CN85101686B - 3-氨基-2-苯甲酰基—丙烯酸衍生物和它的一个制造方法 - Google Patents
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Abstract
制造化学式Ⅰ的３－氨基－２－苯甲酰基－丙酸衍生物，其中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ，Ｘ1，Ｘ2和Ｘ3具有在说明书中指定的含义，通过化学式ＩＩ的苯甲酰卤素化物与３－氨基丙烯酸衍生物进行转化的方法。化学式Ⅰ的化合物是制造抗菌药物的中间产物。
Description
本发明是涉及合成高效抗菌剂有价值的中间产物，3-氨基-2-苯甲酰基-丙烯酸衍生物，和它的一种制造方法。
曾发现，人们获得化学式1的3-氨基-2-苯甲酰基-丙烯酸衍生物
其中：
R1为氰基，一个酯基-COOR4或碳酰胺基
在这当中：
R4是C1-C6-烷基和
R5和R6为氢，C1-C2-烷基或苯基，
R2和R2相同或者不同并且为C1-C6-烷基，另外共同与一氮原子结合，构成一个5-环节式6-环节的杂环，该杂环可以含有附加的原子或基团-O-，-S-，-SO-或-SO2-作为环的一部分，
X为卤素，主要是氯或氟，
X1氢，甲基，硝基或卤素，主要为氟，
X2卤素，主要是氯和氟，或者甲基和
X3氢或卤素，主要是氟，
若在一种碱存在情况下，将化学式Ⅱ苯酰基卤素化物其中卤素主要是氯或溴，X，X1，X2和X3具有上面规定的含义，与化学式Ⅲ3-氨基-丙烯酸衍生物其中R1，R2和R3具有上面规定的含义，按照情况进行转化：
本发明的3-氨基-2-丙烯酸衍生物Ⅰ可以与环丙基胺Ⅳ转化成部分的已公知的，以另一种途径合成的3-环丙基胺-2-苯甲酰基-丙烯酸衍生物Ⅴ：
已经公知的是，单烷基-氨基-丙烯酸衍生物Ⅲ（R1＝COOR4，R2＝H）与苯甲酰基卤素化物Ⅱ酰化（欧洲专利0004279），在这当中出现部分的N-酰化。与此相反，本发明的优点是，只进行烯胺-体系的C-酰化，该法导致显著的产率提高。
若使用2.4-二氯-5-氟-苯甲酰基氯化物（1）和3-二甲基氨基-丙烯酸甲基酯（2）作为原料，那么本发明的反应结果可通过下面的化学式流程描叙：
与环丙基胺进一步转化（3）时，生成3-环丙基氨基-丙烯酸酯（4），该化合物然后可转化成抗菌的广谱化学治疗的西普鲁弗洛柯辛（参阅，西德公开说明书3，142，854）：
本发明可用的含氟-和含氯的苯甲酰基卤素化物Ⅱ或相应的炭酸是公知的，例如由西德公开说明书3，142，856得到的。
作为例子提到的有：
2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基氯化物，2，4，5-三氟苯甲酰基氯化物，2，3，4，5-四氟-苯甲酰基氯化物，2，4，5-三氯苯甲酰基氯化物，2，3，4，5-四氯苯甲酰基氯化物，2，5，5-三氟-3-氯苯甲酰基氯化物。
同样的3-氨基丙烯酸衍生物Ⅲ也是公知的。
作为例子提到的是：
3-二甲基氨基丙烯酸甲基酯，3-二甲基氨基丙烯酸乙基酯，3-二甲基氨基-丙烯腈，3-二甲基氨基-丙烯酰胺，3-二甲基氨基-丙烯酸-甲基胺，3-二甲基氨基-丙烯酰-二甲基胺，3-二甲基氨基-丙烯酰苯胺。
卤素化的苯甲酰基卤素化物Ⅱ与3-氨基丙烯酸衍生物Ⅲ的转化，主要是在惰性的溶剂中进行的，合适的有二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，四氢呋喃和二氧杂环己烷。
在温度为10和200℃之间，主要是在20和110℃之间。进行转化。工作中优先选用了常压。
加入的反应物Ⅱ和Ⅲ，选用的化学数量比例为1∶1。
作为酸接受物选用了吡啶，三乙基胺，N-甲基氮杂环己烷以及钠氢化物。
3-氨基-苯甲酰基-丙烯酸衍生物-与环丙基胺Ⅳ转化成Ⅴ，是在选用的稀释剂中，例如环己烷，甲苯，二氧杂环己烷，四氯化炭或氯苯，在温度为10至200℃，优先选用的20至120℃进行的。
本发明的化合物是制造高效抗菌剂的有价值的中间产物，该化合物，例如在西德公开说明书3，033，157和3，142，854中描叙过。
例1
3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯
向在80毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2.4-二氯-5-氟-苯甲酰氯化物溶液，在冰冷却和搅拌情况下，首先滴入在25毫升二氯杂环己烷中的12.9克3-二甲基氨基-丙烯酸甲基酯溶液，接着滴入10.5克三乙基胺。在室温搅拌3小时，在50-60℃加热1小时，在真空中蒸去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷/H2O中。使相分开，水溶液用二氯甲烷再抽提。合并的有机相用水洗涤再用硫酸钠盐干燥并在真空中去掉二氯甲烷。结晶的残余物用甲醇/水再结晶。得到28.5克3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯，熔点为107-109℃。
例2
3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯：
向在100毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基氯化物溶液，在10至20℃在搅拌情况下，滴入14.3克3-二甲基氨基-丙烯酸乙基酯和10.5克三乙基胺。在室温搅拌3小时，在40-50℃加热1小时，在真空中蒸去溶剂并将残余物溶入二氯甲烷/H2O中。使相分开，水溶液用二氯甲烷再抽提。将CH2Cl2-溶液用水洗涤，用钠硫酸盐干燥并在真空中去掉溶剂。结晶残余物用环己烷/轻汽油再结晶。得到熔点为94-95℃的27.8克3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯。
下面叙述的，这种化合物与环丙基胺的转化生成3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯：
33.4克3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯与7克环丙基胺和120毫升甲苯，在煮沸回流情况下加热1小时。开始伴有猛烈的气体发生，然后终止了。在真空中蒸去甲苯，并用轻汽油将残余物再结晶。得到32.5克熔点为89-91℃的3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯。
例3
3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰
向在100毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基-氯化物溶液，在冰冷却和搅拌情况下，滴入9.6克3-二甲基氨基-丙烯腈和10.5克三乙基胺。在室温搅拌一小时并接着在煮沸回流情况下加热4小时。在真空中蒸去溶剂，残余物溶于二氯甲烷/水中，用水洗涤二氯甲烷相，用钠硫酸盐干燥，在真空中浓缩。结晶残余物用乙醇再结晶。得到22.2克熔点为138-139℃的3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰。
下面叙述了，这种化合物与环丙基胺的转化生成3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰：
将14.35克3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰与3.2克环丙基胺和60毫升甲苯回流加热。当大约30分钟后产气结束，在真空中蒸去甲苯，用乙醇/轻汽油将残余物进行再结晶。得到13.8克熔点为94-95℃的3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰。
例4
3-甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸-二甲基胺
向在100毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基-氯化物溶液，在冰冷却和搅拌情况下，先以部分方式式加入14.3克3-二甲基氨基丙烯酸二甲基酰胺，然后滴入10.5克三乙基胺。在室温搅拌3小时，然后在50-60℃继续加热3小时。在真空中去掉溶剂，残余物分布在二氯甲烷和水中。用水洗涤二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥，并在在真空中去掉溶剂。结晶的残余物用乙醇/水再结晶、得到21.5克熔点为124-126℃的3-二甲基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸二甲基胺。
例5
3-（1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯
向在80毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基-氯化物溶液，冰冷却和搅拌情况下，首先滴入在25毫升二氧杂环己烷中的15.5克3-（1-吡咯烷基）-丙烯酸甲基酯溶液，接着加入10.5克三乙基胺。在室温搅拌1小时，在煮沸回流情况下加热30分钟，在真空中蒸去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/H2O中。使相分开，水溶液用二氯甲烷再抽提。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中去掉二氯甲烷。结晶的残余物用环己烷再结晶。得到熔点为74-76℃的19.6克3-（1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯。
下面叙述的，这种化合物与环丙基胺的转化生成3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯
将3.5克3-（1-吡咯烷基）-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯，0.8克环丙基胺和50毫升甲苯，在煮沸回流的情况下，加热一小时。在真空中蒸去甲苯，对残余物用乙氰重结晶。得到2.5克熔点为150-151℃的3-环丙基胺-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸甲基酯。
例6
3-二乙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯
向在80毫升无水的二氧杂环己烷中的22.75克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基-氯化物溶液，冰冷却和搅拌情况下，首先滴入17.1克的3-二乙基氨基-丙烯酸乙基酯，接着滴入10.5克三乙基胺。在室温搅拌一小时，在煮沸回流情况下加热45分钟，在真空中蒸去溶剂并将油状残余物溶于二氯甲烷/水中。使相分开，水溶液用二氯甲烷再抽提。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中去掉二氯甲烷。得到像褐色油的29克3-二乙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯。
下面描叙的，这种化合物与环丙基胺的转化生成3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯：
17.5克3-二乙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯与2.9克环丙基胺和50毫升甲苯，在煮沸回流情况下加热30分钟。在真空中蒸去甲苯，结晶硬化的残余物用环己烷/轻汽油再结晶。得到熔点为89-90℃的12.9克3-环丙基氨基-2-（2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基）-丙烯酸乙基酯。
例7
3-二甲基氨基-2-（2，3，4，5-四氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰
向在75毫升无水的二氧杂环己烷中的21.25克2，3，4，5-四氟苯甲酰基氯化物溶液，在冰冷却和搅拌情况下，在约10-15℃首先滴入9.7克3-二甲基氨-丙烯氰，接着加入10.5克三乙基胺。在煮沸回流情况下加热四小时，在真空中蒸去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/水中。使相分开，水溶液用二氯甲烷抽提。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中去掉二氯甲烷。结晶的残余物用乙醇重结晶以后，得到熔点为149-151℃的23.5克3-二甲基氨基-2-（2，3，4，5-四氟-苯甲酰基）-丙烯酸氰。
Claims (21)
1、具化学式Ⅰ的3-氨基-2-苯甲酰基-丙烯酸衍生物的制备方法，
Ⅰ
式中，
R1为腈基，-COOR4酯基或碳酰胺基
R4代表C1-C6烷基，
R5和R6代表氢，C1-C2烷基或苯基，
R2和R3可以相同或者不同，代表C1-C6烷基，并且可与氮原子结合形成一个5-环节或6-环节的杂环，另外，该杂环还可以含有-O-，-S-，-SO-，或-SO2-原子或基团，作为环的一部分，
X是卤素，
X1是氢，甲基，硝基或卤素，
X2是卤素或甲基，
X3是氢或卤素，
其特征在于，在存在有机碱或氢化钠为酸接受体的情况下，使化学式为Ⅱ的苯甲酰基卤化物与化学式为Ⅲ的3-氨基丙烯酸衍生物在惰性溶剂中进行反应，反应温度在10℃至200℃之间，
化学式
式中Hal是卤素，X，X1，X2和X3具有上面规定的含义，
式中，R1，R2和R3具有上面规定的含义。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于，使2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基氯化物与3-二甲基氨基丙烯酸甲基酯反应。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于使2，4-二氯-5-氟苯甲酰基氯化物与3-二甲基氨基丙烯酸乙基酯反应。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于使2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基氯化物与3-二甲基氨基丙烯腈反应。
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