- ‘ doi) -3- (n-methylanilinokarbonyl) -3-cefem-4-’ -karboxylát.
Příklady 3-aminokarbonylsloučenin dostupných výše uvedeným způsobem jsou:
benzhydry 1-7-( (2,5-dlchlorfenylthio)acetamido ] -3-aminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7-propionamido-3-methylaminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7- (4-methoxyfenylacetamido) -3- (diisopropy lamino) karbony l-2-cefem-4-karboxylát,
4‘-meth'oxybenzyl 7- (3,4-dichlorbenzamido)-3-anillnokarbonyl-3-cef em-4-karboxylát, terc.butyl·?-(1-tetrazolylacetamido)-3-piperidlnokarbonyl-2-cefem-4-karbóxylát, benzhydry 1-7- (2rthíenylácetamido )-3-pyrro.lidinokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7-f enylacetamido-3- (N-methyl-o-toluidinokarbonyl)-2-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7-chloracetamido-3-aminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát a
-methoxybenzyl 7-[ (2,5-dichlorfenylthio J acetamido ]-3-ethylaminokarbonyl-3cefem-4-karboxylát.
Sloučeniny s aminoskupinou (to' jest sloučeniny s nukleofilníni atomem dusíku s aktivním atomem vodíku) jiné než amlnosloučeniny uvedené dosud reagují obdobně s aktivovanou 3-kařboxycefemovou sloučeninou a získají se očekávané deriváty prvního řádu 3-karboxycefamů. Takové aminosloučeniny zahrnují hydroxylaminy, Ci až C7 alkoxyaminy, hydraziny, fenylhydraziny, Ci až C3 hydrazidy a quanidiny.
Obecně reakce těchto sloučenin se provádějí za stejných podmínek, jaké jsou výše uvedeny pro reakce primárních nebo sekundárních aminů s aktivovanými 3-karboxycefemovými deriváty.
Hydroxylaminy reagují s estery 7-acýlamino-3-„aktivovaný“karboxy-3- (nebo 2)cefem-4-karboxylové kyseliny při nízké teplotě (—70 °C až —80 °C) a získají se odpovídající deriváty hydroxamové kyseliny. Příklady těchto hydroxylaminových reakčních činidel jsou hydroxylamin, methylhydroxylamin, ethylhydrdxylamin, feriylhydroxylamin, propylhydro'xylamln a o-tolylhýdroxylamin. Alkoxyaminy reagují s aktivovanými 3-karboxycefemoyými deriváty za vzniku Odpovídajících esterů hydroxamové kyseliny. Příklady alkoxyamlnů, které se mohou použít při přípravě esterů hydroxamových kyselin, jsou methoxyamin, ethoxyamin nebo benzyloxyamin.
Hydroxylamin a jeho deriváty, jak jsou příkladem uvedeny výše uvedenými sloučeninami, se v mnoha případech používají nebo· přidávají k reakční .směsi ve formě solis kyselinou. Běžnými solemi používanými pro tento účel jsou hydrochloridy nebo p-tosyláty (p-toluensulfonáty).
Benzhy dryl-7- (2-thienylacetamido) -3-chlorkarbonyl-2-cefem-4-karboxylát reaguje s 1,1 ekvivalentu methoxyaminu v tetrahydrofuranu při — 76 °C a získá se benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-metho«y aminokarbonyl^-cefem-á-karbQxylát. 4‘-Methoxybenzyl-7-butyramido-3-methylkarbonyIdioxykarhoriyl-3-cefem-4-karboxylát reaguje s 1,1 ekvivalentu fenylhydroxylaminu v methylenchloridu při — 76 °C a získá se 4‘Tmethoxybenzyl-7-butyramido-3-fenylhydroxamidokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát.
Příklady hydroxamových kyselin a jejich esterů jsou:
13^287 benzhydryl-7- (4-f luorfenylacetamido)-3-hydroxyaminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (2-thienýlacetamidoj-3-methýlhydroxaminokarbonyl-2-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7- (4-methoxyfenylacetamido) -3-methoxyaminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhyďryl-7- [ (2,5-dichlorf enylthio) acetamido]-3-benzyloxyaminokarbohyl-2-Cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7-acetamldo-3-ethylhydroxaminokarbOnyl-3-cefem-3-karboxylát, terc.butyl-7-fenoxyacetamido-3- (o-tolylhydroxaminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (4-kyanobenzamido) -3-ethoxyaminokarbonyl-2-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido} -3-fenylhydroxaminokarbonyl-2-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7- (4-trif luormethylf enylacetamido)-3-methoxyaminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát.
Jiné nukleofilní dusíkaté sloučeniny, které jsou použitelné pro přípravu amidu analogických derivátů karboxylové kyseliny v poloze C-3, jsou hydraziny, fenylhydraziny, hydrazidy, jako je acetylhydrazid nebo propionohydrazid, a quanidin. Tyto sloučeniny reagují s aktivovanou 3-karboxycefemovou výchozí sloučeninou za stejných podmínek, jak bylo definováno výše pro primární a sekundární aminy, to jest v inertním organickém rozpouštědle při nízké teplotě. Například benzhydryl-7-acetamido-3-ethylkarbonyldioxykarl)onyl-2-cefem-4-karboxylát reaguje s 1,0 ekvivalentem fenylhydrazinu v methylenchloridu při —76 °C za vzniku benzhydryl-7-acetamido-3-fenylhydrazinokarbonyl-2-cefem-4-karboxylátu. Obdobně terc.butyl-7-benzamldo-3-chlorkarbonyl-3-cefem-4-karboxylát reaguje s 1,0 ekvivalentem acethydrazidu v tetrahydrof uranu při —76 °C za vzniku terc.butyl-7-benzamido-3-acetylhydrazinokarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu.
Příklady jiných sloučenin cefemových připravitelných reakcí aktivovaného 3-karboxycefemderivátu a guanidinu, hydrazinu, fenylhydrazinu nebo hydrazidu, jsou:
benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-guanidinokarbonyl-2-cefem-4-karboxylát, terc.butyl-7-fenoxyacetamido-3-hydrazinokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát,
1B
4‘methoxybenzyl-7-chloraeetamido-3-fénylhydrazinokarbonyl-3-cefem-4-karboxýlát, terc.butyl-7- (2-thienylacetamido }-3-guanidinokarbonyl-2-cefem-4-karboxylát, :: benzhydryl-7- (2-f urylacetamido) -3-hydrazinokarbonyl-3-cefem-4-karboxylát, benzhydryl-7- (2-chlarfenylacetamido j -3-acetylhydražinókarbohýÍ-2-cefem-4-karboxylát a
4‘-methoxybenzyl 7-propionamido-3-fenylhydrazinokarbonýl-3-cefem-4-karboxylát.
