CS154791A3 - Process for producing optically active cyclobutanones - Google Patents

Process for producing optically active cyclobutanones Download PDF

Info

Publication number
CS154791A3
CS154791A3 CS911547A CS154791A CS154791A3 CS 154791 A3 CS154791 A3 CS 154791A3 CS 911547 A CS911547 A CS 911547A CS 154791 A CS154791 A CS 154791A CS 154791 A3 CS154791 A3 CS 154791A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
lower alkyl
Prior art date
Application number
CS911547A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmad Saleem
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CS154791A3 publication Critical patent/CS154791A3/cs
Publication of CZ281339B6 publication Critical patent/CZ281339B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Information Retrieval, Db Structures And Fs Structures Therefor (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Description

Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu výroby optickyaktivních derivátů cyklobutanonu obecného vzorce I
r3oh2c (I), ve kterém R3 znamená chránící skupinu.
Vynález se také týká nových meziproduktů při způso-bu výroby uvedeném výše a způsobu výroby těchto meziproduktů.
Opticky aktivní deriváty cyklobutanonu obecnéhovzorce I jeou meziprodukty pro syntézu opticky aktivníhocyklobutanového nukleosidnvého analogu, lR-(let ,2β , 3^)“-2-amino-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]-1,9-dihydro--6H-purin-6-onu vzorce II - 2 -
HOHgC
Protivirovou účinnost vykazuje sloučenina vzorceII a její farmaceuticky přijatelné soli. Pokud není uvedenojinak, sloučeniny obecného vzorce I a vzorce II jsou optic-ky aktivní a jejich absolutní stereochemická konfigurace je(2S,3S) a (1R,2R,3S), jak je znázorněno ve vzorcích uvedenýchvýše.
Dosavadní stav techniky
Způsob výroby sloučeniny obenného vzorce I v op-ticky aktivní formě a převedení této sloučeniny na optickyaktivní sloučeninu vzorce II popsali Y. Ichikawa a kol. v J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1919-1921 /1989/» v evropsképatentové přihlášce 358 154, publikované dne 14. březnaI99O a v evropské patentové přihlášce 366 059, publikovanédne 2. května 1990.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I v op-ticky neaktivní formě (to znamená ve formě racemické směsi)a převedení této sloučeniny na opticky neaktivní formu slou-čeniny vzorce II, to znamená na (i)-(lef ,2/i ,3)-2-amino- - 3 - -9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]-1,9-dihydro-6H--purin-6-oni popsali W. á. Slusarchyk a kol. v TetrahedronLett. 6453-6456 /19δ9/, v evropské patentové přihlášce335 355, publikované dne 4» října 1989, D. W. Norbeck akol. v J. Med. Chem. 33» 1281-1285 /1990/ a v evropské pa-tentové přihlášce 366 059, která byla publikována dne 2.května 1990.
Další způsob výrol?y opticky neaktivní sloučeninyobecného vzorce I popsal M. Honjo a kol. v Chem. Pharm.Bull. 37, 1413-1415 /1989/.
Podstata vynálezu
Způsob podle vynálezu znázorňuje toto reakční schéma:
(VI) ·>.2· . .-. . . - 4 -
R3OH2C
r3oh2c(VII) v kterýchžto vzorcích R"*· je skupina získaná odstraněním hydroxyskupiny z homochirálního alkoholu obecného vzorce R1OH aznamená alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíku8 . řetězcem, který je rozvětven, substituo- vanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku spřímým nebo rozvětveným řetězcem, substituovanoucykloalkylovou skupipnu se 3 až 20 atomy uhlíku,můstkovou sjrkloalkylovou skupinu se 6 až 20 atomyuhlíku, substituovanou můstkovou cykloalkylovouskupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, pólycykloalkylo-vou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, substituovanoupóly cykloalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku,kde substituenty je jedna nebo větší počet skupin,s výhodou jedna, dvě nebo tři skupiny, zvolené zesouboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu s 1až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxysku-pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -C-(nižší alkoxyskupinu)
II o s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CH,
' II o —0—C—(nižší alkylovou) skupinu s 1 ai 5 atomy uhlí- 1 o ku a fenylovou skupinu, dále znamená laktonový É zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, substituovaný lak- Ř tonový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, který jako f £ substituenty obsahuje jednn nebo větší počet sku- g pin zvolených ze souboru zahrnujícího alkylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší 1 alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou ΐ skupinu, dále znamená skupinu vzorce ?,
kde n představuje celé číslo od 1 do 4 a ; v ii 4 5 ! R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ξ s e 2 R znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy 2 uhlíku nebo obě skupiny R jsou spojeny dohromadyalkylenovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku a í - i R^ představuje chránící skupinu. ji i Ί *
Sloučeniny obecného vzorce Va a Vb jsou navzájem í v diatereomerním uspořádání s absolutní stereochemickou kon-figurací v polohách 1 a 2 cyklobutanu (1S,2R) pro sloučeninuobecného vzorce Va a (1R,2S) pro sloučeninu obecného vzorceVb, jak je znázorněno ve vzorcích obsažených ve schématu reak- - 6 - cí uvedeném svrchu. Pokud není uvedeno jinak, sloučeninyobecného vzorce VI a VII jsou opticky aktivní látky, kteréodpovídají absolutní stereochemickí konfiguraci (1S,2S),jak je znázorněno ve vzorcích ze svrchu uvedeného reakčníhoschématu.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce VI a VIIv opticky neaktivní formě byl již popsán W. A. Slusarchy-kem a kol. v Tetrahedron Lett. 6453-6456 /1989/ a v evropsképatentové přihlášce 335 355, která byla publikována 4· říj-na 1989. sv vztahuje, Výraz "nižší alkylová skupina" /ke skupinám s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují od 1 do 5 atomůuhlíku. Podobně výraz "nižší alkoxyskupina" se týká tako-vých nižších alkylových skupin, ke kterým je připojen atomkyslíku. Výraz "atom halogenu" se vztahuje k atomu bromu,chloru, fluoru a jodu.
