CN86100855A - dl-萘普生的缩合醛肟合成法 - Google Patents
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Abstract
一种dl-萘普生合成方法，起始原料6-甲氧基萘乙酮经与异丙醇及氯乙酸异丙酯于48～53℃缩合，并于50～70℃成6-甲氧基萘丙醛，然后于70～80℃肟化，120～135℃脱氨而成dl-萘普生，再调节pH值到所需要范围而精制成为dl-萘普生精制品。用本发明的合成方法合成的产物得率达88.8～91.4％，产品成本下降一半，三废很少。
Description
本发明是一种dl-萘普生合成方法。
以6-甲氧基萘乙酮为起始原料合成dl-萘普生〔dl-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸〕的方法有Dargens(达氏)法、氰乙酸乙酯法、腈醇法及乙内酰脲法，上述诸法的缺点是dl-萘普生的得率低，约为30～50％以下，日本公开特许82-176955和u.s.p 3960957两篇专利介绍的方法中间步骤多，使用多种溶剂，由于原料卤化，最后还要催化脱卤才能制得dl-萘普生，其操作步骤多，复杂，三废难于处理，产物最高收率不超过86.9％。
本发明的任务是要提供一种新的dl-萘普生的合成方法，使dl-萘普生的得率提高到91.4％，无三废产物，减少污染。
本发明的主要反应如下：
本发明的任务是以如下方式完成的；取1.050Mol异丙醇，升温至70℃，投入0.109Mol金属钠，反应温度升至80℃，待金属钠完全反应后，搅拌降温至63℃以下，投入6-甲氧基萘乙酮0.050Mol，继续搅拌至58℃以下，补加0.366Mol异丙醇，搅拌加热溶解，于48～53℃保温10分钟，冷却，用氯乙酸异丙酯代替氯乙酸乙酯，在20～25℃下滴加氯乙酸异丙酯0.124Mol，约25～30分钟滴完，再搅拌30分钟，自然升温2小时，升温至35℃，保温3～4小时，继续回流1小时，搅拌，在60℃以下徐徐加入氢氧化钠水溶液(NaOH∶H2O＝1∶1)12.5ml(≈NaOH 0.25Mol)，于65～71℃保温2小时，继续搅拌，冷却过夜，搅拌10分钟，抽滤或减压蒸馏，滤饼称重，加少量水将滤饼研碎后再加水120ml，搅匀，逐渐分次加入20ml浓盐酸，气泡停息后，升温至50～70℃，析出棕黑色油状物后，冷冻2小时，倾去上清液，搅拌至油状物凝固成固体为止，水份用滤纸吸干，称重。
将用上法制得的6-甲氧基萘丙醛缓慢加热至70～80℃用丙酮或苯搅拌溶解或不加溶剂而加热熔融，搅拌，然后加入新配制的盐酸羟胺5.4g，水10ml及氢氧化钠3.0g的冷溶液(pH＝6～7)，继续在70～80℃搅拌1小时30分钟，保温10～20分钟，自然冷却，水洗，干燥，得黄棕色粘稠物，加热至97～105℃，然后加入氢氧化钾7.1g及水8.3ml新配制並加热至沸(约110℃)的溶液，于120～135℃保温7小时，温度恒定时搅拌半分钟，以后每过40～60分钟搅拌半分钟，停止加热，反应温度降至约80℃时，加入400ml热水，搅拌，使反应液完全溶解，用稀盐酸调节pH为8.5～9.5。加热煮沸，放置过液，抽滤，滤液用盐酸调节pH为3～4，得白色沉淀，抽滤，滤饼用100ml水洗涤，继续抽干，于105～120°干燥至恒重，得到dl-萘普生10.2～10.5g，m.p.为153.5～155℃。
本发明合成方法合成的dl-萘普生得率为88.8～91.4％，比已有技术合成的同类产品的得率都高，流程简化，操作简便，三废少，避免环境污染，产品成本降低一半以上。
利用本发明的合成方法实施例如下：
例1、
将异丙醇85g加热到70℃，投入金属钠2.5g，反应温度升至80℃，待金属钠反应完全，搅拌降温至63℃以下，投入6-甲氧基-萘乙酮10g，继续搅拌，于48℃～53℃保温15分钟，在17℃～25℃滴加氯乙酸异丙脂15至20g，约25～30分钟，搅拌半小时，室温放置2小时，35℃保温4小时，然后迥流1小时，搅拌降温至60℃加入1∶1氢氧化钠溶液20g，于65℃～71℃保温2小时，冷却过夜，搅拌，抽滤，滤饼用少量水研碎，再加水至120ml，搅匀，分次加入盐酸20ml，升温至55～70℃，析出棕黑色油状物，冷冻放置，倾去上清液，得棕色固体，凉干，约得12.5～13.5g 6-甲氧基-萘丙醛。例2：
将异丙醇62.8g，加热到70℃，投入金属钠2.5g，反应温度升至80℃，待金属钠反应完全，搅拌降温至63℃以下，投入6-甲氧基萘乙酮10g，继续搅拌至58℃以下补加异丙醇22g，于48℃～53℃保温15分钟，17℃～20℃滴加氯乙酸异丙脂15至20g，约25～30分钟，搅拌半小时，室温放置2小时，35℃保温4小时，然后回流1小时，搅拌降温至60℃，加入1∶1氢氧化钠溶液20g，于65℃～71℃保温2小时，冷却过夜，搅拌，于60℃～70℃减压蒸馏，将异丙醇蒸出，滤饼加水120ml，搅匀，分次加入盐酸20ml，升温至55～70℃，析出棕黑色油状物，冷冻放置，倾去上清液，凉干，得约12.5～13.5g6-甲氧基-苯丙醛。例3、