Aktivované 3'karboxycefemové výchozí sloučeniny reagují také s jinými nukleofilními činidly, jako je azidový ion, za vzniku odpovídajícího acylazidu. Obecně reakce s ažidovým iontem se provádí obdobně jako výše popsané reakce smíšených anhydridů a halogenidů kyselin. Zdrojem azidového iontu je například azid sodný nebo teťramethylguanidiumazid, které reagují s aktivovaným meziproduktem 3-karboxyceíemu v inertním organickém rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofurán nebo dimethylformamid, při teplotě místnosti. Produkt, ester 7-acylamino-3-azidokařbonyl-2 (nebo 3)-cefem-4-karboxylové kyseliny, je důležitým meziproduktem přo přípravu 7-acylamino-3-aminokarbonyl-3-cefem-4-karboxylových kyselin, aktivních antimikrobiálních sloučenin podle vynálezu. Azidokarbonylcefemy se redukují hydrogenací v methanolu při 0,35 MPa v přítomnosti 5% paládia na uhlí (předredukováno při 0,35 MPa 15 mintít) a Získá se odpovídající amid, ester 7-acylaminoi-3-aminokarboriyl-3- (nebo 2)cefem-4-karbOXylové kyseliny.
Estery cefem-á-karboxylové kyseliny obsahující deriváty prvého řádu na karboxyskupině v poloze 3 se mohou převést přímo1 na biologicky aktivní sloučeniny: a) převedením na 3-cefemderivát (jestliže sloučenina je původně 2-cefem}; b) odštěpením esterové skupiny chránící C-4 karboxylovou skupinu.
Přesmyk 2-cefem-derivátů na odpovídající 3-cefemsloiučeniny se provádí oxldoredukčním postupem, dobře známým v chemii cefalosporinu. Obecně se tento postup provádí nejprve oxidací 2-cefemsloučeniny, například m-chlorperbenzoovou kyselinou, za vzniku odpovídajícího derivátu 3-cefem-l-oxidu, který se pak redukuje trojvaznou sloučeninou fosforu, jako je bromid fosforitý nebo chlorid fosforitý, s výhodou použitím dimethylformamidu jako rozpouštědla.
Je třeba zdůraznit, že tento přesmyk se může provádět v kterémkoli z několika stupňů postupu pro přípravu aktivních sloučenin. S výhodou se konverse 2-cefemových sloučenin na 3-cefemové sloučeniny může provádět v tom stupni, kde 2-cefemsloučenina nemá volnou karboxylovou skupinu ne18 stá 7 17 bo amínoskúpinu. Ták při aplikaci ha příprávu zejména aktivních sloučenin se konverse běžně provádí u 2-cefemoVých meziproduktů s acylaminoskupihůu (s každou v acylu popřípadě přítomnou karboxyskupinou nebo aminoskupinou chráněnou) v poloze C-7 s esterem chráněnou karbůxyiovoů skupinou v poloze 4 s esterem, thiosterem nebo amidoskupinou v poloze C-3. I když pořadí přesmyku v reakčních sledech není rozhodující, pak, pokud to podmínky dovolují, je experimentálně nejvýhodnější provádět přesmyk, až C-3 substituent odpovídá konečnému produktu.
Štěpení esterové části molekuly na C-4 na volnou 4-karboxylovou skupinu se provádí běžným způsobem, přičemž použití specifických metod závisí na přítomnosti určité esterové chránící skupiny. Například benzhydryl, terc.butyl a p-methoxybenzyl skupiny se snadno odštěpí reakcí s kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, obvyklé v přítomnosti stabilizátoru karboniových iontů, jako je anisol. Deesterifikace i/J,/3,/3-trichlorethyl a 2-jodethylesterů se provádí reakcí se zinkem a kyselinou, jako je kyselina mravenčí, octová nebo chlorovodíková. Štěpení p-nitrObénzylesterové chránící skupiny se obvykle. provádí hydrogenací esteru v přítomnosti paládia, rhodia apod., v suspensi nebo na nosiči jako je síran barnatý, uhlí, kysličník hlinitý apod. Je třeba uvést, že tyto metody se rovněž mohou použít pro odštěpení chránících skupin, které mohou být přítomné v libovolném místě cefemové sloučeniny.
Volné kyseliny tvoří soli karboxylových skupin s kteroukoli anorganickou a organickou basí. Farmaceuticky vhodné soli se tvoří reakcí volných kyselin s basemi, jako je hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, 2-ethylhexanoát draselný, uhličitan vápenatý, ethylamin, 2-hydroxyethylamin apod. Výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy. Výhodná base pro tvorbu draselné soli je 2-ethylhexanoát draselný. Soli se mohou převést na volné kyseliny okyselením. Volné kyseliny a jejich soli se považují za ekvivalentní.
Cefemová antibiotika jsou relativně netoxické sloučeniny, které jsou použitelné pro boj s infekcemi u teplokrevných živočichů, jestliže jsou aplikovány parenterálně ve farmaceuticky účinné netoxické dávce. 3-{substituované Jkarbonyl-3-cefemOvé sloučeniny se mohou připravit na kapalné farmaceutické formy, například ve vodě, isotonickém solném roztoku apod., a aplikují sé intramuskulárně injekčně nebo intřavenosním způsobem v dávce 125 mg až 16 g za den v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta, onemocnění a ostatních faktorech týkajících se pacienta. Infekce se může kontrolovat opakovaným podáváním malých dávek, v jiných případech je možno aplikovat větší netoxickou dávku. Antibiotické sloučeniny se mohou aplikovat jako ‘ volné kyseliny nebo ve formě netoxických solí, jako je sodná nebo drašelná sůl.Velmi výhodnou skupinou aktivních sloučenin jsou sloučeniny vzorce
COOH kde
Ri je acylskupina vzorce O a R3 je atom vodíku, alkyl s. 1 až 6 atomy uhlíku.:
Zejména výhodná skupina antibiotik je representována výše uvedeným vzorcem, kde R3 je alkyl s 1 až 6 atomy Uhlíků a R‘ je skupina
H
Rio—- C—
ΙΕ kde
Rió je fenyl nebo 4-hydroxyfenyl a E je hydroxyl, fortóyioxyskupina nebo karboxyl. Příklady těchto výhodných sloučenin jsou:
7- (D-mandelamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (2-fenyl-2-karboxyacetamido) -3-ethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ D-2- (4-hydroxyfenyl} -2-f ormyloxyacetamido) -3-n-pr O'po>xykarbOnyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7- [ D-2- (4-hydroxyf enyl J -2-hydroxyacetamidoJ-3-methoxykarbonyl-3-cefém-4-karboxyiová kyselina,
7- (2-f eny'l-2-karboxyacetamido) -3-cyklůhexyloxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylóvá kyselina, ,
7- [ D- (2-f enyl-2-f ormýloxyacetamido) ] -3-isopropoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(2-fenyl-2-karboxyacetamido ]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
199287
Antimikrobiální testy
Sloučeniny vzorce I byly testovány na účinek proti některým mikroorganismům, aby se stanovil jejich antimikrobiální účinek. Jako testy byly použity testy proti organismu identifikovanému jako X-12, což je grampositivní organismus Bacillus subtilis a Serratia marcescens, kmen nazývaný X-99, což je gram-negativní organismus.
