CN206342710U - 一种连续稳定的脂质体制备系统 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供了一种连续稳定的脂质体制备系统，包括挤出罐、高压泵、平稳器和挤出器，采用管道连接，连接管上设置控制器，通过自动化系统或手动控制开关。所述高压泵、平稳器提供恒定可控压力，使脂质体在稳定、非脉冲式、可控的压力下挤出；所述挤出器采用一个或一个以上并联连接，避免工艺过程中更换挤出器，通过所述连接管上设置的控制器控制，使料液在挤出器和挤出罐间往复，实现连续挤出，通过并联两个或两个以上装载不同孔径规格挤出膜的挤出器，实现连续的梯度挤出。本实用新型适用于多种脂质体工艺，解决了现有脂质体生产制备技术不能恒压挤出及不能连续挤出的缺陷，应用本实用新型能实现连续稳定的生产，提高产品质量，简化工艺。

Description

一种连续稳定的脂质体制备系统

技术领域

本实用新型涉及一种脂质体的制备系统，具体的，涉及一种脂质体加压挤出系统。

背景技术

脂质体也称为微脂粒，是一种纳米级的人工膜。脂质体是利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂，因其具有与生物体细胞相类似的结构，具有很好的生物相容性。将药物包裹于脂质体内能极大程度的促进药物疗效、降低药物毒性、延长体内半衰期。近年，随着脂质体包裹的药物、疫苗等新产品不断问世，极大地推动了靶向给药系统的研究。

脂质体的粒径大小及分布会直接影响脂质体药物在体内的分布和作用方式，是该类制剂的一个关键质量指标。控制脂质体粒径的常用方法有加压挤出、高压均质、高速剪切、超声分散等，其中加压挤出是利用气体的压力驱动，挤压脂质体通过挤出膜(通常为聚碳酸酯膜)，大粒径脂质体在透膜过程中发生破碎重组，形成更多小粒径脂质体，到达减小粒径的目的。相对于其他方法，如高压均质、高速剪切、超声分散等，加压挤出法制备的脂质体粒径易于控制且分布均匀。

在制备脂质体时，实验室小试常使用小型单腔体挤出器，利用管道或钢瓶压缩空气或氮气驱动对脂质体进行加压挤出。该方法的缺点是脂质体每挤出一次后，如果需要对脂质体进行再次挤出，挤出后的脂质体必须手动转移回加压腔体，不能实现连续操作，同时管道或钢瓶的压力较小，不适用于大批量生产脂质体时使用的大型挤出器，工艺无法放大。

生产上制备脂质体时，通常使用大型单腔挤出器，利用气动增压泵、电子泵等高压泵对脂质体进行加压。相对于实验室小试使用的管道或钢瓶产生的平稳的气压，这类泵体产生的气流是脉冲式的，脉冲式的气流会使挤出器的挤出腔内压力在短时间内，如0～2秒，从初始的零压力、或者接近零的压力升高到一个较高压力，如300～1000psi，再回复到初始压力，这种波动式的压力不利于脂质体粒径的减小，影响脂质体的稳定性。同时，脉冲式的气流容易对挤出膜造成破坏，在生产中，挤出膜被高压泵产生的瞬间气流击穿的情况屡见不鲜。与实验室小试一样，生产上使用的单腔式挤出器不能实现连续化生产，在脂质体制备过程中，经常会使用一种或多种孔径的挤出膜，对脂质体进行梯度的多次的挤出，如1～3种孔径挤出膜、每种孔径膜挤出1到20次，在生产过程中频繁的转移料液或更换挤出器、挤出膜，降低了生产效率，增加生产风险，影响产品安全性。

因此，如何改进现有的脂质体加压挤出设备，使脂质体能够大规模连续稳定的制备，是业内普遍关注的一个问题。在美国专利US5008050中，Pieter R.Cullis等改进了挤出器，利用类似于注射器推进杆的原理，通过机械力推动推进杆对脂质体加压，使脂质体透过挤出膜，实现了恒压挤出。但是该发明结构复杂、体积过大，不适用于大批量的生产制备，同时，该发明中改进后的挤出器只能作为挤出器前端的加压腔，不能作为挤出器后端的接收腔，由推进杆加压过膜后的脂质体无法回流至加压腔内，只能通过人工转移，挤出工艺不能连续进行。

有很多团队试图改善、实现脂质体制备工艺的连续化，并做出了一系列的发明。如中国 专利CN201320850897.8、CN201310113882.8、CN201410165608.X等，这些发明通过将脂质体挤出器与工艺前端设备，如薄膜蒸发仪、高压均质机等对接，实现了脂质体挤出前工艺与第一次挤出的连续，但是，这些发明都没有解决脉冲式加压挤出方法的缺陷，同时无法解决脂质体加压挤出阶段工艺的连续。

发明内容

本实用新型的目的在于解决上述脂质体不能以恒定压力挤出、加压挤出阶段工艺不能连续的缺陷，提供了一种脂质体制备系统，实现脂质体稳定连续的挤出，改善产品质量，提高生产效率，降低生产风险。

本实用新型提供的技术方案如下：

一种脂质体的制备装置，包括挤出罐、高压泵、平稳器和挤出器，所述挤出罐通过连接管与平稳器连接，所述平稳器通过连接管与高压泵连接，所述挤出器通过连接管与挤出罐连接，在所述挤出罐与平稳器之间的连接管上设置控制器，在所述挤出罐上设置有减压器，在所述挤出罐与挤出器之间的连接管上设置控制器，在所述挤出罐与过滤器之间的连接管上设置控制器，所述控制器用于对脂质体的制备过程进行自动或手动的控制。

优选的，所述挤出器包括底座与上盖，所述上盖上设置有至少一个进料口，所述底座上设置有至少一个出料口，所述底座与所述上盖固定连接，在所述底座与所述上盖之间沿所述上盖与所述底座的方向依次设置有膜片密封圈、挤出膜与膜片支撑片。

优选的，所述挤出罐上设置有至少一个加压口、减压器、进料口和出料口。

优选的，所述挤出罐为两个或两个以上，与所述挤出器通过连接管连接。

优选的，所述挤出器为两个或两个以上，以并联的方式设置在所述两个挤出罐之间。

优选的，所述挤出罐与挤出器均采用夹套控温，通过对夹套循环水的调整，实现体系温度的控制。

优选的，所述挤出罐、连接管、挤出器采用耐压、耐热、耐酸碱及耐腐蚀材料结构，如316L不锈钢，所有连接处采用金属密封或密封圈、密封垫密封，密封材料选择耐压、耐热、耐酸碱及耐腐蚀材料，如聚四氟乙烯、氟橡胶等。

本实用新型中，各部件的功能分别如下：

挤出罐在不同阶段，其作用为：在配料阶段，可作为物料溶解混合容器；在加压挤出阶段，作为挤出器前端料液加压罐和挤出器后端料液接收罐；在过滤阶段，作为过滤前料液储罐。

高压泵在不同阶段，其作用为：在粒径控制阶段，作为驱动料液流动的动力，使脂质体能通过挤出器，实现控制脂质体粒径的目的；在过滤阶段，作为驱动料液流动的动力，使脂质体能通过过滤器，实现料液过滤除菌的目的。

平稳器在不同阶段，其作用为：在粒径控制阶段，稳定高压泵输出的压力，使脂质体能以恒定压力通过挤出器，增加脂质体的稳定性，同时避免高压泵产生的瞬时高压击穿挤出膜，影响挤压效果；在过滤阶段，稳定高压泵输出的压力，使脂质体能以恒定压力通过过滤，保障脂质体过滤效果。

挤出器的作用为：装载挤出膜，脂质体在高压泵的驱动作用下，通过挤出膜，大粒径的脂质体在通过挤出膜时发生破碎重组，形成小粒径脂质体。通过加压驱动料液反复过膜，达到控制粒径的目的；通过并联两个或两个以上挤出器，避免生产过程中更换挤出器或挤出膜，达到提高生产效率，简化生产工艺的目的。

实际操作中，可以根据脂质体粒径需要，通过高压泵和平稳器加压，减压器调节挤出罐内压力，使料液通过挤出器，在两个或两个以上挤出罐间循环反复挤压，实现连续化挤出，达到控制粒径的目的。

实际操作中，可以根据工艺的需要增加挤出罐功能，如在罐体内设置搅拌桨，增加溶解混合功能；或者可在挤出罐上配置称重模块，温度、压力、pH、电阻或其他检测传感器，实现在线监测，设置CIP、SIP接口，与CIP、SIP系统连接，实现挤出系统的在线清洗、在线灭菌。

实际操作中，可以根据工艺的特点，将挤出设备与前后工艺设备连接，如与配料罐、乳化罐、灌装中转罐等连接，实现多工艺模块生产连续化，简化工艺，提高生产效率，增加药物的安全性。