Vhodné chránící skupiny zahrnují bráněné silylo-vé skupiny, jako je terc.-butyldifenylsilylová a triisopro-pylsilylová skupina, acylové skupiny, jako je acetylová abenzoylová skupina, benzylovou skupinu a substituované ben-zylové skupiny, jako je 4-methoxybenzylová a 3,4-dimethoxybenzylová skupina.
Vhodné skupiny R1 zahrnují skupiny vzorců
- 9 -
Tyto skupiny B^ se dostanou odstraněním hydroxy-skupiny z opticky aktivních alkoholů (+)- něho (-)-mentholu,(+)- nebo (-)-methyllaktátu, (+)- nebo (-)-ethyllaktátu, (+)- nebo (-)-pantolaktĎnu, (+)- nebo (-)Jrfenethylalkoholu, (+)-nebo (-)-borneolu, (+)- nebo (-)-cf »(?> -isopropylidenglycerolu,(+)- nebo (-)-3-methyl-2-butanolu a podobných sloučenin (toznamená, že sloučeninou obecného vzorce B^OH je (+)- nebo(-)-menthol, (+)- nebo (-)-methyllaktát, (+)- nebo (-)-ethyl-iaktát, (+)- nebo (-)-pantolakton, (+)- nebo (-)-<<-fenethyl-alkohol, (+)- nebo (-)-boraeol, (+)- nebo (-)- cf, -isopro-pylidenglycerol, (+)- nebo (-)-3-methyl-2-butanol). Výhodné skupiny B jsou methylová skupina a ethylo-vá skupina·
Sloučenina obecného vzorce Va se vyrábí reakcísloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzor-ce IV v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Příklady Lewisovýchkyselin zahrnují sloučeniny hliníku, jako je diethylaluminium-chlorid, diisobutylaluminiumehlorid, ethylaluminiumdichlorid,isopropoxyaluminiumdichlorid, chlorid hlinitý a sloučeninyjím podobné, sloučeniny boru, jako je fluorid boritý, chlo-rid boritý a podobně, sloučeniny titanu, jako je chlorid ti-taničitý, diisopnopoxytitandichlorid a podobně a sloučeninycína, jako je chlorid cíničitý, chlorid cíniVfcý a podobné slou-čeniny. Sloučenina obecného vzorce III a sloučenina obecné-ho vzorce IV se používají v poměru, kde množství sloučeninyobecného vzorce IV činí 0,1 až 5 ekvivalentů na 1 ekvivalentsloučeniny obecného vzorce III. Katalyzátor tvořený Lewiso-vou kyselinou se používá v množství od 0,5 do 5 ekvivalentůna 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III. Eeakce seprovádí v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, toluen,hexan, petrolether, směsi toluenu s hexanem a podobně. Eeak—ční směs se míchá přibližně 1 minutu až 24 hodiny za teploty - 10 - asi od -100 do 25 °C. Je třeba poznamenat, že pokud Lewi-sovou kyselinou je chlorid titaničitý, chlorid cínitý, bor--trifluoiidetherát nebo bromid boritý, potom R^ nemůžebýt odvozen od (-)-mentholu a R2 nemůže být methylová sku-pina. Při reakci se kromě sloučeniny obecného vzorce Va takézískává proměnné množství diastereomeru této sloučeniny, toje sloučeniny obecného vzorce Yb. Vzájemné nnožství sloučeni-ny obecného vzorce Va a Vb bude závislé na reakčních slož-kách, reakčních činidlech a podmínkách při reakci. Relativnímnožství sloučeniny obecného vzorce Va a sloučeniny obecné-ho vzorce Vb zvláště závisí na absolutní stereochemické kon-figuraci zvolené skupiny R1. Surová sloučenina obecnéhovzorce Va, získaná při reakci se může čistit krystalizací ne-bo chromátograficky. S výhodou je skupina R^ pro sloučeninu obecnéhovzorce III odvozena od (-)-mentholu, to znamená, že R^ mávzorec
a Lewisovou kyselinou je di(nižší alkyl)aluminiumchlorid,zejména pokud každá nižší alkylová skupina obsahuje 2 až 4atomy uhlíku. Pokud R1 ve sloučenině obenného vzorce IIIje skupina odvozená od (-)-mentholu a Lewisovou kyselinou -li- je di(nižší alkyl)aluminiumchlorid, potom množství sloučeni-ny obecného vzorce IV použité pro reakci s výhodou činí 1 až2 ekvivalenty na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce IIIa množství Lewisovy kyseliny použité pro reakci obnáší 1,5až 2,5 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorceIII· Reakční směs se přitom s výhodou míchá po dobu 5 minutaž 2 hodin za teploty, která je s výhodou přibližně od -80do -40 °C.