Testy proti X-12 byly provedeny jako citlivostní diskové testy, kde se sloučenina rozpustí, obvykle v koncentraci 1 mg/ml, a nanese se na 6,35 mm kotouček filtračního papíru. Po vysušení disku se test provede tak, že se kotouček přiloží na kulturu testovaného organismu na desce. Výsledky testů jsou uvedeny jako průměr zón, ve kterých je růst organismu inhibován.
Testy proti X-99 byly provedeny tak, že testovaný organismus se nechá růst v živných roztocích obsahujících nízké koncentrace sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny jako nejnižší koncentrace, které inhibují růst organismu.
Výsledky testů typických sloučenin obecného vzorce I jsou následující:
X-12 X-99
7- (2-thienylacetamido)-3-cef em-3,4-dikarboxylová kyselina 34 mm
7- (2-thlenylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina 41 mm - ) ···' Ϊ Wfe .
methyl-7-(2-thienylacetamido )-3-karboxy-3-cefem-4-karboXylát 21 při 10 mg/ml i
sodná sůl 7-(2-thienylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny >200 /íg/ml
sodná sůl 7-(2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové ' kyseliny - 16,5
disodná sůl 7-(2-fenyl-2-karboxyacetamido)- -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny 33 mm 1
7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3- -methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina 40 i
7- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido )-3-(4- ; -nitrobenzyloxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina 42 7
7- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) -3-cefem-3,4-dikarboxylová kyselina 130
7-(2,5-dichlorfenylthioacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina 41 22
benzhydryl 7-[D-(2-fenyl-2-formyltíxyacetamido) ] -3-karboxy-3-cefem-4-karboxylát 21 při 5 mg/ml
7- (2-f enyl-2-karboxyacetamido) -3-cef em-3,4-dikarboxylová kyselina 20
7- (2-thienylacetamido) -3- (2-bromethoxykarbonyl )-3-pefem-4-karboxylová kyselina 31
7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3- (2-bromethoxykarbonyl )-3-cefem-4-karboxylová kyselina 39 3,5
7-(2-fenyl-2-karboxyacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina 80
X-12 X-99
7- [ D- (2-f enyl-2-aminoacetamido ) ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina sodná sůl 7-(2-fenýl-2-formyloxyacetamido)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ' i-' . Λ '
7- (2-thienylacétamtdo) -3- (N,N-dhnethylkarboxamido) -3-cefem-4-karboxylová kyselina jug/ml mm
Příprava 1
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) - 3-f or myl-2-cefem-4-karboxylát
K suspenzi 7-(2-thienylacetamido )-3-hydroxymethyl-2-cefem*4-karboxyiové kyseliny (23,6 g, 67 mmol j v 500- ml ethylaceťátu se přikape roztok dífenyldiazomethanu (19,4 g, 0,1 mol) v 50 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřívá 15 minut k varu, ochladí se na teplotu místností a odpaří se vevakůuk suchu. Odparek se -promyje 1 litrem směsi ethyletheru a petroletheru 1:1a získá se růžová pevná látka: ; benzhydryl-7- (2-thienylacetamidioi)-3-hydroixymethyl-2-cefem-4-karboxylát (33 g, výtěžek 94,2 %).
K míchanému roztoku benzhydrylesteru v 1 litru acetonu se přikape 33,6 ml (76 mmol,
1,2 ekv.) kyseliny chromové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 8 minut. Pak se přidá isopropýlalkohol (35 ml) a směs se míchá dalších 5 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu na malý objem a extrahuje se ethylacetátem (2 X 4Q0 ml). Organické extrakty se spojí a postupně promyjí vodou (4X), roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší (NazSCH). Odpařením ve vakuu k suchu se získá 31,3 g (95,4 %) surového benzhydryl-7 - (2-thienylacetamido) -3-f ormyl-2-cefem-4-karboxylátu, který se čistí buď krystalisací z toluenu (4Š % výtěžek), nebo chro'matografií na silikagelu (50 g) použitím gradientu benzen-ethylacetát (22 g, 62% výtěžek). Produkt se překrystaluje ze směsi methylenchlorídu a hexanu a získají se bílé jehličky (b. t. 149 až 150 °C): IC (CHCls) 1785 (ýj-laktam C=0), 1680 (amid C-0) a 2830 cm-1 (formyl C = 0); NMR (CDCb) 3,80 (s, 2, postranní řetězec CHz), 5,12 (d, 1, J=)4,0 :Hz, Ce-H), 5,40 (q, 1, J-4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,51 (s, 1,.C4-H) a 9,20 (s, 1, CHO). Analysa proi C27H22N2O5S2:
vypočteno C 62,53, H 4,28, N 5,40, nalezeno C 62,33, H 4,19, N 5,17.
Příprava 2 ....... _______
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-cefein-4-karboxyIát
Benzhydryl 7- (2-thienylacetamido) -3-formyl-2-cefem-4-karboxylát (21,5 g, 41,5 mmol) se smísí s 11,6 ml ethylenglykolu (0,2 mol) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,197 g, 1,04 mmol) v 500 ml benzenu. Směs se zahřívá 10 hodin k varu použitím Dean-Starková nástavce (1;5 ml vody se jímá), ochladí se a odpaří ve vakuu k suchu. Produkt se vytřepe do ethylacetátu a postupně se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2X ), vodou (2Xj a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 40 g silikagelu použitím gradientu benzenu a ethylacetátu. Krystalisací vyčištěného produktu z methylenchlorídu a hexanu se získá bénzhydryl-7-(2-thlenylacetamido j -3- (l,3-dioxolan-2-yl j -2-cef em-4-karboxylát ve formě bezbarvých jehliček (15,07 g, 64,2θ/ο):
b.t. 142 až 143 °C, . IČ (CHCbj 1780 cm-1 (fS-laktam C = 6),
NMR (CDCb) 3,3 — 3,9 (m, 4, —CHa— —CH2—), 3,83 (s, 2, postranní řetězec CHž),
5,10 (d, 1, J =' 4,0 Hz, Ce-H), 5,17 (s, 1, acetal CH), 5,21 (5, 1 Cá-H) a 5,45 ppm (q, 1, J ='4,0 a 8,0 Hz, C7-H).
Analysa pro C29H26O6S2: vypočteno C 61,69, H 4,66, N 4,98, . nalezeno, C 61,69, H 4,43, N 5,10.