实际操作中，根据工艺需要，需配套循环水浴加热、降温装置使用，达到控制体系温度的目的。

本实用新型的有益效果在于解决了制备脂质体时恒压挤压技术无法放大、脉冲式挤压产品不稳定、制备过程无法连续、制备过程中更换挤出膜或挤出器易污染、生产效率低、安全性差、操作复杂的问题，从而提高产品质量、缩短生产时间、提高产品安全性、降低生产成本。

附图说明

图1为本实用新型实施例一结构示意图。

图2为本实用新型实施例二结构示意图。

图3为本实用新型实施例三结构示意图。

图中，01为挤出罐、02为挤出罐、03为高压泵、04为平稳器、05为挤出器、06为挤出器、07为减压器、08为减压器、09为配液罐、10为配液罐、11为剪切仪、12为过滤器、13为灌装罐、14为灌装器，20为搅拌桨

具体实施方式

下面结合附图对本实用新型做进一步说明。

实施例一：

如图1所示，挤出器05、06以并联方式，通过连接管与挤出罐01、02相连。挤出罐01中的料液，经由高压泵03驱动、平稳器04稳定压力，通过连接管，经过并联的挤出器03、04，流入挤出罐02，再经高压泵03驱动、平稳器04稳定压力，料液由挤出罐02端出，通过并联的挤出器03、04，流入挤出罐02。在所述挤出罐01、02，平稳器04、挤出器05、06间的连接管上设置控制器，通过调节控制器，控制料液流向，通过调节减压器07、08，切换 挤出罐01、02功能。

在实际操作中，将配置后的脂质体料液加入挤出罐01内，此时挤出罐01为加压罐，挤出罐02为接收罐，通过调节挤出罐01与平稳器04连接管上的控制器，对挤出罐01进行加压，使料液在压力驱动下通过并联的挤出器05、06进入挤出罐02中，完成一次挤压。如果需要进行二次挤压，通过调节挤出罐01、02顶部的减压器07和08、挤出罐01、02与平稳器04连接管上的控制器，卸去挤出罐01罐体内压力，对挤出罐02加压，实现挤出罐01和02的功能的转换。此时挤出罐01为接收罐，挤出罐02为加压罐，通过对挤出罐02加压，是料液在压力驱动下通过并联的挤出器05、06进入挤出罐01中，完成二次挤压。与根据工艺需要，可以让料液在两个挤出罐间，通过挤出器多次往复挤压，以达到控制粒径的目的。并联两个挤出器可以使每一次的挤压时间缩短一半。根据工艺特点，可以并联两个或两个以上挤出器、或在挤出器中装载两张或两张以上挤出膜，提高挤出效率。

根据工艺特点，也可以选择在不同的挤出器内装载不同孔径的膜，以达到梯度挤压的效果。如在挤出器05中装载200nm挤出膜，在挤出器06中装载100nm挤出膜，首先通过设置在连接管上控制装置控制，使料液经由挤出罐01流入挤出器05进入挤出罐02内，再从挤出罐02经挤出器05流入挤出罐01内，料液在挤出罐01、02间经过挤出器05反复挤压直至符合工艺要求，完成一级挤压。二级挤压时，通过调节设置在连接管上控制装置，将挤出器由05切换至06，使料液在挤出罐01、02间经过挤出器06反复挤压直至符合工艺要求。通过并联多个装载不同孔径挤出膜的挤出器进行梯度挤压，可以避免在制备过程中更换挤出器，由此简化操作、减少人工操作造成的污染、提高制备效率、提高产品安全性。

实施例二：

如图1所示，挤出罐01内设置有搅拌桨20，挤出器05、06以并联方式，通过连接管与挤出罐01、02相连。挤出罐01中的料液，经由高压泵03驱动、平稳器04稳定压力，通过连接管，经过并联的挤出器03、04，流入挤出罐02，再经高压泵03驱动、平稳器04稳定压力，料液由挤出罐02端出，通过并联的挤出器03、04，流入挤出罐02。在所述挤出罐01、02，平稳器04、挤出器05、06间的连接管上设置控制器，通过调节控制器，控制料液流向，通过调节减压器07、08，切换挤出罐01、02功能。

在实际操作中，将物料加入挤出罐01内，通过搅拌桨搅拌，在挤出罐01内完成溶解混匀，通过控制搅拌桨搅拌速度，可以根据工艺特点，在挤出罐01内进行溶解或者乳化的工艺，配置后的料液经由加压，直接通过挤出器在挤出罐间往复挤压。该实施例通过增加挤出罐功能，避免料液从配置到挤压的转移过程，提高产品安全性，同时简化工艺、节约生产场地、降低生产成本、提高制备效率。

