CN85104861A - N-苯甲酰基-n′-嘧啶氧苯基脲化合物的抗肿瘤组合物，以及它们的制备过程 - Google Patents
N-苯甲酰基-n′-嘧啶氧苯基脲化合物的抗肿瘤组合物，以及它们的制备过程 Download PDFInfo
- Publication number
- CN85104861A CN85104861A CN85104861.7A CN85104861A CN85104861A CN 85104861 A CN85104861 A CN 85104861A CN 85104861 A CN85104861 A CN 85104861A CN 85104861 A CN85104861 A CN 85104861A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- halogen atom
- process according
- formula
- benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
具有下式结构的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物，式中X代表氢原子、卤原子、硝基或三氟甲基而Z代表氢原子或卤原子，作为抗肿瘤组合物的活性成份是有用的。
Description
本发明是关于新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲的化合物，含有它们作为活性成份的抗肿瘤组合物，用这些化合物治疗癌症的方法，以及生产这些化合物的过程。
N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物是美国专利4，321，388揭示的。据其透露这些化合物是用作农药和药品（抗肿瘤药）。日本未审查的专利公开No.109721/1982揭示，N-苯甲酰基-N′-吡啶基（嘧啶基）氧苯基脲化合物用作抗肿瘤药物。
可是，人们并不知道新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物，其中苯甲酰基2-位上有氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，苯基3-位上有三氟甲基以及嘧啶基5-位上有氢原子或卤素原子，具有高度的抗肿瘤活性。
本发明者对N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物上取代基的改变进行了广泛的研究，终于发现新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物，其中苯甲酰基2-位上有氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，苯基3-位上有三氟甲基，以及嘧啶基5-位上有氢原子或卤素原子，具有高度的抗肿瘤活性。此种类型的化合物通常难溶于水和有机溶剂，因此不易被肠吸收。所以，依据给药的方式，它们有时难于显示抗肿瘤活性，以致这些药在腹膜内投与以达治疗目的时就有了限度。反之，已发现本发明中的化合物对治疗肿瘤和癌实际上是有用的，而且用简单的给药方法和简单的给药配方就显示出优异的抗肿瘤活性，而不产生副反应。本发明就是以这些发现为依据的。
本发明提供了具有式Ⅰ的N-苯甲酰-N′-嘧啶氧苯基脲化合物
式中X为氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，以及Z为氢原子或卤素原子。
本发明也提供了含有这样的化合物作为活性成份的抗肿瘤组合物，用这样的化合物治疗癌症的方法，以及生产这样的化合物的过程。
现在，对本发明做更为具体地详细描述。
在上述式Ⅰ中，X为卤原子或硝基较好，而以硝基更好。同样地，Z为卤原子较好。在式Ⅰ中作为卤原子的X和Z，可提及的是氯原子、溴原子、碘原子等。
上述式Ⅰ中的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物可以按下面例示方法制备：
〔A〕
在上式中，X和Z如上述定义。
作为在上述反应中，使用的溶剂，可提及的是苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二氧六环、二甲基亚砜等。
在上式中，X和Z如上述定义。
作为在上述反应中，使用的溶剂，可提及的是甲苯、二甲苯、单氯苯、酯酸乙酸、二氧六环等。
在上述反应中用作起始原料的苯胺化合物和苯异氰酸酯化合物可以按下面例示方法制备。
〔C〕
其中Hal是卤素原子，Z如上述定义。
作为被使用的碱性物质可提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂可提及的为非质子极性溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺：酮类如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮等。
其中Z如上述定义。
作为溶剂使用，可提及的是对光气呈惰性的溶剂，例如甲苯、二甲苯、单氯苯、醋酸乙酯、二氧六环等。
现在，对本发明中化合物的合成的特例加以描述。
合成实施例1：
合成N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-溴-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲（化合物No.1）