P ř í p r a v a 3
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-bromethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-cef em-4-karboxylát (15,07 g, 25,8 mmol) se smísí s N-bromsukcinimidem (5,25 g, 29,5 mmol) a azobisisobutyro24
198287 nitrilem (36,5 mg, 0,25 mmol, 0,01 ekv.) v 1 200 ml benzenu. Směs se 20 minut zahřívá k mírnému varu, ochladí se a odpařením ve vakuu k suchu se získá temně zbarvený produkt. Chromatografií na 30 g silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 7,61 g (44,4 ®/o) benzhydryl 7-(2-thienylacetamido) -3- (2-br omethoxykarbonyl) -2-cef em-4-karboxylát, b. t. 129 až 130 °C, IČ (CHCb) 1785 cm-1 (i/í-laktám C = 0), NMR (CDCb)
3,25 (t, 2, J = 6,0 Hz, CHžBr), 3,83 (s, 2, postranní řetězec CH2), 4,30 (t, 2, J =! 6,0 Hz, O—CH2—), 4,95 (d, 1, J =! 4,0 Hz, Ce-H),
5,45 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,50 (s, 1, C4-H) a 7,80 ppm (s, 1, C2-H). Analysa pro C29H2sBrN2O6S2:
vypočteno C 54,29, H 3,93, N 4,37, nalezeno C 54,22, H 3,90, N 4,27.
Příprava 4 '
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3- (2-jodethoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(2-bromeťhoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylát (7,61 g, 12 mmol) se smísí S jodidem sodným (6,75 g, 45 mekv.) v 100 ml acetonu. Reakčni směs se odplyní a pak za míchání zahřívá 16 hodin na 35 °C. Reakčni směs se pak přefiltruje a odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou (3X), roztokem chloridu sodného a vysuší NazSÓé. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 7,78 g (95,5 %) benzhydryl-7-(2-thienylacetamido ) -3- (2-jodethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylátu: IČ (CHGI3] 1785 cm-1 (/Ž-laktam C = 0), NMR (CDCb) 2,96 (t„ 2, J = 7,0 Hz, CH2I), 3,80 (s, 2, postranní řetězec CH2), 4,24 ít, 2, J = 7,0 Hz, —OCHa—),
4,95 (d, 1, J ·=Ί 4,0 Hz, Ce-H), 5,24 (q, 1, J = 4,0 Hz, C7-H), zbytek signálu překryt C4-H), 5,50 (s, 1, C4H), a 7,80 ppm (s, 1, Cz-H).
Příprava 5
Benzhydryl-7- (2-thlenylacetamldo) -3-karboxy-2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thíeňylaCětamído) -3- (2- jodethoxykarbonyl)-2-cef em-4-karboxylát (2,79 g, 4,05 mmol) se rozpustí ve směsi 8 ml ledové kyseliny octové a 48 mL.dimethylformamidu při 0 °C a pak se nechá reagovat s 2,79 g zinkového prachu (10,5 ekv.)
1,5 hodiny. Reakčni směs se zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes celit. Filtrát se postupně promyje roztokem hydrogenuhllčltanu sodného (3X), vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá
1,92 g (89 %) benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-karboxy-2-cef em-4-karbóxylátu NMR (CDCb) 3,84 (s, postranní řetězec CHz),
4,99 (d, 1, J =f 4,0 Hz, Cs-H), 5,45 (m, C4-H a C7-H) a 7,80 ppm (s, Cz-H).
Příprava 6
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-ethylkarbonyldioxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (—10 °C), míchanému roztoku benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-karboxy-2-cefem-4-karbúxyíátu (0,267 g, 0,5 mmol) v 20 ml methylenchloridu se přidá v atmosféře argonu 0,051 g triethylamlnu (0,5 mmol). Po několikaminutovém míchání při —10°C se směs ochladí na — 20 °C a přidá se 0,152 g (1,5 mmol) ethylchlorformiátu. Reakčni směs se míchá 30 minut při —20 °C a pak se nechá ohřát na 0°C. Přidá se studený ethylacetát a vzniklý roztok se postupně promyje studenou vodou, studenou 1N kyselinou chlorovodíkovou, studeným roztokem chloridu sodnétm a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 283 mg (93,5 %) smíšeného anhydridu. ve formě. bezbarvé pěny. IČ (CHCb) 1798 cm-1 (jí-laktam C = 0), NMR (CDCb) 1,34 (t, 3, J — 7,0 Hz, CH2CH3),
3,80 (s, 1, postranní řetězec CHz), 4,30 (q, 2, J = 7,0 Hz, CHaCH3), 5,02 (d, 1, J =' 4,0 Hz, Ce-H), 5,40 (q, 1, 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,55 (s, 1, C4-H), a 4,72 ppm (s, 1, Cz-H). Příklad 1
Benzhydryl-7- (2-thienylacstamido) -3-azidokarbonyl-2-ceIem-4-karboxylát
K míchanému roztoku benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3-ethylkarbonyldioxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylátu (0,283 g, 0,468 mmol) v 20 ml tetráhydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,12 g azidu sodného (1,85 mmol). Směs se 10 minut míchá při teplotě místností a pak se přenese do děličky za zředění ethylacetátem. Roztok se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu se získá 265 mg acylazidu ve formě hnědé pěny. IČ (CHCÍ3)
O « ,
2143 (C—Ns) a 1785 cmi1 (/S-laktam C = 0); NMR (CDCb) 3,77 (s, 2, postranní řetězec CHz), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H, 5,35 (q, 1, J '= 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,49 (s, 1, Ct-H) a 7,72 ppm (s, 1, C2-H).
Příklad 2
Ben zhy dryl-7- (2-thienylacetamido) -3-karbamoyl-2-cefem-4-karboxylát
Roztok benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)23 2S • *3-azi:dQkaŤ'bonyl^ · (0,253 g, 0,34 mmol) v 2 ml methylenchloridu a SO ml methanolu se smísí s 0,267 g '5%paládia na uhlí (předreduk ováno 15 mi• nut při 'tlaku 0,35 MPa. vodíku) v 30 ml ethanolu. Hydrogenace acylazidu se provádí při 0,35 MPa při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se filtruje U filtrát se Odpaří k suchu, produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu a acetonu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes celit, filtrát se odpaří ve vakuu k suchu a získá se 0,179 g >(74,5 %) bBnzhydryl-7-.( 2-'thienýteoetamido) -3-karbamoyl-2-ceřem-4-karhoxylátu ve formě bílé pevné látky, identické s produktem připraveným reakcí amoniaku a odpovídajícího 'Chloridu 3-karboxylové kyseliny.
