CS195288B2 - Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin - Google Patents
Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS195288B2 CS195288B2 CS777942A CS794277A CS195288B2 CS 195288 B2 CS195288 B2 CS 195288B2 CS 777942 A CS777942 A CS 777942A CS 794277 A CS794277 A CS 794277A CS 195288 B2 CS195288 B2 CS 195288B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- benzhydryl
- carboxylic acid
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical class S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZRIHYORRZDQBFK-OTOKDRCRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-methyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C(C1N)=O)CC(C(=O)OC)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZRIHYORRZDQBFK-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ALJACJOYTKTJOS-PUUKEUDRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-(2-iodoethyl) (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCI)NC(=O)CC1=CC=CS1 ALJACJOYTKTJOS-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZLZXCMCARXUSX-XUNZJTMSSA-N (6r)-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 KZLZXCMCARXUSX-XUNZJTMSSA-N 0.000 description 3
- GZGAUPKYVDWVMJ-JLOHTSLTSA-N (6r)-3-methoxycarbonyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OC)C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 GZGAUPKYVDWVMJ-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 3
- BSIVWFXGJJGDRL-ZWAGFTRDSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-methyl (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O BSIVWFXGJJGDRL-ZWAGFTRDSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 1-[(e)-diazomethyl]-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=[N+]=[N-])C=C1 MNGYXDOGPIDUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 2-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]anilino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 KIAPYAZGXJCKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNNLCPRZIQABTE-ZWAGFTRDSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-[(4-nitrophenyl)methyl] (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)N)CC=1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SNNLCPRZIQABTE-ZWAGFTRDSA-N 0.000 description 2
- WCOXJYSFXFFJBS-ARDYHYPTSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-[(4-nitrophenyl)methyl] (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C(C1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 WCOXJYSFXFFJBS-ARDYHYPTSA-N 0.000 description 2
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKFLFZPSOCGNJJ-PUUKEUDRSA-N benzhydryl (6r)-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C=C(C3OCCO3)C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 MKFLFZPSOCGNJJ-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QOUVGSIONCQXTR-JOPIAHFSSA-N (6R)-7-benzamido-3-(2-bromoethoxycarbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OCCBr)C(=O)O)C1=O QOUVGSIONCQXTR-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 1
- VPBRWFUPRASNIU-RTYFJBAXSA-N (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(=CS2)C(O)=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 VPBRWFUPRASNIU-RTYFJBAXSA-N 0.000 description 1
- REZBWCBSTZPMKR-FQNRMIAFSA-N (6r)-3-(2-iodoethoxycarbonyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)C(=O)OCCI)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 REZBWCBSTZPMKR-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- VQZDBBNTCAYXOQ-MNTKGVNXSA-N (6r)-3-(2-iodopropoxycarbonyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-3-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OCC(I)C)C(O)=O)NC(=O)CC=1C=CSC=1 VQZDBBNTCAYXOQ-MNTKGVNXSA-N 0.000 description 1
- WNFUAKIFLZQTSP-GCZXYKMCSA-N (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(O)=O)CO)NC(=O)CC1=CC=CS1 WNFUAKIFLZQTSP-GCZXYKMCSA-N 0.000 description 1
- AUOGTTNBZFLOJG-ZEPSKSRBSA-N (6r)-7-[(2-carboxy-2-phenylacetyl)amino]-3-ethoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OCC)C(O)=O)NC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AUOGTTNBZFLOJG-ZEPSKSRBSA-N 0.000 description 1
- OMUCTIOXQCZPSF-QKFMDRJYSA-N (6r)-7-[(2-carboxy-2-phenylacetyl)amino]-3-methoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OC)C(O)=O)NC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OMUCTIOXQCZPSF-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- KDKMZHILXKUBBQ-RPFQZYLTSA-N (6r)-7-[(2-carboxy-2-phenylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 KDKMZHILXKUBBQ-RPFQZYLTSA-N 0.000 description 1
- VBOMVYANMUQKJQ-WPZCJLIBSA-N (6r)-7-[[2-(2,5-dichlorophenyl)sulfanylacetyl]amino]-3-methoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C(=O)OC)C(O)=O)NC(=O)CSC1=CC(Cl)=CC=C1Cl VBOMVYANMUQKJQ-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CS[C@@H]2CC(=O)N12 MAFIPFSQYBWLAM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GFVOEPOTOZGPKB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)ethanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl GFVOEPOTOZGPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPHYBQJUDISJS-VCHQGTEKSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-[(4-nitrophenyl)methyl] (6R)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1C(=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O JWPHYBQJUDISJS-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 1
- MQXDMJVLQFLDLU-FJGWTWLBSA-N 2-O-benzhydryl 3-O-methyl (6R)-7-[[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxo-2-phenylpropanoyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)C(=O)OC(C)(C)C MQXDMJVLQFLDLU-FJGWTWLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XXQBDEXTKYJHHY-PUUKEUDRSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-(2-bromoethyl) (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCBr)NC(=O)CC1=CC=CS1 XXQBDEXTKYJHHY-PUUKEUDRSA-N 0.000 description 1
- FKBIKIAYJBJRLI-QGPIEZSZSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-(2-bromoethyl) (6r)-8-oxo-7-[[2-(1,3-thiazol-2-yl)acetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCBr)NC(=O)CC1=NC=CS1 FKBIKIAYJBJRLI-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- AJCNPUXUTQCYTL-QGPIEZSZSA-N 2-o-benzhydryl 3-o-methyl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC)NC(=O)CC1=CC=CS1 AJCNPUXUTQCYTL-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- NIIWNBLMASHILO-JLOHTSLTSA-N 2-o-tert-butyl 3-o-ethyl (6r)-7-acetamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S1CC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)C(NC(C)=O)[C@@H]12 NIIWNBLMASHILO-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- IPKQPYVZEGRREG-QGPIEZSZSA-N 3-o-benzhydryl 2-o-methyl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@H]1N(C(C1NC(=O)CC=1SC=CC=1)=O)C1C(=O)OC)C=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IPKQPYVZEGRREG-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- FETUDSQWYVRGKH-LZMSQSBZSA-N CC(COC(=O)C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1NC(=S)CC3=C(C=CC(=C3)Cl)Cl)C(=O)O)Br Chemical compound CC(COC(=O)C1=C(N2[C@@H](CC2=O)SC1NC(=S)CC3=C(C=CC(=C3)Cl)Cl)C(=O)O)Br FETUDSQWYVRGKH-LZMSQSBZSA-N 0.000 description 1
- JPSYFHYRVKPKAH-HQKHBYFDSA-N CCCOC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)OC=O)SC1)C(=O)O Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)OC=O)SC1)C(=O)O JPSYFHYRVKPKAH-HQKHBYFDSA-N 0.000 description 1
- WZMLGOSMXZOJQX-IJGSQOGDSA-N COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)SC1)C(=O)O Chemical compound COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)SC1)C(=O)O WZMLGOSMXZOJQX-IJGSQOGDSA-N 0.000 description 1
- BWFBSAFYZQCUDT-QOBVVAFRSA-N COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)O)SC1)C(=O)O Chemical compound COC(=O)C1=C(N2[C@@H](C(C2=O)NC(=O)[C@@H](C3=CC=C(C=C3)O)O)SC1)C(=O)O BWFBSAFYZQCUDT-QOBVVAFRSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQSSESRMZLVCL-QGPIEZSZSA-N benzhydryl (6r)-3-formyl-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=O)NC(=O)CC1=CC=CS1 DNQSSESRMZLVCL-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OUIICHMNVZJEIW-UHFFFAOYSA-N chloromethane;hexane Chemical compound ClC.CCCCCC OUIICHMNVZJEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- WLSCJHWIJLSKPE-XNGJMDCKSA-N dibenzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 WLSCJHWIJLSKPE-XNGJMDCKSA-N 0.000 description 1
- MWUGPBXIWIVDPT-PAWHUXCJSA-N dibenzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2,3-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]12)C=C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CS1 MWUGPBXIWIVDPT-PAWHUXCJSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- QRTRQQWANSALES-LISCJSENSA-L disodium (6R)-7-[(2-carboxylato-2-phenylacetyl)amino]-3-methoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C(=O)OC)C(=O)[O-])C1=O)C(=O)[O-] QRTRQQWANSALES-LISCJSENSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VJAQQDSNNZNXKW-PXLXIMEGSA-N ethyl (2e)-2-[[5-(4-ethoxycarbonylphenyl)furan-2-yl]methylidene]-7-methyl-3-oxo-5-thiophen-2-yl-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound O=C1N2C(C=3SC=CC=3)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C2S\C1=C\C(O1)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 VJAQQDSNNZNXKW-PXLXIMEGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- XBHUHMNGCIVZHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-chloro-3-oxo-2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 XBHUHMNGCIVZHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy esterů cefalosporinových sloučenin obsahujících karbóxylovou skupinu v poloze 3 dihydrothíazinového kruhu cefemového cyklického systému: ·
Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I,
R je atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzhydryl a Ri je atom vodíku nebo acylskupina vzorce
O
ti) kde Z je skupina vzorce
kde R‘je arylalkyl vzorce
R“(Y)m—-CHž— kďe R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substituenty jsou 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyl, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y Je O nebo S a m je 0 nebo l, nebo R‘ značí substituovaný arylalkyl vzorce
H í
R“‘—ΟΙ
E kde R‘“ je R“, jak je definováno výše, 2-thíenyl nebo· 3-thienyl, E je hydroxyl nebo hydroxyl chráněný alkanoylem s 1 až 4 ato195288 kde X je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxybenzyl, nitrobenzyl, benzyl nebo difenylmethyl, .
