CN85107235A - 用作抗炎剂的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
取代的肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物 是从肉桂基卤化物与2,3-二氢苯并呋喃阴离子或 类似物的亲核取代而制备得到,这种化合物已发现 是有效的局部抗炎性剂。
Description
本发明的技术背景。本发明涉及一种作为有效的抗炎剂和有效的局部抗炎剂的新型的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物。业已发现一些肉桂基酚具有抗菌的活性。例如这些肉桂基酚已在专利号为3,745,222;3,775,540;3,777,037;3,865,748;3,936,393;3,951,820;和4,105.698美国专利所公开的。但是,这些专利並没有公开本发明的新型化合物,尤其是那些关系到取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃或它的类似物的化合物,也没有公开这些化合物的局部抗炎活性。
我们已经发现该新型化合物在生物体外在腹膜的巨噬细胞试验和多形核的白细胞试验是有效的。此外我们也已发现这些化合物作为抗炎剂在体内在局部的老鼠耳朵试验和紫外线红斑试验中也是有效的。同时,这些化合物在体内趋向于被纯化,因此能避免明显的全身反应。
最新的研究证实巨噬胞细在慢性炎性疾病例如类风湿关节炎的发展和进行中起着作用。在炎症疾病的进行期间,一般总是伴随着巨噬细胞和淋巴细胞的出现和/或存在,尤其是巨噬细胞和多形核的白细胞的出现和/或存在,已经了解巨噬细胞可以分泌各种产物对炎症刺激产生反应。例如:
(1)中性蛋白酶破坏性的肽键裂开酶,已证明这种酶直接参与风湿病样软骨的破坏作用;和
(2)前列腺素(PG)(例如,鼠腹膜巨噬细胞产生的E2和I2)和其它从环氧合酶和酯氧合酶途径得到的花生四烯酸衍生物。
这些花生四烯酸氧合作用产物已被认为是各种炎症疾病的关键介体。通过酶抑制作用阻断这些途径已被研究作为有效的治疗。例如,已知道非甾族的抗炎疾药物(NSAID)(如阿斯匹林,消炎痛和二氟苯水扬酸)是环加氧酶的抑制剂,它能抑制花生四烯酸通过环加氧酶被氧化为前列腺素和凝血恶烷。
最近已观察到一些白细胞三烯是造成关系到直接的过敏性反应的疾病(如人的气喘病,过敏性疾病和皮肤病)的主要原因。此外,据信某些白细胞三烯和它的衍生物在引起炎症上起重要作用。(B、Samuelsson,Science,220,568(1983);D、Bailey etal,ann、Rpts、Med、Chem,17,203(1982))。
眼内压过高的疾病(对正常功能来说眼内压过高)会导致视力功能不可逆的丧失。例如,青光眼若不治疗的话会引起视觉的过度紧张,炎症,甚至于失明。
要成为一种用于治疗眼内炎症(如青光眼或其它眼病引起的炎症)有效的可接受的局部药剂,这种药剂不仅要能渗入眼的组织以达到眼内的那些有效部位,而且还必须没有诸如刺激、过敏性反应等副作用,这些副作用可能妨碍长期服用。
因此,这些能抑制介体的形成或释放,或能抑制巨噬细胞或多形核白细胞的功能的药剂在治疗下列各种炎症疾病可能是有效的药剂,这些疾病有痛疼,发热,类风湿关节炎,骨性关节炎,支气管炎,炎性肠疾病,气喘病,过敏性反应,皮肤病,心血管疾病,青光眼,气肿,急性呼吸窘迫综合症,脊椎炎,狼疮,痛风,牛皮癣,和其它的前列腺素和/或白细胞三烯介导的疾病。
有关局部鼠耳试验方面,以前已经确定传统的非甾族抗炎剂像消炎痛和甾族的抗炎性剂如地塞米松在这一试验中是有效的。
关于紫外线红斑试验,过去证明紫外线红斑疾病一部分是由于在前列腺素合作酶(即环氧合酶)的作用下从花生四烯酸氧化衍生的前列腺素局部释放的结果,因此能抑制红斑的药剂一般被认为是有效的局部抗炎剂。
更进一步地说,无明显系统活性的抗炎剂在某种意义上是一种优点,即它们不会造成有害的副作用,例如这些有害的副作用经常使非甾族的抗炎剂的使用者出现胃肠溃疡和出血,由此本发明的一个目的是提供一种新型的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物和类似物作为环氧合酶和脂氧合酶的两用的酶抑制剂。特别适用作为局部的抗炎剂。这种抗炎剂对治疗包括皮肤炎性疾病和瘙痒如晒斑,红斑,湿症,接触性皮炎,过敏性皮炎,青光眼引起的眼炎症和牛皮癣是有效的。该药剂对局部使用防止牙周病也有效。
本发明的另一目的是提供一种制备该新型化合物的适当的方法。
本发明的进一步目的是提供一种含有有效数量的有效化合物的药学上可接受的组分,可用于治疗各种皮肤炎性病。
最后,本发明的最终目的是发展一种治疗皮肤炎症的方法,即是让需要治疗的哺乳动物服用治疗上有效量的新型化合物或药物学上可接受的组分的治疗方法。
本发明的详细叙述。
A、本发明的范围:
本发明关系到化学式(Ⅰ)的新型化合物和对应的化学式(Ⅱ)的开键类似物
或它的一种药物学可接受的盐。
其中R是
(a)羟低烷基;
(b)低链烷酰;
(c)CN;
(d)卤;
(e)氢硫基低烷基,尤其是氢硫基C1-6烷基如-CH2SR2,这里R2代表H或低烷基;
(f)硫代低烷基尤其是C1-6硫代烷基如-SCH3;
(g)低卤烷基;
(h)-COOR2;
(i)羟基羰基低烷基,尤其是羟基羰基-C1-6烷基例如-CH2COOH;
(j)低烷氧基羰基低烷基尤其是C1-6烷氧基羰基C1-6烷基,如-CH2COOt-Bu;
(k)卤低链烷酰,尤其是卤C1-6链烷酰如三氟乙酰;
m是1至4;
n是2或3;
A是
(a)被(R′)q取代的苯基其中当有一个以上的R′(q>1)时,R′可能是相同或相互不同,和是
(1)氢;
(2)卤尤其是氟、氯或溴;
(3)低烷氧基,尤其是C1-6烷氧基,例如,甲氧基、乙氧基、异丙氧基,t-丁氧基或环己基氧基,或-OCH2O-;
(4)硫代低烷基尤其是C1-6硫代烷基,或C1-6卤硫代烷基例如,硫代甲基,硫代乙基,硫代三氟甲基或硫代环己基;
(5)低烷基亚硫酰基,尤其是C1-6烷基亚硫酰基,例如甲基亚硫酰基,i-丙基亚硫酰基和环戊基亚硫酰基;
(6)低烷基磺酰基,尤其是C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基,乙基磺酰基和n-丁基磺酰基;
(7)未取代的或取代的苯基低烷氧基如苄氧基;
(8)低烷基,尤其是C1-6烷基,如甲基、乙基、丙基、t-丁基、戊基、苄基、环丙基、环戊基或环己基;
(9)低链烯基,尤其是C2-6链烯基,如乙烯基、烯丙基和丁烯-2-基;
(10)低链烷酰,尤其是1-6链烷酰,如甲酰,乙酰或i-丙酰;
(11)卤低烷基,尤其是D1-6卤烷基,如三氟甲基;
(12)-COOH;
(13)芳基,尤其是苯基或取代苯基,如,4-甲氧苯基,2,4-二氟苯基或3-氯苯基;或
(14)芳氧基,尤其是苯氧基;
(15)氰基;
(16)羟基低烷基,尤其是羟基C1-3烷基,如-CH2OH;
(17)卤低链烷酰,尤其是卤C1-6链烷酰,如CF3CO;
(18)杂芳基如下所定义;或
(19)低链烷氧酰,尤其是乙酰氧;
q是0至5;
(b)未取代的或取代的杂芳基,例如:
(1)噻嗯基;
(2)苯并噻嗯基;
(3)呋喃基;
(4)苯并呋喃基;
(5)吡咯基;
(6)吲哚基;
(7)噻唑基;
(8)苯并噻唑基;
(9)噻二唑基;
(10)苯并噻二唑基;
(11)喹啉基;
(12)异喹啉基;
(13)吡啶基;
(14)吡嗪基;
(15)四唑基;
(16)三唑基;
(17)咪唑;
上述的杂芳基能被一个或几个R′所取代,例如,C1-6烷基、C1-6链烷酰、C1-6卤烷基、卤、氰基、或羟基C1-3烷基。
在本发明的最佳具体实例中,这些化合物的化学式是(Ⅱ),R是
(a)COOR2;
(b)低烷氧基;
(c)卤低烷基羰基,尤其是卤C1-6烷基羰基,如CF3CO-;
(d)卤;
(e)低链烷酰,尤其是乙酰;
(f)低卤烷基,尤其是三氟甲基;
(g)羟基低烷基如-CH2OH;或
(h)氰基;
A是被(R1)q取代的苯基,这里R1和q如上所述,和m是1~3。
本发明的一个更佳的具体实例中,该化合物的化学式是(Ⅰ)这里A是被(R1)q取代的苯基其中R′是
(a)氢;
(b)低烷氧基;
(c)卤;
(d)低卤烷基;
(e)低链烷酰;
(f)羟基低烷基;或
(g)CN;
q是1或2;和
n是2或3。
在本发明的再一个更佳的具体实例中,该化合物的化学式列于如下:
其中R1是低链烷酰或羟基低烷基。
B、本发明范围内的化合物的制备:
本发明的新型的化合物用下列的程序来制备:
方案(a)
化学式(Ⅰ)的一种化合物。
用于制备化学式(Ⅱ)的肉桂基酚类的上述合成的方案(a)和(b)的生产工艺是已知的,例如这些已在专利号为3.745,222;3,775,540;3,777,039;3,865,748;3,936,393;3,951,820;和4,105,698的美国专利中公开。但是这些工艺还没有应用到制备化学式(Ⅰ)的肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃衍生物。
在方案(a)和(b)中所述的烷基化仅在肉桂基溴化物未被取代或代吸电子基团取代时有用。与供电子的取代基或与多电子的杂环的类似物必须被表(c)所制备。任一被方案(a)和(b)制备的类似物可以使用恰当的维悌希剂Ⅸ按照方案(c)来合成。这包括肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃,它将应用维悌希剂Ⅺ
C、本发明化合物的实用性。
本发明也关系到患有局部炎症的需要治疗的病人的治疗方法。总的来说,足量的化学式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物或者它们的一种药学组分,特别是一种更好的化合物是以一种有效的成分形式给病人服用。
局部的鼠耳试验(TME)被用来评定本发明的新型化合物。对通过局部施用佛波醇肉豆蔻酸乙酸盐(PMA)或局部施用花生四烯酸(AA)所诱发的炎症的有效性。这种炎症反应可表现为水肿形式(用湿重来测量),血管渗透性(用125I-BSA累积来测量)或PMN浸润(通过髓过氧物酶活性来测量)。该试验的方案和从这里所得到的一些结果归纳总结于表I。
表1局部鼠耳试验
方法:鼠的右耳(5只鼠为一组)单独地用5μlPMA或1000μgAA或试验化合物放在25μl赋形体里局部处理。所用的赋形体是水/吡啶/丙酮(1∶2∶97)。一个对照组鼠仅接受赋形体。在处理期间对鼠的饮食和饮水不加限制;AA处理2小时,PMA处理4小时。用颈部脱位法将鼠杀死,再从经处理过的和未处理过的鼠耳上冲切下直径为6毫米的圆形组织。这种活体组织立即进行称重确定处理过的耳朵相对于未处理过的耳朵的重量增加值。
为了确定血管的渗透性,在局部敷用前15分钟先给施用在0.5ml磷酸盐缓冲盐水里的1μM碘125牛血清蛋白(125I-BSA)。在试验终止时,测定出处理过和未处理过的耳朵活体组织的放射性量,同时算出处理过的组织内放射性量相对于未处理过的组织放射性量的增加值。
当测量PMN浸润时,要测定同样组织里的髓过氧物酶(MPO)的活性值。该活体组织放入1ml0.5%十六烷基三甲基铵溴化物里均匀化以及在1200×g.F离心处理45分钟。使用H.Do-ugherty所设计的比色法进行自动Titertek分析来检验40μl上层清液相的整分部分的MPO活性。这种MPO活性以被处理过耳的组织均浆的OD450减去未处理过的耳朵组织均浆的OD450来表示。
所有的数据都是以平均±SEM,N=5只鼠/组来表示。
结果:5-羟基-6-(2-羟基甲基-肉桂基)-2.3-二氢苯并呋喃(A)的效应。
化合物 剂量(μg) 水肿(%抑制)
A 300 88
150 54
50 37
消炎痛 150 51
地塞米松 5 60
用于治疗炎症,关节炎疾病,心血管疾病,过敏性,牛皮癣,气喘,或前列腺素和/或白细胞三烯介导的其它的疾病,化学式(Ⅰ)的化合物可以口服局部施用,通过非经肠施用,吸入喷雾式施用,或者以含有无毒的药物学上可接受的载体、辅药和赋形剂的剂量单位配方通过直肠施用。这里非经肠施用的概念是指皮下注射,静脉注射,肌肉注射,血管注射或输注技术。
含有这种有效成分的药用组分特别适于制成局部使用的形式,例如水剂或油性溶液或悬浮液,可分散粉剂或颗粒,酊剂,局部用的气溶胶,乳剂,乳膏,凝胶剂,栓剂等。局部使用的组分可按照制造药物组分的已有技术任何方法来制备,这样组成可以包含一种或几种有效的化合物。
水悬浮液包含有有效物质以及适于制造水性悬浮液的赋形剂。这类赋形剂是悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,海藻酸钠,多乙烯吡咯酮,西黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散剂或湿剂可以是天然磷脂,例如卵磷脂,或烯化氧与脂肪酸的缩合产品,例如聚氧化乙烯硬脂酸盐,或环氧乙烷与长键脂肪族醇的缩合产品,例如十七碳环氧乙烷基鲸蜡醇,或环氧乙烷与从脂肪酸和已糖醇衍生出来的部分的酯的缩合产品,例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸盐,或环氧乙烷与从脂肪酸和已糖醇酐衍生的部分脂的缩合产品,例如聚氧乙烯山梨醇一油酸。所说的水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂,例如乙基或正丙基P-羟基苯甲酸盐。
油性悬浮液可以通过将有效成分悬浮在植物油,例如花生油,橄榄油,芝麻油或椰子油来配制成或者悬浮在矿物油里如(液体石腊)来配制。油性悬浮液可以包含有一种增稠剂,例如蜂蜡,硬石蜡或十六烷醇。这些组分可以加入抗氧化剂例如抗坏血酸以利于保存。
可分散的粉剂和颗粒加入水后适于制备水悬浮液,其中的有效成分与分散剂或湿润剂,悬浮剂和一种或多种防腐剂均匀混合在一起。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂已在上面举例说明。
本发明的药物组成也可做成水包油乳剂的形式。油相可以是植物油,例如橄榄油和花生油,也可以是矿物油(如液体石腊或这些油的混合物)。适用的乳化剂可以是天然树胶,例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶,天然磷脂(例如大豆卵磷脂)。和从脂肪酸和已糖醇酐衍化来的脂或部分脂,例如山梨糖醇-油酸酯,和所述的部分脂和环氧己烷的缩合产品例聚氧乙烯山梨醇-油酸。
含有本发明的药用组分的软膏也可以用已有技术领域里的其它一些方法来制备,即通过将有效成分与由甘醇,低链烷醇和水组成的介质、胶凝剂、任意的辅助配料(如二异丙基己二酸,二乙基癸二酸盐,乙基己酸盐和乙基月桂酸盐)结合在一起来制备。适合的甘醇有丙烯甘醇,丁烯甘醇,聚乙烯甘醇等等。一般来说,预先与一种有机胺(如二异丙基胺和三乙基胺)中和羟基乙烯基聚合物或纤维素(例如,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素)被用作为胶凝剂。
本发明的化合物也可制成栓剂形式用于直肠。这些栓剂是将药与无刺激的赋形剂混合而制成的,这些赋形剂在常温下是固体,在直肠温度下却变成液体,因此在直肠中将熔化而释放出药物。这类材料有可可豆脂和聚乙二醇。
在上面所述疾病的治疗中,所用的药物的剂量水平大约为0.2mg~140mg/公斤·体重·天(每天每个患者约10mg~7gms)。例如炎症,可以通过服用这种化合物剂量为0.5~50mg/公斤·体重·天,(每天每个患者25mg~5gms)通过有效治疗。更进一步,药物剂量为约2mg~20mg/公斤。体重天可以得到高度有效的治疗效果(每天每个患者50mg~1gm)。
特别是用于治疗眼科疾病包括青光眼或其它眼病所引起的眼睛炎症时,当它适用时这种有效的化合物能局部施用或系统施用。施用的药剂量可以小到0.1mg~2.5mg/天或稍大些,虽然每天单剂量已足够,每天服用2~4个剂量更为可取。
当系统性给药时,药物可以通过各种途径服用,但口服最为可取。在口服时,药能使用任一种剂量形式,例如药片或胶囊,立即释放或持续释放的形式。任意数量的常用的赋形剂或药片的辅助物也可加入进去。
当局部给药时,有效的药物或眼科可接受的盐类(如钠盐、钾盐)被配制成眼用制剂。在这样配方中,可以采用按重量百分比的0.1%至15%药物。对患者来说施用剂量为每天每只眼0.1~10毫克,只要疾病继续存在治疗继续进行。
本发明的有效药物最适合于以眼科药物组分的形式来服用,适于眼睛局部施用例如悬浮液,软膏,或固体插入物。这些化合物的配方可以包含有0.01~1.5%尤其是0.5~2%的药物。只要所用的药物剂量可有效地减轻或控制炎症,可以采用较高的药物剂量如大约10%或较低的药物剂量。只要正在治疗的疾病存在,应用于人眼睛的化合物单位剂量从0.001~10.0mg,更为可取的是0.005~2.0mg,特别是0.1~1.0mg。一般来说,一次剂量或分开剂量总是以每天的剂量为基础量。
含有有效化合物的药用制剂通常是与无毒的药用有机载体,或与无毒的药用无机载体混合在一起。药学上可以接受的典型载体有水和与水可混溶的溶剂混合物,这些水可混溶的溶剂有低链烷醇或芳基低链烷醇,植物油,聚二醇、石油基冻胶,乙基纤维素,乙基油酸盐,羧甲基纤维素,聚乙烯吡咯烷酮,异丙基肉豆蔻酸盐和其它常用的可接受的载体。该药物制剂也可含有无毒的辅助物质如乳化剂、防腐剂,湿润剂、基础剂等等,举例来说,聚乙烯甘醇200、300、400和600,聚乙二醇1,000,1,500,4,000,6,000和10,000,抗细菌物质组分如季铵化合物、苯基汞化卤(具有低温清毒特征及使用了不会致伤)、硫柳汞、甲基和对羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、缓冲拼料(如氯化钠,四硼酸钠,醋酸钠,葡糖酸盐缓冲剂)和其它常用的拼料如山梨糖醇单月桂酸盐、三乙醇胺、油酸盐,聚氧化乙烯山梨糖醇单棕榈酸盐,二辛基硫代琥珀酸钠,单硫甘油,硫代山梨糖醇,1.2-乙二胺四乙酸等。此外,适当的眼科的赋形剂可能用作为现目的载体介质,其中包括常用的磷酸盐缓冲剂赋形剂系统、等渗硼酸赋形剂、等渗氯化钠赋形剂、等渗四硼酸钠赋形剂等等。