Příklad 3
Benzhydryl-7- (2-thienylacstamido) -3-( fenylthio) kar bony l-2-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (—10 °G), míchanému roztoku benzUydryl-y-jg-thlenylaioetámido) -3-karboxy-2-cefem-4-kárboxylStu (0,267 g, 0,5 mmol) v 25 ml methylenchloridu se v argonové atmosféře přidá 0,152 g (1,5 mmol) N-methylmorf olinu. Reakční směs se pak ochladí na -20¾ a přidá se 0,135 g (1,25 mmol) ethyichterformiátu, Směs se míohá 30 minut při 0 °C, načež se směs ochladí na -10¾ a přidá se 0,165 g thiofenolu. Po j&ůnohodifíóvěm mícháni reakční směsi při 0 ®G se přidá ethylacetát a vzniklý roztok se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se cfaromatografuje na silíRagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se tak 0,208 g (66,5 procenta) produktu uvedeného v nadpisu. IČ (CHCh) 1798 Cm-1 (zMaktátn C » 0); NMR (CDCb) 3,80 (s, 2, postranní řetězec CHz), 5,06 (d, 1, J '=! 4,0 HZ, Ce-H), 5,42 (q, 1, J 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,70 (s, 1, Gr-H), a 7,87 ppm (s, 1, Gž-H).
Příklad 4
Benzhydryl-7- (2-thlenylaCet3mido) -3- (N,N-dimethylkarboxainido )-2-csfem-4-karboxylát
K ochlazenému (5°C), míchanému roztoku sodné soli benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -s-Rarboxy-ž-ceí em-4-karfewy látu (0,724 g, 1,305 'mmol) v 40 ml methylenchloridu a dvou kapek dimethylformamidu se přidá roztok oxalytchloridu (0,430 g, 3,4 mmol) v 3 ml methylenchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za chlazení, načež se směs odpaří k suchu ve vakuu pří nízké teplotě. Odparek se rozpustí v 25 ml methylenchloridu a směs se ochladí na -73¾. K tomuto roztoku se přidá roztok dimethylaminu (0,147 g, 3.,58 mmol ) v 3 ml studeného methyienchloridu. temně hnědý roztok se míchá při —73 °C 20 minut, načež se přidají 3 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá ohřát na 10. °C, přidá se ethylacetát a vzniklý -roztok se postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličltanu sodného (2X ), roztokem chloridu Sodného a vysuší se Síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 0,883 g hnědé pevné látky, která Se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu á získá se 0,369 g (51 %) benzhydryl-7-(2-thienylacetamido) -3- (N,N-dimethylkatboxamido)-2-cefem-4-kařboxylátu jako žlutohnědé vločky. NMR (DMSO-d6) 2,70 («, 6, N(CH3)2),
3,75 (s, 2, postranní řetězec Cl-h), 5,12 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cs-H) a 5,52 ppm (m, 2,
Ú7-H á CnH).
Analysa pro C29H27N3O5Š2:
vypočteno C 62,46, H 4,16, N 7,54; nalezeno C 62,22, H‘4,37, N 7,46.
Příklad 5
BenzhydřyI-7-(2-tfeien.ylaCfetainido)-3-{N,N-dimethylkarboxamído) -3-Cefefli-4-karboxylát
Sloučenina podle příkladu 4 se oxiduje m-Chlorperhenzoovou kyselinou za vzniku odpovídajícího 3-cefemsulfoxidu. Sulfoxid se pak redukuje chloridem fosforitým.
Sloučenina 3-cefemU Se isoluje v 39,6% výtěžku z odpovídající 2-cefem sloučeniny: IČ (CHCh) 1788 cm-1 ()3-laktam C = 0), NMR (CĎC13) 2,66 (s, 6, N(CH3)2), 3,35, 3,67 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, Ca-H), 3,84 (s, 2, postranní řetězec CH2), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Cs-H) a 5,86 ppm (q, 1, J — 4,0 a 8,0 Hz, C7-H).
Příklad 6 ·
7- (2-thienylac2tamido)-3- (N,N-dime4hylkarboxamido.)-3-céíeiíi-4-karboxylůvá kyselina
K ochlazenému (5°C) míchanému roztoku 0,16 g benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(N,N-dimethyikarboxamidů)-3-cefem-4-karboxylátu v 5 ml anisólú se přidá 5 ml Studené kyseliny trifluoroctové. Směs se za chlazení míchá 10 minut, naěéž se přidá 40 mi n-heptanu. Odpařením ve vakuu na malý objem se získá sraženina, která se odfiltruje a rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se filtruje a filtrát se odpaří k suchu. Produkt se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje roztokem hydrogenuhiičitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství se studeným ethyiacetátem a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se .oddělí, promyje řožtokem chloridu sodného á Vysuší
19SJ&87 27 se síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získají 24 mg (21 ’%) kyseliny. Příklad7
Benzhydryl-7- (2-thienylacelamido) -3-methoxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
NMR (CDCh), 3,67 (s, CO2CH3), 3,84 (s, CH2 postranní řetězec), 5,00 (d, J =' 4,0 Hz, Ce-H), 5,00 (m, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H) a 7,66 ppm (s, C2-H).
Příklad 8
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-isopropoxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
IČ (CHCI3J 1790 cm-1 (/S-laktam), NMR (CDCI3) 1,14 (2 překrývající se dublety, 6, —CH (CH3)2), 3,84 (s, 2, postranní řetězec CH2), 5,00 (m, 2, Ce-H a —CH(CH3)2), 5,45 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,55 (m, 1, C4-H), 6,9 — 7,5 (m, benzhydryl ArH a thienyl) a 7,72 (m, 1, C2-H).
P ří k 1 a d 9
Benzhydryl-7- (2-thienylacelamido) -3- (n-propoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát
IČ (CHCI3) 1790 cm-1 (/Š-laktam C = 0), NMR (CDCI3J 0,71 (m, 3, CH3), 1,30 (m, 2, OCH2CH2CH3), 3,7l (s, 2, postranní řetězec —CH2—), 3,90 (m, 2, OCH2CH2CH3], 4,86 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,35 (q, 1, J >=! 4,0 Hz a 8,0 Hz, C7-H), 5,44 (d, 1, J = 1,0 Hz, C4-H), a 7,65 ppm (d, 1, J -! 1,0 Hz, C2-H). Příklad 10
Methyl-7- (2-thienylacetamido) -3-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
NMR 3,58 (s, 3, CO2CH3), 3,78 (s, 2, postranní řetězec CH2), 5,08 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,42 (s, 1, C4-H), 5,57 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H) a 7,75 ppm (s, 1, C2-H),
Přikladli
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (2,34 g, 11,5 mmol) v 40 ml chloroformu se přikape během 15 minut k ochlazenému (ledová lázeň 10 minut) míchanému roztoku benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylátu (5,72 g, 10,25 mmol) v 250 ml chloroformu. Po dvou hodinách se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3X ), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpařením ve vakuu k suchu se získá odpovídající 3-cefemsulfoxid (chromatografie na tenké vrstvě— jedna skvrna). Produkt se rozpustí v 100 ml dimethylformamldu (ochlazený v lázni s ledem) a pak se přidá 1,37 ml chloridu fosfovitého (15,7 njm.pl,
1,5 ekv.]. Směs se odstraní z ledové lázně a pak se nechá 45 minut reagovat při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklý roztok se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3X), vodou (2X) a roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem . sodným se roztok odpaří ve vakuu k suchu. Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se tak 3,82 g (66,8 %) benzhydryI-7-(2-thienylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu jako žlutá pevná látka b. t. 201 °C, rozkl. (methy lenchlorldhexan), UV max (EtOH) 283 nm (ε 13,6 X103), inflex 243 nm, IC (CHCI3) 1793 cm-1 (jS-laktam C = 0), NMR (DMSO-d-6) 3,30 (s, 3, CO2CH3), 3,74 3,80 (m, 4, postranní řetězec CH2, C2-H), 5,25 (d, 1, J =1 5,0 Hz, Ce-H), 5,90 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H] a 7,0, 7,4 ppm (m, 13, benzhydryl, ester, thienyl).