my uhlíku, karboxyl nebo karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupina nebo amlnoskupina chráněná alkoxykarbonylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo
R* značí heteroarylmethyl vzorce R““CH2— kde R““ je 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 3-furyl,a je-li R atom vodíku, farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
kde Rio je Ri, jak je definováno výše,
Rti je skupina chránící karboxylovou skupinu a
Z‘ je skupina vzorce........
COOH nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce, .
X—T kde X má význam uvedený výše u vzorce I a T je diazoskupina, a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů s perkarboxylovou kyselinou získají 3-cefemové deriváty a vzniklý sulf oxid se redukuje halogenidem fosforitým a popřípadě se 7-acylškupina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a popřípadě se re-, acyluje v poloze 7 reakcí s halogenidem nebo aktivním esterem kyseliny R‘—CO2H, kde R‘ má výše uvedený význam, popřípadě se deesterifikuje ester 3-karboxylové kyseliny a/ /nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt se isoluje popřípadě ve formě soli 4-karboxylové kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karboxylové kyseliny.
Je známa celá řada antibiotik cefalosporlnové řady. Tato veškerá antibiotika vykazují stejnou základní cyklickou strukturu, obsahující čtyřčlenný /hlaktamový kruh, připojený k šestičlennému dihydrothiázlnovému kruhu, a jedno od druhého se liší strukturou s biologickými účinky. Strukturně se známá cefalosporinová antibiotika odlišují navzájem v typu 7-acylamidosubstituentu a «
také v typu substituentu v poloze 3 dihydrothiazinového kruhu, Desacetoxycefalospóranová kyselina, například cefalexin, má 3-methylsubstituent. Rada známých cefalosporinů má substituovanou methylskuplnu v poloze 3. Desacetylcefalosporiny mají 3-hydroxymethylsubštitUent. 3-Alkylthiomethyl a
3-heteroarylthiométhylcefalosporiny jsou rovněž popsány.
Nedávno byly určité 3-methoxymethylcefalosporiny popsány v U. S. patentu číslo 3 665 003 a 3-brommethylcefalosporiny byly popsány v U. Š. patentech čís. 3 647 788, 3 668 203 a 3 637 678.
Kromě 3-methyl- nebo 3-substituovaný methyleefalosporinů byly také uvedeny 3-formylisubstituóvané cefalosporiny. V U. S. patentu 3 351596 z 7. XI. 1967 uvádí Chamberlin způsob zahrnující reakci 3-hydroxymethyl-7-acylamino-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s diazoisloučenlnou za vzniku esteru
3-formylcefalosporinu, načež se nechá reagovat ester s oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující kysličník manganičltý a kysličník chromový. Obdobná reakce je popsána v belgickém patentu č. 768 653. Odpovídající 3-formylcefalosporinsulfoxidy jsou popsány v U. S. patentu č. 3 674 784.
Jiná skupina , cefalosporinů,. odlišující, se v typu substituentu v poloze 3, je popsána v holandské publikované přihlášce číslo 72 06,931, kdo jsou popsány určité 3-nesubstituované cefalosporiny, jakož i způsob jejich přípravy dekarboxylací odpovídajících
3-formylsloučenin.
Výrazy použité v předcházející definici sloučenin mají následující význam:
Výraz „alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, ísobutyl, pentyl, n-hexyl, cyklohexyl a podobné alifatické, uhlovodíkové, řetězce.
Do definice skupiny X jsou zahrnuty skupiny, jako. methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butýl, p-methoxybenzyl, běnzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl apod.
Jestliže ve výše uvedené definici R“ je substituovaný fenyl, může být R“ mono- nebo disubstltuovaný haloigenfenyl, jako je 4.-chlorfenyl, 2,6-dlchlorfenyl, 2,5-dlchlorfenyl, 3,4-dlChlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenýl, 3,4-dibromfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl apod., mono- nebo dihydroxyfenylskupina, jako je 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2,4’dihydroxyfenyl apod., mononitrofenylskupina, jako je 3- nebo 4-nitrofenyl, mono- nebo disubstltuovaný alkylíenylskupína, jako 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2-methylfenyl, 4-isopropylfenyl, 4-ethylfenyl, 3-n-propylfenyl apod. Také je R“ disubstltuovaný fenyl, kde substiituenty mohou být různé, například 3-methyl-4-hydroxyfenyl, 3-chlor-4-hydroxyfenyl, 2-methoxy-4-bromfenyl, 4-ethyl-2-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-nitrofényl, 2-hydroxy-4-chlorfenyl a disubstltuovaný fenyl s různými substituenty.
Výraz „chráněná karboxyskupina“ se tý195288 ' 5 ká karboxyskupiny chráněné jednou z běžně používaných esterových chránících skupin pro karboxylové skupiny, které blokují nebo chrání karboxylovou skupinu během průběhu reakce na ostatních funkčních místech sloučenin. Takové chráněné karboxylové skupiny se používají pro snadné štěpení hydrolysou nebo hydrogenolysou na odpovídající karboxylovou kyselinu. Příklady chráničích skupin pro karboxylové kyseliny jsou terc.butyl, benzyl, p-methoxybenzyl, alkanoylmethyl s 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylu, (3-jodethyl, . p-nitrobenzyl, - .difenylmethyl (benzhydryl), fenacyl, p-halogenfenacyl, 2,2,2-trichlorethyl a podobné skupiny tvořící esterovou část molekuly. Typ těchto· skupin tvořících ester není rozhodující, pokud vzniklý ester je stabilní za reakčních podmínek popsaných dále. Výhodnou skupinou chránící karboxylovou skupinu je benzhydryl, p-hiťrobenzyl, terc.butyl, ^.^-trichlorethyl, p-methoxybenzyl a /3-jodethyl, nejvýhodnější je benzhydryl, p-methoxybenzyl a terc.butyl· '
V předcházejících definicích nejsou chránící skupiny pro karboxyskupinu vyčerpávajícím způsobem definovány. Funkcí těchto skupin je chránit reaktivní funkční skupiny během přípravy požadovaných produktů a pak odštěpit , bez porušení zbylé molekuly. Mnoho těchto, chráničích skupin je dobře známo z literatury a použití jiných skupin, jako jsou skupiny popsané v J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, 1973, je rovněž vhodné.
/ G
Příklady acylskupin R“—G— jsou benzoyl,
4-chlorbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 3-brombenzoyl, 3-aminobenzoyl, 4-nitrobenzoyl apod.
O.....
- <.? ? 1 £ ·Příklady acylskupin R‘—C—, kde R‘ je skupina vzorce R“—(Yjm—CH2— a m je O, jsou fenylacety.l, 4-Chlorfenylacetyl, 3-hydroxyfenylacetyl, 4-hyďřoxy-3-methylfen.ylacetyl, 4-bromfenylaoéťyl, 4-nitrofenylacetyl, apod. a jestliže m -je 1 a Y atom kyslíku, jsou acylskupiny fenoxyacetyl, 3-hydroxyfeno«yacetyl, 4-chlorfeňO’xyacetyl, 3,4-dichlorfenoxyacetyl, 2-chlorfenoxyacetyl, 3,4-dimethylfenoxyacetyl, 4-ilšopropylfenoxyacetyl, 3-nitrofenoxyacetyl a podobně substituované fenoxyacetylskupiny, a jestliže m je 1 a Y je S, jsou příklady fenylthioacetylskupin fenylthloacetyl, 2,5-dichlorfenylthioacetyl, 3-chlor-4-fluor-fehylthioacetyl, 3-bromfenylthioacetyl a podobné acylskupiny.
Příklady acylskupin, kde R* Je substituovaný arylalkyl vzorce
H
R“‘—C— jsou hydroxysubstituované arylálkylskupiny, jako je 2-hydroxy-2-fenylacetylskupina vzorce
nebo· 2-formyloxy-2-fenylacetylskupina vzorce
OCHO a podobné skupiny, kde fenylový kruh je substituován, jako je například 2-hydroixy-2-(3:chlpr-4-hy,droxyfenyl)acetyl, 2-formyloxy-2- (4-hydroxyfenyl)-acetyl, 2-hydroxy-2- (3rbromf enyl j acetyl, 2-f ormyloxy-2- (3,5-ďichlor-4-hydroxyfenyl} acetyl, 2-hydroxy-2- (3-ehlorfenyljacetyl apod: Příklady acylskupin, kde R‘ je karboxylem nebo alkoxykarbonylem substituovaná arylalkylskupina, je 2-fenyl-2-karboxyacetyl, 2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylacetyl, 2-(4-elilorf.ehyl) -2.-benzyloxykarbonylacetyl, 2-(3-nitrofenylj-2-karboxyacetyl apod.
Jestliže R‘ je aminoskupinou substituovaná arylalkylskupina nebo její derivát, acylskupiny pak jsou 2-amino-2-fenylacetyl, 2-fenyl-2-ter c.butoxykarbonylamino) aceityl, 2- (4-hydroxyfenylJ-2-aminoacetyl a podobné acylskupiny. ....
O ···;'.·
Příklady acylskupin R‘—C—, kde R‘ je heteroarylmethylskupina vzorce R“‘—CH2—, jsou 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, 2-furylacetyl.
Příklady diesterů 7-acylaminocefem-3',4-dikarboxylové kyseliny, které jsou dostupné podle vynálezu, jsou: .
benzhydryl-7- (2-thiazolylacetamido )-3-(2-bromethoxykarbonyl J -2-cefem-4-karboxylát,
4‘-niitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát-1-oxid, ; , terc.butyl-7-acetamido-3-ethoxykarbonyl -3-cefem-4-karboxylát, benzhydry 1-7-f enylacetamido-3- (2-brom:propoxykarbonylJ-3-cefem-4-karboxyiát,
4‘-nitrobenzyl-7-(3-thienylacetamido)-3 8
8 7
- (3-br ompropoxykarbonyl}-2-cefem-4-karboxylát,
4‘-methoxybenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-br omethoxykarbonyl) -3-cefem-4-karboxylát, /3,/3,/í-trichlorethyl 7- (4-chlorfenoxyacetamldo )-3-( 3-brom-2-butoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát,
2‘-jodethyl-7- (3-f urylacetamldo) -3-methoxykarbonyI-3-cefem-4-karboxyIát a ter c.butyl-7- (2-thienylačetamido) -3- (2-bromethoxykarbonyl]-2-cefein-4-karboxylát.
Sloučeniny vzorce I še mohou připravit esterifikací odpovídajících 3-karboxylových kyselin diazosloučeninami, jako je difenyldiazomeithan nebo p-nitrofenyldiazomethan. Například cefemové deriváty s 3-methoxykarbojiylovou skupinou se připraví esterifikací esteru 7-acylamino-3-karboxy-3-(nebo
2- )cefem-4-karboxylové kyseliny, například diazomethanem. Jiné estery C-3 karboxylové kyseliny, například trichlorethylester, p-methoxybenzylester nebo benzylešter, se mohou připravit běžnými esterifikačními technikami a postupy běžně známými v chemii cefalosporinů, jakož i v oblastech obecné organické chemie.
7-Methoxysloučeniny se připravují z 7-metho-xy výchozích sloučenin, například z odpovídajících esterů 7-methoxy-3-kárboxy-3-cefera-4-karboxýlové kyseliny, ’
Odstraněním· esterové chránicf skupiny se získají nové antlbiotlcké sloučeniny, které se mohou použít proti infekcím, způsobeným gram-positívními a gram-negativními mikroorganismy.
Diester cefem-3,4-dikarbóxyl0vé kyseliny se může převést přímo ha biologicky aktivní sloučeniny: a) převedením na 3-cefemdérivát (jestliže diester je původriě 2-cefemj; bj odštěpením esterové skupiny chránící C-4-karboxylovou skupinu.
Přesmyk 2-cefemderivátů na odpovídající
3- cefemsloučenlny se provádí oxidoredukČním postupem, dobře známým v chemii cefalosporinu. Obecně se tento postup provádí nejprve oxidací 2-cetemsloučeniny, například m-chlorperbenzoovou kyselinou, za vzniku odpovídajícího derivátu 3-cefem-l- oxidu, který se pak redukuje troj vaznou sloučeninou fosforu, jako je bromid fosforitý nebo chlorid fosfority, s výhodou použitím dimethylformamidu jako rozpouštědla.
Je třeba zdůraznit, že tento přesmyk se může provádět v kterémkoli z několika stupňů postupu pro přípravu aktivních sloučenin. S výhodou se konverse 2-cefemovýeh sloučenin na 3-ceřemové sloučeniny může provádět v tom stupni, kde 2-cefemsloučenina nemá volnou karboxylovou skupinu nebo aminoskupinu. Tak při aplikaci na přípravu
8 zejména aktivních sloučenin se konverse běžně provádí u 2-cefemových meziproduktů s acylaminoskuplnou fs každým v acylu, popřípadě přítomnou karboxyskupinou nebo aminosktiplnou chráněnou] v poloze C-7 s esterem chráněnou karboxylovou skupinou v poloze 4 a esterem v poloze C-3.1 když pořadí přesmyku v reakčních sledech není idžhodující, pak, pokud to podmínky dovolují, je experimentálně nejvýhodnější provádět přesmyk, až C-3 substítuent odpovídá konečnému produktu.
štěpení esterové části molekuly na C-4 na volnou 4-karboxylovoú skupinu se provádí běžným způsobem, přičemž použití specifických metod závisí na přítomnosti určité esterové chránící skupiny. Například benzhydryl, terc.butyl a p-methoxybenzyl skupiny se snadno odštěpí reakcí s kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, Obvykle v přítomnosti stabilizátoru katbohiových iontů, jako je anisol. Deesterifikace ^,/?„d-trIchIorethyl a 2-jodethylestérů se provádí reakcí se zinkem a kyselinou, jako je kyselina mravenčí, octová iiebo chlorovodíková. Štěpení ^-nítrobenzylesterové chránící skupiny se obvykle provádí hydrogenací esteru v přítomnosti paládia, rhodia apod., v suspensl nebo na nosiči, jako je síran barnatý, uhlí, kysličník hlinitý apod. Jě třeba uvést, že tyto metody se rovněž mohou použít pro odštěpení chránících skupin, které mohou být přítomné v libovolném místě cefemové sloučeniny.
Odštěpení esterové chránící skupiny kar-. boxylové skupiny v poloze 4 u 3-cefemdiesteru definovaného výše vedé k tvorbě 7-acyIamino-3-alkoxykarbonyl· (nebo halogenalkoxykarbony1 j -3-cef em-4-karboxylových kyselin, které jsou výhodnými antibakterlálními sloučeninami podle vynálezu.
Příklady těchto sloučenin jsou:
7- (2-thienylacetamido j -3-méthoxykarbonyl-3-cefeni-4-karboxyiavá kyselina,
7-íenylacetamido-3- {2-brometho>xykarbonyl]-3-cefem-4-karboxyÍová kyselina,
7-fenoxyacetamido-3- (2-jodethoxykarbonylj-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7- (2,5-dichIorfenylthioacetamido-3-( 2-brompropoxykarbonyl j -3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7-chloracetamido-3-ethoxykarbonyl-3-eefem-4-karboxylová kyselina,
7-benzamido-3!-bromethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (3-thienylacetamido )-3-( 2-jodpropoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina a (2-ithiazolylacetamido) -3-ethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
9 . Příprava výchozích materiálů, esteru 7-ácylamino-3-karboxy-3-čefem-4-karbOxýlové kyseliny, se může shrnout následujícím způsobem:
1. příprava esteru 7-acylamino-3-formyícefemr4-karboxylo.vé kyseliny,
2. příprava acetalderivátu (cyklického nebo acyklického) 3-formylové funkční skupiny,
3. kanverse acetalu na odpovídající diester cefem-3,43dikarboxylové kyseliny reakcí acetalu s N-bromsukcinimidem v přítomnosti iniciátoru volného radikálu v inertním organickém rozpouštědle, popřípadě od 20 do 100 °C, a
4. deesterifikace esterové funkční skupiny
3-karboxylové kyseliny za vzniku odpovídajícího) esteru cefem-3-karboxy-4-karboxylové kyseliny.
Postup pro přípravu 3-karboxycefemových výchozích materiálů se může provádět použitím materiálů s postranním řetězcem výhodným pro· preparativní postup (vzhledem k dostupnosti nebo stabilitě k reakčním podmínkám) a pak se tento postranní řetězec může nahradit za jiné 7-acylaminové postranní řetězce, výhodné pro maximum biologické aktivity, použitím běžného štěpení a reacylačních postupů. Meziproduktem v těchto transacylacích jsou odpovídající 7-aminocefemové deriváty.
Volné kyseliny tvoří solí karboxylových skupin s kteroukoli anorganickou a organickou bází. Farmaceuticky vhodné soli se tvoří reakcí volných kyselin s bázemi, jako je hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, 2-ethylhexanoát draselný, uhličitan vápenatý, ethylamin, 2-hydroxyethylamin apod. Výhodnými solemi jsou soli s alkalickými kovy. Výhodná báze pro tvorbu draselné soli je 2-ethylhexanoát draselný. Soli se mohou převést ina volné kyseliny okyselením. Volné kyseliny a jejich soli se považují za ekvivalentní.
Cefemová antibiotika jsou relativně netoxické sloučeniny, které jsou použitelné pro boj s infekcemi u teplokrevných živočichů, jestliže jsou aplikovány parenterálně ve farmaceuticky účinné netoxické dávce. 3'-(Substituované ) karbonyl-3-cef emové sloučeniny se mohou upravit na kapalné farmaceutické formy, například ve vodě, isotonickém solném roztoku apod., a aplikují se intramuskulárně injekčně nebo intřavenosním způsobem v dávce 125 mg až 16 g za den v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta, onemocnění a ostatních faktorech týkajících se pacienta. Infekce sé může kontrolovat opakovaným podáváním malých dávek, v jiných případech je možno aplikovat větší netolickou dávku. Antibiotické sloučeniny se mohou aplikovat jako volné kyseliny nebo ve formě netoxických solí, jako je sodná nebo draselná sůl.
Velmi výhodnou skupinou aktivních sloučenin jsou sloučeniny vzorce
COOH
O
II kde Ri je acylsíkupina vzorce R —-C—· a Rí je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zejména výhodná skupina antibiotik je reprezentována výše uvedeným vzorcem, kde R3 je alkyl s 1 áž 6 atomy uhlíku a R‘ je skupina
H •Ί
Rio—C'—
E kde Rio je feinyl nebo 4-hydroxyfenyl a E je hydroxyl, formyloxyskupina nebo karboxyl. Příklady těchto výhodných sloučenin jsou:
7-(D-mandelaimidoJ-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7-(2-fenyl-2-karboxyacetamido J-3-ethoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- [ D-2- (4-h'ydroxyfenyl) -2-formyloxyacetamido ] -3-n-propoxykarbonyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina,
7- [ D-2- (4-hydroxyfenyl) -2-hýdroxyacetamido]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (2-f enyl-2-karboxyacetamido) -3-cyklohexyloxyikarbomyl-3-cefein-4-karboxylóvá kyselina,
7- [ D-(2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) ] -3-isopropoxykarbonýl-3-cefem-4-karboxylová kyselina,
7- (2-f enyl-2-karboxyacetamido) -3-methoxykarbonyl-3l-cefem-4-karboxylová kyselina.
A n t i m ik r o b i á 1 n í testy'
Sloučeniny vzorce I byly testovány na účinek proti některým mikroorganismům, aby se stanovil antimikrohiální účinek. Jako testy byly použity testy proti organismu identifikovanému jako X-12, což je gram-positivní organismus Bacillus subtilis a Serratia
193288 marcescens, kmen nazývaný X-99, což je gram-negativnf organismus.
Testy proti X-12 byly provedeny jako citlivostní diskové testy, kde se sloučenina rozpustí, obvykle v koncentraci 1 mg/ml, a nanese se na 6,35 mm kotouček filtračního papíru. Po vysušení disku se test provede tak, že se kotouček přiloží na kulturu testovaného organismu na desce. Výsledky testů jsou uvedeny jako průměr zón, ve kterých je růst organismu inhibován.
Testy proti X-99 byly provedeny tak, že testovaný organismus se nechá růst v živných roztocích obsahujících nízké koncentrace sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny jako nejnižší koncentrace, které inhibují růst organismu.
Výsledky testů typických sloučenin obecného vzorce I jisou následující:
X-12 X-99
| 7- (2-thieny lacetamido) -3-cef em-3,4-di- | ||
| karboxylové kyselina | 34 mm | |
| 7- (2-thieny lacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina | 41 mm | |
| methy lester 7-(2-thien.ylacetamido)-3-karboxy-3-cefem-4Hkarboxylové kyseliny | 21 při 10 mg/ml | |
| sodná sůl 7-(2-thienylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-fearboxylové kyseliny | >200 jUg/ml | |
| sodná sůl 7-(2-f enyl-2-f ormýloxyacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny | 16,5 | |
| disodná sůl 7-(2-fenyl-2-karboxyacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny | 33 mm | 1 |
| 7- [ D- (2-fenyl-2-formyloxyacetamido) }-3-methoxykarbonyl-3'-cefem-4-karbaxylová · kyselina | 40 | |
| 7- (2-f eny 1-2-f or my loxy acetamido )-3-(4-nitr obenžy loxykar bonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina | 42 | 7 |
| 7- (2-feny 1-2-f ormýloxyacetamido) -3-cefem-3,4-dikarboxylová kyselina | 130 | |
| 7- (2,5-dichlorfenyltbioacetamiido)-3-methoxyikarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina | 41 | 22 |
| benzhydrylester 7- (D- (2-f enyl-2-formyloxyacetamido) ] -3-karboxy-3-cefem-4-karboxylové kyseliny | 21 při 5 mg/ml | |
| 7- (2-fenyl-2-karboxyacetamido )-3-cefem-3,4-dikarboxylová kyselina | 20 | |
| 7- (2-thieiiylacetamido)-3- (2-bromethoxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylová kyselina | 31 | |
| 7-( D- (2-f enyl-2-f ormýloxyacetamido) ] -3- (2-bromethoxykarbonyl) -3«cefem-4-karboxylová kyselina | 39 | 3,5 |
| 7- (2-f enyl-2-karboxyacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina | 80 |
X-12 X-99
7- [ D- (2-f enyl-2-aminoacetamido), j-3-methoixykarbonyI-3-cefem-4-karboxyIová kyselina sodná sůl 7-(2-fenyl-2-formyloxyacetamldo),-3- (4-nltrobenzyIoxykarbanyl )-3. -cefem-4-karboxylové kyseliny
7- (2-thienylacetamldo )-3-( N,N-dim©thylkarboxamido)-3-cefein-4-íkarboxylová kyselina jug/ml mm
Vynález Je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příprava!
Benzhydryl- 7- (2-thienylacetamtdo)-3-formyl-2-cefem~4-karboxylát
K stíspensi 7-(2-thienylacetamido )-3-hyd.roxymethyl-2-cefem-4-karboxylové kyseliny (23,6 g, 67 mmol) v 500 ml ethylacetátu se přikape roztok difenyldiazomethanu (19,4 g, 0,1 mol) v 50 ml ethylacetátu. Reakční směs se zahřívá 15 minut k varu, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu k suchu. Odparek se promyje 1 litrem směsi ethylenetheru a petroletheru 1:1 a získá se růžová ,pevná látka: benzhydry 1-7- (2-thíenylacetamído)-3-hydroxymethyl-2-oefem-4-karboxylát (33 g, výtěžek 94,2 %).
K míchanému roztoku benzhydrylesteru v 1 litru acetonu se přikape 33,6 ml (76 mmol,
1,2 ekv.) kyseliny chromové. Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti 8 minut. Pak se přidá isopropylalkohol (35 ml) a směs se míchá dalších 5 minut. Reakční směs se odpaří ve vakuu na malý objem a extrahuje se ethylacetátem (2 X 400 ml). Organické extrakty se spojí a postupně promyjí vodou (4X), roztokem hydrogemuhllčitanu sodného, vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší (NazSOá). Odpařením ve vakuu k suchu se získá 31,3 g (95,4 %) surového benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-f ortny 1-2-cefem-4-karboxylátu, který se čistí bud1 krystalisací z toluenu (43% výtěžek), nebo chromatografií na silikagelu (50 g) použitím gradientu benzen-ethylacetát (22 g, 62% výtěžek). Produkt se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu a získají se bílé jehličky, (b. t. 149 — 150°C): IC (CHCb) 1785 (/Malktam C = 0), 1680 (amid C = 0) a 2830 cm-1 (formy 1 C ='O), NMR (CDCls)
3,80 (s, 2, postranní řetězec CH2), 5,12 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,40 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,51 (8, 1, Ú4-H) a 9,20 ppm (s, 1, CHO).
Analýza pro C27H2ZN2O5S2:
vypočteno C 62,53, H 4,28, N 5,40;
nalezeno: C 62,33, H 4,19, N 5,17.
Příprava 2
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (1,3-dioxolan-2-yl)-2-cefem-4-karhoxylát
Benzhydryl-7- (2-thieny lacetamido-3-f ormyl-2-cefem-4-karboxylát (21,5 g, 41,5 mmol) se smísí s 11,6 ml ethylenglykolu (0,2 mol) a monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,197 g, 1,04 mmol) v 500 ml benzenu. Směs se zahřívá 10 hodin k varu použitím Dean-Starkova nástavce (1,5 ml vody se Jímá), ochladí se a odpaří ve vakuu k suchu. Produkt se vytřepe do ethylacetátu a postupně se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2X), vodou (2X) a roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se ehromatograřuje na 40 g silfkagelu použitím gradientu benzenu a ethylacetátu. Krystalisací vyčištěného produktu z methylenchloridu a hexanu se získá benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3- (l,3-dioxolan-2-yl) -2-cefem-4-karboxylát ve formě bezbarvých jehliček (15,07 g, 64,2 proč.), b. t. 142 — 143°C, IČ (CHCb) 1780 cm-i (0-laktam C = 0), NMR (CDCls) 3,3 až 3,9 (m, 4, — CH2—CH2—), 3,83 (s, 2, postranní řetězec CHz), 5,10 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,17 £s, 1, acetal CH), 5,21 (s, 1, Ci-H) a 5,45 ppm (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H). Analýza pro C29H26O6S2:
vypočteno C 61,69, H 4,66, N 4,98;
nalezeno, C 61,69, H 4,43, N 5,10.
Příprava 3
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3- (2-bromethoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylát
BenzhydEyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(l,3-díoxolan-2-yl)-2-cefem-4-kar boxy lát (15,07 g, 25,8 mmol) se smísí s N-hromsukcinimidem (5,25 g, 29,5 nrmol) a azobisisobutyronitrilem (36,5 mg, 0,25 mmol, 0,01 ekv.) v 1200 ml benzenu. Směs se 20 minut zahřívá k mírnému varu, ochladí se a odpařením ve vakuu k suchu se získá temně zbarvený produkt. Chromatografií na 30 g silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 7,61 g (44,4 °/o) benzhydryl-7-(2139288
-thienylacetamido )-3-( 2-bromethoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylátu, b. t. 129 — 130° Celsia, IČ (CHCb) 1785 cm! (/J-laktam C = = 0), NMR (CDCb) 3,25 (t, 2, J = 6,0 Hz, CHzBr), 3,83 (s, 2, postranní řetězec CHz),
4,30 (t, 2, J = 6,0 Hz, O—CH2—), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,45 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H),. 5,50 (s, 1, C4-H) a 7,80 ppm (s, 1, C2-H).
Analýza pro C29H25BrN2OeS2:
vypočteno: C 54,29, H 3,93, N1 4,37;
nalezeno: C 54,22, H 3,90, N 4,27.
Příprava 4
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3¼ (2- Jodethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-br ómethoxykarbonyl) -2-cef em-4-karboxylát (7,61 g, 12 mmol) se smísí s jodidem sodným (6,75 g, 45 mekv.) v 100 ml acetonu. Reakční směs se odplyní a pak se za míchání zahřívá 16 hodin na 35 °C. Reakční směs se pak přefiltruje a odpaří k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou (3X), roztokem chloridu sodného a vysuší se NazSCb. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 7,78 g (95,5 %) benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3- (2-jodethoxylkarbonyl)-2-cefem-4-karboxylátu: IČ (CHCb) 1785 cm'-1 (/í-laktam C = 0), NMR (CDCb) 2,96 (t, 2, J = 7,0 Hz, CHzI), 3,80 (s, 2, postranní řetězec CHz), 4,24 (t, 2, J = = 7,0 Hz, —OCHa—), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ca-H), 5,24 (q, 1, J = 4,0 Hz, C7-H, zbytek signálu překryt Cá-H), 5,50 (s, 1, CíH), a
7,80 ppm (s, 1, Ca-H).
P ř í p r a v a 5
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3-karboxy-2-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-(2- jodethoxykarbonyl) -2-cefem-4-karboxylát (2,79 g, 4,05 mmol) se rozpustí ve směsi 8 ml ledoivé kyseliny octové a 48 ml dimethýlformamidu při 0°C a pák se nechá reagovat s 2,79 g zinkového prachu (10,5 ekv.)
1,5 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a přefiltruje se přes celit. Filtrát se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3X), vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 1,92 (89 %) benzhýdryl 7-(2-thíenylacetamido)-3-karboxy-2-cefem-4-karboxylátu NMR (CDCb) 3,84 (s, postranní řetězec CHz),
4,99 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,45 (m, C4-H a C7-H) a 7,80 ppm (s, Cz-H).
IB
Přikladl
Benzhýdryl-7- (2-thienylacetamido) -3-me thoxykarbonyl·2-cefem-4-karboxylát
Roztok diazomethanu (0,69 g, 16,2 mmol) v ethylacetátu se přikape k míchanému chlazenému (asi 5 °C) roztoku benzhydryl-7-(2-thienylacetamido )-3-karboxy-2-cefem-4-karboxylátu (5,80 g, 10,8 mmol) v 250 ml ethylacetátu. Po 30 minutách sé přebytek diazomethanu rozloží kyselinou octovou. Reakční směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým1 NazSOí. Odpařením ethylacetátového roztoku ve vakuu se získá 5,72 g (96,3 %) benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methQxykarbonyl-2-cef em-4-karboxylátu (chromatograf ie na tenké vrstvě jedná skvrna): NMR (CDCbJ a 3,67 (s, CO2CH3), 3,84 (s, postranní řetězec CH2), 5,00 (d, J. = 4,0 Hz, Ce-H), 5,00 (m, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H) a ,7,66 ppm (s, C2-H). .
P ř í k 1 a d 2 t
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxyIát
Roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (2,34 gramu, 11,5 mmol) v 40 ml chloroformu se přikape běhemi 15 minut k ochlazenému (ledová lázeň 10 minut), míchanému roztoku benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-methoxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylátu (5,72 g, 10,25 mmol) v 250 ml chloroformu. Po dvou hodinách se reakční směs promyje roztokem hydrogemuhličitanu sodného (3X ), roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpařením ve vakuu k suchu se získá odpovídající 3-cefemsulfoxid (chromatografie na tenké vrstvě — jedna skvrna). Produkt se rozpustí v 100 ml diraethylformamidu (ochlazený v lázni s ledem) a pak se přidá 1,37 ml chloridu fosforitého (15,7 mmol, 1,5 ekv.). Směs se odstraní z ledové lázně a pak se nechá 45 minut reagovat při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát a vzniklý roztok se postupně promyje roztokem hydrogenuhllčitanu sodného (3X ), vodou (2X ) a roztokem chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se roztok odpaří ve vakuu k suchu. Surový produkt se chromatografuje na 10 g silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se tak 3,82 g (66,8 proč.) benzhydryl-7- (2-thienylacetamldo) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu jako žlutá pevná látka b. t. 201 °C, rodei, (methylemchlorid-hexan), UV max (EtOH) 283 nm (ε 13,6 X 103), inflex 243 nm, IČ (CHCb) 1798 cm-ι [/í-laktam C = 0), NMR (DMSOd-6) 3,30 (s, 3, CO2CH3), 3,74, 3,80 (m, 4, postranní řetězec CH2, Ú2-H), 5;25 (d, 1, J = 5,0 Hz, Cs-H), 5,90 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, Cz-H) a 7,0, 7,4 ppm (im, 13, benzhydrylester, thlenyl).
P ř í k 1 a d 3
7- (2-thlenylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-k'arboxylová kyselina
7- (2-thienylacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
K ochlazené (5°C) suspensi. benžhydryl-7- (2-thienylaceťamido]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,316 g, 0,579 mmol) v 5 ml anlsolu se přidá 5,0 ml studené trlfluoroctové kyseliny. Pevný podíl, se ihned rozpustí a vzniklý bezbarvý roztok se za chlazení míchá 10 minut, načež se přidá 50 ml n-heptanu. Vzniklý roztok se zahustí ve vakuu na malý objem a vysráží sé bílá pevná látka. Tento pevný podíl se odfiltruje a pak rozpustí v acetonu. Acetonový roztok se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se třikrát extrahuje studeným roztokem hydřogenuhliěitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství ethylacetátem a okýselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem'sodným. Odpařením ve vakuu k suchu se získá 0,214 gramu (97 %] 7-(2-thienylacetamido )-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-kaTboxylové kyseliny.
P ř í k 1 a d 4
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (4-nitr obenzyloxykarbonyl)-2-cef em-4-karboxylát
K míchanému roztoku benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-karboxy-2-cef em-4-karboxylátu (1,604 g, 3 mniol) v 175 ml ethylacetátu se přikape 65 ml roztoku 4-nitrofenyldiazoměthanu (0,013 g/ml, 5,18 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Produkt se chromatografuje na slllkagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu. Získá se 1,66 g (83 %j behzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-( 4-nitr obenzyloxykarbonyl)-2-cef em-4-karboxylátu ve formě žluté pěny, iC (CHCh) 1788 cm-1 (/?-laktam C = 0), NMR (CDCI3) 3,82 (s, 2, postranní řetězec CHz), 4,95 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,12 (S, 2, nitrobenzyl CH2), .5,45 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H), 5,50 (s, 1, Cá-H),
7,80 (s, 1, Cz-H), a 6,9, 7,3 ppm (ArH). Příklad 5
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) -3-cef em-4-karboxylát
Postupem popsaným v příkladu 2 s tou výjimkou, že· se použije jako výchozí materiál benzhydryl-7- (2-thienylacetamido J -3-(4-nitr obenzyloxykarbonyl) -2-cef em-4-karhoxylát místo odpovídající methoxykarbonýlšlóučeniny. Produkt 3-cefemsloučenina se isoluje ve 48% výtěžku a krystalisací ze směsi methylenchloridu, acetonu a hexanu se získají světle žluté jehličky (b. t. 165 až 1JB6°C): IČ (CHCls) 1801 cm'1 (^-laktam C = 0], NMR (CDCI3) 3,42, 3,85 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2-H), 3,80 (s, 2, postranní řetězec CH2), 4,54, 4,94 (ABq, 2, J = 12,0 Hz, nitrobenzyl CHz), 4,95 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-H), 5,85 (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H) a 7,0, 7,2 ppm (ArH).
Analýza pro C34H27N3O8S2:
vypočteno: C 60,98, H 4,06, N 6,27;
nalezeno: C 61,20, H 4,24, N 6,33.
Příklade
Benzhydryl-7 - (2-thienylacetamido) -3-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem4-karboxylát
Zinkový prach (1,50 g) se přidá k ochlazenému míchanému roztoku benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3- (2-jodethoxykarbonyl)-2-cefem-4-karboxylátu (1,60 g, 2,33 mmol) vé směsi 5 ml ledové kyseliny octové a 30 ml dimethylformamidu. Směs se za míchání nechá vychladnout 1,5 hodiny, načež se reakční směs zředí ethylacetátem a přefiltruje přes celit. Filtrát se pak promyje postupně roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3X), IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a získá se odpovídající 3-karboxy výchozí materiál. Přidá se přebytek difenyldiazomethanu a směs se mírně' míchá 10 minut. Odpařením k suchu se získá odparek, který se chromatografuje na koloně silikagelu použitím gradientu benzenu a ethylacetátu. Získá se 1,289 g (79 %) benzhydryl-7-(2-thienýlacetamido) -3-behzhy dry loxykarbonyl-2-cefem-.4-karboxylátu: IČ (CHCls) 1785 cm-1 (/?-lakíaitt C = 0), NMR (CDCk 3,90 (s, 2, postranní řetězec CH2), 4,94 (d, J = 4,0 Hz,
1, Cs-H), 5,41 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz), 5,59 (s, 1, Cá-H) a 7,80 ppm (s, 1, C2-H). Příklad 7
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -3-benzhydryloxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný oxidačně redukční postup popsaný v příkladu 2. Chromatografií surového produktu na silikagelu gradientem benzen-ethylacetát se získá 15,2 % výchozího 2-cefemu a 61,6 % 3-cefemdibenzhydrylesteru IČ (CHCI3) 1799 cmi (:/?-laktam C = 0), NMR (CDCI3) 3,33, 3,84 (ABq,
2, J = 18,0 Hz, Cz-H), 3,78, (s, 2, postranní
198288 řetězec CH2), 4,90 (,d, 1,)=== 4,0 Hz, Ce-H) a 5,85 ppm (q, 1, J = 4,0 a 9,0 Hz, C7-H). Příklad 8
Methyl-7- (2-thlenylacetamldo)-3-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylát
Zinkový prach (1,573 g, 24 mmol) še přidá k ochlazenému (asi 5°C), míchanému roztoku methyl 7-(2-thlenylácetamido )-3-( 2-jodethoxykarbonyl) -2-cef em-4-karboxylátu (1,573 g, 2,93 mmol) ve směsi 5 ml ledové kyseliny octové a 30 ml dimethylfonmamidii. Reakční směs se míchá za chlazení
1,5 hodiny, načež se přidá, ethylacetát. Vzniklá směs se filtruje přes celit. Filtrát se postupně promyje roztokem hydrogenuhličltanu sodného (3X ), 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením reakční směsi k suchu se získá 1,305 g produktu, který se rozpustí v ethylacetátu a nechá se reagovat s nadbytkem difenyldlazomethanu. Směs se zahřívá 10 minut k varu a pak se ochladí na teplotu mťstnosti. Odpařením reakční směsi k suchu se získá produkt, který se chromatografuje na.silikagelu použitím gradientu benzenu a ethylacetátu. Získá se 0,842 g (52,5 %] methyl 7-(2-thienylacetamido)-3-benzhydryloxykarbonyl-2-cefem-4-karboxylátu. NMR 3,58 (s, 3, CO2CH3), 3,78 (s, 2, postranní řetězec CHz), 5,08 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H), 5,42 (s, 1, .C4-H), 5,57 (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H) a 7,75 ppm (s, 1, C2-H).
Příklad 9
Methyl-7- (2-thienylacetamldo)-3-benzhydryloxykarbonyl-3-cefem-4-karboxyIát
Provede sé Stejný oxidačně redukční postup, jaký je popsán v příkladu 2. Jako výchozí materiál se použije odpovídající 2-cefem. Produkt (62 °/o) se krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu a získají se bílé jehličky (h. t. 163 — 164°CJ: IČ (CHClsJ 1798 cm1 (/?-laktam C = 0), NMR (CĎCI3) 3,45, 3,87 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2-H], 3,53 (s, 3, COzCHs), 3,85 (s, 2, postranní řetězec CHa), 5,00 (d, 1, I = 4,0 Hz, Ce-H) a 5,85 ppm (q, 1, J = 4,0 a 8,0 Hz, C7-H).
Analýza pro C28H24N2O6S2:
vypočteno: C 61,30, H 4,41, N 5,11;
nalezeno: C 61,07, H 4,33, N 4,86.
Příklad 10
Benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný postup pro štěpení postranního řetězce, jaký je popsán v příkladu 7. Jako výchozí materiál se použije odpovídající 2-thlenylacetamidosloučenina. Produikt, dlester cefemové sloučeniny, se isoluje v 93% výtěžku (jedna skvrna p;ři chromatografii na tenké vrstvě). IČ (GHCb) 1795 cm1 (,/3-lak tam C == 0), NMR (CDCI3)
1,84 (široký singlet, 2, NH2, vyměnitelné s D2O), 3,27 (s, 3, CO2CH3), 3,41, 4,90 (ABq,
2, J == 18,0 Hz, C2-HJ, 4,70 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-H), 4,92 (d, 1, J = 5,0 Hz, C7-H), 7,11 (s, 1, benzhydryl CH), a 7,4 ppm (s, 10, benzhydryl ArH).
Příklad 11
Benzhydryl-7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamido) ]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Provede se stejný acylační postup, jaký je popsán v příkladu 8, pouze benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefeím-4-karboxylát se použije jako výchozí materiál. Chromatografií se získá 0,211 g (61,2 %) produktu, který krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu jako bílé jehličky (b. t. 207 — 208 °CJ: IČ (CHCI3) 1800 cmi [β-laktam C = OJ, NMR (aceton de) 3,34 (s,
3, CO2CH3), 3,7 (m, C2-H), 5,15 (d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-H), 5,95 (q, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H),
6,30 (s, 1, postranní řetězec CH), 7,10 (s, 1, benzhydryl CH), 7,5 (m, 10, benzhydryl ArB),. 8,34 (s, 1, CHO), a 8,43 ppm (d, 1, J '== 9,0 Hz, NH).
Analýza pro CstHáSNaOeS:
vypočteno· C 63,47, H 4,47, N 4,78;
nalézeno: C 63,40, H 4,73, N 4,53'.
Příklad 12
7-(0-( 2-fenyl-2-formyIoxyacetamido) j-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina . Provede se stejný postup jako v příkladu
4, 'kde benzhydrylester se deesteřifikuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v anisolu. Produkt se krystaluje ze směsi aceton, methylenchlorid a hexan a získají se bílé krystaly (b. t. 177 — 178 °C).
Analýza pro CieHi6N20eS:
vypočteno C 51,43, H 3,84, N 6,66;
nalezeno: , C 51,70, H 4,06, N 6,77.
Příklad 13
Benzhydryl-7- [ (2,5-dlchlorf anylthio) acetamidoj-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (5 °C), míchanému roztoku benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,268 g, 0,632 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,239 g (28,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 0,390 g (1,52 mmol) chloridu .kyseliny 2,5-dichlorfenylthiooctové. Směs se za chlazení míchá jednu hodinu. Přidá se ethylacetát a vzniklý roztok se prámy je vadou a roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Chromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá 0,288 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky, která krystalisací ze směsi methylenchloridu a hexanu dává 173 mg bezbarvých krystalů (b. t. 179 — 180 °C), IC (CHClí) 1805 cm1, NMR (CDCls, aceton d-6) 3,30 (s, 3, CO2CH3), 3,50, 3,85 (ABq, 2, J = 16 Hz, Cz-H),
O f
s
3,93 (s, 2, S—CHz—C), 5,15 (d, 1, J = 4,0 Hz, Ce-H) a 5,85 ppm (q, 1, J — 4,0 a 8,0 Hz, C7-H).
Analýza pro C30H24N2O6S2CI2:
vypočteno C 55,99, H 3,76, . N 4,35;
nalezeno: C 56,02, H 3,79, N 4,17.
Odpovídající kyselina 7-[ (2,5-dicblorfenylthio) acetamido ]-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina se připraví štěpením benzhydrylesteru trifluoroctovou kyselinou a anlsolem, postupem popsaným v příkladu 4. Produkt vykazuje antimikrobiální aktivitu.
Příklad 14
BenzhydryI-7- (2-f eftyl-2-terc.butoxykarbonylacetamido)-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
Postupem podle příkladu 8 se provede ácylace benzhydryl 7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxyláít se acyluje dl-2- -(terč.butoxykarbonyl)-2-f enylacetylchloridem jako acylačním činidlem. Chromatografií reakčního produktu se získá diéster uvedený v nadpise (63,6 %], který se krystaluje ze směsi: methylenchlorid hexan, a získá se bílá pevná látka (b. t. 184 — 185° Celsia): IC (CHCls) 1801 em1 (0-laktam C = 0), NMR (CDCI3) 1,47 (s, 9, terc.butyl),
3,27 (s, 3, CO2CH3), 3,40, 3,80 (ABq, 2, J = == 18,0 Hz, C2-H), 4,45, 4,50 (2-s, 1, postranní řetězec CH), 4,93, 4,96 (2-d, 1, J — 4,0 Hz, Ce-H), 5,87 (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H),
7,10 (s, 1, OHz), 7,4 (Ar), a 7,29, 8,15 ppm (2-d, 1, J = 9,0 Hz, NH).
Analýza pro C35H34N2O8S:
vypočteno C 65,41, H 5,33, N 4,36;
nalezeno C 65,26, H 5,55, . N 4,19.
Příklad 15
Disodná sůl 7- (2-f enyl-2-kar boxyacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxy- ; lové kyseliny
Benzhydryl-7-(2-f enyl-2-terc.butoxykarbonylacetamido) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát (0,257 g, 0,399 mmol) se rozpustí v 40 ml 97 — 100% kyseliny mravenčí a nechá se reagovat jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpaří k suchu a získá se odparek, který se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné extrakty se spojí, převrství studeným ethylacetáťem a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem, sodným. Odpařením k suchu se získá 0,209 g kyseliny, která se rozpustí v 40 ml ethanolu a nechá se reagovat s 2 ekvivalenty 2-ethylhexano'átu sodného. Roztok se. odpaří ve vakuu, až se vyloučí sraženina. Roztok se umístí do lednice přes noc, načež filtrací se získá 27 mg disodné soli; NMR (aceton-de) 3,75 (m, 5, CQ2CH5, Cz-H),
4,85 (2-s, 1, postranní řetězec CH), 5,17, 5,28 (2-d, 1, J = 5,0 Hz, Ce-H) a 5,92 ppm (q,-1, J — 5,0 Hz a 9,0 Hz, C7-H).
Poznámka: zdvojení některých pásů je způsobeno dl-směsí.
Příklad 16
BenzhydryI-7-D- [ (2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylamino) acetamido ] -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát
K ochlazenému (—20 °C), míchanému roztoku N-terc.butoxykarbonylfenylglycinu (0,222 g, 0,882 mmol) v 30 ml tetrahydrofuranu se v argonové atmosféře přidá N-methylmorfolin (0,089 g, 0,882 mmol), načež se přidá methyl chlorformiát (0,097 g, 1,03 mmol). Směs se nechá reagovat 10 minut při —20 °C, načež se směs ochladí na —30° Celsia a přikape se roztok benzhydryl-7-amino-3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylátu (0,312 g, 0,735 mmol) v 8 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá reagovat 30 minut při —25 °C až —5°Č. Pak se přidá studený ethylacetát, směs se promyje studeným 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, studeným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením a chromatografií na silikagelu použitím gradientu toluenu a ethylacetátu se získá 0,305 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: IC (CHCls) 1800 cm1 (/í-laktam C = 0), NMR (CDCls)
1,42 (s, 9, terc.butyl), 3,25 (s, 3, CO2CH3), 3,26, 3,75 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, Cz-H), 4,85 (d, 1, J = 5,0 Hz), 5,32 (d, 1, J = 6,0 Hz, postranní řetězec CH a Ce-H), a 5,82 ppm (m, 2, C7-HaNH).
Jestliže se aminoester nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonylfenylglycinem v přítomnosti kondensačního činidla (EEDQJ isoluje se výše uvedený produkt v 421% výtěžku. ..······
Přiklad 17
7-P- (2-f enyl-2-aminoacetamldo) -3-methoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Benzhydryl-7-D-[ (2-fenyl-2-terc.butoxykarbony lamino) acetamido ]-3-meithoxykarbonyl-3-cefem-4-karboxylát (0,168 g, 0,256 mmol) se rozpustí v 95 ml 97 — 100% kyseliny mravenčí a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který je nerozpustný v CDG13 a acétonu-ďe. Látka se rozpustí v 3 ml studené kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá 10 minut v lázni s ledem, zředí se n-heptanem a odpaří k suchu. Produkt se rozpustí v acetonitrilu (9 ml), přidá se 1 ml vody a pH se upraví na 4,5 zředěným roztokem hydroxidu . sodného. Žádná sraženina se nevyloučí. Mrazovou sublimací se získá krystalický. produkt, který po přidání 2 kapek vody, 5 kapek acetonitrilu, 4 kapek vody a 4 ml acetonitrilu vykrystaiuje.
Příklad 18
BenzhydryI-7-amino-3- (4-nitrobenzyloxykarbonyl )-3-cef em-4-karboxylát
Použitím odpovídající 7-thienylacetamldosloučenlny jako výchozího materiálu se amidióký postranní řetězec štěpí postupem podle příkladu 7. Aminoester získaný jako produkt se isoluje v 89% výtěžku: IC (CHCls) 1799 cm-1 (/J-laktam C 0), NMR (CDCb)
2,80 (široký singlet, NH2), 3,74 (Střed ABq pro C2-H), a 4,85 ppm (m, 4, Cs-H, C7-H a ester CH2).
Příklad 19
Benzhydryl-7- [ D- (2-fenyl-2-f ormyloxyacetamldo ) J -3- (4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-cef em-4-karboxylát
K ochlazenému (5°C), míchanému roztoku benzhydryl-7-amino-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-cefem-4-karboxylátu (0,305 g,
0,559 mmol): v 25 ml tetrahydrof uranu se přidá hydřogenuhllČitan sodný (0,052 g, 0,514 mmol), načež se přidá D-2-fenyl-2-formyoxyacetylchlorid (0,122 g, 0,615 mmol). Směs se nechá reagovat za chlazení 30 minut. Přidá se ethylacetát, směs se pak promyje studenou vodou a roztokem chloridu, sodného a vysuší se bezvodým sířanem sodným, Odpařením k suchu a chromatografií produktu na silikagelu gradientem toluenu a ethylacetátu se získá 0,183 g (46,4 %) acylováného benzhydrylesteru: IC (CHCls) 1802 cm1 (/2-laktam C = 0), NMR (CDCb)
3,37, 3,88 (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2-H), 4,67,
4,85 (ABq, 2, J = 14,0 Hz, p-nitrobehzyl CHz), 4,88 (d, 1, I = 5,0 Hz, Ce-H), 5,75 (q, 1, J = 5,0 a 9,0 Hz, C7-H), 6,18 (s, 1, postranní řetězec CH) a 8,05 ppm (s, 1, CHO). Příklad 20 ’
7- [ D- (2-f enyl-2-f ormyloxyacetamldo) ] -3- (4-nitrobenzyloxykarbonyl) -3-cef ěm-4-karboxylová kyselina
Postupem popsaným v příkladu 4, kde sé benzhydryl skupina odstraní reakcí s trifluoroctovou kyselinou se získá odpovídající kyselina. Produkt krystaluje ze směsí aceton/hexan a získá, se 0,081 g (65 %) Žlutohnědých kpystalů (b. t. 154 — 155 0C). Analýza přo C24H19N3O10S:
vypočteno: C 53,24, H 3,54, N 7,76;
naleženo: C 53,28, H 3,68, N 7,47.
Příklad 21
Benzhydryl-7- [ D- (2-fenyl-2-formyloxyacetámido) j-3-karboxy-3-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- [ D- (2-f eny 1-2-f ormyloxyacetamldo) ]-3-(4-nitrobenzyl0xykarbónyl)-3-cef em-4-karboxy lát (0,224 g, 0,3 mmol) se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a 40 ml miettíanolu. Přidá se přeredukovaný 5% Pd/C katalysátoí (0,224 g) a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti (tlak vodíku 0,35 MPa) po dobu dvou hodin. Filtrací reakční směsi a odpařením filtrátu k suchu sé získá sloučenina uvedená v nadpisu (190 mg). Produkt vykazuje antlmlkrobiální aktivitu na gnam-positivní a gram-negativní mikroorganismy.
Claims (1)
1. Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce kde X je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxybenzyl, nitrobenzyl, benzyl nebo difenylmethyl, kde R je atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo benzhydryl a kde Ri je atom vodíku nebo acylskuplna vzorce plna nebo aminoskupina chráněná alkoxykarbonylem s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, nebo R‘ značí heteroarylmethyl vzorce R““CH2— kde R““ je 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl nebo 3-furyl, a je-li R atom vodíku, farmaceuticky vhodných netoxických solí kyselin, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
R&NH /Sk
COORn (II) kde Rio je Ri, jak je definováno výše,
Rn je skupina chránící karboxylovou skupinu a
Z* je skupina vzorce
COOH kde R‘ Jé arylalkyl vzorce R“(Y)m~ CHz— kde R“ je fenyl nebo substituovaný fenyl, kde substltuenty jsou 1 až 3 atomy halogenu, hydroxyl, nitroskupina nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y je O nebo S a m je 0 nebo· 1, nebo R‘ značí substituovaný arylalkyl vzorce
H
E kde R“‘ je R“, jak je definováno výše, 2-thlenyl nebo 3-thienyl, E je hydroxyl nebo hydroxyl chráněný alkanoylem s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyl nebo karboxyl chráněný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskunechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X—T kde X má význam uvedený výše u vzorce I a T je diazoskupína, a popřípadě se reakcí odpovídajících 2-cefemových derivátů s perkarboxylovou kyselinou získají 3-cefemové deriváty a vzniklý sulfoxid se redukuje halogenidem fosforitým a popřípadě se 7-acylskupina štěpí reakcí s chloridem fosforečným a alkoholem a popřípadě se reacyluje v poloze 7 reakcí s halogenidem nebo aktivním esterem kyseliny R‘—CO2H, kde R‘ má výše uvedený význam, popřípadě se deesterlflkuje ester 3-karboxylové kyseliny a/ /nebo ester 4-karboxylové kyseliny v kyselém prostředí a produkt Se isoluje, popřípadě ve formě soli 4-karboxylOvé kyseliny, benzhydrylesteru nebo alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku 4-karboxylové kyseliny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS777942A CS195288B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/462,459 US3953436A (en) | 1974-04-19 | 1974-04-19 | 3,4-Dicarboxycephalosporins and derivatives |
| CS752719A CS195286B2 (en) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Method of preparing cephalosporin compounds |
| CS777942A CS195288B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195288B2 true CS195288B2 (cs) | 1980-01-31 |
Family
ID=25745677
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777943A CS195289B2 (en) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Method of preparing cephalosporin compounds |
| CS777941A CS195287B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin |
| CS777942A CS195288B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777943A CS195289B2 (en) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Method of preparing cephalosporin compounds |
| CS777941A CS195287B2 (cs) | 1974-04-19 | 1977-11-30 | Způsob přípravy cefalósporinových Sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS195289B2 (cs) |
-
1977
- 1977-11-30 CS CS777943A patent/CS195289B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777941A patent/CS195287B2/cs unknown
- 1977-11-30 CS CS777942A patent/CS195288B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS195289B2 (en) | 1980-01-31 |
| CS195287B2 (cs) | 1980-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5008259A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPS63146863A (ja) | カルボン酸類 | |
| US4131672A (en) | Method for treating methicillin resistant Staphylococcus aureus | |
| DE2304226A1 (de) | Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen | |
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| PL94245B1 (cs) | ||
| US4894371A (en) | 3-substituted-aminomethyl cephalosporin derivatives | |
| EP0236231A2 (en) | Novel cephem compounds | |
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| AU702187B2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| NO823093L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser. | |
| US4029781A (en) | 1,4-Dithiin (and oxathiin)-yl cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| CS195288B2 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinových sloučenin | |
| EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
| JPS6133838B2 (cs) | ||
| US4178444A (en) | Hydrazono derivatives of cephalosporins | |
| US4056676A (en) | Halogenated phenylthioacetamido cephalosporins | |
| US4521598A (en) | 3-Azidocephalosporins | |
| JPS62209082A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| CS195286B2 (en) | Method of preparing cephalosporin compounds | |
| HU188825B (en) | Process for production of derivatives of penicillaminebis /hydroxi-methil/ carbonates with antibacterial influence | |
| US4349551A (en) | Penicillin derivatives and compositions containing them |