WO2015080457A1 - 신규 중간체를 이용한 실로도신의 제조방법 - Google Patents

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WO2015080457A1
WO2015080457A1 PCT/KR2014/011403 KR2014011403W WO2015080457A1 WO 2015080457 A1 WO2015080457 A1 WO 2015080457A1 KR 2014011403 W KR2014011403 W KR 2014011403W WO 2015080457 A1 WO2015080457 A1 WO 2015080457A1
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formula
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acid
unsubstituted
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PCT/KR2014/011403
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김경준
최경인
노만동
차경회
권혁철
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동국제약 주식회사
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to novel intermediates and methods of preparing novel silodosin using the same. More specifically, the present invention by reacting a novel amine derivative having an optical activity of the formula (3) with a phenoxy ethane compound of the formula (4) to obtain a novel intermediate of the silodosine of the formula (2), by the aminolysis reaction Novel silodosin preparation methods for providing compounds of formula 1 and novel intermediate compounds used in such preparation methods.
  • Xylosin is a structurally modified version of tamsulosin that has been widely used, and blocks the prostate's ⁇ 1A receptor and relaxes the urethra by enhancing selectivity for ⁇ 1A-adrenoceptor, which is mainly present in the prostate. Improve urethral resistance, thereby increasing the therapeutic effect of urination disorders associated with prostatic hypertrophy (BPH). In addition, it has no effect on blood vessels, and clinical trials have shown that it is safe for long-term use without any cardiovascular side effects such as hypotension and dizziness caused by existing therapeutics.
  • Xylosin improves fast urinary tract dysfunction after taking, compared with conventional drugs, and has the characteristics of improving the pain of urination as well as the genital body. Pain during nymph and urination are known to significantly reduce the quality of life (QOL) of patients, but this development of xylosin has proven its usefulness in patients with mild to severe pain. It offers a wide range of choices.
  • the urination disorder caused by enlargement of the prostate is increasing in number of patients with the aging of the population, and there is a growing interest in the economical and efficient method of synthesizing the compound of silodosin.
  • Silodosin was first developed by KISSEI and is marketed under the trade name Rapaflo or Urief. Silodosin has a structural formula of Formula 1, and a patent for this is EP 0 600 675.
  • the method for synthesizing the silodosin compound of EP 0 600 675 which is an original patent, has a problem in that the yield is low and the manufacturing cost is high because the racemate amine compound and the phenoxy ethane compound are reacted and separated using optically active acids.
  • the present inventors have recognized that conventional methods for synthesizing silodosin compounds have low final yield or efficiency problems due to several steps, and have been researching to develop more economical and efficient method of silodosin synthesis. .
  • a novel intermediate of silodosine is obtained using a novel amine compound having optical activity, thereby reducing the two-stage hydrolysis reaction in base and acid conditions to one-stage aminolysis reaction and not going through three stages in total.
  • the present invention has been completed by developing a novel method of producing silodosin suitable for commercial mass production of high yield and high purity.
  • the method for producing silodosin using the novel intermediate compound according to the present invention can produce silodosin of high yield and high purity in a very economical and efficient manner.
  • Another object of the present invention is to provide a novel process for producing silodosin, which has high yield and high purity and is suitable for commercial mass production.
  • a compound of the formula (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound of the formula (4) to react to obtain a compound of the formula (2); 2) mixing the compound of formula 2 obtained in step 1) with an organic acid to obtain a salt compound; And 3) aminolyzing the salt compound obtained in step 2) to obtain a silodosin compound of formula (I):
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl;
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • X represents a leaving group
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl;
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group.
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl;
  • R 2 is hydrogen or a hydroxy protecting group.
  • the method for preparing a novel silodosine compound according to the present invention consists of a total of three steps, thereby shortening the synthesis step compared to the prior art, so that it is possible to efficiently synthesize silodosin in a short time, and thus it can be usefully used for commercial mass production.
  • the method of the present invention it is possible to produce high yield and high purity of silodosin, and in particular, the production time is shortened by 12 hours or more compared with the conventional four-step synthesis method, and the yield is also a four-step synthesis method. Compared with the yield of about 15% or more has the advantage that is increased.
  • substituted or unsubstituted as used herein, unless otherwise indicated, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, halo, haloalkyl Or unsubstituted with a cyano, nitro group or the like.
  • substituted or unsubstituted refers to C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl , 4 to 4 containing 1 to 3 heteroatoms selected from 5 to 12 membered heteroaryl, N, O or S comprising 1 to 3 heteroatoms selected from C 6 -C 12 aryl, N, O or S It may or may not be substituted with a 6 membered heterocycle, halo, halo (C 1 -C 4 ) alkyl, cyano, or nitro group.
  • alkyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 10 carbon atoms unless otherwise specified. Preferably “alkyl” has 1 to 4 carbon atoms. Examples of “alkyl” as used herein include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, secondary-butyl, isobutyl, and tert-butyl .
  • alkenyl refers to a linear or branched hydrocarbon chain consisting of 2 to 10 carbon atoms and having 1 to 3 carbon-carbon double bonds. Preferably “alkenyl” has 2 to 4 carbon atoms. Examples of “alkenyl” as used herein include, but are not limited to, ethenyl and propenyl.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon chain consisting of 2 to 10 carbon atoms and having 1 to 3 carbon-carbon triple bonds. Preferably “alkynyl” has 2 to 4 carbon atoms. Examples of “alkynyl” as used herein include, but are not limited to, ethynyl and propynyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or carbocyclic ring having 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • examples of “cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Preferred cycloalkyl groups include substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • alkoxy refers to C 1 -C 10 alkoxy having 1 to 10 carbon atoms unless otherwise specified. Preferably “alkoxy” has 1 to 4 carbon atoms.
  • halo and halogen are synonymous and refer to fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • haloalkyl refers to alkyl as defined above substituted with one or more halogen atoms, fluoro, chloro, bromo or iodo. If the haloalkyl group has less than eight carbon atoms, the number of carbon atoms in the group is specified, for example, as “haloC 1 -C 3 alkyl", which means that the haloalkyl group has one, two or three carbons. To specify the atom. Examples of haloalkyl as used herein include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, trifluoroethyl, and the like.
  • heterocycle is a monocyclic saturated or unsaturated monocyclic, including four, six, one, two, or three heteroatoms selected from N, O, or S. Non-aromatic groups are indicated. In all embodiments wherein the heterocycle includes two or more heteroatoms, the heteroatoms can be the same or different and can be independently selected from N, O or S.
  • heterocycles include tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, pyran, ethane, 1,4-dioxane, 1,3-dioxane, 1,3-dioxalan, piperidine, piperazine, Pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiophene.
  • heteroaryl refers to a 5-12 membered aromatic, monocyclic group containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, unless otherwise specified. In all embodiments where the heteroaryl includes two or more hetero atoms, the hetero atoms can be the same or different and can be independently selected from N, O or S.
  • heteroaryl groups are furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine, pyridazine , But not limited to pyrazine, pyrimidine, triazine.
  • heteroaryl comprises 5 to 6 members containing 1, 2 or 3 hetero atoms selected from N, O or S.
  • aryl refers to a monovalent monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical of 6 to 12 ring atoms.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, substituted forms thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts or “pharmaceutically acceptable salts” refer to pharmaceutically acceptable (ie non-toxic) inorganic or organic acids, or inorganic bases or organic bases, as well as 4 Conventional salts formed from secondary ammonium salts.
  • Representative salts include the following compounds: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium edetate, chamlate, carbonate, chloride, clavulanate , Citrate, dihydrochloride, edetate, edylate, estoleate, ecylate, ethanol amine, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanylate, hexylsorcinate, hydra Bamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate (methane Sulfonates), methylbromide, methylnitrate, methylsulfate, monopotassium malt, kate-free, naphsyl
  • the present invention comprises the steps of: 1) reacting a compound of formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound of formula 4 to obtain a compound of formula 2; 2) mixing the compound of formula 2 obtained in step 1) with an organic acid to obtain a salt compound; And 3) aminolyzing the salt compound obtained in step 2) to obtain a silodosin compound of formula (I):
  • R 1 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl.
  • Alkyl in the above is preferably C 1 -C 10 alkyl, more preferably C 1 -C 4 alkyl, most preferably methyl.
  • Aryl in the above is preferably C 6 -C 12 aryl, more preferably phenyl.
  • R 2 represents hydrogen or a hydroxy protecting group.
  • hydroxy protecting group includes, but is not limited to, substituted or unsubstituted arylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
  • arylcarbonyl in the above include but are not limited to benzoyl.
  • alkylcarbonyls above include, but are not limited to, acetyl, and propionyl.
  • Particularly preferred hydroxy protecting group in the present invention is benzoyl.
  • X represents a leaving group.
  • "leaving group” used in the present invention include, but are not limited to, halo, -OMs (mesylate), -OTs (tosylate), and the like. Particularly preferred leaving groups in the present invention are -OMs or -OTs.
  • the compound of formula 2 is preferably (R) -methyl 1- (3- (benzoyloxy) propyl) -5- (2-((2- (2- (2,2,2) , 2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethyl) amino) propyl) indolin-7-carboxylate.
  • the compound of formula 3 is preferably (R) -methyl 5- (2-aminopropyl) -1- (3- (benzoyloxy) propyl) indolin-7-carboxylate .
  • step 4 the preparation method of the novel silodosin of the present invention (Scheme 4 and 5-a total of three steps):
  • step 1) is carried out using an inorganic base under a polar organic solvent.
  • Polar organic solvent herein refers to dimethylacetamide (DMAC), dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoramide (HMPA), triethylamine or Pyridine may be used but is not limited to this, and preferably dimethylacetamide (DMAC) is used.
  • DMAC dimethylacetamide
  • Inorganic base in the present invention may be a metal or nonmetal carbonate. Specifically, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, ammonium carbonate and the like, but is not limited thereto. Inorganic bases which are preferably used in the present invention are sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the compound of formula 2 obtained in step 1) is mixed with an organic acid to obtain a salt compound.
  • organic acid may be, but is not limited to, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenyl-sulfonic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid, and the like.
  • the organic acid used in step 2) is oxalic acid or tartaric acid, more preferably oxalic acid.