P ř í k 1 a d 1 2
7- (2-thienylacetamido)-3-melhoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K ochlazené (5°C) suspenzi benzhydryl-7- (2-thienylacetamldo) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,316 g, 0,579 mmol) v 5 ml anlsolu se přidá 5,0 ml studené trifluoroctové kyseliny. Pevný podíl se ihned rozpustí a vzniklý bezbarvý roztok se za chlazení míchá 10 minut, načež se přidá 50 ml n-heptanu. Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu na malý objem a vysráží se bílá pevná látka, Tento pevný podíl se odfiltruje a pak rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se třikrát extrahuje studeným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství ethylacetátem a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší (Na2SO4). Odpařením ve vakuu k suchu se získá 0,214 g (97 °/o) 7-(2-thienylacetamido) -3-methoxykar bony 1-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Příklad 13
7- (2-thlenylacetamido )-3-( isopr opoxykarbonyl)-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-isopropoixykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylát se deesterifikuje (83 °/o) směsí trifluoroctová kyšelina-anisol, popsanou v příkladu 10, a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Produkt vykazuje biologickou aktivitu jak proti gram-pošitivním, tak proti gram-negativriím organismům.
P ř í k 1 a d 1 4
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (n-propoxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylát 1 K ochlazenému (5°G) míchanému roztoku 0,561 g benzhýdryl-7-( 2-thienylacetamido)-3- (n-propoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylátu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 0,218 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 2 ml chloroformu. Po 12,5 hodinách, během kterých se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, se reakční směs promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2X) a roztokem , chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 5,0 g silikagelu. Takto získaný vyčištěný produkt se rozpustí v 25 ml dimethylformamidu. Roztok se ochladí v lázni s ledem, a přidá se 0,214 ml chloridu fosforitého. Reakční Směs se míchá bez chlazení jednu hodinu a pak se přenese v ethylacetátu do děličky. Směs se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3X), vodou (4X) a roztokem chloridu sodného (2X), načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na 5,0 g silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se 0,328 g (58 %) benzhydryl-7-(2-thíenylacetamido)-3-(m-propoxykarbbnyl)-3-cef em-4-karboxylátu ve formě světle žluté pevné látky. IČ (CHCls) 1800 cm-1 (0laktam C = 0), NMR (CDCbj 0,65 (m, 3, —GH2CH2CH3), 1,18 (m, 2, —OCHžCHzCHs), 3,68 (s, 2, postranní řetězec CH2), 3,68 (m, 4, —OCH2CH2CH3 a Cz-H), 4,85 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-Η) a 5,82 ppm (q, 1, I ' = 5,0 a 9,0 Hz, Gz-H).
Příklad 15
7- (2-thienylacetamido)-3- (m-propoxykarbonyl)-3-cafem-4-karbaxylová kyselina
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (n-propoxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylát se deesterifikuje (65 %) směsí kyseliny trifluoroctové a anisolu postupem podle příkladu 10 a získá se kyselina uvedená v'nadpisu ve formě bílé látky. Produkt vykazuje biologickou aktivitu proti gram-posltivním a gram-negatívním organismům.
Příklad 16
Benzhydryl-7-amino-3-methoxykarboinyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný postup pro štěpení postranního řetězce, jaký je popsán v příkladu
13. Jako výchozí materiál se použije odpovídající 2-thienylacetamidosloučenina. Produkt, diester cefemové sloučeniny, se isoluje v 93% výtěžku (jedna skvrna při chromatografii na tenké vrstvě). IČ (CHCls) 1795 cm-1 (jS-laktam C = 0), NMR (CDCI3) 1,84 (široký singlet, 2, NH2, vyměnitelné s D2O),
3,27 (s, 3, CO2CH3), 3,41, 4,90 (ABq, 2, J = ='.18,0 Hz, C2-H), 4,70 (d, 1, J = 50 Hz, Ce-H), 4,92 (d, 1, J = 5,0 Hz, Cz-H), 7,11 (s, 1, benzhydryl CH) a 7,4 ppm (s, 10, benzhydryl ArH).
Příklad 17
Benzhydryl-7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný acylační postup, jaký je popsán v příkladu 14, pouze benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát se použije jako výchozí materiál. Chromatografií se získá 0,211 g (61,2 %) produktu, který krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu jako bílé jehličky (h. t. 207 až 208 °C): IČ (CHCI3) 1800 cm-1 .(£-laktam C = 0), NMR (aceton d.e) 3,34 (s,
3, CO2CH3), 3,7 (m, Cz-H), 5,15 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-H), 5,95 (q, J ,=' 5,0 a 9,0 Hz, Cz-H),
6,30 (s, 1, postranní řetězec CH), 7,10 (s, 1, benzhydryl CH), 7,5 (m, 10, benzhydryl ArH), 8,34 (s, 1, CHO), a 8,43 ppm (d, 1, J ='9,0 Hz, NH).
.·ϊάά
Analysa pro C31H26N2O8S:
vypočteno C 63,47, H 4,47, N 4,78, nalezeno C 63,40, H 4,73, N 4,53.
Příklad 18
7- [ D- (2-f enyl-2-f ormy loxy acetamido) ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Provede se stejný postup jako v příkladu
4, kde benzhydrylester se deesterifikuje reakcí s trifluoíoctovou kyselinou v anisolu. Produkt se krystaluje ze směsi aceton, methylenchlorid a hexan a získají se bílé krystaly (b. t. 177 až 178 °C),
Analysa pro C18H16N2O8S:
......... , vypočteno C 51,43, H 3,84, N 6,66;
nalezeno C 51,70, H 4,06, N 6,77.
Příklad 19 ..... _ _____________ __
Benzhydryl-7- [ (2,8-dichlorf enylthio) acetamido ] -3-methoxykarbonyl-3-cef em-4-karboxylát
K ochlazenému (5 °C), míchanému roztoku benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl199287
32
-S-cefem-á-karboxyilátii (0^68 g, 0,632 mmol) v 30 ml tetrahydTDfurarai se přidá. 0,239 g (28,4 rnmol;) hydrogennhličitann sodného a 0,390 g (1,52 mmal) chloridu kyseliny ,2,5-dichtorienyhhiooctové. Směs se za chlazeni míchá jednu hodinu. Přidá se eihylacetát a vzniklý roztok se. protoyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sedným. Chromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá 0,288 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která krystalisací ze směsi methyienchloridu a hexanu dává 173 mg bezbarvých krystalů (b. t 170 až 180 5CJ.-IC (CHGls) 1805 cm-1, NMR (GDCis, aceton d-6j, 3,30 (s, 3, CO2CH3}, 3,50, 3,85 (ABq, 2, J =' 16 Hz, Gs-H),
I s
I
3,93 (s, 2, S—CH2— C), 5,15 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H) a 5,85 ppm (q, 1, J *=' 4,0 a 8,0 Hz, C7-H).