（1）在烧瓶中加入50ml含有4.18g5-溴-2-氯嘧啶、3.5g2-三氟甲基酚和5.96g碳酸钾之二甲基亚砜溶液，在120℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入水中，以醋酸乙酯提取。提取物以水洗，用无水硫酸钠干燥。然后蒸去醋酸乙酯，残留物以硅胶柱色谱法提纯，于是得5.03g5-溴-2-（2-三氟甲基苯氧基）嘧啶，折射率（n30.2 D）为1.5417。
（2）在烧瓶中装入5.0g上述步骤（1）中得到的取代了的嘧啶，并溶于25ml浓硫酸中。然后将含有1.2ml60%的硝酸和3ml浓硫酸的溶液混合物在室温和30分钟期间内逐渐滴加之，该混合物在室温反应20分钟。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，以醋酸乙酯提取。提取物水洗，以无水硫酸钠干燥。然后蒸去醋酸乙酯，便得4.8g5-溴-2-（2-三氟甲基-4-硝基苯氧基）嘧啶，折射率（n32.2 D）为1.5719。
（3）在烧瓶中，加入由4.4g上述步骤（2）中得到的取代了的嘧啶溶于40ml冰醋酸中所成的溶液，加热到100℃。然后逐渐加入3.69g还原铁，此混合物回流5分钟，再冷至室温。将丙酮加到该反应混合物中，过滤此混合物。从滤液中减压蒸去丙酮，将醋酸乙酯加到残留物中。此混合物以水洗，接着以碳酸氢钠溶液并再以水洗，然后用无水硫酸钠干燥。此后蒸去醋酸乙酯，残留物以硅胶柱色谱法提纯，于是得3.42g4-（5-溴-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯胺，熔点从140到145℃。
（4）去烧瓶中，装入由1.0g上述步骤（3）中所得的取代了的苯胺溶于10ml二氧六环所得之溶液，向其中加入由0.89g2-硝基苯甲酰异氰酸酯溶于10ml二氧六环所得之溶液。此混合物在室温反应5小时。反应完毕后，将产物倒入热水中，过滤沉淀物。将这样得到之结晶悬浮在醋酸乙酯中，在加入正-己烷后过滤，以甲醇洗并干燥，便得0.82g期望之化合物，熔点从196到197℃。
合成实施例2：
合成N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲（化合物No.2）
（1）在烧瓶中，装入50ml含有5.0g2，5-二氯嘧啶、6.6g2-三氟甲基苯酚和9.4g碳酸钾之二甲基亚砜溶液，在100℃搅拌2小时。接着将此反应混合物倒入冰水中，以醋酸乙酯提取。提取物以水洗，用无水硫酸钠干燥。然后，蒸去醋酸乙酯，残留物用硅胶柱色谱法提纯，于是得7.7g5-氯-2-（2-三氟甲基苯氧基）嘧啶。
（2）在烧瓶中，装入7.7g上述步骤（1）中所得取代了的嘧啶，并溶于45ml浓硫酸中。然后将含有2.1ml60%硝酸和10ml浓硫酸之溶液混合物在室温和30分钟期间内逐渐滴加之，此混合物在室温搅拌20分钟。反应完毕后，将此反应混合物倒入冰水中，以醋酸乙酯提取。提取物水洗，以无水硫酸钠干燥。然后，蒸去醋酸乙酯，残留物以硅胶柱色谱法提纯，于是得8.4g5-氯-2-（2-三氟甲基-4-硝基苯氧基）嘧啶。
（3）在烧瓶中，装入由8.4g上述步骤（2）中所得取代了的嘧啶溶于70ml冰醋酸中所成之溶液，加热到100℃然后，逐渐加入7.4g还原铁，回流10分钟。再将反应混合物冷至室温后倒入水中，以二氯甲烷提取。提取溶液水洗，以无水硫酸钠干燥。然后，蒸去二氯甲烷，残留物以硅胶柱色谱法提纯，于是得6.0g4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯胺，熔点从154到155.5℃。
（4）在烧瓶中，加入由2.0g上述步骤（3）中所得取代了的苯胺溶于15ml二氧六环所得之溶液，向其中加入由1.62g2-硝基苯甲酰异氰酸酯溶于10ml二氧六环所成之溶液。此混合物在室温反应16小时。反应完毕后，将产物倒入热水中，过滤沉淀物。将由此得出之结晶悬浮在醋酸乙酯中，加入正-己烷后，使其过滤并干燥，便得0.8g期望之产物，熔点从201到205℃。
本发明之其他化合物排列如下：
化合物No.3：
N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-碘-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
熔点：211-214℃
化合物No.3之中间体：
4-（5-碘-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯胺
熔点：115-117℃
化合物No.4：
N-（2-氯苯甲酰基）-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
化合物No.5：
N-（2-三氟甲基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
化合物No.6：
N-（2-溴苯甲酰基）-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
化合物No.7：
N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
化合物No.8：
N-苯甲酰基-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲
现在，将本发明之N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物之抗肿瘤活性、急性毒性、剂量和给药途径加以描述。
（1）抗肿瘤活性
试验例1（腹膜内-腹膜内）
对BDF1种小鼠，腹膜内接种P-388白血病细胞，其量为1×106细胞/小鼠。试验药在腹膜内给药两次，即在接种后一日和四日。对小鼠之存活或死亡观察30天。试验动物和对照动物中位存活时间之比（%）是这样得到的，即将对照组小鼠给以生理盐水之存活天数指定为100。其结果如表1所示。对此药物是在对比化合物中加入少量表面活性剂（例如吐温-80）所得之分散体。本发明之药物是按照下文配方实施例4制备的。
表1
註：MST1）……试验与对照动物的中位存活时间之比
对比化合物No.1至No.4在日本未审查专利公开公报No.109721-1982中揭示，它们的化学名如下：
对比化合物No.1：
N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔3-氯-4-（5-碘-2-嘧啶氧）苯基〕脲
对比化合物No.2：
N-（2-氯苯甲酰基）-N′-〔3-氯-4-（5-氯-2-嘧啶氧）苯基〕脲
对比化合物No.3：
N-（2-氯苯甲酰基）-N′-〔3-氯-4-（5-碘-2-嘧啶氧）苯基〕脲
对比化合物No.4：
N-（2-溴苯甲酰基）-N′-〔3-氯-4-（5-碘-2-嘧啶氧）苯基〕脲
试验实施例2（腹膜内-口服）
给BDF1小鼠以1×106细胞/小鼠的数量腹膜内接种P-388白血病细胞。试验药物径口给药两次，即接种后一天和四天给药。观察小鼠30天看其存活还是死亡，就得到试验与对照动物的中位存活时间之比，而给以生理盐水的对照组小鼠的存活天数则以100计。其结果列于表2。试验药物与对比药物是按下文给出的配方实施例4配制的。
表2
註：MST1）定义如上。
对比化合物No.1与上文提及的相同。
从试验例2中的比较数据明显看出，本发明的化合物与对比化合物相比具有非常高的抗肿瘤活性。其道理尚不完全清楚，但设想由于药物在被肠吸收、血中药物浓度和药物到靶部份的转运性质方面的差异，可使药物到达有病部份有实质性不同，由此造成抗肿瘤活性方面的实质性不同。
（2）急性毒性：
给ddr小鼠（10只动物）径口给予12.5毫克/公斤数量的含有本发明化合物No.1或No.2按照配方实施例4配制的药物，无一小鼠死亡。因此，化合物No.1和No.2的急性毒性值（LD50）至少是12.5毫克/公斤。
另一方面，进行类似的试验，给相同小鼠腹膜内投与由向本发明化合物No.3中加少量表面活性剂（吐温-80）得到的悬浮液，得LD50值从50至100毫克/公斤。
（3）剂量和给药途径
关于对动物的给药途径，本发明的化合物作为注射剂给药，如腹膜内注射、静脉注射、局部注射等，或作为口服药给药。对于人类，上述化合物作为注射剂给药，如脉管内（静脉内或动脉内）注射、局部注射等，或作为口服药、栓剂等给药。至于剂量，考虑到动物试验结果和各种情况，上述化合物须在一范围内连续或间歇给药，使其总剂量不超过某一水平。然而，剂量当然可以随给药途径和被治疗的患者或动物的状况（如年龄、体重、性别、敏感性、食物等）、给药间隔、与上述化合物联合使用的药物和病的程度而做适当改变。在某种状况下的最优剂量和给药次数必须由医学专家来决定。本发明的抗肿瘤组合物是按常规药物的同样方法制备的。例如，它们是从一种活性成份和各种药理学上可接受的佐剂，如无活性稀释剂等来制备的。这些抗肿瘤组合物口服和静脉给药是最合适的。本发明的抗肿瘤组合物中的活性成份的含量可随各种情况而变化，而且不能单一地决定。活性成份的含量与常规抗肿瘤组合物的情况类似就足够了。
本发明的化合物几乎不溶于水和有机溶剂。因此，把它们配制成水悬液更好些，其中可进一步含有磷脂。作为生产不含磷脂的水悬液的方法，可谈到这样一种方法，即先把活性化合物研成微细粉末，然后将活性化合物的细粉加到含有表面活性剂和在需要时还含有消泡剂的水溶液中。此混合物在一湿系统中研磨直到80%的颗粒其大小不超过5μm，如不超过2μm则更好，并向其中加入增稠剂。作为表面活性剂的特殊例子，可提到非离子性磷酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、糖脂、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物等。作为消泡剂的特殊例子，可提到二甲基聚硅氧烷、甲基苯基硅氧烷、脱水山梨醇酯肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚、硅氧烷等。作为增稠剂的特殊例子，可提到瓜耳树胶、藻酸、阿拉伯树胶、果胶、淀粉、呫吨胶、明胶等。另一方面，作为制备含有磷脂的水悬液的方法可提到这样一种方法，即用磷脂如大豆磷脂或卵磷脂代替上述方法中的表面活性剂，并用抗氧剂如α-生育酚代替增稠剂。
此外，这些化合物可用普通的配制方法加工成片剂、胶囊剂、肠溶剂、颗粒剂、粉剂、注射液或栓剂。
现将本发明的抗肿瘤药的配方例子加以描述：
配制实施例1：
70毫克的上面的化合物No.1的非结晶性粉末与30毫克乳糖充份混合，并将100毫克的混合物装入一胶囊中，得一供口服给药的胶囊药。
配制实施例2：
将85份重量的上面的化合物No.3非结晶粉末与1份重量的葡萄糖、10份重量的玉米淀粉和1.5份重量的5%淀粉糊均匀混合，并将混合物用湿法制成颗粒。然后，向其中加入1份重量的硬脂酸镁。将混合物压成片得到口服给药的片剂。
配制实施例3：
将上面的化合物1号5克溶于5毫升二甲基甲酰胺中，再加入25毫升椰子油、7克Pegnol HC-17（东方化学株式会社即Toho kagaku K·K·制造）和6克HO-10M（东方化学株式会社即Toho kagaku K·K·制造）以得到一乳剂。向此乳剂中加入相同数量的灭菌蒸馏水，并将此混合物用超声波处理20至30秒钟以得一油悬液。
配制实施例4
将本发明的化合物No.1用离心磨粉机初步磨成粉。另方面，将5份重量的聚氧乙烯（60）硬化蓖麻油、0.2份重量的聚硅氧烷和0.3份重量的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物加到79.5份重量的生理盐水中以得一水溶液。向此溶液中加入10份重量的上面已磨成粉的本发明的化合物No.1。此混合物以使用玻璃珠（80%的颗粒其大小不超过2μm）的砂磨机在湿系统中研磨。然后加5份重量的呫吨胶（2%溶液）以得一水悬液。
配制实施例5
将1.5份重量的氧乙基化的聚烯丙基苯酚磷酸酯和0.2份重量的聚硅氧烷溶于53.3份重量的生理盐水做成水溶液，向此溶液中加入径离心磨粉机磨成粉的本发明的化合物No.2 40份重量。此混合物以使用玻璃珠（90%的颗粒其大小不超过2μm）的砂磨机在湿系统中研磨。然后，向其中加入5份重量的呫吨胶（2%溶液）以得一水悬液。
配制实施例6
将本发明的化合物No.1用离心磨粉机磨成粉。将5份重量的已磨成粉的本发明的化合物No.1加到一水溶液中，后者是由2份重量的卵磷脂、0.001份重量的α-生育酚和92，999份重量的生理盐水经搅拌和分散而得。然后，此混合物以使用玻璃珠（80%的颗粒其大小不超过2μm）的砂磨机在湿系统中研磨得一水悬液。
Claims (16)
1、具有式Ⅰ结构N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物的生产过程
式中X为氢原子、卤原子、硝基或三氟甲基，而Z为氢原子或卤原子，该过程包括将式Ⅱ化合物
式中X定义如上，R1为异氰酸基或氨基，与式Ⅲ化合物相反应，
式中Z定义如上，R2为氨基或异氰酸基但与R1不同。
2、根据权利要求1所述的过程，其中X为卤原子或硝基，Z为氢原子或卤原子。
3、根据权利要求1所述的过程，其中X为卤原子或硝基，Z为氢原子或卤原子。
4、根据权利要求1所述的过程，其中R1是氨基、R2是异氰酸基。
5、根据权利要求1所述的过程，其中R1是异氰酸基、R2是氨基。
6、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-溴-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲。
7、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-氯-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲。
8、根据权利要求1所述的过程，其中制备的是N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-碘-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲。
9、根据权利要求5所述的过程，其中反应在一溶剂存在下进行。
10、根据权利要求5所述的过程，其中反应在温度从0°到120℃温度下进行。
11、根据权利要求4所述的过程，其中反应在一溶剂存在下进行。
12、根据权利要求4所述的过程，其中反应在温度从50°到回流温度下进行。
13、一种抗肿瘤组合物的制备方法，该方法包括将权利要求1定义的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物和药学上可接受的佐剂混合。
14、下式中间体化合物的生产过程。
其中Z是氢原子或卤原子，该过程包括将下式化合物，
与一个具有以下结构式的化合物反应，
式中Hal是卤原子、Z的定义如上。
15、下式中间体化各物的生产过程，
其中Z是氢原子或卤原子，该过程包括将下式化合物
先硝化然后还原。
16、下式中间体化合物的生产过程，
其中Z是氢原子或卤原子，该过程包括将下式化合物
与光气相反应。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6942685A JPS61227572A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−ピリミジニルオキシフエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤 |
| JP069426/1985 | 1985-04-02 | ||
| JP069426/85 | 1985-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN85104861A true CN85104861A (zh) | 1986-12-03 |
| CN1010409B CN1010409B (zh) | 1990-11-14 |
Family
ID=13402280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 85104861 Expired CN1010409B (zh) | 1985-04-02 | 1985-06-25 | N-苯甲酰基-n′-嘧啶氧苯基脲化合物的制备过程 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61227572A (zh) |
| CN (1) | CN1010409B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101528715B (zh) * | 2006-10-25 | 2011-08-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物 |
-
1985
- 1985-04-02 JP JP6942685A patent/JPS61227572A/ja active Granted
- 1985-06-25 CN CN 85104861 patent/CN1010409B/zh not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101528715B (zh) * | 2006-10-25 | 2011-08-24 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 2-苯基-6-氨基羰基-嘧啶衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0578547B2 (zh) | 1993-10-29 |
| JPS61227572A (ja) | 1986-10-09 |
| CN1010409B (zh) | 1990-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1500156A3 (ru) | Способ получени производных бензоилмочевины | |
| CN1447796A (zh) | 新的杂芳基衍生物及其作为药物的用途 | |
| JPS61210085A (ja) | 免疫調節剤として有効なイミダゾ〔４，５−ｆ〕キノリン | |
| CN1148362C (zh) | 多环的2-氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物 | |
| CN108836937A (zh) | 顺铂纳米药物制剂、制备方法和应用 | |
| CN1037266C (zh) | 喹啉衍生物的富马酸盐及其制法和其药物组合物 | |
| CN85104861A (zh) | N-苯甲酰基-n′-嘧啶氧苯基脲化合物的抗肿瘤组合物，以及它们的制备过程 | |
| CN1341021A (zh) | 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 | |
| KR920001471B1 (ko) | N-벤조일-n'-피리미디닐옥시페닐 우레아 화합물류의 제조방법 | |
| CN1039384C (zh) | 加速创伤愈合的组合物 | |
| CN100350902C (zh) | 含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂 | |
| CN1281593C (zh) | 苯并异硒唑衍生物的免疫调节和生物治疗作用 | |
| CN1438225A (zh) | 一种姜黄色素金属离子配合物及其制备方法和应用 | |
| JPH029855A (ja) | 置換ベンゼン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌性組成物 | |
| CN100341880C (zh) | 新型硼酸或硼酸酯类化合物、制备方法及在药学上的应用 | |
| CN87104027A (zh) | 新顺铂铬合物，其小鼠抗肿瘤组合物及其制备过程 | |
| CN104926804A (zh) | 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途 | |
| CN1704408A (zh) | 异硒唑酮类化合物和其配合物及其应用 | |
| CN1245407C (zh) | 藤黄酸类化合物的复合物,其制备方法和以该复合物为活性成份的药物组合物 | |
| CN1523018A (zh) | 杂多酸5－氟尿嘧啶盐类抗肿瘤药物及其合成方法 | |
| CN1211088C (zh) | 大黄素类似物emd－31在肿瘤治疗中的应用 | |
| CN1968728A (zh) | 使用具有两个金( i )原子的癌症治疗，所述两个金( i )原子的每个在连接所述两个金( i )原子的共价连接中共价键合于碳原子 | |
| CN113461633B (zh) | 一类2-亚氨基噻唑烷酮烯酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104109128A (zh) | 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法 | |
| CN1535972A (zh) | 一种新的化合物及其制备方法和以该化合物为活性成分的药物制剂及其作用、用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee |