CN85101711A - 制备新型头孢霉菌素方法 - Google Patents
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Abstract
新型头孢霉菌素分子式(I)，
式(I)中R1为多达6个碳原子的由一个羧基选择取代的脂肪族烃或成环脂肪族烃。
R2和R3分别为多达6个碳原子的选择取代脂肪烃或成环脂肪烃，但不是未取代的甲基。该头孢霉菌素或其物上的合用的盐是有抗菌效果的，并能促进动物的生长。
Description
本发明是有关新型头孢霉菌素，用来作为药物，特别是用在抗菌素治疗和它们的制备方法。
头孢霉菌素由欧州专利64，740已知，它含有一个2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-烷氧基氨乙酸基作为一个酰基的侧链，和3-位上的吡啶 甲基。
本发明提供了通式为1的头孢霉菌素和它们在药物上适用的盐。
其中，R1表示一个C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，环状，不饱和，也可以是为羧基所取代的烷基。
R2表示一个C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，或环状，不饱和的，取代的和不取代的，但是不表示未被取代的甲基。
所推荐的式1的化合物是那些：
其中R1和
已在上述指明
R2表示C1-C6的烷基，该烷基可以是直链，支链，或环状，和不饱和的，也可以是单取代物或多取代物，最好是单取代物，取代基为羧基，羧基，C1-C4的烷氧基羧基，C1-C4的烷基羧基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，卤代基，C1-C4的烷基和二烷基胺，C1-C4的烷基羧基氨基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的硫代烷基，C1～C4的烷基亚硫酰基，C1～C4的烷基磺酰基，其附带条件是R2不能是一个未被取代的甲基。
特殊推荐的式1的化合物是：
其中R1和
具有上述已给出的含义，
R2表示C1～C4的烷基，可以是直链，支链，环状的，和不饱和的，并且可以是为取代基取代的基因，取代基包括羧基，羧基，C1～C4的烷氧基，卤基，硝基，氨基，其附带条件是R2不表示未被取代的甲基。
更为特殊推荐的式1的化合物是：
其中R1表示C1～C3的烷基，最好是甲基。
R2表示一个取代或不取代的C1～C4的烷基，特别是像：乙基，丙基，异丙基，环丙基，羟乙基，氯乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙烯基，烯丙基，羰基乙基，或氨基乙基，该
一般式（1）的化合物可以通过（2）式化合物和（3）式化合物进行反应而制得。
式（2）中R1具有上述说明的含义，其中氨基可以保护或不保护，通过转化成混合的酸酐以对羧基进行活化作用，如用乙基氯甲酸酯或甲磺酸氯，转化成卤代酸或具有被活化的酯，如用N-羟甲基苯并三氮朵茂和二环乙基碳化二亚胺，这样反应之后的产物再和（3）式化当物进行反应，该（3）式中，
R2和
具有上式说明的含义
如果条件适宜，则可消去保护基团，从而制成所须要的盐或者由盐制成酸。
从已知的头孢霉菌素或者霉素化学的大量方法中，都指出可以用式（2）中的羧酸和式（3）中的β-内酰胺相结合。业已证明，对（2）式的羧酸进行活化反应，其优越性在于，可以不必对其分子中的氨基进行保护，即可将此经过活化反应的产物与（3）式的β-内酰胺相结合，式（4）由于有氨基可以作为盐而予先溶解。用式（5）的磺酸衍生物（6）式的酐的活化反应，具有特殊的优越性
其中T表示R4-SO2-O或卤基，而且R4表示带有1～10个碳原子的烷基和能被取代的或不取代的烷基，取代基可以是氟，氯，氰基，苯基，烷氧基羰基，烷氧基或烷基，后者所指的烷基可以是1～4个碳原子的烷基，或者是苯基，该烷基和苯基都可以是取代或不取代的，其取代基可以是氟，氯，溴，氰基，烷基，烷氧基，硫代烷基，烷氧基羰基，（后者所指的烷基可以是1到4个碳原子的烷基），硝基，三氟甲基和苯基。如果R4是取代基，则最好是上述提到的从1到3的取代物，R4的最好的存在形式是甲基和甲苯基。
（4）式的酸酐混合物是通过溶解（2）式中的酸和在溶剂中的1～1.4等当量的胺进行反应，然后和1～1.2等当量的（5）式磺酸衍生物反应而制备。
凡是在反应条件下保持稳定的所有溶剂都是适用的溶剂，如二乙基醚，四氢呋喃，乙腈，丙酮，甲酰氯，氯仿或二甲酰胺。
适宜的胺是叔胺，像这样的如：三乙基胺或三丁基胺，也可以是带有空间位阻的仲胺，像这样的如二异丙氨。
反应可以在-80℃和室温之间的温度范围中进行，低温有助于防止在双键位置上的取代基的异构化作用，最好的活化反应是用Cl-SO2-CH3，在二甲基甲酰氨中进行反应，反应温度-40℃～-60℃，反应0.2～24小时，最好是0.5到5小时。
用于制备（Ⅳ）式化合物所提到的溶剂或水都可以用来溶解化合物（Ⅲ），並且在上述制备过程中所提到的胺都可作为碱用。
一般式（Ⅱ）中的羧酸的活化反应是通过生成一种有活化作用的酯来进行，反应可以和N-羟基琥珀酰胺和二环己基碳化二亚胺，或用1-羟基苯并三氮杂茂和二环己基碳化二亚胺，也特别有效。
所有的用于制备式Ⅳ的溶剂都可以用来作为溶剂。
反应在温度为-30℃到+100℃之间进行，活化反应最好是用1-羟基苯并三氮杂茂和二环己基碳化二亚胺，在二甲基甲酰胺中进行反应，在室温反应2到6小时，生成的沉淀二环己基脲进行抽滤，並和化合物（Ⅲ）反应2～24小时，（Ⅲ）式是以自身的胺盐形式溶解的物质。用于制备（Ⅳ）式化合物所提到的溶剂都可用来溶解化合物（Ⅲ），並且在上述制备中所提到的胺可以用来作为碱。
化合物（Ⅲ）可以通过从（Ⅳ）式中的氨基保护基团R5的消去而得到。
此处R5或者是一种保护基团，该基团不稳定趋向于生成酸，如特-丁氧基羰基，或者，也是最有利的是能在酶催化作用下从分子中消去的保护基团。能在酶催化作用下消去的保护基团以苯乙酰或2-噻嗯基乙酰为最好。
用酶催化的保护基团的消去反应是在室温下，用水或者用水与极性有机溶剂的混合物作为溶剂进行反应，像这样的如：乙腈，四氢呋喃，和不活动的青霉素G酶素，PH为7～8，最好是PH为7.5～7.8。
在酶催化消去反应中，PH要通过加入碱以保持稳定，如加入氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，或者叔胺，像这样的如：三乙基胺，三丙基胺，三丁基胺。或者用吡啶。
化合物Ⅵ可以从（Ⅶ）式的酯通过中间化合物（Ⅷ）来制备。
在（Ⅶ）式中的酯，X表示一个残留基团像甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，溴代磺酸盐，三氟化的酸，十九烷氟化酸，碘，溴，或氯。R6表示一种酸保护基团，通常用在头孢霉菌素化学中。这种保护基团通常是在酸性条件下可以脱去的基团，像这样的如：二苯甲基，4-甲氧基二苯甲基，或特-丁基。
把化合物（Ⅶ）转化成（Ⅷ）式的游离酸的反应是通过把酸保护基R6的消去反应而进行的，在此过程中，该酸性保护基团不稳定，趋向于消去而使分子生成酸。该保护基团的消去是在有机溶剂中进行，最好用二甲基苯保护基团，在二氯甲烷和三氟乙酸中进行，如有可能也可加入一种烷氧基苯，最好是甲氧基苯。消去反应在-20℃到++30℃进行，最好是0℃，反应5分钟到1小时，最好是20分钟。
（Ⅷ）式的酸，在保护基团已经消去之后，可以分离出来，不过最好不必分离而直接转化，即不必进行纯化而生成化合物（Ⅵ）。为此，（Ⅷ）式的溶液在（Ⅶ）式→（Ⅷ）式的过程中是在真空熔化条件下被浓缩了的溶液，留下的粗酸，从有机溶剂中，最好是从四氢呋喃中取出。並且和2～50等当量的，最好是5～20等当量的分子式为
反应是在-20℃到40℃之间进行，最好是25℃，反应10分钟到2小时，最好是30分钟，反应完毕，可加入二乙基醚使产物沉淀，由此得到的粗制品可以用某种树脂进行纯化，像用Diaion PH20，或者用XAD7。
最有利也有可能的是把此粗制品直接转化成化合物（Ⅲ）。
另外一种可以选择的方法是从（Ⅸ）式的酸，制备化合物（Ⅵ），其中（Ⅵ）式中的R5具有上述指明的含义，R7表示取代或不取代的烷基或芳基，像甲基，乙基，丙基，丁基，氯代甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷，三氟甲烷，或者苯基，R7的最好的存在形式是甲基。
起始化合物（Ⅸ），悬浮在适当的有机溶剂中，并且通过甲硅烷基化作用而溶解，并生成甲硅烷基酯（Ⅺ），特别适宜的有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，和二氯乙烷，该甲硅烷基化反应通常用硅烷基化试剂，像三甲基氯硅烷（TMCS），六甲基乙硅烷（HMDS），N，O-二-三甲硅烷）-乙酰胺（BSA），N，O-二-三甲硅烷-三氟乙酰胺（BSTED），N-甲基-N-三甲硅烷乙酰胺（MSA），N-甲基-N-三甲硅烷三氟甲烷磺酸酯，也可以使用混合的甲硅烷基化试剂。
甲硅烷基化反应在-30℃到70℃进行，最好是-10℃～10℃，反应5分钟到30分钟，使用过量的甲硅烷基化试剂对反应有利，最好是过量2倍到5倍。
由此得到的三甲硅烷基的酯与1到10等当量的，最好是3～4等当量的碘代三烷基甲硅烷，最好是碘代三甲基甲硅烷进行反应，在-40℃到+30℃，最好是-10℃到+10℃，反应15分钟到2小时，最好是30分钟到1小时，从而生成化合物（Ⅺ），化合物（Ⅺ）的最有利之处在于可以不必分离而直接与胺
反应，即不必纯化，以得到化合物（Ⅵ）。
另外，一般式（Ⅰ）的化合物也可以通过化合物（Ⅻ）的反应来制备。
其中，R1和R7具有上述说明的含义。在甲硅烷基化并生成碘代物之后，无须分离此中间产物，而与胺
生成化合物（Ⅰ），这种方法类似于上述的化合物（Ⅹ）生成化合物（Ⅵ）。
按照本发明所生成的化合物显示了一种有强效的，广泛的杀菌活性，特别对于革兰氏阴性，和革兰氏阳性细菌，这些特性使其能用来作为医药上的化学疗法的有效化合物。按照本发明的化合物是有特效的和抗微生物菌的化合物。由此，特别适用于人体医学和兽医学，以预防和治疗上述病菌所引起的局部的和系统的传染病。
如由下述病源或病源的混合体所引起的局部的和/或系统的疾病，都可以处置和预防：如小球菌科，像葡萄球菌病，如听觉器官的葡萄球菌病，表皮葡萄球菌病，产气菌素葡萄球菌素，Graff四联细球菌，（Stp.＝葡萄球菌素），乳酸杆菌科，像链球菌，如化脓性链球菌，α-或β-嗜血菌，非σ-嗜血链球菌，绿乇菌素，和链球菌，肠球菌和分裂性双球菌，肺炎双球菌（Str＝链球菌），肠细菌科像大肠基的escherichial菌素，肠细菌科细菌，如E.产气菌，和E.阴沟肠道菌，白喉杆菌，如K.肺炎杆菌素，锯杆菌素，如锯杆菌素，灵杆菌，（E＝肠菌科），（K＝白喉菌），变形杆菌基的变形菌属，如普通的变形杆菌，（Pr＝变形菌），假革兰菌属，像假革脆菌，如绿脓杆菌，（Ps＝假革脆菌），和类菌属像类细菌如脆性菌（B＝细菌），上述列举的是全部病源但并不局限于这些病源，所提到的病源，如能按本发明制备的化合物，则可以预防，减轻，和/或治疗的有呼吸道病，咽腔病，耳炎，咽炎，肺炎，腹膜炎，肾盂肾炎，膀胱炎，心内膜炎，系统传染病，支气管炎，关节炎和局部感染。
本发明包括的药物组成除了无毒，无副作用，和药物上适用的赋形剂外，组成中包括了一种或多种按照本发明生成的化合物，或者是按本发明组成的一种或多种活性化合物，也有这些组成的制备方法。
本发明也包括用剂量单元表示的药物组成，这表明其组份有不同的存在形式，如片剂，糖衣丸，囊剂，丸状，栓剂，安瓿形式，相应于每种剂量的分数或倍数量的活性化合物，其含量可以是按1、2、3、4的剂量数，或者是 1/2 、 1/3 、 1/4 的剂量数，每种剂量数最好相应于一天一次，一天二次或三次、四次的剂量的给药的活性化合物的量。
此外，无毒，无副作用，药物上适用的赋形药是指固体，半固体，稀的液体，掺入物和每种按配方制造的赋形药。
片状，糖衣丸，囊剂，丸状，颗粒状，栓剂，溶解的，悬浮的，乳化的，片状，油膏状，胶状，乳状，涂剂，粉状，浆状都可以作为适宜的药物配方形式。
片剂，糖衣丸，囊剂，丸状，颗粒，都能含有活性化合物或与化合物在一起的常用的辅助剂，如（a）填料，和补充物，像淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，硅酸，（b）粘合剂：如羧甲基纤维素，藻朊酸，明胶，和聚乙烯吡咯酮，（c）润滑剂：如甘油，（d）分散剂：如琼脂-琼脂，碳酸钙和钙酸钠，（e）阻聚剂：如石腊油，（f）吸收助剂：如四级铵盐，（g）润湿剂：鲸腊醇，单硬脂酸甘油，（h）吸附剂：如高岭土，膨润土，（i）润滑剂：如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，和固态聚乙烯醇，或者是上述（a）到（i）的混合物。
片状，糖衣丸，囊剂，丸状，和颗粒状的药物都可以在外部涂层或者作成有外壳的形式，含有或不含有不透明制剂，并且能作成这样的组份，使其能释出活性化合物，或者仅仅释出化合物，或者是优先释出，在某些肠道器官中，如果适宜，则可以用缓发的方式，如可以埋入所有的组份，所用的组份可以是聚合物或者是腊。
活性化合物或化合物，一种或多种合在一起或不合在一起的上述提到的赋形剂，也可以作成微型胶囊形式。
栓剂除了含有活性化合物或化合物外，也可以含有通常的水溶性，水不溶性的赋形剂，如聚乙二醇，脂肪，如可可脂，和高级的脂类（如C14的醇和C16的脂肪酸），或者是这些物质的混合物。
对于不经肠胃的给药，也可以做成与血液等张性的无菌溶液。
用于治疗的活性化合物最好是上述指明的组成，即药物组份的浓度大约0.1～99.5%重量份数，占重量份数的0.5%到95%为最好。
除了按照本发明提供的化合物外，上述提到的药物组份也可以含有另外有药效的活性化合物。
上面提到的药物组成，是用已知方法，按常用的方式来制备的，如：通过混合活性化合物，或者用化合物与一种或多种赋形剂进行混合。
活性化合物或药物组份可以做成的给药形式是局部使用的，口服的，肠胃外的，腹膜内的和/或直肠用的，尤以口服的或不经肠胃的为好，如静脉注射或肌肉用的。
一般，业已证明，按照本发明，在人体医药和兽医学方面，给出活性化合物或化合物的药量总量为1～1000mg为好，最好是24小时给予1～200mg/kg总重，为了达到满意的结果，如果适宜的话，也可以分几次给药，按照本发明，如果分次给药，则活性化合物或化合物的总量以1～250较好。在特殊情况下为每kg总重1～60mg。不过，考虑到人体的功能，接受治疗的患者的体重，疾病的性质和严重性，组份的特性，和给药的剂量，时间，或给药作用所发生的时间间隔等，则有必要对上述提到的配量进行修正，从而，在某些情况下要少于上述提到的活化物质的量，而在另外情况下，要超过上述提到的活性物质的量，其所需要的特殊的活性化合物的最佳配量和给药形式，可以由有这方面专业知识的技术熟练的任何人很容易地作出决定。
为了扩大其活性范围，按照本发明的活性化合物可以与其它的β-内酰胺抗菌素也可以与氨基糖苷抗菌素，庆大霉素，紫苏霉素，卡那霉素，氨基羟丁基卡那霉素A，抗普霉素等结合使用。
按照本发明的活性化合物可以用在动物发育的所有领域，作为生长促进剂和加速生长剂，并且也可作为改进动物健壮所需要的食物，和提高动物的抗菌能力。
此处活性化合物的活性，大部分要取决于人体，和动物的属性。业已证明，此活性化合物对饲养幼小动物管理幼小动物及对动物催肥是具有特效的，下列动物的种族和不供使用只供玩赏的动物，可以提出来以作为实例，其中，用活性化合物作促进和加速生长并改进其食用食物的动物有：温血动物，像家畜类，猪，马，羊，山羊，猫，狗，家兔;可用作皮制品的动物有：水貂，灰鼠，家禽如鸡，鹅，鸭，火鸡，鹦鹉和金丝雀。冷血动物像鱼，如鲤鱼，爬行动物如蛇。
由于活性化合物的优越性能，所给予动物的活性化合物的用量可以用不同的实际用量以达到满意的效果。以每公斤总重分解0.1～10mg/kg为最好。用药时间可以是从几小时、几天，直到几年。所给予的活性化合物的用量和相应的给药时间，特别要取决于动物的种，性属，健康情况，安置情况，饲养情况，这可以由任何这方面的专家很容易地决定用量。
活性化合物给予动物的用药可以按普通方法进行。给药的性质特别取决于动物的种属，习惯，和健康情况，由此可以通过口服，或肠胃外给药，每天一次或分几次，规则的或不规则的间隔时间，以达到预定效果。从方便角度，特别对于那些有规律撮取食物和/或饮料的动物，口服药是最好的形式。按照本发明的食物组成可以理解为固体和液体食物也可以是饮料和水。
活性化合物可以以纯物质给药，也可以按组成形式，即与作为无毒，无副作用的任何需要的类型的物质相混合，如，可以和载体或者普通的有营养的制剂组份混合。
活性化合物以配料形式或不以配料形式给药，以配料形式给药是用药性活性化合物，矿物盐，少量元素，维生素，蛋白质，脂肪，染料和/或香料等物质在一起给出适当的给药形式。
推荐与食物和/或饮料在一起作为口服药而给出。如果需要，活性化合物可以被加到所有的或者是部分的食物和/或饮用水中。
活性化合物按普通方法通过简单的混合而配成，作为纯的混合物质，最好是以精细合成的形式，或者是与非毒性的载体的混合物而组成，如果适宜，可以作成予混合形式，或者作成浓缩的饲料，使用时再加入食物和/或饮用水。
在食物和/或饮用水中含有的活性化合物的重量浓度为0.01～50，最好是0.1～10ppm。在食物和/或饮用水中活性化合物的最佳浓度特别取决于动物所能摄取的食物和/或饮用水的量。其用量很容易由任一专家所决定。
食物的性质及其组成与本发明无关，所有普通的或特殊的食物组成，为平衡营养所必须的有用的和有能量的物质和制品都可以用。食物组成如可以是植物，如干草，
菜类，谷类和相同的副产品，动物物质如肉，脂肪，骨类物质，鱼产品，维生素，如维生素A、D混合物，如维生素A和B混合，无机物，如石灰和氯化钠。
浓缩食物是含有与活性化合物在一起的食物，如黑麦，面粉，玉米粉，大豆，豆粉，或石灰，与营养物质或不与营养物质在一起，并制成制成品，如蛋白质，无机盐，维生素，它们可以用普通的混合方法来制备。
在予混合物和浓缩食品中，活性化合物最好隔绝或不隔绝空气，光，和/或用适当的试剂润湿，该试剂可用无毒的腊或明胶涂复在表面上。
下列是按照本发明用于喂养鸡所含有的活性化合物的组成实例。
200克玉米，361克未加工的大豆，60克牛脂，15克磷酸氢二钠，10克碳酸钙，4克碘化的氯化钠，1.5克维生素/矿物混合物和2.5克予混合给出的活性物质，通过混合之后的量为1公斤。
1公斤饲料混合物含有600维生素A国际单元，以国际单位维生素D3，10mg维生素E，1mg维生素K3，5mg冷酸钙，30mg烟碱碱酸，200mg氯化胆碱，200mg MgSO4×H2O，140mg硫酸锌×7H2O，100mg硫酸铁×7H2O，20mg硫酸铜×5H2O。
予混合的活性化合物含有所需要的活性化合物的量，如：10mg，并加上1克DL-蛋氨酸和大豆粉2.5克，组成予混合物。
下列是饲养猪的按本发明所具有的活性化合物的组成示例。
630克胆碱，粉碎的谷类饲料（含200克玉米），150克粉碎的大麦，150克粉碎的燕麦，130克粉碎的小麦，80克鱼肉，60克木薯粉，38克
造用酵母，30克玉米麸饲料，10克大豆油，10克甘蔗糖密，2克予混合活性化合物（组成如鸡饲料），通过混合而得到1kg饲料。所需要的饲料混合物，用来作鸡和猪的饲养和催肥，也可以用与此相类似的组成来喂养和催肥其它的动物。
实施例1
二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
将24ml（0.3摩尔）吡啶，400μl二甲基甲酰胺和21.6ml（0.3摩尔）亚硫酰氯加入溶液中，该溶液是由3.5l纯四氢呋喃并含有103g（0.2摩尔）二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐〔该化合物的制备方法可参照Helv.Chim Acta 57 2044（1944）〕组成，同时用冰块进行冷却。将上述化合物混合10分钟后，混合物在旋转或汽化器上进行浓缩，将浓缩的混合物溶解在2l乙酸乙酯中，并分别用小苏打溶液摇动二次和用水摇动一次，用摇动的方法对混合物进行萃取。加入硅藻土和活性炭各50g搅拌以提取有机相，之后在复有硅胶的玻璃上对提取的化合物进行吸滤。滤液在硫酸镁上进行干燥浓缩，将浓缩后的化合物溶解在200毫升二氯甲烷中，最后在石油醚中使产品沉淀析出。
产值：76g
1H-NMR（DCCCl3）δ（ppm）＝7.20-7.50（15H，m，芳族）;6.96（1H，S，CHO2）;6.30（1H，d，J＝9H2，NH）;5.86（1H，dd，J＝9H2，H-7）;4.95（1H，d，J＝5H2，H-6）;4.36（2H，bs，DH2-d）;3.66（1H，d，J＝15H2，O-CH2-）;3.58（1H，d，J＝15H2，O-CH2-）;3.56（1H，d，J＝18H2，H-2）;和3.40（1H，d，J＝18H2，H-2）。
实施例2
7-氨基-3-〔1-乙基-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
10g（188毫摩尔）二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐溶解在温度0℃112吨纯二氯甲烷中。加入56ml苯甲醚和56ml三氟乙烯后，将混合物在温度0℃下搅拌25分钟。加入100ml的苯，将该混合物在高真空下搅拌，1小时并且真空浓缩。将浓缩的混合物溶解在100ml纯四氢呋喃里，加入18.6g（188毫摩尔）N-乙基吡咯烷。溶液在室温下搅拌30分钟。加入100ml乙醚，所形成的沉淀用吸滤法过滤，用500毫升乙醚洗涤沉淀物并将其溶解在加有NaHCO3的50ml水中。然后加入4g固定化的盘尼西林G酰基转移酶，并通过加入乙醇溶剂中4N的三乙酰胺使其PH值保持在7.8。当酶催化分解结束时，滤去酰基转移酶并用浓盐酸将滤液的PH值调节到2。所生成的沉淀物在硅胶上进行吸滤然后将滤液以滴状加入2立升丙酮中。最终产品如同氢氯化物一样结晶析出并将析出的产品吸滤干燥。
产量：1.76g（×HCl×H2O，25.6%）
NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H2，H-7-卤酰胺）;5.12（1H，d，J＝5H2，H-6-卤酰胺）;4.62（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.88（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.86（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.58（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.42（4H，m，吡咯烷）;3.42（2H，q，J＝7H2，-CH2-N+-）;2.06（4H，m，吡咯烷）;和1.24（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例3
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-YL）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-（1-乙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
在室温并且充氮的条件下将353毫克（1.76毫摩尔（Z）-2-（-2-氨基噻唑-4-YL）-2-甲氧基亚胺基乙酸溶解在2.7毫升纯二甲基甲酰胺中，在加入113微升N-乙基二异丙基胺，123微升三丙基胺和152微升三丁基胺，混合物冷却到-50℃。又加入入145微升甲磺酰氯并将溶液在-50℃下搅拌30分钟。然后将这这这溶液迅速加入由470毫克（1.35毫摩尔）7-氨基-3-（-乙基-1-吡咯烷鎓）-甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐（xHCl）和（0.85毫升水以及三乙胺0.7毫升组成的溶液中并冷却到0℃。5分钟后将反应溶液加到150毫升丙酮中去。所生成的沉淀物进行吸滤，干燥并将其置于吸收树脂HP20上进行色谱分析（洗脱剂：乙腈/水5/95）。
产量：400毫克（59%）
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.63（1H，d，J＝9H2，NH）;7.28（2H，bs，NH2）;6.78（1H，S，噻唑）;5.09（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.88（1H，S，OCH3）;3.85（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.81（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.20-3.50（7H，m，S-CH2，-CH2-N-，吡咯烷）;2.04（4H，m，吡咯烷）;和1.28（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例4
7-氨基-3-（1-乙基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例2的方法由二苯甲基-3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和N-乙基基啶鎓来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.59（1H，d，J＝15H2，CH2-哌啶）;3.89（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.87（1H，d，J＝15H2，CH2-哌啶）;3.45（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.34（2H，q，J＝7H2，-CH2±N-）;3.00-3.20（4H，m，哌啶）;1.40-1.70（6H，m，哌啶）;和1.19（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例5
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-YL）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-（1-乙基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-YL）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-（1-乙基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.65（1H，d，J＝9H2，NH）;7.26（2H，bs，NH2）;6.77（1H，s，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-O内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶）;3.80-3.90（5H，m，OCH3，CH2-哌啶，S-CH2）;3.30-3.50（7H，m，S-CH2-N-，哌啶）;1.40-1.80（6H，mo，哌啶）;和1.19（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例6
3-〔（1-2羟乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
在充氮和室温的条件下，4.68g（12毫摩尔）3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺3头孢霉菌-4-羧酸悬浮在48毫升纯二氯甲烷中并加入7.6毫升（36毫摩尔）N-甲基-N-三甲基-甲硅烷基三氟乙酰胺（MSTFA）使悬浮液溶解。将溶液冷却到0℃后，加入7毫升（48毫摩尔）三甲基甲硅烷基碘化物并在0℃的温度下把反应溶液搅拌1个小时。加入7.6毫升纯四氢呋喃溶液后，在0℃的温度下把混合物进一步搅拌15分钟。然后加入14.4毫升（120毫摩尔）N-（2-羟乙基）吡咯烷鎓，并将此溶液连续地搅拌30分钟。然后加入2.4毫升水进一步搅拌5分钟，将混合物倒入200毫升乙醚中。从含油的剩余物中滗去乙醚，将剩余物重新与乙醚混合搅拌，在第2次滗去乙醚后将剩余物溶解在水中，并在吸收树脂HP20上进行光谱分析（洗脱剂：乙腈/水5/95）。
产量：3.6克（68%）
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.13（1H，d，J＝9H2，NH）;7.28（5H，mo，芳族）;5.55（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺;5.0（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.04（1H，d，J＝14，H2，CH2-吡咯烷）;3.95（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.33-3.85（12HO，m）;和2.04（4H，m，吡咯烷）。
实施例7
7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-吡咯烷鎓-3-头孢霉霉素-4-羧酸盐
将4克固定比的盘尼西林G酰基转移酶加入3.5克（7.8毫摩尔）3-〔1-（2-羟乙基-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和100毫升水组成的溶液中，用时用乙醇为溶剂的7N的三乙胺将溶液的PH值稳定保持在7.8。当酶催化分解作用结束时，滤去酰基转移酶溶液用浓盐酸将其PH值调节到2。所生成的沉淀物在硅胶上进行吸滤，之后将滤液以滴状加入2立升丙酮中。所需的产物如氢氯化物一样以结晶析出并将析出物吸滤和干燥。
产量：1.9克（χHdχH2O，64%）
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝5.33（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.70（1H，d，J＝14H2，CH2-吡咯烷）;3.93（2H，m，CH2-OH）;3.87（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.30-3.70（7H，m）;和2.11（4H，m，吡咯烷）。
实施例8
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-苯基）-2-2甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-苯基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.58（1H，d，J＝7H2，NH）;9.24（2H，bs，NH2）;6.71（1H，s，噻唑）;5.64（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.11（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.03（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.93（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.81（3H，s，OCH3）;3.80（2H，m，CH2-OH）;3.77（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.30-3.60（7H，m）;和2.01（4H，m，吡咯烷）。
实施例9
3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和N-（2-羟乙基）-哌啶。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.17（1H，d，J＝9H2，NH）;7.30（5H，m，芳族）;5.56（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.09（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝13H2，CH2-哌啶）;3.10-3.90（12H，m）;和1.40-1.90（6H，m）。
实施例10
7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-3-孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例7的方法由3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.34（1H，d，H＝5H2，H-7-内酰胺）;5.14（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.75（1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶）;3.96（2H，m，CH2-OH）;3.91（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.10-3.60（7H，m）;和1.40-1.90（6H，m，哌啶）。
实施例11
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐制备该化合物。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.61（1H，d，J＝9H2，NH）;7.26（2H，bs，NH2）;6.74（1H，S，噻唑）;5.67（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.09（1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶）;4.01（1H，d，J＝14H2，CH2-哌啶）;3.84（3H，S，OCH3）;3.80（3H，m）;3.20-3.50（7H，m）;和1.40-1.90（6H，m，哌啶）。
实施例12
3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸和N-（2-羟乙基）吗啉来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.19（1H，d，J＝9H2，NH）;7.34（5H，m，芳族）;5.62（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.20（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.16（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;和3.30-4.10（16H，m）。
实施例13
7-氨基-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例7的方法由3-〔4-（2羟乙基）-4-吗啉〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.36（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.88（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;4.21（1H，d，J＝14H2CH2-吗啉）;和3.30-4.10（14H，m）。
实施例14
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.63（1H，d，J＝9H2，NH）;7.28（2H，bs，NH2）;6.77（1H，S，噻唑）;5.71（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.21（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;5.11（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.13（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;3.87（3H，S，OCH3）;和3.30-4.00（14H，m）。
实施例15
7-氨基-3-（4-乙基-4-吗啉）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例17的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝5.35（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.58（1H，d，J＝14H2，CH2-吗啉）;3.96（4H，m，吗啉）;3.90（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.30-3.60（7H，m，S-CH2，吗啉，-CH+ 2 
）;和1.24（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例16
7β〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-（4-乙基-4-吗啉）甲基-3-头孢霉菌素-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-（4-乙基-4-吗啉）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.59（1H，d，J＝9H2，NH）;7.25（2H，bs，NH2）;6.76（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.23（1H，d，J＝13H2，CH2-吗啉）;5.16（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;3.80-4.00（6H，m，CH2-吗啉，吗啉，S-CH2）;3.86（3H，s，OCH3）;3.30-3.60（7H，m，S-CH2，吗啉，-CH2-N-）;和1.25（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例17
7-氨基-3-（1-丙基-1-吡咯啶鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例17（原文可能有误）的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和N-丙吡咯烷来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.33（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;3.96（1H，d，J＝13H2，CH-吡咯烷）;3.96（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.88（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.55（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.45（4H，m，吡咯烷）;3.12（2H，m，
）;2.10（4H，m，吡咯烷）;1.6（2H，m，-CH2）;和0.85（3H，m，CH3）。
实施例18
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-（1-丙基-1-吡咯烷鎓）-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-（1-丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.58（1H，d，J＝9H2，NH）;7.24（2H，bs，NH2）;6.75（1H，S，噻唑）;5.67（1H，d，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.86（3H，S，OCH3）;3.80（2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2）;3.45（5H，m，吡咯烷，S-CH2）;3.13（2H，m，
实施例19
7-氨基-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例2的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和N-异丙基吡咯烷来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.35（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.02（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.93（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.40-3.80（6H，m，S-CH2，吡咯烷，
）;2.10（4H，m，吡咯烷）;和1.43（6H，m，异丙基）。
实施例20
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.61（1H，d，J＝9H2，NH）;7.28（2H，S，NH2）;6.77（1H，s，噻唑）;5.67（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.96（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.92（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.87（3H，S，OCH3）;3.83（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.40-3.70（6H，m，
，吡咯烷，S-CH2）;1.98（4H，m，吡咯烷）;和1.35（6H，m，异丙基）。
实施例21
7-氨基-3-（1-J基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例2的方法由二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐和N-丁基-吡咯烷来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.24（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.04（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.58（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.85（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.82（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.43（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.28（4H，m，吡咯烷）;3.07（2H，m，
）;2.04（4H，m，吡咯烷）;1.58（2H，m，-CH2-）;1.18（2H，m，-CH2-）;和0.80（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例22
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-（1-丁基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-（1-丁基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.58（1H，d，J＝9H2，NH）;7.21（1H，bs，NH2）;6.71（1H，S，噻唑）;5.62（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.86（3H，S，OCH3）;3.82（2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2）;3.30（5H，m，S-CH2，吡咯烷）;1.70（2H，m，-CH2-7;1.27（2H，m，-CH2）;和0.90（3H，t，J＝7H2，CH3）。
实施例23
3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸和N-（3-羟丙基）-吡咯烷来制备该化合物。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.16（1H，d，J＝9H2，NH）;7.30（5H，芳族;5.58（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.03（1H，d，J＝13H2，CH3-吡咯烷）;3.88（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.84（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;2.90-3.60（11H2，m）;和1.80～2.10（6H，m）。
实施例24
7-氨基-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例7的方法由3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.11（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.63（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.96（1H，d，J＝13H2CH2-吡咯烷）;3.88（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.40-3.60（9H，m）;2.08（4H，m，吡咯烷）;和1.92（2H，m，-CH2-）。
实施例25
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基〕-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.59（1H，d，J＝9H2，NH）;7.26（2H，bs，NH2）;6.75（1H，S，噻唑）;5.08（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷，3.86（3H，S，OCH3）;3.84（2H，m，CH2-吡咯烷，S-CH2）;3.20-3.60（9H，m，S-CH2，-CH2-N-，-CH2-OH，吡咯烷）;和1.88（2H，m，-CH2-）。
实施例26
3-｛1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸和N-〔2-（2-羟乙基）乙基〕-吡咯烷来制备该化合物。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.15（1H，d，J＝9H2，NH;7.31（5H，m，芳族）;5.57（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-酰胺）;5.15（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;5.08（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;3.09（1H，d，J＝13H2O，CH2-吡咯烷）;2.90-3.90（14H，m）;和2.08（4H，m，吡咯烷）。
实施例27
7-氨基-3-｛1-〔2-（2-羟乙基）乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例7的方法由3-｛1-〔2-（2-羟乙基）乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝5.25（1H，d，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.07（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.65（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.82（1H，d，J＝18H2，S-CH2）;3.30-3.80（9H，m）;和2.05（4H，m，吡咯烷）。
实施例28
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-｛1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕1-吡咯烷鎓｝甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-｛1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓｝甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.60（1H，d，J＝9H2，NH）;7.27（2H，bs，NH2）;6.74（1H，S，噻唑）;5.67（1H，dd，J＝9H2，J＝5H2，H-7-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;5.14（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;3.98（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.84（3H，S，OCH3）;3.80（3H，m）;3.30-3.60（11H，m）;和2.05（4H，m，吡咯烷）。
实施例29
3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例6的方法由3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢霉菌素-4-羧酸和DL-N-（2-羟基-2-苯乙基）-吡咯烷来制备该化合物，所得到的是二个非对映异构体的混合物。
1H-NMR（D6-DMSO）：δ（ppm）＝9.14（1H，d，J＝9H2，NH）;7.20-7.60（10H，m，芳族）;5.58（1H，m，H-7-内酰胺）;5.33（1H，m，CH-OH）;5.19（1H，m，CH2-吡咯烷）;5.07（1H，d，J＝5H2，H-6-内酰胺）;4.36和4.21（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.10-3.90（10H，m）;和2.10（4H，m，吡咯烷）。
实施例30
7-氨基-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似实施例7的方法由3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物（二种非对映异构体的混合物）。
1H-NMR（D2O）：δ（ppm）＝7.40（5H，bs，芳族）;5.30（2H，m，H-7-内酰胺，CH-OH）;5.14（1H，m，H-6-内酰胺）;4.82（1H，m，CH2-吡咯烷）;4.55和4.37（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.30-4.00（8H，m）;和2.16（4H，bs，吡咯烷）。
实施例31
7β-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺〕-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐
用类似于实施例3的方法由（Z）-2-（3-氨基噻唑-4-某基）-2-甲氧基亚胺基乙酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢霉菌素-4-羧酸盐来制备该化合物（二种非对映异构体的混合物）。
1H-NMR（DMSO-d6）：δ（ppm）＝9.58（1H，d，J＝9H2，NH）;7.30-7.50（5H，m，芳族）;7.22（2H，bs，NH2）;6.72和6.73（1H，S，噻唑）;5.63（1H，m，H-7-内酰胺）;5.08-5.30（3H，CH-OH，CH2-吡咯烷，H-6-内酰胺）;4.29和4.13（1H，d，J＝13H2，CH2-吡咯烷）;3.82（3H，S，OCH3）;3.20-3.80（8H，m，和2.05（4H，m，吡咯烷）。
Claims (9)
1、制备通式1的头孢霉菌素和它们在药物上适用的盐之方法其中：
R1表示C1-C6烷基，可以是直链，支链，或脂环，和不饱和，和由羧基取代的取代物。
R2表示C1-C6烷基，可以是直链，支链或脂环，不饱和，和取代或不取代的，但是不表示未被取代的甲基。
的基，其中R3和R2已由上述给出定义，该方法其特征在于可将一般式为(Ⅱ)的化合物
其中
R1具有上述给出的含义，式中的NH2基可以是保护的或不保护的，在羧基生成酸酐混合物，转变成卤代酸，或转化成活性的脂之后，与化合物(Ⅲ)反应
(Ⅲ)式中R2和NY具有上述指明的含义，并且，如果适当，保护基团被消去，制备所需要的盐，或从盐制备游离的酸。
2、按权利要求1所述制备头孢霉菌素的方法，其中R2和
已为上述指明，并且R2表示C1-C6烷基，可以是直链，支链，脂环，和不饱和，可以是一取代物或多取代物，最好好是单取代物取代基是羟基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，氨基甲酰，硫基，氰基，硝基，氨基，卤基，C1-C4烷基，和二烷基胺，C1-C4烷氧基，C1-C4硫代烷基，C1-C4烷基亚硫酰基，和C1-C4的烷基磺酰基，其附带条件是R2不能是未被取代的甲基。
3、按权利要求1所述制备头孢霉菌素的方法，
其中，R2表示C1-C4的烷基，可以是直链，支链，脂环，不饱和，和被取代的，取代基为羟基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，氨基甲酰，C1-C4烷氧基，卤基，氨基，其附带条件是R2不能是未取代的甲基。
4、按权利要求1所述制备头孢霉菌素的方法
其中：
R1表示C1-C3烷基和
R2表示取代或不取代的C1-C4烷基如：
特别是乙基，丙基，异丙基，环丙基，羧乙基，氯乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙烯基，烯丙基，羧基乙基或氨基乙基。
5、按权利要求1，2或3中任何一项所述制备的方法，
其中：
R1表示一个甲基
6、按照权利要求1～5中任何一项所述的制备方法，其中得到的药物至少含有一种化合物。
7、按照权利要求1～5中任何一项所述制备化合物的方法，其中制得的混合物具有治疗疾病的用途。
8、按照权利要求1～5中任何一项所述制备化合物的方法，其中制得的化合物具有予防传染病的用途。
9、按照权利要求1～5中任何一项所述制备化合物的方法，其中制得的化合物具有制备药剂的用途。
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Cited By (2)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C13 | Decision | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) |