Analysa pro1 CsoHadflžQsSzCílz;
vypočteno C 55,99, H 3,76, N 4, 35 ;
nalezeno: C 56,02, H 3,79, N 4,17.
Odpovídající kyselina 7-( (2,5-dichloríenylthio) acetamido ] -3-methoxykarbony 1-3-cefem-4-karboixylová kyselina se připraví štěpením benzhydrylesteru trifluoroctovou kyselinou a anisolem, postupem popsaným v příkladu 4. Produkt vykazuje antimikrobiální aktivitu.
Příklad 20
Benzhydryl-7- (2-fenyI-2-terc.butoxykarbonylacetamid0)-3-ineHi0xykarbonyl-3-ceíem-4-karboxylát
Poístupem podle příkladu 14 se provede acylace benzhydryl-7-amlno-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylét se acyluje dl-2- (terc.butoxykarbonyl ) -2-feny lacetylchloridem jako acylačním činidlem. Chromatografií reakčního produktu se získá diester uvedený v nadpise (63,6 %), který se krystaluje ze směsí methylenchlorid-hexan a získá se bílá pevná látka (b. t, 184 až 185 °C): IC (CHC13) 1801 cm-1 (/3-laktam C = 0), NMR (CDC13) 1,47 (s, 9, terc.butyl), 3,27 (s, 3, CO2CH5), 3,40 3,80 (ABq, 2, J 18,0 Hz, C2-H), 4,45, 4,50 (2-s, 1, postranní řetězec CH), 4,93, 4,96 (2-d, 1, J = 4,0 Hz,
Ce-H), 5,87 (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H), 7,10 (s, 1, CHz), 7,44 (Ar), 7,29 a
8,15 ppm (2-d, 1, J = 9,0 Hz, NH).
Analysa pro C35H34N2O8S:
vypočteno C 65,41, H 5,33, N 4,36; nalezeno C 65,26, H 5,55, N 4,19.
Přiklad 21
Disodná sůl 7-(2-fenyl-2-karboxyacetaTnido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Benzhydryl-7-(2-fenyl-2-ter c.butoxykarbonylacetamido)-3-methoxykarbQnyl-3-cefem-4-karboxylát (0,257 g, 0,399 mmol) se rozpustí v 40 ml 9.7 až 109 % kyseliny mravenčí a nechá se reagovat jednu hodinu .jda teplotě místnosti. Reakční .směs se odpaří k suchu a získá se odparek, který se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství studeným ethylacetátein a 0kyselí 1N kyselinou. chtorovoíffieoviMi. Organická fáze· se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu se získá 0,209 g kyseliny, která se rozpustí v 40 ml ethanolu a nechá se reagovat s 2 ekvivalenty 2-ethylhexanoátu sodného. Roztok se odpaří ve vakuu, až ®e vyloučí sraženina. Roztok se umístí do lednice přes noc, načež se filtrací získá 27 mg disodná soli. NMR (aceton-del 3,75 (m, 5, OOaCHs, Gz-H), 4,85 (2^s, 1, postranní řetězec CH), 5,17, 5,28 (2-d, 1, í 5,0 Hz, GB-.H), 5,92 ppim (q, 1, ) **= 5,0 Hz a 9,0 Hz, G7-H). . :
Poznámka: zdvojení některých pásů je způsobeno' dl-směsí.
Příklad 2 2
Benzhyďryl-7-D-( ( 2-fenyl-2-terc.bntoxykaTbonylamino) acetamido ]-3-methoxykarbnnyl-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (—20°C), míchanému roztoku N-t-butoxykarbonylfenylglycinu (0,222 g, 0,882 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře přidá N-meťhyhnofío11» (0,089 g, 0,882 mmol), načež se přidá methylchlorformlát (0,097 g, 1,03 mmol). Směs se nechá reagovat 10 minut při —20 °C, načež se směs ochladí na —-30'TI a pWkape se roztok benzhydryl-7-amiho-3-rnethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,312 g, 0,735 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá reagovat 30 minut při —25*C až —5 °C. Pak se přidá studený ethylacetát, směs se promyje studeným 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem, sodným. Odpařením a chromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá 0,305 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: IČ (CHCb) 1800 cm-1 (1/J-laktam C = 0), NMR fGDClsj 1,42 (s, 9, terc.butyl], 3,25 (s, 3, CO2CH3), 3,26, 3,75 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2-H), 4,85 (d, 1, J = = 5,0 Hz), 5,32 (d, 1, J = 6,0 Hz, postranní řetězec CH a Cs-H), a 5,82 ppm (m, 2; Ct-H aNH).
1&W8?
Jestliže se aminoester nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonylgly.cinem v přítomnosti kondensačního činidla (EEDQ), isoluje se výše uvedený produkt v. 42% výtěžku. Příklad 23
7-D- (2-f enyl-2-aminoacetamido) -3-methnxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Benzhydryl-7-D-[(2-fenyl-2-terc.butoxykarbohylámino)acetamidó]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát (0,168 g, 0,256 mmol) se rozpustí v 95 ml 97 až 100% kyseliny mravenčí a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který je nerozpustný v CDCI3 a acetonu-de. Látka se rozpustí v 3 ml studené kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 10 minut v lázni s ledem, zředí se n-heptanem a odpaří k suchu. Produkt se rozpustí v acetonitrilu (9 ml), přidá-se 1 ml vody a pH se upraví na 4,5 zředěným roztokem hydroxidu sodného. Žádná sraženina sé nevyloučí. Mrazovou sublimací se získá krystalický' produkt, který po přidání dvou kapek vody, 5 kapek acetonitrilu, 4 kapek vody a 4 ml acetonitrilu vykrystaluje.
P ř í k 1 a d 2 4
Benzhydryl-7-amiina-3- (4-nitr obenzyloxykarbanyl )-3-cefem-4-karboxylát
Použitím odpovídající, 7-thienylacetamidosloučeniny jako výchozího materiálu se amidlcký postranní řetězec štěpí postupem podle příkladu 13. Aminoester získaný jako produkt se isoluje v 89’% výtěžku: IC (CHCb) 1799 cm-i (j3-laktam C = 0), NMR (CDCI3)
2,80 (široký singlet, NH2), 3,74 (střed ABq pro· C2-H] a 4,85 ppm (m, 4, Ce-H, G7-H a ester CH2).