Zvláště výhodně skupina R1 pro sloučeninu obecnéhovzorce III je odvozena od (-)-mentholu, Lewisovou kyselinouje diethylaluminium^ilorid nebo diisobutylaluminiumchlorida R2 představuje methylovou skupinu. Například pokud se ne-chá reagovat sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R^ je skupina odvozená od (-)-mentholu, s 1,1 ekvivalentem o sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R představuje me-thylovou skupinu, v přítomnosti 2 ekvivalentů diisobutyl-aluminiumchloridu ía teploty přibližně -78 °0 v toluenu podobu 30 minut, získá se sloučenina obecného vzorce Va s nej-vyšším výtěžkem a ve velkém přebytku, vzhledem k diastereor-meru obecného vzorce Vb. Výsledná surová sloučenina obecnéhovzorce Va se čistce jlépe chromátografií na silikagelu nebokrystalizací z methanolu nebo směsi methanolu a vody.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Rx má významuvedený výše, se mohou získat na trhu (například sloučeninaobecného vzorce III, ve kterém R^ znamená skupinu odvozenouod opticky aktivního alkoholu>mentholu, se může získat odfirmy Aldrich Chemical Company) nebo se snadno mohou vyrobitzpůsoby, které jsou známy v oboru (viz například C. H.Heathcock a kol., J. Med. Chem. 32, 197-202 /1989/, H. D.Scharf a kol., Chem. Ber. 119, 3492-3497 /1986/, G. Helm-chen a kol., DE 37 02 084). Sloučeniny obecného vzorce IV, )ζ· - 12 -
Q ve kterém R má význam uvedený výše, jsou buď komerčně dos-tupné (například u firmy Wiley Organics lne.) nebo se mohousnadno vyrobit způsoby, které jsou známé v oboru (viz napří-klad Organic Synthesis Collective Volume III, str. 506, S. M. McElvain, J. liaer. Chem. Soc. 77, 5601-5606 /1955/)·Lewisovy kyseliny jsou dostupné na trhu nebo se také mohouvyrdbit způsoby, které jsou odborníkům známé.