这种药物制剂也可以制成固体插入物的形式,例如药配好后基本上是完整的一种形式或者制成一种生物可腐蚀的插入物形式,这种插入物或者溶解于泪液中,或者以其它方法分解。
可以与载体材料相结合以得到单一剂量的活性组分的数量将视用药的对象和服药的方式而定。一般来说剂量单位含有的活性组分为25毫克~1克之间。
应该了解,对特定病人的特定剂量水平将根据各种因素来决定,这些因素为所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总的健康情况、性别、饮食、用药的时间、用药的方式、排泄的速度、药物并用和在治疗中的疾病的严重性。
下面进一步列出一些含有一种选自本发明的有效化合物的局部用配方的实例。
配方1-溶液
(a)适量加入蒸馏水至100%
方法:将化合物(A)溶解在足量的水中至100%。过滤溶液,将溶液用到感染区。
配方2-酊剂
(b)乙醇(美国药典) -50%
适量加入水至100%
方法:将化合物(A)溶解在乙醇里,加入足量的水至100%,溶液过滤后用到感染区。
配方3-局部气溶胶
(c)乙醇(美国药典)
异丙基肉豆蔻脂酸盐 -5%
适量加入常用的卤代烃气雾剂至100%例如氟利昂11(氟三氯甲烷),氟利昂12(二氟二氯甲烷),氟利昂14(四氟甲烷),氟利昂C318(八氟丁烷C4F8),氟利昂114(四氟二氯乙烷)等等。
方法:将化合物(A)溶解在乙醇和异丙基肉豆蔻酸盐里,加入足量的卤代气雾剂,然后通过使用压力或冷却装填的方法将其灌入气溶胶容器。
配方4-软膏
适量加入凡士林(美国药典)至 100%
方法:将凡士林加热至60℃。然后加进化合物(A),一起搅拌直至完全分散,冷却至室温,用到炎症区。
配方5
化学式(Ⅰ)化合物 1毫克 15毫克
一碱价磷酸钠·12H2O 10毫克 5毫克
二碱价磷酸钠·12H2O 30毫克 15毫克
氯苄烷铵 0.1毫克 0.1毫克
加入适量注射用水 1.0毫升 1.0毫升
化学式(Ⅰ)的化合物A、磷酸缓冲盐和氯苄烷铵加入和溶解于水里。将这种组成溶液的PH值调整到6.8,同时稀释到一定体积,这种组成溶液用电离辐射进行灭菌处理。
配方6
化学式(Ⅰ)的化合物 5毫克
加入适量的凡士林 1克
这种有效化合物和凡士林在无菌条件混合在一起。
配方7
化学式(Ⅰ)的化合物 1毫克
加入适量的羟基丙基纤维素 12毫克
眼科用的插入物是用压缩模塑法制的薄膜来制造的,该薄膜在卡佛(CarVer)压机上把上述拼料的粉状混合物放在300°F下经12,000磅(表压)处理1~4分钟压制而成的。该薄膜在受压情况下,在压机压板中以循环冷水进行冷却,然后用条形冲孔机从这种薄膜分别切割下眼科用插入物。每一片插入物放入一个管形瓶中,然后再将管形瓶放进一湿度小室(在30℃时相对湿度度为88%)约2~4天。从湿度小室取出管形瓶后,瓶口塞紧加盖,含有水合物插入物的管形瓶然后在250°F下在压热器中处理半小时。
配方8
化学式(Ⅰ)的化合物 1毫克
加入适量羟基丙基纤维素 12毫克
眼科插入物是用溶剂浇铸薄膜来制造的,这种溶剂浇铸薄膜是通过以甲醇作为溶剂将上述粉状拼料制成粘滞性溶液来制造。将这种粘滞性溶液置于聚四氟乙烯板上,让其在室温条件下干燥,干燥后将薄膜置于相对湿度为88%的小室里,直至它易弯曲为止。然后从薄膜上切割下适当形状的插入物。
配方9
化学式(Ⅰ)的化合物 1毫克
加入适量羟基丙基甲基纤维素 12毫克
眼科插入物是用溶剂浇铸薄膜来制造的,这种薄膜是通过以甲醇/水溶剂系统(10毫升甲醇加入2.5克粉状掺加物,再将11毫升水分三份加入进去)作溶剂将上述粉状拼料掺合在一起制成粘性溶液来制备。该粘滞溶液置放在聚四氟乙烯板上,让其在室温条件下干燥,干燥后,将薄膜置于相对湿度为88%的小室中直至它易弯曲为止。然后从薄膜上切割下适当形状的插入物。
配方10
化学式Ⅰ的化合物 1毫克
加入适量羟基丙基甲基纤维素 12毫克
眼科用的插入物是用压缩模塑法制的薄膜来制造的。该薄膜是把上述拼料的粉末混合物在CaVer压机里在350°F下经受12,000磅(表压)处理1分钟而制造出来。该薄膜在受压情况下在压机压板里以循环冷却水所冷却。然后用冲孔机从薄膜上切割下眼科用插入物,每片插入物放入一个管形瓶中,然后把该管形瓶放进一个湿度小室(30℃时相对湿度88%)约2~4天。在管形瓶被移出湿度小室后,塞紧加盖。然后将装有水合插入物的管形瓶在250°F下在压热器处理半小时。
本发明的固体插入物一般最好在无菌条件下被患者使用,因此,最好对插入物进行杀菌处理,同时确保不被再污染。杀菌处理最好在包装后进行。最佳的杀菌方式使用离子辐射,包括用钴60发出的射线或高能电子来辐射。
配方11
把下述材料放在一个1250毫升的瓶里混合在一起:24克有效的化合物,例如5-羟基-6-(2-羟基甲基肉桂基)-2,3-二氢苯并呋喃(考虑到预先确定平均数为3%,要得到最后样品药物浓度为每毫升10毫克,其药量是足够的)、0.4克亚硫酸氢钠、12克NaCl和28毫升水(180°F)。该混合物(Ⅰ)在121℃下在15磅/吋2的压力下在压热器中处理约30分钟。另外,在720毫升水里的3克羟基乙基纤维素(Ⅱ)和在80毫升水里的0.4克卵磷脂(Ⅲ)在121℃下在压热器中处理30分钟。然后将(Ⅲ)与(Ⅰ)混合一起约2小时,将所得的混合物注入(Ⅱ)。另一混合物(Ⅳ)是用20克山梨糖醇、2.36毫克氯苄烷铵,10克依地酸二钠和水加到最后900毫升体积溶液来制备得到。然后将(Ⅳ)加入到足量的(Ⅰ),(Ⅱ)和Ⅲ的混合液里以得到1.8升总量。然后将所得到的1.8升(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ)和(Ⅳ)的混合物使用均化器在2000磅/吋2压力下均化。聚氧化乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸盐储备溶液的制备是将3克该材料溶解在100毫升水里以及将3克该材料溶解于100毫升苯甲醇/β-苯基-乙醇里(两种醇各50毫升混合而成)。然后将各种数量的二种储备溶液加入到按上述制备好的4份整份的90毫升(Ⅰ)、(Ⅱ)(Ⅲ)和(Ⅳ)的均匀混合物中,再加入足量的水使四份不同试样的每一份都达到总容积为100毫升。
配方12
溶液组成
5-羟基-6-(2-羟基甲基-肉桂基)
-2.3-二氢苯并呋喃 0.1毫克
加入适量花生油 0.11毫克
通过杀菌的过滤漏斗过滤对溶液进行杀菌处理。
配方13
化学式(Ⅰ)的化合物 0.5克
加入适量的凡士林 1克
化合物和凡士林在无菌条件下混合在一起。
例1
6-肉桂基-2.3-二氢-5-羟基苯并呋喃
在氮气氛里用己烷洗涤氢化钠(0.40克,10毫克分子;在矿物油里60%)二次。将氢化钠悬浮在15毫升的苯里,将5-羟基-2.3-二氢苯并呋喃(1.00克;7.37毫克分子)加入20毫升的苯里,并成一份。悬浮液在室温下搅拌1.5小时成淡蓝色的悬浮液。肉桂基溴化物(刚蒸馏的,在0.2乇时熔点=76-8°;1.58克;8.0毫克分子)加入得15毫升苯里。反应液然后回流加热3.5小时。该反应混合物冷却后注入1当量浓度含水的盐酸里,被分开,用醚反萃取。该混合的有机层在硫酸镁上干燥,过滤和汽提成褐色的油。粗制反应产物用600毫升20%的乙酸乙酯的己烷溶液进行急骤色谱分析分离在30毫米×6″硅胶柱上,这种色层法分离得到产品和原料苯酚的混合物,混合物再用色层法使用2加仑20%的乙酸乙酯的己烷在Waters Prep500一个萃取柱上分离,用峰值削平术循环四次。结果所得到的半纯净产物用苯/乙烷溶液结晶,以收得0.516克(28%收得率)6-肉桂基-2.3-二氢-5-羟基苯并呋喃。
核磁共振(CDcl3):δ7.0-7.3(m;4H);6.16-6.62(m;4H);4.43(S;1H);4.40(t(8H2);2H);3.40(d(5HZ);2H);3.03(t(8HZ);2H)。
IR:3700,2920;1610;1490;1425;1140;981;870Cm-1(CHCl3)
MS:252(M+)(68%);161(34%);148(100%);91(36%)。
微量分析:C H
计算结果:80.92 6.39
实际结果:80.50 6.05
熔点=85-87℃
例2
6-(0-溴肉桂基)-2.3-二氢-5-羟基苯并呋喃
步骤A:0-溴肉桂基乙醇的制备。
一个附加有漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶里放入750毫升无水甲苯,然后在氮气下将乙基0-溴代肉桂酸盐(66.3克;260毫克分子)溶解于上述甲苯中。二异丁基铝氢化物的甲苯溶液(520毫克分子;1.53M)通过套管输送到附加漏斗,然后滴入已冷却到-78°的反应混合物里。在加入完成后,在1.5小时反应物被加热到室温,随后滴入50毫升水骤冷,同时再需一定程度降温。所得的乳化液被加到640毫升2N含水的盐酸里。在分离后,用醚两次萃取微酸性(PH5)的含水沉淀层。该混合的有机部分用M8SO4干燥、过滤(多孔漏斗)、蒸发后得到一种油。这种油分两份在装备有二个柱体的Waters Prep500上进行色层法分离,用总量为2加仑35%的乙基乙酸盐乙烷溶液洗脱。这就得到33.8克(61%收得率)0-溴代肉桂基乙醇。
核磁共振(CDCl3):δ6.8-7.8(m;5H);6.0-6.6(AB;1H);4.2-4.4(brd;2H)2-2.6(brs;1H)。
步骤B:0-溴代肉桂基溴化物的制备。
在氮气氛里将从步骤A所得的所有0-溴代肉桂基乙醇(159毫克分子)溶解在300毫升四氯化碳里,同时冷却至0°。然后将100毫升的含有三溴化磷的四氯化碳(5.62毫升;59.8毫克分子)滴入。在0°下搅拌又一个小时后,该反应物注入到冰水里,让其分离。用二氯甲烷萃取水层一次,用冷的1.5N含水氢氧化钠洗涤混合有机层。在硫酸镁上干燥随后去掉溶液得到一种淡黄色的油,这种油在0.2托下通过短路蒸馏加以提纯。这种0-溴代肉桂基溴化物在105°下蒸馏,离析出37.3克产物(85%收得率)。
核磁共振(CDCl3):δ6.8-7.7(m;5H);6.33(AB:1H);4.15(d;2H)。
步骤C:6-(0-溴代肉桂基)-2.3-二氢-5′-羟基苯并呋喃
在氮气流下用己烷冲洗氢化钠(0.72克;18毫克分子,在矿物油里60%)二次。然后将它悬浮在一个带有滴液漏斗的250毫升有边柄的圆底烧瓶里的25毫升无水苯里。在正的氮压力下,将5-羟基-2.3-二氢苯并呋喃以一份(1.63克;12.0毫克分子)加入到40毫升苯里。所得的悬浮液在室温下搅拌45分钟。然后将0-溴代肉桂基溴化物加入到15毫升苯里。在室温或50°时观察不到反应,因此将反应物加热到75°约2小时,后再冷却到23°,然后注入到稀盐酸溶液里。用醚萃取3次,在硫酸镁上干燥,汽提成棕色油。这一粗制产品色层法提纯在带有一个柱体的Waters′Prep500上进行,用20%的乙酸乙酯的乙烷溶液循环洗脱。用乙酸乙酯/己烷里再结晶得到1.58克(40%)褐色的晶体,经光谱鉴定是6-(0-溴代肉桂基)-2.3-二氢-5-羟基苯并呋喃。
核磁共振(CDCl3):δ6.6-7.4(m;4H);6.4-6.6(m;3H);6.08(dqt(16HZ&6HZ);1H);4.67(S;1H);4.40(t(8HZ);2H);3.43(d(6HZ);2H);3.03(t(8HZ);2H)。
IR:3700,3500,2950,1480,1430,1330,1280,1160,1140,1020,980,965,945,865cm-1(CHcl3)
微量分析:C H Br
计算结果:61.65 4.57 24.13
实际结果:61.73 4.53 23.88
例3
6-(0-氰肉桂基)-2.3-二氢-5-羟基-苯并呋喃
6-(0-溴代肉桂基)-2.3-二氢-5-羟基-苯并呋喃(1.49克;4.5毫克分子)和氰化亚铜(1.37克;15.3毫克分子)被悬浮在18毫升无水N-甲基-2-吡咯烷酮(Py-rollidinone)里。让氮气冒气泡通过该悬浮液约15分钟,然后在氮气氛里将反应混合液加热到175°约2小时。在冷却至环境温度后,将反应液注入到60毫升水和60毫升浓缩氢氧化铵的混合液里。该乳化剂用醚萃取三次,在硫酸镁上乾燥,经过汽提成褐色油。这种材料在一个30毫米5-1/2″硅胶柱上进行急骤色层分离,用500毫升35%的乙酸盐的乙烷溶液洗脱,得到的固体用乙酸乙酯/己烷再结晶,制得0.95克(76%)的白色晶体,经鉴定是6-(0-氰肉桂基)-2.3-二氢-5-羟基-苯并呋喃。
NMR(CDcl3):δ7.2-7.6(m;4H);6.2-6.8(m;4H);4.60(S;1H);4.43(t(9HZ);2H);3.50(d(6HZ);2H);3.07(t(9HZ);2H)。
IR:3700,3450,2900,2250,1600,1470,1420,1150,1140,980,960,940,900,860cm-1。
微量分析:C H N
计算结果:77.96 5.45 5.05
实际结果:77.67 5.28 4.83
熔点=137-9°
例4
2,3-二氢-5-羟基-6-(0-羟基甲基肉桂基)-苯并呋喃
一个带有滴液漏斗的圆底烧瓶并在氮气氛里烘干后灌入23毫升无水苯和6-(0-氰肉桂基)-2,3-双氢-5-羟基苯并呋喃(0.85克;3.1毫克分子)。将这一溶液在冰槽里冷却,然后将4.5毫升(6.9毫克分子)二异丁基铝氢化物的甲苯液一滴滴地被加入。反应液在0°搅拌约1小时然后注入到1N含水盐酸里。这就导致成一种乳状液,乳状液通过硅藻土过滤,然后使其分离。含水的相用醚萃取,混合的有机层在硫酸镁上干燥。悬浮液进行过滤,在真空里汽提溶剂。得到的褐色固体溶解在75毫升甲醇里,硼氢化钠(170毫克)分批加入,通常伴有气体逸出。反应物在室温下搅拌约30分钟,然后在降低压力下去掉溶剂,所得到的油在30毫米5-1/2″硅胶柱上用急骤色层法提纯,用600毫升30%的乙酸乙酯的己烷液洗脱。这就得到106毫克(13%)的2,3-二氢
-5-羟基-6-(0-羟基甲基-肉桂基)-苯并呋喃。
核磁共振(CDcl3):δ8.17(S;1H);6.9-7.3(m;4H);6.64(d(15HZ);1H);6.63(S;1H);(CDcl3/DMSO-D6);6.33(S;1H);6.13(doft(15HZ和7HZ);1H);4.42(S;2H);4.36(t(8HZ);2H);3.40(d(7HZ);2H);3.03(t(8HZ);2H);2.98(S;1H)。
例5
5-肉桂基-2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃
步骤A:P-炔丙基氧苯酚的制备。
氢醌(49.6克;450毫克分子)溶解在700毫升的无水丙酮里,该丙酮预先盛在一个带有回流冷凝器空气搅拌器和氮打泡器的二升三颈圆底烧瓶里。将碳酸钾(65.6克;460毫克分子)磨成细粉,然后加到反应物里,继以加入炔丙基溴化物(53.6克;450毫克分子)。反应物被回流加热约三天,冷却到室温,过滤,再去掉溶剂。剩余物溶解于醚,用2.5N含水的氢氧化钠萃取三次。碱性的层用浓盐酸酸化,同时加入冰,用醚萃取两次。该混合的醚层在硫酸镁上乾燥,加入活性炭,该混合物通过硅藻土过滤,在真空里去掉溶剂,留下的暗褐色的淤渣分两份在带有两个硅胶柱的Waters Prep500上进行色层法提纯,在注入醚液里后用20%的乙酸乙酯的己烷液洗脱。这样就制得21.4克(理论上64%)所需要的P-炔丙基氧苯酚。
核磁共振(CDcl3):δ6.5-6.8(m;4H);5.53(S;1H);4.50(d(2HZ);2H);2.40(t(2HZ);1H)。
步骤B:6-羟基苯并吡喃
让氮气起泡通过100毫升二乙基苯胺约15分钟,后将5克(34毫克分子)的P-炔丙基氧苯酚一次加入进去。该反应混合物在氮气氛下加热至200°过夜。褐色的溶液注入到600毫升醚里,用2.5N含水的氢氧化钠萃取两次。该混合的含水层用醚萃取一次,然后在0°下用浓盐酸酸化。酸性相用醚萃取两次,醚的萃取物在硫酸镁上乾燥,用活性炭脱色,通过硅藻土过滤。在真空里去掉溶剂后即得到红棕色的油,将油在30毫米×5-1/2″硅胶柱上进行急骤色层法提纯,用600毫升20%的乙酸乙酯的己烷液洗脱,这就制得2.96克(59%)的6-羟基苯并吡喃,像一种黄色油。
核磁共振(CDcl3):δ6.0-6.8(m;4H);5.5-5.8(doct(11HZ&4HZ);1H);5.45(S;1H);4.63(doft(4HZ&2HZ);1H)。
IR:3750,3450,2900,1640,1580,1490,1450,1370,1280,1160,1140,1110,1030,1015,942,920,840,830cm-1。
步骤C:2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃的制备。
将6-羟基苯并吡喃(1.5克,10毫克分子)与Wilk-inson′s催化剂(280毫克;0.30毫克分子)一起溶解在100毫升无水苯里。装有这些反应混合物的氢化瓶先用氮冲洗后用氢冲洗。该瓶在Paar摇动器里加压至40磅/吋2並搅拌约40分钟,在40分钟末,瓶(净体积400毫升)内压力已降到30磅/吋2,已不再下降了。这瓶然后用氮冲洗,在真空里去掉溶剂,所得到的剩余物溶解于醚里,通过硅藻土板过滤,再去掉溶剂,将油放在30毫米×6″硅胶柱上进行急骤色层分析提纯,用600毫升20%的乙酸乙酯的己烷液洗脱,通过提纯制得1.40克(93%)的2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃,它是一种白色的晶状固体。