实施例三：

如图3所示，配制罐09、10通过连接管与剪切仪11相连，剪切仪11通过连接管与挤出罐01相连，挤出器05、06以并联方式，通过连接管与挤出罐01、02相连，过滤器12通过连接管与挤出罐02及灌装罐13相连，灌装罐13通过连接管与灌装器14相连。在所述挤出罐01、02，平稳器04、挤出器05、06、过滤器12间的连接管上设置控制器，通过调节控制器，控制料液流向，通过调节减压器07、08，切换挤出罐01、02功能。

在实际操作中，脂质体的油相和水相分别在配液罐09、10内溶解，溶解后的油相水相经过剪切仪11在线剪切，得到脂质体混悬液，脂质体混悬液在剪切仪11的推动下流入挤出罐01，在高压泵03驱动、平稳器04稳定压力作用下，在挤出罐01、05间通过挤出器05、06进行往复挤压至粒径符合工艺要求。粒径达到要求后的料液储存于挤出罐02中，通过高压泵03、平稳器04加压驱动流过过滤器12进行无菌过滤，过滤后的无菌料液流入灌装罐13，由灌装器14进行灌装。

本实施例展现的是一个脂质体从投料到灌装的完整连续制备设备。其中各罐体大小可以根据脂质体制备量设计，根据料液量增加或者减少挤出器数量，根据工艺特点串联两个或两个以上过滤器可以实现多级过滤，或者根据料液量并联多个过滤器加快过滤速度，缩短工艺时间。本实施例的优点在于整个脂质体制备过程从投料到灌装采用连续工艺，整套设备为密闭设备，通过自动化系统或者手动控制，最大程度的保障了产品的安全，减少由人工转运料液、更换挤出器或挤出膜、过滤器过程引入的误差及污染，简化工艺、提高制备效率、减少料液损失、提高产品质量和安全性。

以上是对本实用新型的具体实施例的描述。需要理解的是，本实用新型并不局限于上述特点实施方法，本领域技术人员可以在权利要求的范围内作出各种变形或修改，这些变形或修改并不影响本实用新型的实质内容。

Claims (8)

1.一种脂质体挤出系统，包括挤出罐、高压泵、平稳器和挤出器，采用管道连接，连接管上设置控制器，其特征在于：所述挤出罐通过连接管与平稳器连接，所述平稳器通过连接管与高压泵连接，所述挤出器通过连接管与挤出罐连接，在所述挤出罐与平稳器之间的连接管上设置控制器，在所述挤出罐与挤出器之间的连接管上设置控制器，在所述挤出罐与过滤器之间的连接管上设置控制器，所述控制器用于对脂质体的制备过程进行自动或手动的控制。

2.如权利要求1所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述挤出罐上端设有至少一个进料口，通过连接管与所述挤出器下端出料口连接；所述挤出罐上端设有至少一个加压口，通过连接管与所述高压泵、平稳器连接；所述挤出罐上端设有至少一个减压口；所述挤出罐上端设有至少一个清洗口，与喷淋球、CIP系统或SIP系统连接；所述挤出罐下端设有至少一个出料口，通过连接管与所述挤出器上端进料口连接。

3.如权利要求1所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述高压泵和所述平稳器采用分体式或一体式结构，出口端与所述挤出罐加压口连接。

4.如权利要求3所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述分体式结构为所述平稳器进口端通过连接管与所述高压泵出口端连接，所述平稳器出口端通过连接管与所述挤出罐连接；所述一体式结构为所述平稳器设置在所述高压泵内部，所述高压泵出口端通过连接管与所述挤出罐连接。

5.如权利要求1所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述挤出器采用一个或一个以上并联，所述挤出器进料口与挤出罐出料口通过连接管连接；所述挤出器出料口与挤出罐进料口连接。

6.如权利要求1所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述挤出罐、挤出器采用夹套式控温，通过循环水控温设备控制温度，所述挤出罐、挤出器上设置至少一个进水口，一个出水口，通过连接管与所述循环水控温设备连接。

7.如权利要求1所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述控制器，采用电子阀或手动阀，通过自动化系统或手动控制。

8.如权利要求1、2、3、5、6、7中任意一项所述的脂质体挤出系统，其特征在于：所述连接处采用金属密封或密封圈、密封垫密封。