Sloučenina obecného vzorce VI se vyrábí reakcísloučeniny obecného vzorce Va s redukčním činidlem, jako jelithiumaluminiumhydrid, lithiumborhydrid a podobně, v roz-pouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether a podobně.Reakční směs se míchá po dobu 5 minut až 24 hodin, s výhodoupo dobu 30 minut až 4 hodin za teploty od 0 °C do teplotyzpětného toku rozpouštědla. Sloučenina obecného vzorce VI seizoluje a čistí způsoby, které jsou v oboru známé.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R^ před-stavuje chránící skupinu, se vyrábějí reakcí sloučeniny obec-ného vzorce VI s odpovídajícím prekurzorem chránící skupiny.Vhodné chránící skupiny R^ zahrnují bráněné silylové skupiny(jako je terc.-butylůifenylsilylová skupina nebo triisopro-pylsilylová skupina), benzylová skupina, substituované benzy-lové skupiny, acylové skupiny (jako je acetylová skupina nebobenzoylová skupina, s výhodou benzoylová skupina) a podobně.Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R^ představujechráněnou silylovou skupinu, se vyrábějí zpracováním slouče-niny obecného vzorce VI s vhodným silylačním činidlem, napří-klad s odpovídájícím tri(zbytek uhlovodíku)silylchloridem,v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran,v přítomnosti báze, jako je triethylamin;/, nebo imidazol.Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R^ představuje ben-zylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu, sevyrábějí zpracováním sloučeniny obecného vzorce VI s benzyl- - 13 - halogenidem nebo substituovaným benzylhalogenidem v rozpouš-tědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, v pří-tomnosti vhodné báze, jako je natriumhydrid. Sloučenina obec-ného vzorce VII, ve kterém R^ znamená acylovou skupinu, jakoje acetylová nebo benzoylová skupina, se vyrábějí zpracovánímsloučeniny obecného vzorce VI s odpovídajícím anhydridem ky-seliny nebo acylhalogenidem, s výhodou s benzoylchloridemnebo anhydridem kyseliny benzoové, v rozpouštědle, jako jepyridin nebo tetrahydrofuran a triethylamin nebo ethylacetáta triethylamin, s výhodou ve směsi ethylacetátu a triethylaminu. Podle potřeby se k reakční směsi přidává katalyzátor,jako je 4,4-dimethylaminopyridin. Benzoylační reakce se pro-vádí za teploty od -10 do 35 °C, s výhodou od -5 do 25 °C>po dobu 15 minut až 48 hodin, s výhodou po dobu 30 minut až24 hodin. K reakční směsi se přidá voda, směs se míchá avyrobená sloučenina se extrahuje a popřípadě čistí, napříkladchromatograficky.
Sloučenina obecného vzorce I se vyrábí zpracovánímsloučeniny obecného vzorce VII s kyselým katalyzátorem, jakoje kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-to-luensulfonová a podobně, s výhodou kyselina sírová, v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je voda, směs vody s ace-tonitrilem, směs vody s dioxanem, aceton a podobně, s výhodousměs vody s acetonitrilem. Reakční směs se míchá za teploty0 až 60 °C, s výhodou od 15 do 30 °C, po dobu 3Qfoinut až48 hodin, s výhodou po dobu 2 až 24 hodin. Reakční směs seneutralizuje a vyrobená sloučenina se extrahuje a popřípaděčistí, například chromatograficky nebo krystalizací. Příklady provedení vynálezu Dále uvedené příklady jsou zvláštními provedenímitohoto vynálezu. - 14 - Příklad 1
Způsob výroby di-(-)-menthylesteru kyseliny (1S-trans)-3,3--dimethoxy-1,2-cyklobutandikarboxylové 100 g di-(-)menthylfumarátu se rozpustí ve 400ml toluenu zbaveného vlhkosti a ochladí na teplotu -75 °Cpod argonovou atmosférou. K tomuto roztoku se přidá 99 »5 mldiisóbutylaluminiumchloridu během 15 minut. Výsledná oran-žová směs se míchá za teploty -75 °C po dobu 15 minut a bě-hem dalších 15 minut se přidá 24,7 g 1,1-dimethoxyethylenu.Reakční směs se míchá po dobu 10 minut za teploty -78 °C apoté se během 15 minut vnese 30 ml methanolu a v míchání reakční směsi se pokračuje po dobu 30 minut. Během 5 minut sepřidá 250 ml hexanu a poté 40 ml 20% vodného roztoku hydroxi-du sodného při teplotě -60 až -40 °C během 15 minut. Ete'ak-ční směs se pomalu (během 45 minut) nechá ohřát na teplotu10 °C a přidá se 40 g bezvodého síranu hořečnatého. Směsse nechá ohřát na teplotu má/s^bnosti, poté se filtruje afiltrát se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 119,5 goleje, který tuhne za sníženého tlaku. Surová sloučenina serekrystaluje ze směsi methanolu a vody v poměru 95:5. Získáse 102 g sloučeniny pojmenované v nadpise (isomerně čisté,podle stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií),kterou tvoří bílá pevná látka o teplotě tání 89 °C, = = -28,5 °(c =1, CHC13). Při jiném provedení se sloučenina pojmenovaná vnadpise může vyrobit za použití diethylaluminiumchloridu, mís-to diisóbutylaluminiumchloridu, jak je popsáno dále. 5,1 ml 1-molárního roztoku diethyláiuminiumchloriduv hexanu se přikape k míchanému roztoku 1,0 g di-(-)-menthyl-fumarátu v 5 ml toluenu pod dusíkovou atmosférou za teploty - 15 - -78 °C. Reakční směs se míchá za této teploty po dobu 15minut a poté se přidá 0,247 g 1,1-dimethoxyethylenu. Reakčnísměs se míchá dalších 30 minut při -78 °C a potom se kesměsi přidá 50 ml hexanu a 20 ml nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného· Organická fáze se promyje dvakrátdalšími vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli—ěitanu sodného, třikrát vždy 30 ml vody, vysuší se síranemhořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,23 gviskeaního oleje. Získaná surová směs se rekrystaluje zesměsi methanolu a vody v poměru 95:5. Dostane se 0,98 g slou-čeniny pojmenované v nadpise, která je podle vysoko účinnékapalinové chromatografie a NMR spektra čistá. Příklad 2
Způsob výroby (lS-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandime-thanolu 3,5 g di-(-)-menthylesteru kyseliny (lS-trans)--3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutandikarboxylové se rozpustí v 15ml tetrahydrofuranu zbaveného vlhkosti a k roztoku se při-kape během 5 minut suspenze 420 mg lithiumaluminiumhydriduv 73 ml suchého tetrahydrof uranu za teploty místnosti pod argo5^ novou atmosférou. Směs se zahřává na teplotu 55 °C podobu jedné hodiny a po této době se již nezjistí žádný zvýchozích sloučenin, podle stanovení chromátogrefií na tenkévrstvě. K reakční směsi, ochlazené na teplotu 5 °C, se pos-tupně přidá 420 ^lL vody, 420 ^λ1 15% vodného reztoku hyd-roxidu sodného a 1,28 ml vody. Výsledná suspenze se míchápo dobu 15 minut za teploty místnosti, poté se přidá přib-ližně 5 g bezvodého síranu hořečnatého a v míchání se pokra-čuje dalších 30 minut. Pevné látky se odfiltrují přes filt-rační prostředek Celite (ochranná známka pro křemelinu) ačirý, bezbarvý filtrát se odpaří. Dostane se 3,7 g polopevného - 16 - odparku (směsi sloučeniny pojmenované v nadpise a (-)-mentho-lu). Tento odparek se rozpustí ve směsi 35 ml vody, 3,5 mlmethanolu a 20 ml heptanu. Organická vrstva se oddělí a vodnávrstva se extrahuje třikrát vždy dalšími 10 ml heptanu. Spo-jené organické frakce se jednou promyjí 5 ml vody, odpaříza sníženého tlaku na objem přibližně 5 ml, «= · nasytí ©hloriden sodným a dvakrát extrahuji' vždy 20 mlethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranemhořečnatým a odpaří. Dostane se 1,33 g sloučeniny pojmenovanév nadpise, kterou tvoří bezbarvý čirý olej. NMR spektrum .(CDCl^): <fl,69 (ddd, J = 1,2, 7,8, 12,3 Hz, H-4), 2,1 (m, 1H, H-3), 2,35 (m, 2H, H-2 aH-4), 2,64 (s, 2H, 2 x OH), 3,184 (s, 3H, OCH3), 3,188 (s, 2H, OCH3), 3,51 (dd, 1H, J = 8,8, 10,5 Hz) a 3,75 (m, 3H) [2 x OCHg] ppm.
Podle jiného provedení se výše popsaná polopevnásměs sloučeniny uvedené v nadpise a (-)-mentholu může zpraco-vat takto: di-(-)-menthylesteru
Surová směs získaná při redukci 17,5 g /(lS-trans)--3,3-dimethoxy-l,2-cyklobutan4ikarboxylové kyseliny lithium-aluminiumhydridem se rozpustí ve 100 ml heptanu a čtyřikrátpromyje vždy 50 ml vody. Spojené vodné frakce se promyjí 25ml heptanu, poté se nasytí 45 g síranu amonného a čtyřikrátextrahují vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátovéextrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Dos-tane se 6,3 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoříbezbarvý olej. Příklad 3
Způsob výroby dibenzoátu (lS-trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklo- - 17 - hutandimethanolu K roztoku 300 mg (1S-trans)-3,3-dimethoxy-l,2--cyklobutandimethanolu v 3,4 ml pyridinu zbaveného vlhkostise přikape 494 ^.1 benzoylchloridu za teploty 5 °C pod argo-novou atmosférou. Směs se míchá za chlazení dalších 90 mi-nut a poté se přidá 100 jslI vody. Reakční směs se zředíethylacetátem a promyje 10% vodnou kyselinou chlorovodí-kovou, roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hyd-ro genuhliěitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Ogra-nický roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým a odpaří.Dostane se 642 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kteroutvoří bezbarvý čirý olej. Analytický vzokek sloučeniny po-jmenované v nadpise se připraví semipreparativní chroma-tografií (vysokoúčinná kapalinová chromatografie). [°C]D « = 54,3 ° (c * 0,94, CHOip.
Podle jiného provedení se roztok 147,7 g (1S--trans)-3,3-dimethoxy-l,2-cyklo hutandimethanolu v 900 mlethylacetátu zchladí na ledové lázni na vnitřní teplotu 8°C a poté se zpracuje s 410 g anhydridu kyseliny benzoové,211 g triethylaminu a 6,5 g 4,4-dimethylaminopyridinu. Mí-chaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 15hodin. Směs se potom zpracuje se 45 ml vody a míehá za tep-loty místnosti po dobu 6 hodin. Poté se směs zředí 1 litremethylacetátu a promyje dvakrát vždy 1 litrem vody, dvakrátvždy 500 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, 500 ml vo-dy, dvakrát vždy 500 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sod-ného a 500 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze sevysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 309,2g· sloučeniny pojmenované v nadpise. Příklad 4
Způsob výroby (2S-trans)-2,3-^is [(benzoyloxy)methyl] cyklo- - 18 - butanonu
Roztok 312 mg dibenzoátu (lS-trans)-3,3-dimethoxy--1,2-cyklobutandimethanolu v 12 ml acetonitrilu a 3,8 ml 0,5normálního vodného roztoku kyseliny sírové se míchá za teplo-ty místnosti přes noc. Poté se přidá dalších 1,9 ml 0,5-nor-mální vodné kyseliny sírové a v míchání se pokračuje ještě6 hodin. Po této době podle chromatografie na tenké vrstvěnezbývá žádný výchozí materiál. Roztok se zředí ethylacetá-tem a promyje roztokem chloridu sodného, nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridusodného. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořeč-natým a odpaří. Dostane se 245 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka. Analytický vzorek slou-čeniny pojmenované v nadpise se rekrystaluje ze směsi me-thylenchloridu a etheru. Jeho teplota tání činí 95»5 až 97°C. Wt]D = 24,1 ° (c = 1,31, CHC13).

Claims (7)

  1. - 19 - T, a> Γ X >O - o < o00 » l_ Z v, m>-g < r- u< ΓΠ N ·< u>. j ro’ cnσ>czi PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby opticky aktivní sloučeniny obec-ného vzorce I
    (I), R3OH2C ve kterém R3 představuje chránící skupinu, vyznačující se tím, že a) sloučenina obecného vzorce III
    ve kterém R1 má význam uvedený dále, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV - 20 - 0E H2C
    (IV), ve kterém o R má význam uvedený dále, v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku diastereomemíchisomerů obecného vzorce Va a Vb
    OR4 OR a1ó2c
    (Vb) (Va) v kterýchžto vzorcích R1 je skupina získaná odstraněním hydroxyskupiny z homochirálního alkoholu obecného vzorce R^OH aznamená alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíkus rozvětveným řetězce·, substituovanou alkylovouskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku s přímým nebo roz-větveným řetězcem, substituovanou cykloalkylovouskupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, můstkovou cyklo- - 21 - »; alkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku, aubsti- ti tuovanou můstkovou cykloalkylovuu skupinu se 6 až | 20 atomy uhlíku, polycykloalkylovou skupinu se 7 Ě tí až 20 atomy uhlíku, substituovanou polycykloalkylo- ] vou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, kde substituen- ty je jedna nebo větší počet skupin zvolených zesouboru zahrnujícího nižší alkylovou skupinu s 1až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižší alkoxysku- <· pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -C-(nižší alkoxyskupinu) ! I s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce -O-CH,c! -0-C-(nižší alkylovou) skupinu s 1 až 5 atomy uhlí- I . ί 0 ; ku a fenylovou skupinu, dále znamená laktonový zby- s tek se 4 až 6 atomy uhlíku, substituovaný laktono- j vý zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, který jaká subs- i tituenty obsahuje jednu nebo větší počet skupin zvolených ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou · skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, niž- I ší alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu a dále znamená skupinu vzorce
    22 - kde n představuje celé číslo od 1 do 4 a R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíkunebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, R2 znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlí o ku nebo obě skupiny R jsou spojeny dohromadyalkylenovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když R1 znamená skupinu vzorce h3c ch3
    o a R představuje methylovou skupinu, potom Lewisovou kyseli-nou nemůže být chlorid titaničitý, chlorid cíničitý, bor--trifluoridetherát nebo bromid bromitý, b) čistá sloučenina obecného vzorce Va se získá krys-talizací nebo chromátograficky, c) sloučenina obecného vzorce Va se nechá reagovat s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI - 23 -
    hoh2c • ? £ £ £ £ (VI), I ve kterém 2 B má význam uvedený výše, d) hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce VI se chrání skupinami (R3) za vzniku sloučeniny obecného vzorceVII
    (VII), -7 R30HoC . š * ' š í ve kterém - P 2 . ί R má význam uvedený výše a | R3 představuje chránící skupinu a f e) sloučenina obecného vzorce VII se hydrolýzuje za - 24 - použití kyselého katalyzátoru na sloučeninu obecného vzorce I 2· Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že se Lewisova kyselina zvolí ze souboru zahr-nujícího diethylaluminiumchlorid, diisobutylaluminiumchlo-rid, ethylaluminiumdichlorid, isopropoxyaluminiumdichlorid,chlorid hlinitý, fluorid boritý, chlorid boritý, chlorid ti-taničitý, diisopropoxytitandichlorid, chlorid cíničitý a chlorid cínj/tý.
  2. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse tím, ž^tewisovou kyselinou je di (nižší alkyl)alu-miniumchlorid, přičemž v Lewisově kyselině každý z nižšíchalkylů obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku.
  3. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že skupina R1 je zvolena ze souboru zahrnují-cího skupiny vzorce
    - 26 - CH. CH - CH - CH. CH.
  4. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačujícítím, že R1 znamená skupinu vzorce
    R2 představuje methylovou skupinu.
  5. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že sloučenina obecného vzorce IV je přítomnav množství přibližně 0,1 až 5>0 ekvivalentů na 1 ekvivalentsloučeniny obecného vzorce III a Lewisova kyselina je pří-tomna v množství asi 0,5 až 5»0 ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III, přičemž při reakců ve stupniasi a) se míchá po dobu l minuty až asi 24 hodin za teploty zhruba od -100 do 25 °C.
  6. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že R1 představuje skupinu vzorce ηβββββ
    - 27 - CH
    2 * R znamená methylovou skupinu, Lewisovou kyselinou je diisobutylaluminiumchlorid, sloučenina obecného vzorce IV je přítomna v množství 1,0 až2 ekvivalenty na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorceIII a Lewisova kyselina je přítomna v množství 1,5 až 2,5ekvivalentů na 1 ekvivalent sloučeniny obecného vzorce III, retokčním činidlem ve stupni c) je lithiumaluminiumhydrid a chránící skupinou ve stupni d) je skupina benzoylová.
    3. Sloučenina obecného vzorce
    0R‘
    - 28 - ve kterém absolutní stereochemická konfigurace na cyklobu-tanu je (1S,2R) a kde R^ je skupina získaná odstraněním hydroxyskupiny z homochirálního alkoholu obecného vzorce R^OH aznamená alkylovou skupinu se 4 až 20 atomy uhlíkus rozvětveným řetězcem, substituovanou alkylovouskupinu s 1 až 20 atomy uhlíku s přímým nebo roz-větveným alkylovým řetězcem, substituovanou cyklo-alkylovou skupinu se 3 až 20 atomy uhlíku, můstko-vou cykloalkylovou skupinu se 6 až 20 atomy uhlíku,substituovanou můstkovou cykloalkylovou skupinuse 6 až 20 atomy uhlíku, polycykloalkylovou skupinuse 7 až 20 atomy uhlíku, substituovanou polycyklo-alkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, kdesubstituentem je jedna nebo větší počet skupin zvo-lených ze souboru zahrnujícího nižší alkylovou sku-pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halogenu, nižšíalkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, -C-(nižší lí o alkoxyskupinu) s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzor-ce -O-CH, -O-C-(nižší alkylovou) skupinu s 1 až 5 3 3 .atomy uhlíku a fenylovou skupinu, dále znamenálaktonový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, substituo-vaný laktonový zbytek se 4 až 6 atomy uhlíku, kte-rý je substituován jedním nebo větším počtemskupin zvolených ze souboru zahrnujícího nižší al-kylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, atom halo-genu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku afenylovou skupinu a dále znamená skupinu vzorce - 29 -
    kde n představuje celé číslo od 1 do 4 a 4 5 R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíkunebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a 2 R znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy 2 uhlíku nebo obě skupiny R jsou spojeny dohromadyalkylenovou skupinou se 2 nebo 3 atomy uhlíku. 9. pinu zvolenou Sloučeninaze souboru podle nároku 8, kde R1 znamená sku-zahrnujícího skupiny vzorce
    30 -
    31
    Ϊ I;
  7. 10. Sloučenina podle nároku 8, kde R^ znamenáskupinu vzorce i·
    v Λ i $ $ i' R2 znamená methylovou skupinu, která se jmenuje di-(-)-men-thylester kyseliny (lS-trans)-3,3“dimethoxy-l,2-cyklobutan-dikarboxylo vé.
CS911547A 1990-05-24 1991-05-23 Způsob výroby opticky aktivních cyklobutanonů CZ281339B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52862690A 1990-05-24 1990-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS154791A3 true CS154791A3 (en) 1992-01-15
CZ281339B6 CZ281339B6 (cs) 1996-08-14

Family

ID=24106474

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0458643B1 (cs)
JP (1) JPH05339192A (cs)
KR (1) KR100189598B1 (cs)
AT (1) ATE130840T1 (cs)
CA (1) CA2041950A1 (cs)
CZ (1) CZ281339B6 (cs)
DE (1) DE69114911T2 (cs)
DK (1) DK0458643T3 (cs)
ES (1) ES2080898T3 (cs)
FI (1) FI102274B1 (cs)
GR (1) GR3018840T3 (cs)
HU (1) HU213234B (cs)
IE (1) IE72143B1 (cs)
NO (1) NO175589C (cs)
RU (1) RU2012555C1 (cs)
SK (1) SK280030B6 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412134A (en) * 1992-05-26 1995-05-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
US5580973A (en) * 1994-01-07 1996-12-03 Lee-Ruff; Edward Process for preparing optically active nucleosides from chiral cyclobutanones
US6867161B1 (en) 1995-03-10 2005-03-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Titanium catalyst and organotitanium reacting reagent, production thereof, and reaction thereby
CA2242218C (en) * 1997-07-22 2007-09-04 Lonza Ag Process for preparing cyclobutane-1,2-dicarboxylic esters
GB0526279D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Givaudan Sa Improvements in or related to organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3317586A (en) * 1964-08-17 1967-05-02 Eastman Kodak Co Dialkoxycyclobutane carboxylic acid esters and their preparation
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI912501A7 (fi) 1991-11-25
JPH05339192A (ja) 1993-12-21
CZ281339B6 (cs) 1996-08-14
NO175589C (no) 1994-11-02
NO911994D0 (no) 1991-05-23
KR100189598B1 (ko) 1999-06-01
EP0458643A2 (en) 1991-11-27
ES2080898T3 (es) 1996-02-16
SK280030B6 (sk) 1999-07-12
ATE130840T1 (de) 1995-12-15
KR910019944A (ko) 1991-12-19
DK0458643T3 (da) 1995-12-27
DE69114911D1 (de) 1996-01-11
RU2012555C1 (ru) 1994-05-15
EP0458643B1 (en) 1995-11-29
NO175589B (no) 1994-07-25
NO911994L (no) 1991-11-25
FI912501A0 (fi) 1991-05-23
DE69114911T2 (de) 1996-04-18
HU213234B (en) 1997-03-28
IE72143B1 (en) 1997-03-26
HUT57695A (en) 1991-12-30
CA2041950A1 (en) 1991-11-25
FI102274B (fi) 1998-11-13
GR3018840T3 (en) 1996-04-30
IE911518A1 (en) 1991-12-04
FI102274B1 (fi) 1998-11-13
EP0458643A3 (en) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5334740A (en) Cyclohexanetriol derivatives
Stiasny et al. The stereochemistry of carbenoid cyclopropanation reactions
US4153615A (en) Method of producing coloring agents
EP0201608A1 (en) Process for preparing bicyclo ad3.3.0 bdoctenes
US4611068A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
CS154791A3 (en) Process for producing optically active cyclobutanones
SK12582000A3 (sk) Spôsob prípravy simvastatínu a jeho derivátov
US4855481A (en) Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
US5233076A (en) Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5344962A (en) Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
Srinivas et al. Stereoselective total synthesis of (+)-varitriol
US4608388A (en) Novel [4,2,0]bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties
US5412134A (en) Process for preparing diprotected 2,3-hydroxymethyl cyclobutanol
Liu et al. Facile one-pot transformation of 2, 3-epoxy alcohols into allylic alcohols: first total synthesis of (−)-4-O-(6′-hydroxy-7′(9′)-dehydro-6′, 7′-dihydrogeranyl) coniferol
Katritzky et al. Additions of 1-(. alpha.-alkoxybenzyl) benzotriazoles to enol ethers. New routes to 1, 3-diethers
Montgomery et al. De novo synthesis of carbohydrates by stereoselective aldol reaction: l-cladinose
HU189582B (en) Process for preparing 7-/4-substituted cyclopent-2-en-1-on-2-yl/-hept-2-trans-enoates, 2-arylthio-alkane-dicarboxylic acids and furyl derivatives thereof
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
JP4366013B2 (ja) ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物
US4925956A (en) Novel process for manufacturing optically active carbacyclin intermediates
US4603213A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
US4322557A (en) 1-Aryloxy-2-(S)-hydroxy-3-(triarylphosphonio)-propane derivatives as prostaglandin intermediates
US4739082A (en) Enantiomerically pure mono acetal-protected diols, their preparation and use
US4177197A (en) Cyclization substrates and 7α-substituted 19-norsteroid derivatives
EP0641335A1 (en) Free radical-catalyzed synthesis of benzoprostacyclins