CN101138612B

CN101138612B - 一种抗肿瘤制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101138612B
Application number: CN2007101523054A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·周
Original assignee: GUILIN SHANGYUAN PLANT PRODUCT CO Ltd
Current assignee: GUANGXI HEBABIZ PHARMACY CO., LTD.
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2027-09-25
Also published as: CN101138612A

Abstract

本发明将中药配伍的传统理论与现代药学、植物化学结合起来，介绍一种创新的复方中(草)药配方技术，并根据该技术产生一种治疗或辅助治疗肿瘤的制剂及其制备方法：以娃儿藤的非水溶性活性部位为主药或君药，以重楼非水溶性部位为助药或辅药，根据需要还可以以毛冬瓜、青天葵、半枝莲、白花蛇草、白毛藤和/或甘草等的水溶性部位为辅药或佐、使药进行配伍，在提高主要疗效的同时，从整体出发降低在治疗肿瘤过程中因大剂量使用主药而造成的一些毒副作用。本发明的抗肿瘤制剂能够在高效消除、抑制肿瘤细胞的同时，保护、提高人体造血细胞功能，并改善人体自身免疫系统功能。

Description

一种抗肿瘤制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤复方中草药配方及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

中药历经千年发展，理论博大精深，主张整体治疗，用药配伍。即根据药的药性按“四气五味”加以分别，同时又根据病症归经的原理，也把中药的归经区别开来。中药师根据病症列出一味或数味对症状有疗效的药，并参照这些药的归经、五味四气等药性加以主次配伍，即常说的君臣佐使，从而开发出有神奇疗效的中草药方来。

然而数千年来，中医只管抓药、不管制药，即开出的方药虽说有疗效，但药效都慢。药液总是千篇一律的用水煮。现代药学及植物化学证实很多药用成分未能由水煮过程释放出来，因而药包水煮的过程导致中药资源的极大浪费，同时也可能是药效缓慢的原因之一。

目前治疗肿瘤的主要手段除了手术外，仍然是放疗和化疗。大多情况下，采用手术、放化疗综合治疗。放化疗的毒副作用对人体会产生极大损害，尤其是对人体的免疫及造血细胞造成严重损害。同时，由于肿瘤细胞会产生抗药性，放化疗手段难以彻底清除人体中所有的肿瘤细胞。因此，放化疗治疗后，复发率很高。复发之后更难以用放化疗手段治愈。导致多数肿瘤病人复发后病情恶化到难以控制的程度而危及生命。

中草药治疗肿瘤有望避免放化疗的毒性及肿瘤细胞产生抗药性等缺点，是因为中草药包含多种成分，注重配伍提高协同疗效及整体治疗效果。在杀伤肿瘤细胞的同时，保护人体的造血细胞及免疫系统。或者通过激活人体的某些免疫功能，达到自身控制或清除肿瘤细胞的状态。已有一些效果被认可的降低放化疗毒副作用的中成药在使用之中。

然而，目前用中草药治疗肿瘤疗效不稳定，有效成分难以确定，其难点是：量化使用有效成分，以及寻找制造质量稳定的中成药和质量控制的有效方法。从中草药或植物中提取的一些有效化学单体作为抗肿瘤药，能够克服中草药治疗肿瘤的缺点，如疗效不稳定等。但是这种中药“西化”的做法将有效化学单体制成药后，在治疗上仍然存在与化疗一样的局限性，与合成化疗药的欠缺相当。毒副作用及肿瘤细胞的抗药性仍然是难以克服的瓶颈。除单体药以外，有效治疗肿瘤的中成药寥寥无几，迫切需要努力开发。

本发明将中药配伍的传统理论与现代药学、植物化学结合起来，介绍一种创新的复方中草药配方技术，并根据该技术产生一种治疗或辅助治疗肿瘤的制剂及其制备方法。

发明内容

本发明提出了一个有效治疗肿瘤、安全无副作用的复方中成药配方技术及由该配方技术产生的各种制剂的制造方法。该发明使中草药替代放化疗治疗肿瘤有新突破，并解决了毒副作用问题，同时提高了人体的免疫功能。

本发明是传统中医药的理论与实践指导原则下，根据肿瘤治疗的临床经验及现代药理基础研制出来的。它以娃儿藤的非水溶性活性部位为主药或君药，以重楼非水溶性部位为助药或辅药，根据需要还可以以毛冬瓜、青天葵、半枝莲、白花蛇草、白毛藤和/或甘草等的水溶性部位为辅药或佐、使药进行配伍，在提高主要疗效的同时，从整体出发降低在治疗肿瘤过程中因大剂量使用主药而造成的一些毒副作用。合理的活性部位制备及配伍、配制使得本发明所述抗肿瘤制剂能够在高效消除、抑制肿瘤细胞的同时，保护、提高人体造血细胞功能，并改善人体自身免疫系统功能。本发明的抗肿瘤制剂可用于治疗或辅助治疗手段给肿瘤病人带来福音。

本发明的抗肿瘤制剂主要由下列重量份的原料药制成：

主药或君药：娃儿藤(Tylophora floribunda Miq)1份

助药或臣药：重楼(Paris Petiolata Bak.Ex Forb)0.1-2份

为了达到更好的疗效，本发明的抗肿瘤制剂的原料药还可以包括下列辅药(佐使)中的一种或多种：

毛冬瓜(Actinidia criantha Benth)0.2-2份

青天葵(Nerrilia fordii)0.1-2份

白毛藤(Solanum lyratum)1-5份

白花蛇舌草(Olderlandia diffusa)1-5份

半枝莲(Portulaca grandiflora Hook)1-5份

甘草(licorice)0.1-1份

主(君)药娃儿藤活性部位包括非水溶性的物质，这些活性物质溶于95％以上的醇或其他有机溶剂。这些物质包括不溶于水但溶于酸性溶剂的生物碱类；也包括不溶于水但溶于碱性溶剂的有关物质，包括但不限于多酚类、黄酮类等、或酮类、异黄酮类等等。

助(臣)药重楼活性部位包括非水溶性的物质，这些活性物质溶于95％以上的醇或其他有机溶剂，包括但不限于生物碱、多酚类、黄酮类、苷、甙类等。

辅(佐、使)药的活性部位为水溶性物质，包括但不限于多糖类、萜类、苷、甙类等等。

本发明采用主药(君药)精制、助药(臣药)醇制、辅药水制的中成药制备方法，具体方法可如下所述：

1.主药娃儿藤非水溶性活性部位(A)的制备

干娃儿藤根或全药预处理后，用浓度≥95％的乙醇沸点抽提2-4小时，或者用≥95％乙醇超声提取0.5-1小时后回收乙醇并浓缩制得非水溶性的酸溶或碱溶的活性组分A，该组分可进一步溶于酸性或碱性溶液以备用。

2.助药重楼醇溶或有机溶部位(B)的制备

用浓度≥95％的乙醇沸点提取重楼2-4小时或≥95％乙醇超声提取0.5-1小时，将提取液回收乙醇并浓缩，制得助药活性组分B。

3.干毛冬瓜等辅药的水溶性部位(C)的制备

根、叶或全药

↓水或50-75％乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时

↓浓缩，回收乙醇

辅药浸膏C

将上述活性部位A与B按比例混匀后，或再按比例加入活性部位C可制备成各种内服剂、外用剂、针剂，包括颗粒剂、纳米剂、片剂、胶囊剂、栓剂、液体剂、喷剂、粉剂、膏剂、混合剂等各种剂型。

本发明同时还根据现代萃取及纳米技术、药理基础理论选择有效中草药活性部位，制成高效的纳米抗肿瘤制剂。纳米载体包括但不限于纳米SiO₂、CaCO₃、纤维素、淀粉、多糖、糊精、寡糖等。将药物与纳米载体按干重比1∶1.2-3的比例混合，离心干燥或喷雾干燥后制得抗肿瘤纳米原料药。该原料药可与辅药配制或直接与其他填充制剂制成各种剂型。

本发明首次提出了主要(君药)精制，助药(臣药)醇制、辅药水制的中成药制备方法。该方法不限于抗肿瘤药物，可广泛用于各种中草药的制备。在配方中，中药按君臣佐使分组定位，以及各组成分药的活性部位选择及制剂制备一整套工艺及方法。本发明以抗肿瘤复方中草药配方为例，通过以下复方中草药的配置原则实现两味以上中草药组成，其中之一为主药或君药，其余为辅药或助药。例如，本例中各种抗肿瘤制剂均由娃儿藤为主药、君药，与其余七种中任何一种或两种或所有七种组合而成。该发明所述配方中的主药娃儿藤(Tylophora ouata)根据报道含有抗癌活性物质娃儿藤碱，但将这些抗癌活性物质分离出来进行抗癌研究时发现，对中枢神经系统有不可逆的毒性。因而不能单独使用娃儿藤或娃儿藤碱治疗肿瘤。本发明的抗肿瘤制剂抗癌效果优于单独使用娃儿藤(参见实施例4和5)，有明显的抗癌效果且明显降低了娃儿藤的毒性，其中的抗癌活性成分包括但不限于单体化合物、有效部位，或它们的混合物。

该发明通过科学配方技术克服中药“西化”中的欠缺，有效地利用天然抗癌活性物质并成功地降低毒性，提高治疗效果，证实了中药配伍中的“一加一大于二”的科学性及实用性，弘扬祖国医学宝典，具有重大意义。

具体实施方式

下面通过实例来进一步阐述本发明制剂配方及其制备方法，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1、抗癌制剂的制备工艺及方法1

配方1：娃儿藤(主药)25克

重楼(助药)10克

青天葵(辅药)10克

毛冬瓜(辅药)20克

甘草(辅药)5克

制备方法：上述配方中，用7-10倍(重量比)温水浸泡预处理娃儿藤12小时后，温水漂洗3次，干燥。用95％乙醇超声提取1小时，浓缩回收乙醇，制得娃儿藤活性部位A。用95％乙醇超声提取重楼1小时，浓缩回收乙醇，制得重楼活性部位B。用70％乙醇超声提取青天葵、毛冬瓜和甘草制得活性部位C，回收乙醇并浓缩。将A、B混匀后加入C，混匀后喷雾干燥制得抗肺癌原料粉。该原粉可用于制备颗粒剂、针剂、液体合剂、片剂、胶囊剂等各种制剂。

实施例2：抗癌制剂的制备工艺及方法2

配方2：娃儿藤(主药)250克

重楼(助药)100克

青天葵(辅药)100克

毛冬瓜(辅药)250克

半枝莲(辅药)500克

白花蛇舌草(辅药)500克

白毛藤(辅药)500克

甘草(辅药)100克

制备方法：上述配方中，8-10倍(重量比)95％以上浓度的乙醇超声提取娃儿藤0.5-1小时，回收乙醇并浓缩至约25克，然后用0.5％g/ml盐酸水溶液溶解后过滤得滤液制得活性组分A。用95％以上浓度的乙醇超声提取助药重楼0.5-1小时，回收乙醇并浓缩，制得活性部位B。用50％乙醇超声提取辅药组合包括毛冬瓜、青天葵、半枝莲、白花蛇舌草、白毛藤、甘草，制得水溶性活性辅药组分C，回收乙醇并浓缩。将A与B混合后加入C，喷雾或离心干燥制得抗肝、胃癌制剂原料药粉，进而制备抗肝、胃肿瘤各种制剂。

实施例3：抗肿瘤纳米制剂的制备工艺及方法

配方3：娃儿藤(主药)2000克

重楼(助药)1500克

制备方法：上述配方中，将7-10倍(重量比)沸水提取娃儿藤后的废渣用温水漂洗3次后干燥，然后用95％以上乙醇沸点提取2-4小时，回收乙醇并浓缩，制得娃儿藤活性部位A。用95％以上浓度乙醇沸点提取重楼2-4小时，回收乙醇并浓缩，制得活性部位B。娃儿藤活性部位A和重楼活性部位B也可以同时提取，制备AB混合物。A、B组分混匀后加入纳米载体，可用的纳米载体包括但不限于纳米SiO₂、CaCO₃、纤维素、淀粉、多糖、糊精、寡糖等。药粉干重与纳米载体的配比一般为1∶1.2-3(重量比)。离心干燥或喷雾干燥后制得抗肿瘤纳米原料药。该原料药可与辅药配制或直接与其他填充制剂制成各种剂型。

实施例4：抗癌制剂配方1的抗癌效果

对照为娃儿藤水提物(CK1)，采用人癌异种移植瘤动物模型：人肝癌细胞株HepG2接种在体重18-23克重的BAL/C裸小鼠皮下，接种24小时后开始灌胃给药，六周后结果如下表(I)

表(I)肿瘤生长抑制效果

分组	用量/只	平均瘤重(g)	抑瘤率(％)^*	供试数
					CK	0	1.03±0.25	0	10
配方1	25mg	0.38±0.19	63％	10
					CK1	25mg	0.64±0.13	37％	10

^*抑瘤率(％)＝(对照CK平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照CK平均瘤重×100％

实验结果表明配方1抑瘤效果明显高于单用娃儿藤水提物的对照CK1，且无毒副作用。

实施例5：抗癌制剂配方2的抗癌效果

对照CK、CK1、小鼠模型、给药方法等均与实施例4相同。

表(II)肿瘤生长抑制效果

分组	用量/只	平均瘤重(g)	抑瘤率(％)^*	供试数
					CK	0	1.03±0.23	0	10
配方2	25mg	0.21±0.12	80.2％	10
					CK1	25mg	0.62±0.16	41.5％	10

实验结果表明配方2抑瘤效果明显高于单用娃儿藤水提物的对照CK1，小鼠生长正常，无毒副作用。

实施例6：抗癌制剂配方3的抗癌效果

对照CK、CK1、小鼠模型、给药方法等均与实施例4相同。

表(III)肿瘤生长抑制效果

分组	用量/只	平均瘤重(g)	抑瘤率(％)^*	供试数
					CK	0	0.99±0.23	0	10
配方3	25mg	0.39±0.11	60.6％	10
					CK1	25mg	0.59±0.10	40.4％	10

实验结果表明配方3抑瘤效果明显高于单用娃儿藤水提物的对照CK1，小鼠生长于与CK1相近。

Claims

1.一种抗肿瘤制剂，主要由下列重量份的原料药制成：娃儿藤1份、重楼0.1-2份，而且该抗肿瘤制剂含有从娃儿藤中提取的非水溶性活性组分A，以及从重楼中提取的非水溶性活性组分B，其中：所述活性组分A是将原料药娃儿藤用浓度≥95％的乙醇沸点抽提2-4小时或超声提取0.5-1小时后浓缩制得；所述活性组分B是将原料药重楼用浓度≥95％的乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时后浓缩制得。

2.一种抗肿瘤制剂，其由娃儿藤1份、重楼0.1-2份以及下列重量份的一种或多种原料药制成：毛冬瓜0.2-2份、青天葵0.1-2份、白毛藤1-5份、白花蛇舌草1-5份、半枝莲1-5份、甘草0.1-1份，而且该抗肿瘤制剂含有从娃儿藤中提取的非水溶性活性组分A，以及从重楼中提取的非水溶性活性组分B，其中：所述活性组分A是将原料药娃儿藤用浓度≥95％的乙醇沸点抽提2-4小时或超声提取0.5-1小时后浓缩制得；所述活性组分B是将原料药重楼用浓度≥95％的乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时后浓缩制得。

3.根据权利要求2所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，该抗肿瘤制剂还含有从下列一种或多种原料药中提取的活性组分C：毛冬瓜0.2-2份、青天葵0.1-2份、白毛藤1-5份、白花蛇舌草1-5份、半枝莲1-5份、甘草0.1-1份；而且，所述活性组分C是将毛冬瓜、青天葵、白毛藤、白花蛇舌草、半枝莲和甘草中的一种或多种用水或50-75％乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时后浓缩制得。

4.根据权利要求1所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述抗肿瘤制剂为纳米抗肿瘤制剂，是将药物活性组分与纳米载体按干重比1∶1.2-3的比例混合，离心干燥或喷雾干燥后制得，所述纳米载体选自纳米SiO₂、CaCO₃、纤维素、淀粉、糊精、寡糖，所述活性组分A是将娃儿藤用乙醇提取并浓缩后的组分进一步溶于酸性或碱性溶液，再过滤取滤液制得。

5.权利要求1所述的抗肿瘤制剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)按重量比称取原料药娃儿藤1份、重楼0.1-2份，备用；

(2)将娃儿藤预处理后，用浓度≥95％的乙醇沸点抽提2-4小时或超声提取0.5-1小时后回收乙醇并浓缩，制得非水溶性的活性组分A；

(3)将重楼用浓度≥95％的乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时，将提取液回收乙醇并浓缩，制得非水溶性活性组分B；

(4)合并活性组分A和B，将其制成各种剂型的抗肿瘤制剂。

6.权利要求2所述的抗肿瘤制剂的制备方法，包括下列步骤：

(1)按重量比称取各原料药，备用；

(4)将毛冬瓜、青天葵、白毛藤、白花蛇舌草、半枝莲和甘草中的一种或多种用水或50-75％乙醇沸点提取2-4小时或超声提取0.5-1小时，提取液回收乙醇并浓缩，制得活性组分C；

(5)合并活性组分A、B和C，将其制成各种剂型的抗肿瘤制剂。

7.根据权利要求5或6所述的抗肿瘤制剂的制备方法，其特征在于，其中所述步骤(2)将浓缩后的组分进一步溶于酸性或碱性溶液，过滤取滤液备用。

8.根据权利要求5或6所述的抗肿瘤制剂的制备方法，其特征在于，在最后一个步骤将药物与纳米载体按干重比1∶1.2-3混合，离心干燥或喷雾干燥后制得抗肿瘤纳米药，其中所述纳米载体选自纳米SiO₂、CaCO₃、纤维素、淀粉、糊精、寡糖。