Příklad 25 .
!
Benzhydryl-8- (D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido ))-3-( 4-nitrobenzyloxykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (5°C), míchanému róžtoku benzhydryI-7-arnin.o-3-(4-nitrobenzyloxykarhonyl)-3-cefém-4-karboxylátu (0,305 g, 0,559 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,052 g,
0,514 mmol), načež se přidá D-2-fenyl-2-formyloxyaeetylchlorid (0,122 g, 0,615 mmol). Směs se nechá reagovat za chlazení 30 minut.. Přidá se éthylacetát, směs se pák promyje studenou vodou, a roztokem Chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu a chromatografií produktu na silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 0,183 g (46,4 %) acylovaného benzhydrylesteru: IČ (CHCI3) 1802 cm-1 (jS-laktam C = Ό), NMR (CDCI3)
3,37, 3,88 (ABq, 2,,J = 18,0 Hz, C2-H), 4,67,
4,85 (ABq, 2, J = 14,0 Hz, p-nitrobenzyl CHz), 4,88 (d, 1, J = 5,0 Hz, Cs-H), 5,75 (q, 1, J = 5,0a 9,0 Hz, C7-H), 6,18 (s, 1, postranní řetězec CH), a 8,05 ppm (s, 1, CHO).
P ř í k 1 a d 2 6
7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3- (4-nitrobanzyloxykarbaíiyl )-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Postupem povsaným v příkladu 4, kde benzhydrylskupina se odstraní reakcí s trifluoroctovou kyselinou, se získá odpovídající kyselina. Produkt krystaluje ze směsi aceton/hexan a získá še 0,081 g (65 %) žlutohnědých krystalů (b. t. 154 až 155 °C).
Analysa pro C24H19N5O10S:
vypočteno C 53,24, H 3,54, N 7,76;
nalezeno C 53,28, H 3,68, N 7,47.
Příklad 27
Benzhydryl-7 [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3-karboxy-3-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7-[D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamido) ]-3-(4-nitr obenzyloxykarbonyl)-3-ceí'ém-4-karboxylát (0,224 g, 0,3 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a 40 ml methanolu. Přidá se přeredukovaný 5% Pd/C katalysátor (0,224 g) a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti (tlak vodíku 0,35 MPa) po dobu dvou hodin. Filtrací reakční směsi a odpařením filtrátu k suchu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (190 mg). Produkt vykazuje antimikrobiální aktivitu na gram-positivní a gram-negativní mikroorganismy,
PREDMET

Claims (4)

1. Způsob přípravy cefalosporinúvých sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce kde
X je skupina vzorce OR3, kde R3 je alkyl s'l až 6 atomy uhlíku nebo difenylmethyl, nehol χ je skupina vzorce —SR4, kde R4 je fenyl nebo benzyl, nebo X značí azidoskuplnu nebo skupinu vzorce
VYNALEZU
H
I
R“‘—ΟΙ
E kde
R“‘ je R“, jak je definováno výše
2-thienyl nebo 3-thienyl, E je hydroxyl nebo hydroxyl chráněný alkanoylem s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl nebo karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina nebo aminoskupina chráněná alkoxykarbonylem1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo R‘ značí hetéroarylmethyl vzorce
R““CH2kde
R““ je 2-thiényl, 3-thienyl, 2-furyl nebo
3-furyl, a jestliže R je atom vodíku, farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde
Rs je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a Q je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kde
R je atom vodíku, benzhydryl nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a kde
Ri je atom vodíku nebo acylskupina vzorce
O
II
R‘—C— kde
R‘ je, arylalkyl vzorce
R“~ (Y)m—CHz— kde
R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyl, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je O nebo S a m je ,0 nebo 1, nebo R‘ značí substituovaný arylalkyl vzorce kde
R10 je Ri, jak je definováno výše,
Rit je Skupina chránící karboxylovou skupinu a
Z* je skupina obecného vzorce kde
A je atom bromu, chloru nebo zbytek smíšeného anhydrldu vzorce
O —O—C-O—alkyl kde alkyl je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá reagovat se sloučeninou vzorce
X—Ť kde
1952 57
X má význam uvedený u vzorce I výše a T je atom vodíku nebo alkalického kovu, a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů s peřkarboxylovou kyselinou získají 3-fcefemové deriváty a vzniklý sulfoxid se redukuje halúgenidem fůsforitým a popřípadě se 7-acylskupina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a popřípadě se reacyluje v poloze 7 reakcí
8 7 s halogenidem nebo aktivním esterem kyseliny R‘—COzH, kde R‘ má výše uvedený význam, popřípadě se deesterifikuje ester 3-karboxylové kyseliny a/nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt se isoluje popřípadě ve formě soli 4-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karboxylové kyseliny.
CS777941A 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin CS195287B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS777941A CS195287B2 (cs) 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/462,459 US3953436A (en) 1974-04-19 1974-04-19 3,4-Dicarboxycephalosporins and derivatives
CS752719A CS195286B2 (en) 1974-04-19 1975-04-18 Method of preparing cephalosporin compounds
CS777941A CS195287B2 (cs) 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195287B2 true CS195287B2 (cs) 1980-01-31

Family

ID=25745677

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS777943A CS195289B2 (en) 1974-04-19 1977-11-30 Method of preparing cephalosporin compounds
CS777941A CS195287B2 (cs) 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin
CS777942A CS195288B2 (cs) 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS777943A CS195289B2 (en) 1974-04-19 1977-11-30 Method of preparing cephalosporin compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS777942A CS195288B2 (cs) 1974-04-19 1977-11-30 Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS195289B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS195289B2 (en) 1980-01-31
CS195288B2 (cs) 1980-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3781282A (en) Cephalosporin process and product
FI63035B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat
US3917587A (en) Cephalosporin ethers
PL94934B1 (cs)
US3917588A (en) {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
IE43845B1 (en) 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives
CA1041480A (en) 3-(substituted) carbonylamino cephem derivatives
AU628060B2 (en) Cephalosporin antibiotics DO NOT SEAL CASE WITHDRAWN
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
CS214660B2 (en) Method of preparation of compounds
CS195287B2 (cs) Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin
US4103085A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4138554A (en) 7-[D-α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-phenyl (and p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
US4521598A (en) 3-Azidocephalosporins
US4346076A (en) Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics
US3953436A (en) 3,4-Dicarboxycephalosporins and derivatives
US4338436A (en) 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
US4284766A (en) Process for the preparation of cephalosporin compounds
US4113943A (en) 7β-[(2-Amino-1,2-dioxoethyl)amino]acyl cephalosporins
US4490370A (en) Naphthylglycyl cephalosporin derivatives
IE53116B1 (en) Cephem derivatives and a process for their preparation
US4338439A (en) 7-[2-[(Substituted benzoyl]amino]acetamido]cephalosporins
US4180658A (en) 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives
KR800000059B1 (ko) 3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법