CN1994365A - 一种抗肿瘤的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗肿瘤药物组合物，其有效成分是苦参的总生物碱和三七的总皂苷，苦参总生物碱与三七总皂苷的质量比为1∶0.1～1∶10。本发明提供的组合物，将三七皂苷类与苦参生物碱类有机组合，共同发挥“祛邪扶正、减毒增效”的功效。实验证明，该组合物对移植性小鼠肿瘤具有明显的抑制作用，且能大幅度提高常用化疗药物的药效，显著减轻放化疗毒副作用。其特点还在于化学成分比较简单，易于进行质量控制，具有很高的药物开发价值。可在制备抑制恶性肿瘤，改善机体免疫功能，提高化疗药物的疗效，减轻因放化疗引起的白细胞降低、免疫功能低下等副反应的药物中的应用。

Description

一种抗肿瘤的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物含有一定比例的苦参生物碱和三七皂苷，主要用于治疗恶性肿瘤，同时对化疗药物具有增效减毒作用。
背景技术
手术治疗、化疗和放疗是当前治疗恶性肿瘤的主要手段。肿瘤患者接受放、化疗杀伤肿瘤细胞的同时，对正常机体也有较大损伤。如骨髓造血功能抑制、消化道反应，肝脏及肾脏等组织的损害、免疫功能低下等。多年的临床实践表明，中西医结合防治恶性肿瘤疗效肯定，中药在减轻患者症状，改善免疫功能和机体状况，提高手术、放疗或化疗的疗效，减轻由此产生的毒副作用，提高患者生存质量等方面效果显著。但是，以往的抗肿瘤中药多数由大复方构成，在实际生产中难以满足药品“安全、有效、质量稳定”的要求；而中药活性单体或者单一的药材提取物又失去了中药多途径、多靶点整合调节的特点，难以取得令人满意的疗效。因此，需要开发疗效确切、化学组成相对简单的活性组分配伍中药，使之能够适应现代医药工业和药物评价体系的要求。
三七为五加科(Araliaceae)多年生草本植物三七(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的根，主产于云南、广西及四川等地。三七总皂苷(Panaxnotoginoside，PNS)是三七主要活性成分，其含量达10％以上。主要是达玛烷型20(S)-原人参二醇型(ppd)(如人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd等)和20(S)-原人参三醇型(ppt)(人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、三七皂苷R1等)四环三萜皂苷。文献报道三七皂苷对于某些肿瘤细胞具有抑制和杀伤作用，但相对而言这方面的活性较弱；三七皂苷在调节免疫功能，减轻化疗药物的毒副作用方面效果显著。
苦参(Sophora flavescens Ait.)为豆科槐属植物，其化学成分主要有喹诺里西定类型生物碱和黄酮类化合物。生物碱类成分能通过抑制肿瘤细胞DNA的合成、抑制相关酶活性、影响肿瘤细胞的正常周期来抑制肿瘤细胞增殖；通过控制相关因子的表达来抑制肿瘤的转移；通过影响与肿瘤相关基因的表达、影响端粒酶的活性等途径，来诱发细胞发生凋亡，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，从而起到抗肿瘤作用。苦参生物碱类成分在体内外都具有显著的抑制肿瘤生长作用，但在高剂量下具有一定的毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物组合物，其有效成分是苦参总生物碱和三七总皂苷，苦参总生物碱与三七总皂苷的质量比例为1∶0.1～1∶10，优化的比例为1∶2～2∶1。
本发明提供的组合物与药物允许的赋形剂或敷料制备成药物制剂，制剂形式为液体制剂或固体制剂，包括口服液、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂。所述药物制剂的给药形式为口服给药或注射给药。
本发明所述的药物组合物，含有苦参碱，氧化苦参碱和槐定碱，其含量范围为20-80％；含有达玛烷型四环三萜类型化合物；含有人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rd、三七皂苷R1，其含量范围为30-90％，这些化合物可以通过化学合成或生物转化的途径获得。
三七总皂苷和苦参总生物碱可以采用相关领域技术人员了解的各种方法，包括化学合成和生物转化方法制备获得。
本发明的另一个目的是提供该组合物在制备抑制恶性肿瘤，改善机体免疫功能，提高化疗药物的疗效，减轻因放化疗引起的白细胞降低、免疫功能低下等副反应的药物中的用途。
本发明提供的中药组分的组合物，将三七的皂苷类成分与苦参的生物碱类成分有机地组合起来，共同发挥“祛邪扶正、减毒增效”的功效。其中，三七皂苷提取物的主要作用是扶正固本，减轻化疗药物的毒副作用，同时具有增敏效应；苦参生物碱提取物主要发挥抑制和杀灭肿瘤细胞的作用。实验证明，该组合物对移植性小鼠肿瘤具有明显的抑制作用，且能大幅度提高常用化疗药物的药效，显著减轻放化疗毒副作用。其特点还在于化学成分比较简单，易于进行质量控制，具有很高的药物开发价值。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例1
三七药材粉碎黄豆大小至粗粉，以20％-80％含水醇热回流提取，回收溶剂，以水或稀醇溶解，经D101大孔树脂，以碱水，30％，70％乙醇洗脱，回收70％乙醇洗脱物溶剂，得到三七总皂苷。采用高效液相法(HPLC)对其进行检测，分析条件是Agilent Extend-C18，流动相H2O-CH3CN，检测波长203nm，分别以三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re为检测成分，采用外标法测定其含量，五种成分的含量分别为三七皂苷R16％、人参皂苷Rg1 42％、人参皂苷Rb1 23％、人参皂苷Rd 7％、人参皂苷Re 3％。
苦参药材粉碎，加少量0.1％-1％的氨水或氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸胺浸泡润湿，用50-95％的乙醇回流提取，回收溶剂，用水溶解，经732型或110型离子交换树脂，碱水洗脱，回收碱水洗脱液，得到苦参总碱。采用高效液相法(HPLC)对其进行检测，分析条件是Agilent Extend-C18，流动相H2O(0.1％THF和0.1％氨水)-MeOH，检测波长220nm，分别以苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、槐果碱为检测成分，采用外标法测定其含量。三种成分的含量分别为苦参碱2％、氧化苦参碱40％、槐定碱4％、槐果碱1％。
实施例2
组合物1(三七总皂苷∶苦参总碱＝1∶1.5)抑瘤作用实验
将预先接种H22腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理盐水稀释成2×105个细胞/ml，按0.2ml/只注射于ICR雌性小鼠腋下，24小时后，随机分组，并开始给药。组合物分别以高、中、低剂量给药，连续给药8天后，停药，称小鼠体重，解剖取瘤块分别称重，进行统计分析，结果参见表1。
表1组合物对小鼠H22肝癌的实验治疗作用
          组别    动物数      瘤重(g)    抑瘤率
  对照组(生理盐水)组合物低剂量(90mg/Kg)组合物中剂量(180mg/Kg)组合物高剂量(360mg/Kg)     10101010   0.50±0.200.41±0.230.34±0.170.23±0.16*     /18.0％32.1％48.4％
与对照组相比，*P＜0.05
实施例3
组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)与化疗药物的协同增效实验
将预先接种H22腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取1ml腹水瘤，用生理盐水稀释成2×105个细胞/ml，按0.2ml/只注射于ICR雌性小鼠腋下，24小时后，随机分组，并开始给药。化疗药物环磷酰胺的用量为20mg/Kg，肌肉注射，隔日给药；顺铂的用量为1mg/Kg，腹腔注射，每日给药。组合物按照360mg/Kg的剂量灌胃，每日一次，结果参见表2。
表2组合物与化疗药物合用对小鼠H22肝癌的实验治疗作用
               组别  动物数      瘤重(g)   抑瘤率
    对照组(生理盐水)环磷酰胺组(20mg/Kg隔日)顺铂组(1mg/Kg)组合物+环磷酰胺(180mg/Kg+20mg/Kg)组合物+顺铂(180mg/Kg+1mg/Kg)   1010101010   1.66±0.371.25±0.461.02±0.430.57±0.32**0.42±0.13***    /24.7％38.7％65.4％74.7％
与对照组相比，**P＜0.01；***P＜0.001
实施例4
组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝1.5∶1)对抗环磷酰胺致白细胞计数降低的实验
ICR雄性小鼠，组合物连续每日灌胃8天，剂量分为高、中、低三组。给药2天后，腹腔注射环磷酰胺，100mg/Kg，连续2日。于第8天摘除眼球取血，测白细胞计数，解剖动物，取脏器称重，计算脏器指数，结果参见表3。
表3组合物对抗环磷酰氨致白细胞下降的效果
         组别   动物数  外周血白细胞计数(106/ml)
正常对照组(生理盐水)模型组组合物低剂量(90mg/Kg)组合物中剂量(180mg/Kg)组合物高剂量(360mg/Kg)     1010101010       2.82±0.880.95±0.141.43±0.653.75±0.82*4.00±1.52*
与模型组比较，*P＜0.01
实施例5
组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)对抗阿霉素致心脏毒性的实验
ICR雄性小鼠，体重25±2g，组合物连续灌胃给药5天，剂量分为高、低2组。第3天腹腔注射阿霉素，20mg/Kg。第5日摘除眼球取血，测定血清生化指标，结果见表4。
表4组合物对抗阿霉素致心脏毒性的效果
      组别  动物数          CKU/L         LDHU/L           ALTU/L
  正常对照组(生理盐水)模型组组合物中剂量(180mg/Kg)组合物高剂量(360mg/Kg)     108910     113.84±37.91153.58±55.2676.08±42.83*64.56±30.41**     251.4±113.91202.8±222.7680.2±507.9*589.2±167.2**     54.83±20.52159.313±19.35109.04±46.96**106.23±56.77**
与模型组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
实施例6：片剂制备
将本发明组合物100g(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)、淀粉180g、糊精10g混和均匀，用10％预胶化淀粉浆粘合，湿法制粒，烘干，加适量硬脂酸镁混和，压成片剂1000片，包衣即得。
实施例7：胶囊
将200g组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)与羟丙基纤维素60g及微粉硅胶30g混和，用适量70％乙醇做湿润剂，湿法制粒，过筛烘干后加入硬脂酸镁，混匀后装胶囊，制成1000粒。
实施例8：颗粒剂
药物组合物100g(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)，加入糊精200g，蔗糖700g，加适量乙醇混匀，过10目筛成粒，60-70℃真空干燥，整粒分装即得。每包重5g。
实施例9：滴丸
将200g组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝2∶1)研磨过筛(100目)，加聚乙二醇6000350g和硬脂酸25g混匀，加热至90℃，搅拌至熔化，保持在80-85℃，控速滴入甲基硅油冷却成丸，制得1000粒。
实施例10：口服液
10g药物组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝3∶1)，加入适量蒸馏水中加热搅拌溶解。另外在温水中加入蔗糖200g，适量防腐剂溶解后合并，加水至1000ml，混匀，冷藏后过滤灌装，灭菌即得1000ml口服液。
实施例11：注射剂
10g药物组合物(三七总皂苷∶苦参总碱＝3∶1)，加注射用水溶解，加4％吐温80，充分搅匀，调pH至6.8，过滤后加注射用水至1000ml，超滤后精滤，灌装灭菌即得。
实施例12：粉针剂
取药物组合物100g(三七总皂苷∶苦参总碱＝3∶1)，加注射用水至950ml，搅拌溶解，调pH6.8，加注射用水至1000ml，投入0.02％活性炭搅拌10min，过滤，然后超滤、精滤。分装后冷冻干燥，无菌熔封即得。使用前每100g用500ml生理盐水稀释。

Claims (6)

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征是：有效组分是苦参总生物碱和三七总皂苷，苦参总生物碱与三七总皂苷的质量比为1∶0.1～1∶10。
2.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物组合物，其特征是：苦参总生物碱与三七总皂苷的质量比为1∶2～2∶1。
3.根据权利要求1或2所述的一种抗肿瘤药物组合物，其特征是：该组合物与药物允许的赋形剂或敷料制备成药物制剂，制剂形式为液体制剂或固体制剂。
4.根据权利要求3所述的一种抗肿瘤药物组合物，其特征是：所述药物制剂的给药形式为口服给药或注射给药。
5.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物组合物在制备抗肿瘤或者肿瘤放化疗辅助药物中的应用。
6.根据权利要求1所述的一种抗肿瘤药物组合物，其特征是：该组合物与其他药物组合，在制备抗肿瘤或者肿瘤放化疗辅助药物中的应用。
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