  • step 2) is carried out under a single alcohol solvent or a mixed solvent of alcohol and acetone, preferably under a single solvent of isopropyl alcohol or a mixed solvent of isopropyl alcohol and acetone.
  • the aminolysis reaction of step 3) is carried out using formamide and a metal alkoxide in a dimethylacetamide solvent, wherein the metal alkoxide is preferably potassium-t-butoxide (potassium-tert) -butoxide), sodium methoxide, particularly preferably potassium-t-butoxide.
  • Aminolysis reactions can proceed, for example, as follows:
  • the present invention also provides a novel intermediate compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl.
  • Alkyl in the above is preferably C 1 -C 10 alkyl, more preferably C 1 -C 4 alkyl, most preferably methyl.
  • Aryl in the above is preferably C 6 -C 12 aryl, more preferably phenyl.
  • R 2 represents hydrogen or a hydroxy protecting group.
  • hydroxy protecting group includes, but is not limited to, substituted or unsubstituted arylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
  • arylcarbonyl in the above include but are not limited to benzoyl.
  • alkylcarbonyls above include, but are not limited to, acetyl, and propionyl.
  • Particularly preferred hydroxy protecting group in the present invention is benzoyl.
  • the compound of formula 2 is preferably (R) -methyl 1- (3- (benzoyloxy) propyl) -5- (2-((2- (2- (2,2,2) , 2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethyl) amino) propyl) indolin-7-carboxylate.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted aryl.
  • Alkyl in the above is preferably C 1 -C 10 alkyl, more preferably C 1 -C 4 alkyl, most preferably methyl.
  • Aryl in the above is preferably C 6 -C 12 aryl, more preferably phenyl.
  • R 2 represents hydrogen or a hydroxy protecting group.
  • hydroxy protecting group includes, but is not limited to, substituted or unsubstituted arylcarbonyl or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
  • arylcarbonyl in the above include but are not limited to benzoyl.
  • alkylcarbonyls above include, but are not limited to, acetyl, and propionyl.
  • Particularly preferred hydroxy protecting group in the present invention is benzoyl.
  • the compound of formula 3 is preferably (R) -methyl 5- (2-aminopropyl) -1- (3- (benzoyloxy) propyl) indolin-7-carboxylate .
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction product was filtered and concentrated. Then, 100 ml of ethyl acetate and 200 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added thereto, the mixture was stirred for 10 minutes, and the organic layer was separated. The aqueous layer was reextracted with 50 ml of ethyl acetate and the organic layers were combined and washed with 100 ml of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a concentrate of black oil.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction product was filtered and concentrated. Then, 100 ml of ethyl acetate and 200 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added thereto, the mixture was stirred for 10 minutes, and the organic layer was separated. The aqueous layer was reextracted with 50 ml of ethyl acetate and the organic layers were combined and washed with 100 ml of saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give a concentrate of black oil.
  • Step 1 (R) -Methyl-1- (3- (benzoyloxy) propyl) -5- (2-((2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethyl Preparation of (amino) propyl) indolin-7-carboxylate
  • the concentrate was dissolved in 47 ml of dimethylacetamide, 5.75 g of 2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethylmethanesulfonate and 2.91 g of sodium hydrogencarbonate were added, Stir overnight at ° C. After cooling to room temperature, 30 ml of purified water was added to the reaction mixture, and extracted with 30 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with 30 ml of purified water, and the aqueous layer was reextracted with 40 ml of ethyl acetate.
  • Step 2 (R) -methyl-1- (3- (benzoyloxy) propyl) -5- (2-((2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) ethyl
  • Step 3 1- (3-hydroxypropyl) -5-[(2R) -2-( ⁇ 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl ] -2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide (cylodocin)
  • the separated organic layer was washed with purified water, the aqueous layers were collected and extracted again with ethyl acetate.
  • the organic layer was extracted with dilute hydrochloric acid aqueous solution and washed several times with ethyl acetate.
  • the diluted aqueous hydrochloric acid solution was then neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was removed with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oily concentrate.
  • the obtained concentrate was dissolved in toluene by heating, cooled, filtered, and hot-air dried at 50 ° C. to give 1.11 g (yield: 81%) of the title compound as a white.
  • the total manufacturing time was reduced by 12 hours or more compared to the conventional four-step synthesis method.
  • the silodosin prepared by the method of the present invention is about 15% or as compared to the yield according to the conventional four-step synthesis method It was found that the increase was higher, the yield was also markedly increased.

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Abstract

본 발명은 신규 중간체, 및 이를 이용한 신규한 실로도신의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻고, 이를 아미노분해시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제공하는 신규한 실로도신의 제조 방법, 및 이러한 제조 방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 18.12.2014]　신규 중간체를 이용한 실로도신의 제조방법
본 발명은 신규 중간체, 및 이를 이용한 신규한 실로도신의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 3의 광학 활성을 지닌 신규 아민 유도체를 하기 화학식 4의 페녹시 에탄 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 실로도신 신규 중간체를 얻고, 이를 아미노분해 (aminolysis) 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제공하는 신규한 실로도신 제조 방법, 및 이러한 제조 방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure PCTKR2014011403-appb-I000001
화학식 1
Figure PCTKR2014011403-appb-I000002
화학식 2
Figure PCTKR2014011403-appb-I000003
화학식 3
Figure PCTKR2014011403-appb-I000004
화학식 4
실로도신은 기존에 널리 사용되었던 탐술로신 (tamsulosin)을 구조적으로 조금 변형시킨 것으로, 전립선에 주로 존재하는 α1A-아드레노셉터에 대한 선택성을 높임으로써 전립선의 α1A 수용체를 차단하고 요도의 긴장을 이완시켜 요도 저항을 개선하며, 이로 인해 전립선 비대증 (BPH)에 수반되는 배뇨 장애의 치료 효과를 증대시킨다. 또한, 이는 혈관에 영향을 미치지 않아, 기존 치료제에서 나타나는 저혈압, 어지럼증과 같은 심혈관계 부작용이 없고, 장기 복용을 하더라도 안전하다는 것이 임상시험에 의해 입증되었다.
실로도신은 기존의 약물과 비교하여 복용 후 빠른 요배출 장애를 개선시키며, 요정체 뿐만 아니라 방뇨의 통증도 개선하는 특징을 지닌다. 요정체 및 배뇨시의 통증은 환자의 QOL (삶의 질)을 매우 저하시키는 것으로 알려져 있으나, 이러한 실로도신의 개발로 인해 가벼운 통증에서 심각한 통증의 환자에게까지 그 유용성이 검증되어, 현재 전립선 비대증의 치료에 있어서 폭 넓은 선택을 제공하고 있다.
전립선 비대에 의한 배뇨 장애는 인구의 고령화에 따라 점차 환자 수가 증가하고 있으며, 실로도신 화합물에 대한 경제적이고 효율적인 합성 방법에 대한 관심 역시 높아지고 있다.
실로도신은 키세이사 (KISSEI 社)에 의해 최초로 개발되어 라파플로 (Rapaflo) 또는 유리에프 (Urief) 라는 상품명으로 시판되고 있다. 실로도신은 하기 화학식 1의 구조식을 가지며, 이에 대한 원천특허는 EP 0 600 675이다.
Figure PCTKR2014011403-appb-I000005
화학식 1
원천 특허인 EP 0 600 675의 실로도신 화합물 합성법은, 라세메이트 아민 화합물과 페녹시 에탄 화합물을 반응시킨 뒤 광학 활성 산을 이용하여 분리하기 때문에 수율이 낮고 제조 비용이 높다는 문제점을 갖는다.
WO 2012/014168에서는 하기 반응식 1에 기재된 바와 같이, 인돌린 구조에서의 히드록시기 부분을 보호기 대신 카복실기를 도입하고, 마지막 단계에서 환원반응을 통해 실로도신 화합물을 합성하였다. 그러나, 이러한 방법은 아민 화합물과 페녹시 에탄 화합물을 반응시킨 후 컬럼 공정이 필요하며, 마지막 공정의 수율이 25.2%로, 매우 저조한 결과를 나타내었다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2014011403-appb-I000006
WO 2012/006229에서는 하기 반응식 2에 기재된 바와 같이, 아민 화합물과 페녹시 화합물의 반응 중 생성되는 부반응물을 제거하기 위해 환원 아미노화 반응을 통해 2차 아민 유도체를 합성한 후에, 페녹시 에탄 화합물과의 반응, 시아노기의 카바모일기로의 변환, 및 히드록시기 탈보호 반응을 통해 실로도신 화합물을 합성하였다. 그러나, 이러한 방법 역시 1단계("1-step")와 4단계("4-step")의 수율이 낮으며, 특히 4단계의 히드록시기 탈보호 반응에 사용되는 트리메틸실릴아이오다이드는 상업적 생산에 적용할 경우 폭발 위험성 및 높은 생산 원가의 문제점을 지닌다:
[반응식 2]
Figure PCTKR2014011403-appb-I000007
한국 등록특허 제10-0990046호에서는 하기 반응식 3에서와 같이 광학 활성을 가진 아민 화합물을 페녹시 에탄 화합물과 반응시켜 수율을 개선하였으며, 옥살산과의 염 형성을 이용하여 부생성물을 제거하고 (2-step), 염기 조건의 가수분해를 통해 히드록시기의 탈보호 반응 및 산 조건의 가수분해를 통해 시아노기를 카바모일기로 변환시키는 두 차례의 가수분해를 수행하는 등, 총 4단계로 이루어진 합성법을 개시하고 있다:
[반응식 3]
Figure PCTKR2014011403-appb-I000008
이에 본 발명자들은 종래의 실로도신 화합물을 합성하는 방법들이 최종 수율이 낮거나, 여러 단계를 거침에 따른 효율성의 문제가 있음을 인식하고, 보다 경제적이고 효율적인 실로도신 합성 방법을 개발하고자 연구를 거듭해 왔다.
그 결과, 광학 활성을 가진 신규 아민 화합물을 사용하여 실로도신 신규 중간체를 얻고, 이를 통해 염기, 산 조건의 2단계 가수분해 반응을 1단계의 아미노분해 반응으로 축소하여, 총 3단계로 다단계를 거치지 않으면서도 고수율 및 고순도의 상업적 대량생산에 적합한 신규한 실로도신의 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 따른 신규한 중간체 화합물을 이용한 실로도신의 제조 방법은 매우 경제적이고 효율적인 방법으로 고수율 및 고순도의 실로도신을 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 광학 활성을 지닌 신규한 아민 화합물과 페녹시 에탄 화합물을 반응시켜 신규한 실로도신 중간체를 얻고, 이러한 단계를 포함하여 총 3단계로 이루어진 효율적인 실로도신 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 고수율 및 고순도를 지니면서도 상업적 대량생산에 적합한 신규한 실로도신의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 신규한 실로도신의 제조 방법에 사용되는 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 양태로서, 1) 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 얻어진 화학식 2의 화합물을 유기산과 혼합하여 염 화합물을 얻는 단계; 및 3) 상기 단계 2)에서 얻어진 염 화합물을 아미노분해시켜 화학식 1의 실로도신 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 실로도신 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000009
화학식 1
Figure PCTKR2014011403-appb-I000010
화학식 2
Figure PCTKR2014011403-appb-I000011
화학식 3
Figure PCTKR2014011403-appb-I000012
화학식 4
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
R2는 수소 또는 히드록시 보호기이고;
X는 이탈기를 나타낸다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 중간체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000013
화학식 2
상기 식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R2는 수소 또는 히드록시 보호기이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 3으로 표시되는 신규한 중간체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000014
화학식 3
상기 식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R2는 수소 또는 히드록시 보호기이다.
본 발명에 따른 신규한 실로도신 화합물의 제조 방법은 총 3단계로 이루어져 종래 기술에 비해 합성 단계를 단축시킴으로써, 단시간 내에 효율적으로 실로도신을 합성할 수 있어 상업적 대량생산에 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법을 사용함으로써 고수율 및 고순도의 실로도신을 제조할 수 있으며, 특히 종래의 4단계의 합성 방법에 비해 제조 시간을 12시간 이상 시간을 단축시키고, 수율 역시 4단계의 합성 방법에 따른 수율과 비교하여 약 15% 또는 그 이상 상승되는 이점이 있다.
이하, 본 발명에서 사용되는 용어를 정의한다:
본원에서 사용되는 용어 "치환되거나 치환되지 않은"은 별도로 명시되지 않는 한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로 기 등으로 치환되거나 치환되지 않음을 나타낸다. 보다 구체적으로, 용어 "치환되거나 치환되지 않은"은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C1-C4 알콕시, C3-C8 시클로알킬, C6-C12 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6원의 헤테로사이클, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 또는 니트로 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 별도로 명시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게 "알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 2차-부틸, 이소부틸, 및 3차-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 별도로 명시되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자로 구성되며 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게 "알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 별도로 명시되지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소 원자로 구성되며 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 바람직하게 "알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에서 사용되는 "알키닐"의 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 별도로 명시되지 않는 한, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 카르보시클릭 고리를 나타낸다. "시클로알킬"의 일 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있다. 바람직한 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6 시클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 별도로 명시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 C1-C10 알콕시를 나타낸다. 바람직하게 "알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 동의어로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된, 상기에서 정의된 알킬을 칭한다. 할로알킬기가 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 경우, 기에서 탄소 원자의 숫자는 예를 들어, "할로C1-C3 알킬"로서 명시되는데, 이는 할로알킬기가 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자를 지님을 명시하는 것이다. 본원에서 사용되는 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 별도로 명시되지 않는 한, 4원 내지 6원의, N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 포화 또는 불포화 비-방향족 기를 나타낸다. 헤테로사이클이 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 모든 구체예에서, 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 피란, 티에탄, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥살란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 별도로 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 12원의 방향족, 모노시클릭 기를 나타낸다. 헤테로아릴이 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 모든 구체예에서, 헤테로 원자는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 트리아진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 "헤테로아릴"은 5원 내지 6원으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 별도로 명시되지 않는 한, 6 내지 12개의 고리 원자의 1가의 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 이들의 치환된 형태를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 (즉, 비-독성의) 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기, 뿐만 아니라 4차 암모늄 염으로부터 형성된 통상적인 염을 포함한다. 대표적인 염은 하기 화합물들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄올 아민, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트(malate), 말리(maleate), 만델레이트, 메실레이트(메탄설포네이트), 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말리트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 소듐, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트(메틸벤젠설포네이트), 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은, 1) 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 2) 상기 단계 1)에서 얻어진 화학식 2의 화합물을 유기산과 혼합하여 염 화합물을 얻는 단계; 및 3) 상기 단계 2)에서 얻어진 염 화합물을 아미노분해시켜 화학식 1의 실로도신 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 실로도신 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000015
화학식 1
Figure PCTKR2014011403-appb-I000016
화학식 2
Figure PCTKR2014011403-appb-I000017
화학식 3
Figure PCTKR2014011403-appb-I000018
화학식 4
상기 식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타낸다. 상기에서 "알킬"은 바람직하게는 C1-C10 알킬이고, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다. 상기에서 "아릴"은 바람직하게는 C6-C12 아릴이고, 더 바람직하게는 페닐이다.
상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다. 상기에서 "히드록시 보호기"는 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 아릴카보닐의 예에는 벤조일이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 알킬카보닐의 예에는 아세틸, 및 프로피오닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 특히 바람직한 히드록시 보호기는 벤조일이다.
상기 식에서, X는 이탈기를 나타낸다. 본 발명에서 사용되는 "이탈기"의 예로는 할로, -OMs (메실레이트), -OTs (토실레이트) 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 특히 바람직한 이탈기는 -OMs 또는 -OTs이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 (R)-메틸 1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 바람직하게는 (R)-메틸 5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트이다.
본 발명의 신규한 실로도신의 제조 방법을 단계별로 살펴보면 다음과 같다 (반응식 4 및 5 - 총 3단계):
[반응식 4]
Figure PCTKR2014011403-appb-I000019
[반응식 5]
Figure PCTKR2014011403-appb-I000020
단계 1)
화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계로서, 화학식 3의 화합물은 광학 활성을 지닌 신규한 아민 화합물이며, 화학식 4는 페녹시 에탄 화합물이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 1)은 극성 유기 용매 하에 무기 염기를 사용하여 수행된다. 본 발명에서 "극성 유기 용매"는 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 트리에틸아민 또는 피리딘이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 디메틸아세트아미드 (DMAC)가 사용된다. 본 발명에서 "무기 염기"는 금속 또는 비금속 카보네이트일 수 있다. 구체적으로, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 바륨 카보네이트, 암모늄 카보네이트 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 무기 염기는 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트이다.
단계 2)
단계 1)에서 얻어진 화학식 2의 화합물을 유기산과 혼합하여 염 화합물을 얻는 단계이다. 본 발명에서 "유기산"은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 주석산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 단계 2)에서 사용되는 유기산은 옥살산 또는 주석산이며, 더 바람직하게는 옥살산이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 2)는 알코올 단일 용매, 또는 알코올과 아세톤의 혼합 용매 하에 수행되며, 바람직하게는 이소프로필 알코올 단일 용매, 또는 이소프로필 알코올과 아세톤의 혼합 용매 하에서 수행된다.
단계 3
단계 2)에서 얻은 염 화합물을 아미노분해시켜 실로도신 화합물을 얻는 단계이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 3)의 아미노분해 반응은 디메틸아세트아미드 용매 하에 포름아미드 및 금속 알콕사이드를 사용하여 수행되며, 상기 금속 알콕사이드는 바람직하게는 포타슘-t-부톡사이드 (potassium-tert-butoxide), 소듐 메톡사이드이고, 특히 바람직하게는 포타슘-t-부톡사이드이다. 아미노분해 반응은 예컨대 다음과 같이 진행될 수 있다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000021
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 신규한 중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000022
화학식 2
상기 식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타낸다. 상기에서 "알킬"은 바람직하게는 C1-C10 알킬이고, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다. 상기에서 "아릴"은 바람직하게는 C6-C12 아릴이고, 더 바람직하게는 페닐이다.
상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다. 상기에서 "히드록시 보호기"는 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 아릴카보닐의 예에는 벤조일이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 알킬카보닐의 예에는 아세틸, 및 프로피오닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 특히 바람직한 히드록시 보호기는 벤조일이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 2의 화합물은 바람직하게는 (R)-메틸 1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000023
화학식 3
상기 식에서, R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 나타낸다. 상기에서 "알킬"은 바람직하게는 C1-C10 알킬이고, 더 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸이다. 상기에서 "아릴"은 바람직하게는 C6-C12 아릴이고, 더 바람직하게는 페닐이다.
상기 식에서, R2는 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다. 상기에서 "히드록시 보호기"는 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 아릴카보닐의 예에는 벤조일이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기에서 알킬카보닐의 예에는 아세틸, 및 프로피오닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 특히 바람직한 히드록시 보호기는 벤조일이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 3의 화합물은 바람직하게는 (R)-메틸 5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트이다.
이하, 본 발명의 구체적인 구성 및 작용을 실시예 및 실험예에 의하여 내용을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 위한 예시일 뿐 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (R)-메틸 5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트 (화학식 3)의 염 제조
제조예 1-1. (R)-메틸 5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트의 모노타르타르산염의 제조
반응기에 메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-옥소프로필)인돌린-7-카복실레이트 10g, S-2-페닐글리신올 3.64g, 산화백금 92mg, 및 테트라히드로퓨란 100ml를 투입하고, 수소 분위기 하에 50℃, 상압에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시킨 후에 에탄올 130ml, 3몰 염산 12.65ml, 및 10% Pd/C (50% wet) 2.6g을 투입하고 수소분위기하에 60℃, 상압에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료되자 상온으로 냉각하고 반응물을 여과시킨 후 농축하였으며, 여기에 에틸아세테이트 100ml, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 200ml을 투입한 후 10분 동안 교반시킨 다음 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세이트 50ml로 재추출한 후 유기층을 모아 포화 소금물 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과시킨 후 농축하여 검은색 오일의 농축물을 수득하였다.
상기에서 수득한 농축물에 아세톤 100ml을 투입한 후 상온에서 교반하고, 여기에 L-타르타르산 3.79g을 정제수 100ml 용해시킨 혼합물을 천천히 적가하였다. 하룻밤 동안 방치하여 생성된 결정을 여과시키고, 아세톤 및 물 (1:1)의 혼합 용매로 세척하고, 50℃에서 열풍 건조하여 백색의 표제 화합물 9.95g (수율:72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.09 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.09 (5H, s), 2.54 (1H, dd, J=5.2, 13.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.96 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.27-3.34 (3H, m), 3.53 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.69 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.55 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.68 (1H, t, J=7.4 Hz), 8.00 (2H, d, J=3.6 Hz).
제조예 1-2. (R)-메틸 5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트의 디벤조일타르타르산염의 제조
반응기에 메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-옥소프로필)인돌린-7-카복실레이트 10g, S-2-페닐글리신올 3.64g, 산화백금 92mg, 및 테트라히드로퓨란 100ml를 투입하고, 수소 분위기 하에 50℃, 상압에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축시킨 후에 에탄올 130ml, 3몰 염산 12.65ml, 및 10% Pd/C (50% wet) 2.6g을 투입하고 수소분위기하에 60℃, 상압에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종료되자 상온으로 냉각하고 반응물을 여과시킨 후 농축하였으며, 여기에 에틸아세테이트 100ml, 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 200ml을 투입한 후 10분 동안 교반시킨 다음 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세이트 50ml로 재추출한 후 유기층을 모아 포화 소금물 100ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과시킨 후 농축하여 검은색 오일의 농축물을 수득하였다.
상기 농축물에 아세톤 100ml을 투입 후 상온에서 교반하고, 여기에 D-디벤조일타르타르산 9.06g을 아세톤 100ml 용해시킨 혼합물을 천천히 적가하였다. 하룻밤 동안 교반하고 생성된 결정을 여과하고, 아세톤 용매로 세척하고, 50℃에서 열풍 건조하여 백색의 표제 화합물 11.45g (수율:60%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.04-2.08 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=6.4 Hz, 14 Hz ), 2.82 (1H, dd, J=6.4 Hz, 13.6 Hz), 3.01 (2H, t, J= 8.6Hz), 3.39 (2H, m), 3.59 (2H, t, J= 8.6Hz), 3.74 (3H, s), 4.40 (2H, t, J=6.2Hz), 5.92(2H, s), 7.07(1H, s), 7.29 (1H, s), 7.50 (6H, m), 7.63 (3H, m), 8.05 (2H, m), 8.13 (2H, m).
제조예 2: 실로도신의 합성
단계 1: (R)-메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트의 제조
반응기에 상기 제조예 1-1의 (R)-메틸-5-(2-아미노프로필)-1-(3-(벤조일옥시)프로필)인돌린-7-카복실레이트 모노타르타르산염 10g, 탄산 칼륨 12.64g, 에틸아세테이트 100ml, 정제수 100ml을 투입하고 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시킨 후 0.5%의 탄산 칼륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨을 사용하여 물을 제거하고, 여과 후 감압 농축시켜 노란색의 오일 형태의 농축물을 수득하였다. 상기 농축물을 디메틸아세트아미드 47ml에 용해시키고, 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트 5.75g과, 탄산수소나트륨 2.91g을 첨가하고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 상온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 정제수 30ml를 투입하고 에틸아세테이트 30ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 정제수 30ml로 세 번 세척하고, 수층은 에틸아세테이트 40ml로 재추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 감압 농축하여 노란색 오일 형태의 (R)-메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트 12.15g (수율:108%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm : 1.06 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.70 (2H, bs), 2.07 (2H, m), 2.47 (2H, dd, J=7.0 Hz, 13.4Hz), 2.67 (2H, dd, J=6.4 Hz, 13.6 Hz), 2.91 (1H, q, J=6.4 Hz), 2.98 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.79 (3H, s), 4.08 (2H , m), 4.32 (2H, q, J=8.4 Hz), 4.39 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.90 (2H, m), 6.99 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.44 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.4 Hz), 8.06 (2H, d, J=7.2 Hz).
단계 2: (R)-메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트 모노옥살산염의 제조
단계 1에서 수득한 (R)-메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트 12.15g에 이소프로필 알코올 120ml을 투입하고 교반하였다. 상온에서 옥살산 이수화물 0.86g을 투입하고 80℃로 승온시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 교반을 멈추고 상온으로 서서히 냉각시키면서 하룻밤 동안 방치하였다. 석출된 결정을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 여과시키고, 이소프로필 알코올로 세척한 후 50℃에서 12시간 동안 열풍 건조시켜 백색의 표제 화합물 11.28g (수율:81%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : 1.14 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.94 (2H, m), 2.51 (1H, t, J=1.6 Hz), 2.56 (1H, dd, J=2.8 Hz, 13.2 Hz), 2.95 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.07 (1H, dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz), 3.29 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.42 (3H, m), 3.53 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.32 (4H, m), 4.71 (3H, q, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.13 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.54 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, t, J=8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=7.2 Hz).
단계 3: 1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 (실로도신)의 제조
반응기에 단계 2에서 수득한 (R)-메틸-1-(3-(벤조일옥시)프로필)-5-(2-((2-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)에틸)아미노)프로필)인돌린-7-카복실레이트 모노옥살산염 1.95g, 탄산 칼륨 1.91g, 에틸아세테이트 20ml 및 정제수 20ml을 투입하고 상온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트 10ml로 재추출하였다. 유기층을 모아 무수 황산나트륨을 이용하여 물을 제거하고, 여과 후 감압 농축시켜 노란색의 오일 형태의 농축물을 수득하였다. 수득한 농축물에 디메틸아세트아미드 13.63ml를 투입하고 60℃에서 교반하였다. 여기에 디메틸아세트아미드 30ml, 포름아미드 1.1ml, 포타슘-t-부톡사이드 1.55g을 투입하고 상온에서 1시간 동안 교반시킨 혼합물을 천천히 투입하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트와 정제수를 투입한 다음, 10분 동안 교반시킨 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 정제수로 세척하고, 수층을 모아 에틸아세테이트로 재추출하였다. 유기층을 묽은 염산 수용액으로 추출하고 에틸아세이트로 수회 세척하였다. 그 다음 묽은 염산 수용액을 포화 탄산수소나트 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트롤 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 여과 후 감압 농축시켜 노란색의 오일 형태의 농축물을 수득하였다. 수득한 농축물을 톨루엔에 가열 용해시킨 후 냉각하여 여과하였으며, 50℃에서 열풍 건조하여 백색의 표제 화합물 1.11g(수율:81%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 ) δ (ppm) : 1.08(3H, d, J=6.2Hz), 1.77~1.83(2H, m), 2.53(1H, dd, J=13.6HZ, 6.7Hz), 2.67(1H, dd, J=13.6Hz, J=6.6Hz), 2.90~3.10(5H, m), 3.18(2H, t, J=6.7Hz), 3.41(2H, t, J=8.5Hz), 3.75(2H, t, J=5.6Hz), 4.05~4.15(2H, m), 4.30(2H, q, J=8.4Hz), 5.89(1H, brs), 6.64(1H, brs), 6.88~7.05(5H, m), 7.15(1H, s).
본 발명의 제조 방법에 따라 실험을 수행한 결과, 종래의 4단계의 합성 방법에 비해 총 제조 시간을 12시간 이상 감축시킬 수 있었다. 또한, 본 발명의 방법을 사용함으로써 고수율 및 고순도의 실로도신을 제조할 수 있었으며, 특히 본 발명의 방법으로 제조한 실로도신은 종래의 4단계의 합성 방법에 따른 수율과 비교하여 약 15% 또는 그 이상 상승된 것으로 나타나, 수율 역시 현저히 증가함을 확인할 수 있었다.

Claims (25)

1) 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하기 화학식 4의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 화학식 2의 화합물을 유기산과 혼합하여 염 화합물을 얻는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 얻어진 염 화합물을 아미노분해 (aminolysis)시켜 하기 화학식 1의 실로도신 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 실로도신의 제조 방법:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000024
화학식 1
Figure PCTKR2014011403-appb-I000025
화학식 2
Figure PCTKR2014011403-appb-I000026
화학식 3
Figure PCTKR2014011403-appb-I000027
화학식 4
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고,
R2는 수소 또는 히드록시 보호기이고,
X는 이탈기를 나타낸다.
제 1항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 2항에 있어서, R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 있어서, 히드록시 보호기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐 기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 4항에 있어서, 히드록시 보호기가 벤조일, 아세틸, 또는 프로피오닐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항에 있어서, X가 할로, -OMs, 또는 -OTs인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1)이 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA), 트리에틸아민 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 극성 유기 용매 하에, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 바륨 카보네이트 및 암모늄 카보네이트로 구성된 군으로부터 선택된 무기 염기를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 7항에 있어서, 상기 극성 유기 용매가 디메틸아세트아미드 (DMAC)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 7항에 있어서, 상기 무기 염기가 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 2)에서 유기산이 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐-술폰산, 탄산, 주석산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 10항에 있어서, 상기 유기산이 옥살산 또는 주석산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 2)가 알코올 단일 용매, 또는 알코올과 아세톤의 혼합 용매 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 12항에 있어서, 상기 단계 2)가 이소프로필 알코올 단일 용매, 또는 이소프로필 알코올과 아세톤의 혼합 용매 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3)에서 아미노분해 반응이, 디메틸포름아미드 용매 하에, 포름아미드 및 금속 알콕사이드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제 14항에 있어서, 상기 금속 알콕사이드가 포타슘-t-부톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000028
화학식 2
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고,
R2는 수소 또는 히드록시 보호기이다.
제 16항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 17항에 있어서, R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 16항에 있어서, 히드록시 보호기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 19항에 있어서, 히드록시 보호기가 벤조일, 아세틸, 또는 프로피오닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure PCTKR2014011403-appb-I000029
화학식 3
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고,
R2는 수소 또는 히드록시 보호기이다.
제 21항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 22항에 있어서, R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 21항에 있어서, 히드록시 보호기가 치환되거나 치환되지 않은 아릴카보닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬카보닐 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 24항에 있어서, 히드록시 보호기가 벤조일, 아세틸, 또는 프로피오닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
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