核磁共振(CDcl3):δ6.3-6.6(m;3H);5.43(S;1H);4.00(bre(5HZ);2H);2.69(bre(6HZ);2H);1.7-2.0(m;2H)。
步骤D:7-肉桂基-2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃的制备
将氢化钠(0.56克14毫克分子,在矿物油里60%)在氮气流里用己烷洗涤2次,在正氮气压下,将它悬浮在20毫升的无水苯里,同时将2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃(1.40克;9.3毫克分子)迅速地滴入到30毫升苯里,在室温下该悬浮液被搅拌约1小时,然后在15毫升苯里的肉桂基溴化物(2.06克;10.5毫克分子)溶液滴入上述悬浮液。在温境温度下搅拌约2小时后,将反应混合物注入1N含水盐酸,然后让其分离开。含水层用醚萃取一次,这种混合的有机层在硫酸镁上乾燥,通过多孔漏斗过滤,再在真空里汽提出溶剂。得到的油在带有一个柱体的Watres′Prep上进行色层法提纯两次,第一次用15%的乙酸乙酯的己烷液洗脱,然后用8%的乙酸乙酯的己烷液再循环洗脱,这就制得两种可能肉桂基烷基化了的区域异构体(regioisoners),它是极性较弱的油(400毫克),在核磁共振里显示出在苯并吡喃环上两个正质子。主要产物7-肉桂基-2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃以20%(500毫克)被离析出来,再结晶成黄色的固体。
(a)5-肉桂基异物体
NMR:(DMSO-D6)δ8.67(S;1H);7.0-7.4(m;5H);6.55(d(9HZ);1H);6.39(d(9HZ);1H);6.26(S;2H);3.92(brt(6HZ);2H);3.33(brd(8HZ);2H);2.65(d(t(6HZ);2H);1.6-2.0(m;2H)。
IR:3700,3450,3000,2900,1600,1475,1250,1170,1090,1070,970,910cm-1(CHCl3)
MS:266(M+,66%);162(100%);91(53%)。
微量分析:C H
计算结果:81.17 6.81
实际结果:80.14 7.01
(b)7-肉桂基异构体
NMR:(CDCl3)δ7.0-7.3(m;5H);6.1-6.5(m;4H);4.59(brs;1H);4.02(brt(5HZ);2H);3.39(d(4HZ);2H);2.22(brt(6HZ);2H);1.8-2.1(m;2H)。
(CHCl3)IR:3800,3600,3000,2900,1600,1490,1420,1330,1250,1150,1100,1060,980,965,943,889cm-1。
MS:266(M+,66%);162(100%);91(43%)。
微量分析:C H
计算结果:81.17 6.81
实际结果:80.67 6.87
m.p.=99-101°
例6
7-(0-溴代肉桂基)-2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃
在氮气流里,将氢化钠(1.36克;34毫克分子;在矿物油里60%)用己烷洗涤两次,再将氢化钠悬浮在带有滴液漏斗的3颈500毫升烧瓶里的50毫升无水甲苯里,再将含有6-羟基二氢苯并吡喃(3.4克;2.27毫克分子)的苯(7.5毫升)加入进这种悬浮液,所得到的反应混合物在室温条件下搅拌约40分钟,再将另外30毫升含有0-溴代肉桂基溴化物的苯滴入进去。该反应液回流加热约1.5小时,再冷却到环境温度。将悬浮液注入到150毫升冷的含水1N盐酸里,分离,含水层用醚萃取一次,混合的有机相在硫酸镁上干燥,汽提出溶剂。所得的油在带有一个柱体的Wa-ters Prep500上进行色层分离两次,第一次用15%乙酸乙酯的己烷液洗脱以去掉大部分杂质,所得到的区域异构体(re-gioisomers)混合物通过再用15%乙酸乙酯的己烷液洗脱同时在一个柱体三次循环以进行分离。这种极性较弱的成分(1.0克,褐色固体)是5-(0-溴代肉桂基)-异构体,而极性较强的成分(1.4克;从乙酸乙酯己烷液中再结晶)是7-(0-溴代肉桂基)-2,3-二氢-6-羟基苯并吡喃。
(a)5-(0-溴代肉桂基)-异构体
核磁共振(CDCl3):δ6.7-7.5(m;4H);7.11(d(15HZ);1H);6.53(S;1H);6.40(S;1H);6.15(d of t(15HZ&6HZ)1H);4.67(brs;1H);4.04(t(5HZ);2H);3.43(d(6HZ);2H);2.63(t(7Hz);2H);1.90(m;2H)。
(b)7-(0-溴代肉桂基)-异构
核磁共振(CDCl3):δ6.8-7.4(m;4H);6.50(brs;3H);6.05(d of t(15Hz&6Hz);1H);4.60(S;1H);4.03(brt;2H);3.46(d(6Hz);2H);2.73(brt;2H);1.8-2.1(m;2H)。
例7
2-(m-甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚
步骤A:甲基m-甲氧肉桂酸盐的制备
将无水甲醇(400毫升)冷却至0°,再用乙酰氯(20毫升)处理得到3%的甲醇盐酸溶液。m-甲氧肉桂酸(14.24克;80毫克分子)以一份加入到上述溶液,同时搅拌直至得到溶解为止。反应混合物允许在环境温度下放过夜,在35°下在真空里去掉溶剂,所得的油与400毫升35%的乙酸乙酯的己烷溶液一起在一只150毫升多孔漏斗里通过一只一吋硅胶垫板过滤,在真空里去掉溶液,所留下14.5克甲基m-甲氧肉桂酸盐是一种油状物质。
核磁共振(CDCl3):δ7.63(d 16Hz);1H);6.7-7.3(m;4H);6.36(d(16Hz);1H);3.77(S;6H)。
步骤B:m-甲氧-肉桂基乙醇的制备
把甲基m-甲氧肉桂酸盐溶解在50毫升无水甲苯里,在氮气氛下冷却至-70°。通过一个有边臂的附加漏斗将二异丁基铝氢化物(54毫升,83毫克分子;1.54克分子浓度在甲苯里)一滴滴地滴入。一些起始材料通过薄层色谱法(35%乙酸乙酯/己烷在硅胶上)检测表明还存在,因此,再加入另外的15毫升二异丁基铝氢化物。该反应液允许加热至室温,然后小心地用0°水骤冷而得到一种乳状液。该乳状液溶解于冷的2N含水盐酸,並让其分层。水层用醚萃取两次,混合的有机层用2.5N的含水氢氧化钠洗涤和再用盐水洗涤。有机的提取物然后在K2CO3上干燥,在真空里汽提挥发性物质。纯净的油用色层法分离在Water′s Prep500柱体上进行色层分离,用35%乙酸乙酯的己烷液洗脱以获得9.38克(71%收得率)m-甲氧肉桂基乙醇。
核磁共振(CDCl3):δ6-7.4(m;6H);4.28(d(4Hz);2H);3.70(S;3H);1.90(br;1H)。
步骤C:m-甲氧肉桂基溴化物的制备
在氮气氛里,将吡啶嗡氢溴化物过溴化物(5克12.5毫克分子;80%)悬浮在25毫升氯仿里,再以一份地加入六甲基乙硅烷即出现轻微的放热反应。将悬浮液冷却至0°,将m-甲氧肉桂基乙醇(1.64克;10毫克分子)缓慢地滴入4毫升氯仿里,反应液在0°下搅拌30分钟,然后注入到50毫升无水醚里。该悬浮液用水洗涤三次,在硫酸镁上干燥,在真空下去掉溶剂,即得到一种白色固体,溶解这种固体于己烷,通过多孔漏斗过滤。该白色固体(1.56克)被证明是简单的溴附加物(横向双键)。从过滤液里去掉己烷可得到一种油(1.2克;53%)。核磁共振表明它是所需要的m-甲氧-肉桂基溴化物。
核磁共振(CDCl3):δ6.6-7.6(m;4H);6.1-6.6(m;2H);4.30(d,6Hz;2H);3.75(S;3H)。
步骤D:2-(m-甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚的制备
在氮气流下,用己烷将氢化钠(0.4克;10毫克分子;在矿物油里60%)洗涤2次,然后将氢化物悬浮在8毫升无水苯里,同时P-甲氧苯酚(0.62克;5毫克分子)作为一份加入进去。在室温下搅拌15分钟后,含有m-甲氧肉桂基溴化物(5.3毫克分子)的苯(8毫升)被加入,该反应物被空气冷凝器回流加热过夜,注入到1N含水盐酸里骤冷。反应物用醚萃取、在硫酸镁上干燥,在真空里汽提。为了去掉起始物P-甲氧苯酚,所得的褐色油溶解在乙酸乙酯/己烷里,用水洗涤8次。干燥和去掉溶剂,继之在一个30毫米×7-1/2″的硅胶柱上进行急骤色层法分离,用700毫升20%乙酸乙酯丙烷液洗脱。这就制得一种黄色油(400毫克;30%),用核磁共振鉴定为2-(m-甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚。
IR:3400,3000,2880,1620,1600,1510,1450,1250,1050,990,880,790,700cm-1。
例8