由例1或例2制得的6-甲氧基-萘丙醛，加丙酮24ml，搅拌溶解，然后加入新配制的盐酸羟胺5.4g，水10ml及氢氧化钠2.9g的冷溶液，搅拌1小时半，然后将丙酮蒸出，水洗，干燥。于125℃±4℃和氢氧化钾7.1g及水8.3ml配制成的溶液反应7小时，冷却至约90℃后，加入400ml热水，搅拌溶解后用稀盐酸调PH＝8.5～9.5，放置过夜，抽滤，滤液用稀盐酸调PH至3～4，滤渣作第二次处理，滤液並入前滤液，得白色沉淀，抽滤，滤瓶用100ml水洗涤，继续抽干，于110℃～120℃烘干得dl-萘普生。例4、
由例3操作至“……冷却至约90℃后”，加入二甲苯15ml，搅拌5分钟，冷却，反应液成固体后，分离二甲苯，再加二甲苯5ml，洗涤分离，然后固体加入热水200ml，加热使固体溶解，装于分液漏斗，分别加二甲苯10ml振摇洗涤2次，分离溶液，二甲苯再用水洗涤二次合並水液，补足400ml，用稀盐酸调PH至3～4生成白色沉淀，沉淀用150ml水洗涤抽滤，于105℃～120℃烘干，得dl-萘普生。例5、
由例1或例2制得的6-甲氧基-萘丙醛，加苯24ml搅拌溶解，然后加入新配制的盐酸羟胺5.4g，水10ml及氢氧化钠2.9g的冷溶液，搅拌1小时，升温至30～40℃，继续搅拌半小时，缓慢加热，于85℃～100℃ 回收苯，水洗，干燥，于125℃±4℃和氢氧化钾7.1g及水8.3ml配制成的溶液反应7小时，冷却至约90℃后，加入400ml热水，搅拌溶解后，放置过夜，抽滤，滤液用稀盐酸调PH至3～4，滤渣作第二次处理，滤液並入前滤液，得白色沉淀，抽滤，滤饼用100ml水洗涤，继续抽干，于110℃～120℃烘干，得dl-萘普生。例6、
由例1或例2制得的6-甲氧基-萘丙醛缓慢加热至70℃～85℃，搅拌，然后加入新配制的盐酸羟胺5.4g，水10ml及氢氧化钠2.9g的冷溶液，搅拌1个半小时，静置保温10～20分钟，冷却、水洗、干燥。于125℃±4℃保温7小时，冷却至约90℃后，加入400ml热水，搅拌溶解后，放置过夜，抽滤，滤液用稀盐酸调PH至3～4滤渣作第二次处理，滤液並入前滤液，得白色沉淀，抽滤，滤饼用100ml水洗涤，继续抽干，于110℃～120℃烘干，得dl-萘普生。例7、
将例3，例5或例6所得dl-萘普生细粉，加入10倍量水及1倍量20％氢氧化钠溶液(W∶V)搅拌加热，溶解后，加入0.05倍活性炭，继续煮沸20分钟，冷却，抽滤，再用10倍量的水洗涤残渣，合並溶液，用稀盐酸调PH＝3～4，得白色沉淀，抽滤，用约15倍的水洗涤沉淀，抽干，于110～120℃烘干，得精制dl-萘普生。例8、
取例3，例5或例6所得dl-萘普生细粉，加入1∶1倍的冰醋酸(W∶V)，在60～70℃水浴上加热搅拌，成粘稠状，充分冷却，抽滤，再用0.4倍的冰醋酸(W∶V)抽洗一次，然后用水抽洗二次，105℃干燥至恒重，得精制萘普生。例9、
取例3，例5或例6所得dl-萘普生细粉10g加入冰醋酸10ml浸润后，再加入乙醇或异丙醇20ml，搅拌后，放置半小时，抽滤，再用乙醇或异丙醇5ml，抽滤，水洗二次，105℃干燥至恒重。
Claims (9)
1、一种dl-萘普生〔dl-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸〕的合成方法，包括起始原料缩合和肟化脱氨工艺，其特征在于起始原料为6-甲氧基萘乙酮，经缩合成醛，然后肟化脱氨合成dl-萘普生。
2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于原料投料配比为6-甲氧基萘乙酮为0.050Mol，异丙醇为1.420Mol，氯乙酸异丙酯为0.124Mol，金属钠为0.109Mol。
3、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于1.420Mol异丙醇采用一次投料或两次投料，于48～53℃保温10分钟。
4、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于使用氯乙酸异丙酯代替氯乙酸乙酯，以提高产率。
5、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于于50～70℃下熔融成醛。
6、根据权利要求1和2所述的合成方法，其特征在于所得到的6-甲氧基萘丙醛加丙酮或苯溶解或者不加溶剂而直接加热熔融后进行肟化脱氨。
7、根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于肟化脱氨的投料温度为70～80℃，肟化反应温度为70～80℃，反应时间1小时30分钟，保温10～20分钟，脱氨反应温度为120～135℃。
8、根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于生成的粗dl-萘普生，采用调节PH，即PH从8.5～9.5降为PH3～4的方式精制成精品。
9、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成的dl-萘普生得率为88.8～91.4％。
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