2-(0-溴代肉桂基)-4-甲氧苯酚
步骤A:乙基0-溴代肉桂酸盐的制备
在氮气氛里,将羰乙氧基甲基亚基三苯基正膦(94克,270毫克分子)溶解在350毫升二氯甲烷里。通过一个附加漏斗将0-溴代苯甲醛(31.5毫升;270毫克分子)加入到125毫升二氯甲烷。该溶液允许在室温下放置过夜,然后在真空里去掉溶剂。淤泥状的残余物溶解在10%的乙酸乙酯的己烷液里,与1升10%乙酸乙酯的己烷液一起经350毫升多孔漏斗通过1吋硅胶板过滤。在旋转蒸发器上通过泵送过夜去掉溶剂,结果得到66.3克油状的乙基0-溴代肉桂酸盐,收得率为96%。通过核磁共振检定反式异构体与顺式异构体比为4.5∶1的混合物。
核磁共振:
反式:7.95(d(16Hz);1H);7.0-7.7(m,4H);6.3(d(16Hz);1H);4.15(q(6Hz);2H);1.34(t(7Hz);3H)。
顺式:5.987(d(12Hz))。
步骤B:2-(0-溴代肉桂基)-4-甲氧苯酚的制备
在氮气气流下用己烷洗涤氢化钠(1.68克;42克分子,在矿物油里60%)两次,然后将它悬浮在75毫升苯里,在室温下滴入另外75毫升含有P-甲氧苯酚(4.45克;36毫克分子)的苯。这一悬浮液再搅拌45分钟,然后滴入30毫升含有0-溴代肉桂基溴化物(38毫克分子)的苯。该反应液在氮气里加热至50°约2小时,然后冷却到环境温度。将反应液注入到冷的稀盐酸里骤冷,各层分离开来,水相用苯萃取一次。该混合的有机层用水萃取10次以去掉P-甲氧苯酚,然后在硫酸镁上干燥,汽提去溶剂。所得到的油在带有两个柱体的Waters Prep500上进行色层法提纯,用20%乙酸乙酯己烷液洗脱。被离析出来的2-(0-溴代肉桂基)-4-甲氧苯酚(8.25克)是一种淡黄色的油,收得率68%。
核磁共振(CDCl3):δ6.6-7.6(m;8H);6.2(d of t(16Hz&6Hz);1H);4.70(S;1H);3.73(S;3H);3.55(brd(6Hz);2H)。
IR:3500,1500,1430,1200,1030,65cm-1。
例9
2-(0-氰基-桂桂基)-4-甲氧苯酚
氰化亚铜(1.03克;11.5毫克分子)和2-(0-溴代肉桂基)-4-甲氧苯酚(1.03克;3.23毫克分子)在12毫升无水N-甲基-吡咯烷酮里混合在一起,氮气打泡通过所得的悬浮液5分钟,然后将它在正氮气压力下加热到175°约2小时。该反应液注入到50毫升浓缩的NH4OH和50毫升水里。乳状液用醚萃取三次,醚的萃取物用水洗一次,在硫酸镁中乾燥,随后去掉溶剂留下了褐色的油。这种粗制产物用35%乙酸乙酯的己烷液,在30毫米×6″硅胶柱体进行色层分离法提纯,从乙酸乙酯的己烷液里再结晶,这就得到2-(0-氰基肉桂基)-4-甲氧苯酚,这是一种棕黄色的固体(335毫克,收得率39%),熔点72~74°。
核磁共振(CDCl3):δ6.4-7.6(m;9H);3.7(S;3H);3.57(d(5Hz);2H)。
IR:3620,3350,2975,2870,2250,1600,1500,1440,1180,975cm-1。
MS:265(M+)(100);149(36);136(48)。
微量分析:C H N
计算结果:76.96 5.70 5.28
实际结果:76.69 5.70 5.37
例10
2-(0-甲酰肉桂基)-4-甲氧苯酚
在氮气氛里,将2-(0-氰基肉桂基)-4-甲氧苯酚(1.86克;70毫克分子)和50毫升无水苯充入一个烘干的烧瓶里,将该溶液冷却到0°,再通过一附加漏斗滴入二异丁基铝氢化物(10.5毫升;16毫克分子;1.53克分子浓度)。2小时以后,在0°下进一步加入5毫升二异丁基铝氢化物。这时一个小的等分试样逐步完成,IR表明,在2250cm-1处腈吸收作用丧失,同时,在1700cm-1上出现羰基伸长。该反应物注入到冷的稀盐酸溶液里,让其分层。有机相用水洗涤,在硫酸镁上乾燥。在真空里去掉溶剂,留下是褐色的油,该油在带有两个柱体的Waters Prep500进行色层分离,用35%乙酸乙酯的己烷液洗脱,这就得到0.50克(27%)2-(0-甲酰-肉桂基)-4-甲氧苯酚,是一种油状物质。
核磁共振(CDCl3):δ10.23(S;1H);7.0-7.8(m;6H);6.6-6.9(m;3H);6.20(d of t(15Hz&6Hz);1H);5.4-5.6(brs;1H);3.73(S;3H);3.55(d(6Hz);2H)。
IR:cm13350,2900,2800,2700,1740,1580,1480,1412,1190,1020,950,790,730。
例11
2-(0-羟基甲基肉桂基)-4-甲氧苯酚
将氢硼化钠(3.5毫克)作一份加入到在5毫升乙醇里的2-(0-甲酰肉桂基)-4-甲氧苯酚(240毫克;0.89毫克分子)溶液里。该反应液在室温下搅拌约2小时,然后在真空里去掉溶剂。剩余物溶解在2N的含水盐酸里,用醚萃取。醚相用水洗涤,在硫酸镁上乾燥,汽提去溶剂,与100毫升5%乙酸乙酯/己烷一起经过30毫升多孔漏斗通过1-1/2″硅胶过滤,这就得到240毫克(99%)的纯2-(0-羟基甲基肉桂基)-4-甲氧苯酚。
核磁共振(CDCl3):7.0-7.4(m;4H);6.4-6.8(m;4H);6.10(d of t(15Hz&6Hz);1H);4.60(S;2H);3.67(S;3H);3.45(d(6Hz);2H)。
TR:3400,1400,1230,1050,980,770。
(液体石腊)
MS:270(M+,6%);252(32%);137(100%);136(30%);116(30%)。
微量分析:C H
计算结果:75.53 6.71
实际结果:74.77 6.78
熔点=101-102°
例12
2-(P-氟代肉桂基)-4-甲氧苯酚
在氮气氛下,在干燥的三颈圆底烧瓶里用己烷将氢化钠(0.94克;23.5毫克分子;在矿物油里60%)洗涤两次,然后在氢化钠悬浮在35毫升苯里,然后再加入另外的35毫升含有P-甲氧苯酚(2.48克;20毫克分子)的苯,在室温下,搅拌45分钟后,将在30毫升苯里的P-氟代肉桂基溴化物(4.3克;20毫克分子)一滴滴滴入。该反应混合液回流加热约20分钟,然后注入到冷的1N含水的盐酸里。让液层分层,水层用苯萃取一次。混合的苯层用水洗涤5次,在硫酸镁上乾燥,汽提出溶剂留下褐色的残留物。这种油从己烷里再结晶两次,结果制得2.21克(43%)棕黄色的2-(P-氟代肉桂基)-4-甲氧苯酚。
核磁共振(CDCL3):δ5.9-7.3(m;9H);4.52(S;1H);3.70(S;3H);3.45(d(6Hz);2H)。
IR:3570,3500,3420,2880,2805,1590,1415,1140,1080,1020,960cm-1。
MS:258(M+)(59%);149(31%);136(100%);109(54%);108(38%)。
微量分析:C H F
计算结果:74.40 5.85 7.36
实际结果:74.51 5.93 7.39
熔点=79°-81°
例13
2-(0-氟代肉桂基)-4-甲氧苯酚
在氮气流里,把氢化钠(1.88克,47毫克分子,在矿物油里60%)用己烷洗涤两次,然后悬浮在放在一烘干的烧瓶里的75毫升苯里,将含有P-甲氧苯酚(4.96克,40毫克分子)的无水苯加入到该悬浮液,脱离保护的反应物在室温下搅拌约1小时,这时再加入30毫升含有0-氟代-肉桂基溴化物(8.60克;40毫克分子)的苯,在室温下,无反应发生,因此,将该混合物回流加热约10分钟。让悬浮液冷却,注入到1N含水盐酸里,让其分层。水层用苯萃取一次,混合的有机层用水洗涤5次,在硫酸镁上干燥后,去掉溶剂,剩余物在带有两个柱体的Waters Prep500上进行色层法分离,用20%乙酸乙酯的己烷液洗脱。这就制得褐色的油,经分析认为是纯的2-(0-氟代肉桂基)-4-甲氧苯酚,收得率64%(6.56克)。
核磁共振(CDCl3):δ6.15-7.40(m;9H);4.6-4.8(brs;1H);3.66(S;3H);3.47(d(6Hz);2H)。
IR:3350,3000,2900,2800,1600,1480,1440,1420,1210,1185,1080,1020,960,780,740cm-1。
MS:258(M+)(94%);149(48%);136(100%);121(28%);109(53%)。
微量分析:C H F
计算结果:74.40 5.85 7.36
实际结果:74.08 5.85 7.50
例14
2-乙酯基-1-甲基-4-(2-羟基-5-甲氧-苯基)丙烯基吡咯
步骤A:2-乙烯基-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚的制备
把115毫升(0.275摩尔)的2.4Mn-丁基锂在0°下加入到在100毫升乾燥的四氢呋喃里的104克(0.291摩尔)的甲基三苯基磷嗡溴化物的悬浮液里,将暗红色的溶液在0°下搅拌30分钟,然后将在100毫升的乾燥四氢呋喃里的38.2克(0.195摩尔)的2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧-苯甲醛溶液加入进去,该溶液在室温下搅拌约60分钟,将该溶液浓缩,残余物分配在醚相和水相之间。醚层用含水Na2CO3洗涤,然后用盐水洗涤,然后用Na2SO4乾燥和浓缩。这种油状残留物溶解在500毫升10%的乙酸乙酯一己烷里,在0°冷却过夜,然后过滤。对过滤液进行浓缩,这就得到33.8克(89%)的2-乙烯基-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚,这是一种淡黄色的液体。
核磁共振(CDCl3):δ3.45(S;3H);3.71(S;3H);5.10(S;2H);5.20(d of cl;1H);6.5-7.0(m;4H)。
步骤B:2-(2-羟基乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚的制备。
将120毫升1.0克分子甲硼烷一四氢呋喃溶液在0°下加入到在300毫升乾燥的四氢呋喃里的33.8克(0.174摩尔)的2-乙烯基-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚的溶液里。该溶液在室温下搅拌60分钟,冷却至0°,滴入40毫升的10%NaOH。然后小心地加入41毫升的30%H2O2,该混合液在室温下搅拌约30分钟。这溶液被分成醚层和水层,醚层用含水NaHCO3和盐水洗涤,在(Na2SO4)上乾燥,然后蒸发。所得油性残留物用40%的乙酸乙酯-己烷在Prep500HPLC下提纯,结果得到27.3克(73%)的2-(2-羟基乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚,这是一种无色的液体。
核磁共振(CDCl3):δ2.15(S,br,1H,-OH),2.8(t,2H,J=7Hz),3.40(S,3H),3.65(S,3H),3.73(m,2H),5.05(S,2H),6.55(d of d 1H),6.61(S,1H),6.88(d,1H)。
步骤C:2-(2-碘乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚的制备
将27.3克(0.129摩尔)的2-(2-羟基乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚、16毫升吡啶和在200毫升二氯甲烷里的15.5毫升(22.9克,0.200摩尔)组成的溶液在0°下搅拌约60分钟,该溶液被分成二氯甲烷层和水层,有机层用含水NaHCO3和盐水洗涤,然后用(Na2SO4)乾燥和蒸发。
所得的残留物溶解在300毫升丙酮里,再向里加进在600毫升内酮的96克(0.640摩尔)的NaI。该溶液在氮气氛下被加热到60°约3小时,然后浓缩,被分成醚层和水层。醚层用含水Na2S2O7洗涤,然后用盐水洗涤,用Na2SO4乾燥,再蒸发。油状的剩余物用5%乙酸乙酯-己烷在Prep.500APLC上进行色层分离,所得到的38.1克(92%)的2-(2-碘乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚,这是一种无色的液体。
核磁共振(CDCl3):δ3.25(m,4H),3.50(S,3H),3.75(S,3H),5.10(S,2H),6.6-6.7(m,2H),6.95(d,1H)。
步骤D:2-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕2基三苯基磷嗡碘化物的制备
将37.1克(0.118摩尔)2-(2-碘乙基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚和38.1克(0.145摩尔)三苯磷的混合物在160℃加热。60分钟后,将溶液冷却,透明的剩余物在CHCl2-甲苯里结晶,从而得到47.3克(69%)的2-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕乙基三苯基碘化磷,这是一种白色的粉末。
核磁共振(CDCl3):δ3.0(m,2H),3.40(S,3H),3.75(m,5H),5.05(S,2H),6.60(d of d,1H,J=7.5,J=2),6.90(d,1H,J=7),6.98(d,1H,J=2),7.70(S,15H)。
步骤E:2-乙酯基-1-甲基-4-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基一吡咯
在0°下,将1.6克分子n-丁基锂(4.0毫升,6.0毫摩尔)加入到在20毫升乾燥的四氢呋喃里的3.45克(5.90毫摩尔)的2-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕乙基-三苯基碘化磷的悬浮液里,30分钟后,将在5毫升乾燥的四氢呋喃里的1.10克(6.07毫摩尔)的2-乙酯基-1-甲基-吡咯-2-甲醛溶液加入进去,搅拌该溶液约30分钟。该混合液分开成醚层和水层,醚层用水洗涤,用Na2SO4乾燥,蒸发。剩余物用20%的乙基乙酸盐-己烷在硅胶上进行色层法分离这就得到1.78克(85%)的2-乙酯基-1-甲基-4-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕-丙烯基吡咯,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):1.30(t,3H,J=6Hz),3.40(S,3H),3.45(反式),3.70(顺式)(d,J=6Hz,总2H,顺式:反式1∶10),3.78(S,3H),3.90(S,3H),4.25(q,2H,J=6Hz),5.0(反式),5.05(顺式)(S,总2H),5.75-6.6(m,2H),6.7-7.3(m,5H)。
步骤F:2-乙酯基-1-甲基-4-(2-羟基-5-甲氧苯基)丙烯基吡咯的制备
在5毫升1∶1的含水三氟乙酸里的1.00克(2.79毫摩尔)的2-乙酯基-1-甲基-4-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基吡咯溶液在0°下搅拌约1小时,然后在室温条件下搅拌1小时。该溶液被分成醚层和水层,醚层用3份水洗涤,醚的萃取物用Na2SO4干燥,浓缩,用20%乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行色层法分离,从而得到0.68克(77%)2-乙酯基-1-甲基-4-(2-羟基-5-甲氧苯基)丙烯基吡咯,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ1.30(t,3H,J=6Hz),3.4(反式),3.65(顺式)(d,总2H,J=6Hz,反式∶顺式10∶1),3.78(S,3H),3.90(S,3H),4.25(q,2H,J=6Hz),5.75-6.6(m,2H),6.7-7.3(m,5H)。
例15
2-乙酯基-(1-甲基-5-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基吡咯
步骤A:2-乙酯基-1-甲基-5-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基-吡咯的制备
按照例14步骤E所述的方法从1.1克(6.07毫摩尔)2-乙酯基-1-甲基吡咯-5-甲醛制备出1.47克(69%)2-乙酯基-1-甲基-5-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基吡咯,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ1.30(t,3H,J=6Hz),3.40(S,3H),3.45(反式),3.70(顺式)(d,2H,J=6Hz,反式∶顺式=8∶1),3.80(S,3H),4.20(S,3H),4.30(q,2H,J=6Hz),5.1(反式),5.15(顺式)(S,2H),5.8-6.6(m,2H),6.7-7.1(m,5H)。
步骤B:2-乙酯基-1-甲基-5-(2-羟基-5-甲氧苯基)丙烯基吡咯的制备
按上述的例14步骤F所述的方法从1.0克2-乙酯基-1-甲基-5-〔2-(3-恶丙基氧)-5-甲氧苯基〕丙烯基吡咯制备得0.74克(84%)的2-乙氧-羰基-1-甲基-5-(2-羟基-5-甲氧苯基)-丙烯基吡咯,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ1.30(t,3H,J=6Hz),3.45(反式),3.70(顺式)(d,J=6Hz,2H),反式∶顺式=8∶1,3.80(S,3H),4.20(S,3H),4.30(q,2H,J=Hz),5.8-6.6(m,2H),6.7-7.1(m,5H)。
例16
2-(3,4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚
步骤A:2-(3,4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚的制备
按例14步骤E的方法从1克(6.02毫摩尔)的3.4-二甲氧-苯甲醛制备到1.63克(80%)的2-(3,4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ3.43(S,3H),3.46(反式),3.68(顺式)(d,2H,J=7Hz,反式∶顺式=3∶1),3.78(S,3H),3.88(S,6H),5.10(反式),5.15(顺式)(S,2H),5.75-6.5(m,2H),6.6-7.1(m,6H)。
步骤B:2-(3,4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚的制备
按例14步骤F的方法从1.00克(2.90毫摩尔)2-(3.4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧-1-0-甲氧甲基苯酚制备得到0.66克(76%)的2-(3.4-二甲氧肉桂基)-4-甲氧苯酚,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ3.45(反式),3.66(顺式)(d,2H,J=7Hz,反式∶顺式=3∶1),3.78(S,3H),3.88(S,6H),5.7-6.6(m,2H),6.65-7.0(m,6H)。
例17
2-(P-甲硫基肉桂基)-4-甲氧苯酚
步骤A:2-(P-甲硫基肉桂基)-4-甲氧-1-甲氧甲基苯酚的制备
按例14步骤E所述的方法从0.920克(6.10毫摩尔)的P-甲硫基-苯甲醛制备得1.68克(86%)的2-(P-甲硫基肉桂基)-4-甲氧-1-甲氧甲基苯酚,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):δ2.40(S,3H),3.40(m,5H),3.70,S(3H),5.0(顺式),5.05(反式)(S,2H,反式∶顺式=4∶1),5.75-6.4(m,2H),6.6-7.2(m,5H)。
步骤B:2-(P-甲硫基肉桂基)-4-甲氧苯酚的制备
按例14步骤E所述的方法从1克(3.02毫摩尔)的2-(P-甲硫基-肉桂基)4-甲氧-1-甲氧甲基苯酚制备得0.72克(83%)的2-(P-甲硫基肉桂基)-4-甲氧苯酚,这是一种无色的玻璃体。
核磁共振(CDCl3):2.40(S,3H),3.40(反式),3.55(顺式)(d,2H,J=7Hz,反式∶顺式=4∶1),3.70(S,3H),5.7-6.4(m,2H),6.6-7.2(m,5H)。
Claims (8)
1、一种制备化学式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物的方法其中:
或一种药学上可接受的这两种化合物的盐,其中R是
(a)羟基低烷基;
(b)低链烷酰;
(c)CN;
(d)卤;
(e)氢硫基低烷基;
(f)低烷基硫代;
(g)低卤烷基;
(h)-COOR2,这里R2表示H或C1-6烷基;
(i)羟基羰基低烷基;
(j)低烷氧基羰基低烷基;
(k)卤低链烷酰
m是1至4
n是2至3
A是
(a)被(R′)q取代的苯基,其中当有一个以上的R′(q>1)时,R′能各自相同或不同以及是
(1)氢;
(2)卤;
(3)低烷氧基;
(4)低烷基硫代;
(5)低烷基亚硫酰基;
(6)低烷基磺酰;
(7)未取代或取代的苯基低烷氧基;
(8)低烷基;
(9)低链烯基;
(10)低链烷酰;
(11)卤低烷基;
(12)-COOH
(13)芳基;
(14)芳氧基;
(15)氰基;
(16)羟基低烷基;
(17)卤低链烷基;
(18)杂芳基如下所定义;或
(19)低链烷氧酰;
q是0至5
(b)未取代的或取代的杂芳基,可由以下一组化学基团中选取:
(1)噻吩基;
(2)苯并噻吩基;
(3)呋喃基
(4)苯并呋喃基;
(5)吡咯基
(6)吲哚基
(7)噻唑基
(8)苯并噻唑基
(9)噻二唑基;
(10)苯并噻二唑基;
(11)喹啉基;
(12)异喹啉基;
(13)吡啶基;
(14)吡嗪基;
(15)四唑基;
(16)三唑基;
(17)咪唑基;
上述的杂芳基能被一个或几个R′所取代,包括:
a,用化学式为:
的一个肉桂基卤化物处理下列的一个化合物,其化学式为:
其中X是氯、溴或碘;R′和q在亲核取代条件下为上述所定义;或
b,在强的对质子有惰性的碱存在的条件下,
2、如权利要求6所述的制备方法,其中该化合物是分子式(Ⅱ):R是
(a)COOR2
(b)低烷氧基;
(c)卤低烷基羰基
(d)卤;
(e)低链烷基;
(f)低卤烷基;
(g)羟基低烷基;
(h)氰基;
A是被(R′)q取代的苯基,这里R′和q如前所述;以及m是1至3。
3、如权利要求6所述的制备方法,其中该化合物是分子式(Ⅰ);A是被(R′)q取代的苯基,这里R′是
(a)氢;
(b)低烷氧基;
(c)卤;
(d)低卤烷基;
(e)羟链烷酰;
(f)羟基低烷基;或
(g)CN;
q是1或2;和
n是2或3。
7、如权利要求1所述的制备化学式(Ⅰ)或(Ⅲ)的化合物的方法,其特征在于其中被制备的化合物的分子式是:
这是R′是低链烷酰或羟基低烷基。
8、如权利要求6所述的制备方法,其中被制备的化合物是:
(a)2,3-二氢-5-羟基-6-(0-羟基甲基-肉桂基)苯并呋喃;或
(b)6-(p-乙醇肉桂基)-2,3-二氢-5-羟基-苯并呋喃。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 85107235 CN85107235A (zh) | 1983-10-12 | 1985-09-24 | 用作抗炎剂的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物的制造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/541,200 US4537903A (en) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents |
CN 85107235 CN85107235A (zh) | 1983-10-12 | 1985-09-24 | 用作抗炎剂的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物的制造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN85107235A true CN85107235A (zh) | 1987-04-01 |
Family
ID=25742076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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CN 85107235 Pending CN85107235A (zh) | 1983-10-12 | 1985-09-24 | 用作抗炎剂的取代肉桂基-2,3-二氢苯并呋喃和类似物的制造方法 |
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Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN85107235A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107438433A (zh) * | 2015-04-09 | 2017-12-05 | 忠北大学校产学协力团 | 含2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚作为活性成分的防治关节炎或炎性疾病的药物组合物 |
-
1985
- 1985-09-24 CN CN 85107235 patent/CN85107235A/zh active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107438433A (zh) * | 2015-04-09 | 2017-12-05 | 忠北大学校产学协力团 | 含2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚作为活性成分的防治关节炎或炎性疾病的药物组合物 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |