CN1989244A

CN1989244A - 用于治疗cns病症的tgf－r信号传递抑制剂

Info

Publication number: CN1989244A
Application number: CNA2005800098901A
Authority: CN
Inventors: 巫利希·柏格丹; 路德威·艾格纳; 法兰克·彼得·华什斯; 贝亚特·温纳; 尤尔根·温克勒
Original assignee: REGENION GmbH
Priority date: 2004-02-09
Filing date: 2005-02-09
Publication date: 2007-06-27
Anticipated expiration: 2025-02-09
Also published as: US8022045B1; NZ548926A; JP4848042B2; MXPA06008964A; JP2011021023A; WO2005074981A2; IL177320A0; US8283334B2; BRPI0507528A; RU2385933C2; CN1989244B; KR20070004695A; RU2006129326A; AU2005210151B2; CA2555463A1; JP4712728B2; ES2387593T3; PL1716235T3; WO2005074981A8; EP1716235B1

Abstract

本发明涉及寡核苷酸用于制备预防或治疗其中神经发生和/或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途，所述疾病尤其是如以下各病的疾病：阿滋海默症(Morbus Alzheimer)、帕金森氏病(Morbus Parkinson)、路易体痴呆症(Lewy Body Dementia)、肌萎缩性侧索硬化症(AmyotrophicLateral Sclerosis)、脊髓小脑萎缩症(Spinocerebellar Atrophy)、库贾氏病(Creutzfeldt Jakob Disease)、前颞痴呆(Frontemporal Dementia)、皮克病(Morbus Pick)、艾滋病痴呆综合症(AIDS Dementia Complex)、血管性痴呆(Vascular Dementia)、进行性上眼神经核麻痹症(ProgressiveSupranuclear Palsy)、皮质基底核退化症(Corticobasal Degeneration)、多系统萎缩症(Multisystem－Atrophy)、哈勒沃登－施帕茨病(HallervordenSpatz Disease)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′s disease)、中风、外伤性脑及脊髓损伤、视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa)、黄斑变性(Macular Degeneration)、青光眼、耳蜗退化(Cochlea Degeneration)、抑郁症、精神分裂症、多发性硬化症和发展性神经退化(developmentalneurodegeneration)。

Description

用于治疗CNS病症的TGF-R信号传递抑制剂

技术领域

本发明涉及寡核苷酸用于制备预防或治疗其中神经发生和/或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途，所述疾病尤其是神经退化疾病，如阿滋海默症(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)(包含多系统萎缩症(Multisystem Atrophy))、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症、路易体痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)及其他运动神经元病症、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′s disease)、脊髓小脑萎缩症(SpinocerebellarAtrophy，SCA)、库贾氏病(Creutzfeldt Jakob disease，CJD)及其他严重朊病毒疾病、前颞痴呆(Frontemporal Dementia)(包含皮克病)、艾滋病痴呆综合症、哈勒沃登-施帕茨病(Haliervorden Spatz disease)、杭丁顿氏舞蹈症、脑血管疾病(如血管性痴呆)、中风、外伤性脑及脊髓损伤、视网膜色素变性、黄斑变性、青光眼、抑郁症和精神分裂症以及发展性病症(例如唐氏综合症(Down′s syndrome))。

背景技术

许多严重神经退化病症对现代社会具有严重的社会经济学影响，例如如以下各病的病症：阿滋海默症、伴随痴呆的发展性病症(例如唐氏综合症)、帕金森氏病、路易体痴呆症、前颞痴呆、皮克病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑萎缩症、库贾氏病、艾滋病痴呆综合症、血管性痴呆、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症、多系统萎缩症、杭丁顿氏舞蹈症、中风、外伤性脑损伤、视网膜色素变性、黄斑变性、青光眼、抑郁症、精神分裂症和多发性硬化症。普通病理生理起因发现于遗传、后生或获得性缺陷中，其通常导致细胞碎片的聚集形成或积累，最终导致进行性功能紊乱，并且最后导致神经元细胞或胶质细胞死亡和结构瓦解。小神经胶质细胞和血管周围静止巨嗜细胞经吸引和活化，试图清除细胞和组织碎片。这可能在极短的时间跨度内发生，如在库贾氏病中，或者历经几十年发生，如在帕金森氏病或多发性硬化症中。经活化的小神经胶质细胞/巨嗜细胞群体向细胞外基质中释放大量的炎性细胞因子，从而将其排至小静脉或CSF空间内。不幸的是，可对上述疾病的临床发病病程具有有利作用(而无论其个体特异性病理生理学机制为何种)的神经发生和神经再生受迄今未知的机制所抑制。因此，本发明根本的技术问题在于提供通过干扰神经发生和神经再生的抑制以适于治疗或预防神经退化病症或至少是与所述病症相关的症状的手段。

发明内容

所述技术问题的解决方案通过提供权利要求书中所表征的实施例而得以实现。已知TGF-β家族蛋白，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3及其特异性细胞表面受体TGF RI、TGF RII、TGF RIII在胚胎的若干关键方面发挥作用，并且主要是在间叶细胞/神经表层(neuroektodermal)器官的发育方面发挥作用。这使得胚胎干细胞分化成神经元前驱细胞，并且对于受伤成熟神经元具有神经保护性。进一步已知其对造血干细胞分化具有关键作用，从而控制增殖和分化。在本发明所进行的实验期间，发现TGF-R，即TGF R1和TGF RII是涉及于抑制神经发生和神经再生中的关键因子，并且因此能够干扰TGF R或TGF RII的这一生物活性的化合物可用于治疗/预防神经退化病症和/或神经炎性病症。

本发明所进行的实验结果总结如下：

1.尽管个体组份为已知(TGF-β、TGF-RII、脑脊髓液隔间、玻璃体、内淋巴液、神经元前驱细胞等)，但是通过前驱细胞/干细胞鉴别出引起有效CNS再生水平的生理调控循环。这个循环是造成大部分CNS病理中关闭神经再生的原因，其中循环的关键靶分子TGF-RII在心室壁中表达。

2.令人感兴趣的是调控并非经由血液、淋巴或细胞外基质发生，而是经由与神经元细胞及其前驱细胞或干细胞直接接触的流体隔间(脑脊髓液等)发生。

3.发现神经元/寡树突神经胶质(oligodendroglial)或星状再生的生理抑制循环为修复CNS内损坏的策略的理想目标，其能够显著用于神经系统中几乎所有的破坏性病理。根据先前关于TGF-β的知识，更宁愿尝试增加而非降低(参看5)TGF-β功能，以便增加其在CNS中已知的神经保护或免疫抑制活性：这里我们假定通过阻断心室壁的TGF-RII信号传递来降低其对于干细胞再生的抑制功能。

4.尽管长期以来推测炎性过程在神经退化中起重要作用，并且相对大量的临床前和临床数据显示支持所述想法，但是现在揭示主循环，其使所有单独调控亚循环和谐地结合，例如细胞因子(IL-1、IL-6、IL-12)及其他。

5.此外，应该注意Nature已经优先提出神经保护和神经再生中的免疫优先CNS。迄今已经展示免疫优先和经高度保护的CNS(经特异保护以免受免疫侵袭和神经元凋亡)在神经再生中不足，这是确切由于此优先且由于相同分子TGF-β，其中由于TGF-β系统，因此此免疫优先和经高度保护的CNS是重要部分。进化概念似乎有利于坚持高度复杂CNS的急性神经保护及其大部分复杂功能；在本文中，个体神经再生对于进化似乎比个体神经保护的重要性较低。

调控循环

大脑的生理学神经发生允许通过各别前驱细胞连续修复/替换故障或老化神经元、寡树突神经胶质或星状细胞。用于大脑修复的神经再生是通过TGF-β-TGF-R(尤其是TGF RII，也是TGF RI)系统经脑脊髓液调控；主要协作子是产生TGF-β并经由细胞外空间将其分泌至CSF(以及在玻璃体、内淋巴内)隔间和神经元前驱细胞/干细胞的小神经胶质细胞/巨嗜细胞系细胞，其通过在其表面结构上大量表达的TGF-RII或TGF-RI或具有相同受体的室管膜衬膜经由CSF(以及在玻璃体、内淋巴内)接收此信号。在大部分CNS病理学中，神经发生经严重损坏或发生故障。调节神经发生的调控，通常是通过自CNS内活化小神经胶质细胞/巨嗜细胞来进行抑制，其发生于任何特定疾病病理学的情形中。通过此途径所活化的小神经胶质细胞/巨嗜细胞抑制神经退化、急性和慢性炎性、缺氧、动脉粥样硬化或老化脑软组织的再生，所述途径为CSF至下心室区/其他神经发生区。不仅神经元分化受到影响，而且寡树突神经胶质和星状细胞系也受到影响。将干扰此循环以改进神经元/寡树突神经胶质/星状细胞再生的所有分子主张为治疗。采用所述循环的诊断、预防治疗(prophylaxis)、预防(prevention)或预报CNS病理的方法也是相当重要的，其令人信服地用于监控治疗干预的作用。

在上述病症中，自动脉硬化症或急性外伤/缺氧相关性细胞死亡中的蛋白聚集体、细胞碎片、炎症、炎性反应吸引小神经胶质细胞和潜在血管周围静止巨嗜细胞。这可以是急性、亚急性或慢性过程。在活化过程中，经活化的小神经胶质细胞群体(包含来自血管壁或其他来源的巨嗜细胞)将大量炎性细胞因子释放至细胞外基质内，将其排至小静脉内或直接排至CSF空间内。这些细胞因子将到达CSF隔间，并且立即在所有位置处可用，这些位置在一定程度上由CSF环绕这些细胞因子是TGF-β。已经证明(Monje，M.L，H.Toda等人，(2003).″Inflammatory blockade restores adulthippocampal neurogenesis.″Science 302(5651)：1760-1765)神经炎症抑制神经发生，并且用普通非类固醇消炎药物消炎痛(indomethacin)进行炎性阻断在内毒素诱导的炎症之后恢复神经发生，并且在头盖照射之后增加神经发生。

然而，现有技术并未揭示作为受伤后或病理条件下下调神经发生和神经修复的主要调控剂的TGF-β。相反，现有技术认为TGF-β作为神经保护剂预防受伤或受损神经元免于细胞死亡，并且尝试上调CNS疾病中的TGF-β。

Zhang等人(Zhang，J.M.，R.Hoffmann等人(1997).″Mitogenic andantiproliferative signals for neural crest cells and the neurogenicaction of TGF-betal.″Dev.Dyn.208(3)：375-386.)证明TGF-β影响发育中的鹌鹑神经嵴细胞。这里TGF-β抑制多能神经嵴细胞(和/或其直接衍生物)和忠实黑素细胞的增殖，从而引起群落大小的减小。此外且与本发明相反，在存在TGF-β下神经发生显著增加。在经TGF-β处理的成神经细胞阳性群落中，每个肾上腺素细胞和分泌性神经元前驱体的群落中的数目增加。

TGF-β在细胞生长和分化、器官发育、基质形成、伤口修复和免疫功能中具有重要作用。尽管TGF-β是许多细胞类型的有效生长抑制物质，但是其刺激纤维原细胞和造骨细胞的增殖。其也是由纤维原细胞和造骨细胞进行的细胞外基质生产的有效刺激剂，抑制基质降解，且上调受体的基质相互作用。已经指出TGF-β1是肝脏纤维化的发病机理中的关键成因因子，且至少是环孢霉素A(cyclosporine A)对免疫系统和肾脏的有益和有害作用的一种关键调节剂。此外，已经展示人类和实验模型中各种慢性进行性纤维化肾脏病症与TGF-β系统的刺激相关。

TGF-β1在激酶活性和蛋白量方面下调G1和G2周期蛋白依赖性激酶和周期蛋白。TGF-β1也在人类骨髓白血病细胞中多个丝氨酸和苏氨酸残基处抑制成视网膜细胞瘤抑制基因pRb的产物磷酸化。磷酸化不足的pRb在G1期与转录因子E2F-4相关，而经磷酸化的pRb主要结合E2F-1和E2F-3。因为TGF-β1上调p130(pRb家族成员)/E2F-4复合体形成，且下调p107(pRb家族成员)/E2F-4复合体形成，其中E2F-4水平维持恒定，所以这些结果揭示当细胞离开细胞周期，且由TGF-β1的作用而吸引时，E2F-4从p107转变为pRb和p130。“cdk抑制剂”p27是TGF-β1所介导的细胞周期控制的阳性和阴性调节剂。尽管已经报导TGF-β1为正常原始造血干细胞的所选抑制剂，但是TGF-β均抑制原始和更加分化的骨髓白血病细胞系。主要关注的是TGF-β1的神经保护活性、其在神经发育(neurodevelopmental)中的作用及其在调控免疫反应中的作用。在许多研究中已经展示TGF-β1具有活体外和活体内神经保护性。促效剂研究已经证明TGF-β1降低神经元细胞死亡和中大脑动脉阻塞(MCAO)后的梗塞面积，而相反地，拮抗剂研究已经展示增加的神经元细胞死亡和MCAO后的梗塞面积，这揭示TGF-β1在脑缺血中具有神经保护作用。最近关于小鼠中活体内腺病毒所介导的TGF-β1过量表达的研究已经进一步指示TGF-β1在脑缺血中的神经保护性作用，如神经元细胞死亡、梗塞面积和神经学输出的降低所证明。此外，许多活体外研究已经证明TGF-β1在来自多种物种(包含大鼠、小鼠、鸡和人类)的神经元中的神经保护能力。尤其令人感兴趣的是显示TGF-β1对各种死亡诱导剂/伤害具有保护性，包含缺氧/缺血、谷氨酸盐兴奋毒性、β-淀粉状蛋白、氧化损伤和人类免疫缺失病毒。TGF-β1的神经保护性作用与其维持线粒体膜电势、稳定Ca²⁺动态平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl表达、抑制卡斯蛋白酶-3活化和诱导纤溶酶原活化子抑制剂-1的能力相关。胚胎干细胞中的研究已经证明原始神经干细胞为由TGF-β相关性信号传递所负向调控的神经系规范的组份。已经显示另一TGF家族成员TGF-α的内源表达正向调控成年人神经发生。TGF-α为存在于室管膜下层的祖细胞完全增殖和迁移至嗅球的神经元前驱体完全产生所必需。在TGF-α敲除小鼠中，这些祖细胞的增殖也随着年龄而减少，这可能是由于细胞周期的延长。内源TGF-α的衰老或缺乏并不影响在表皮生长因子存在下活体外所分离的神经干细胞的数目。

TGF-β在人类中用于免疫调节的用途严重受其毒性的抑制，包含基质产生的过度刺激、肾脏毒性及其他有害作用。TGF-β具有致癌潜力，且已涉及于丝球体肾病、肺部纤维化、硬皮症和慢性移植体抗宿主疾病中。此外，尽管TGF-β是极为有效的免疫抑制细胞因子，但是若干证据表明TGF-β表达的慢性刺激(疾病相关性或转基因动物模型中)可以不合理地引起或增强自体免疫炎症。

存在不断增加的证据证明作为T细胞免疫反应反向调节剂的TGF-β的有力消炎特性在各种CNS病理的病理生理中起关键作用。因此，认为此细胞因子是受伤相关性肽和治疗干预的潜在目标。神经炎症和小神经胶质病理与许多神经疾病相关。这里最经典的明显是神经免疫疾病，例如多发性硬化症。但是其也包含认知疾病，其中显著特征为记忆丧失，例如阿滋海默症、路易体痴呆症、艾滋病痴呆综合症、血管性痴呆，或者记忆丧失显著性较小的，例如皮克病、进行性上眼神经核麻痹症、皮质基底核退化症和库贾氏病。此外，在例如中风、外伤性大脑和脊髓损伤的急性伤害之后激活炎性程序。在库贾氏病的不同动物模型中，已经报导小神经胶质的活化和TGF-β1的上调(Baker，C.A.，Z.Y.Lu等人(1999).″Microglialactivation varies in different models of Creutzfeldt-Jakob disease.″J Virol 73(6)：5089-5097)。

在数百种不同的神经退化病症中，仅仅关注少数几种，包含阿滋海默症、帕金森氏病、杭丁顿氏舞蹈症和肌萎缩性侧索硬化症。值得注意的是相同神经退化过程可以影响大脑的不同区域，使得在症状立场上看所给疾病极为不同。可以将中枢神经系统(CNS)的神经退化病症分为大脑皮层疾病(阿滋海默症)、基底神经节疾病(帕金森氏病)、脑干及小脑疾病或脊髓疾病(肌萎缩性侧索硬化症)。

神经退化和神经退化病症的实例为：阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(new variant of Creutzfeldt Jakobsdisease，nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy)、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症(major depression)、脑膜脑炎(meningoencephalitis)、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、CNS自体免疫病症、多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(acute ischemic/hypoxic lesion)、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆(microangiopathic dementia)、宾斯旺格病(Binswanger′disease)、脑白质疏松症(Leukoaraiosis)、视网膜变性(retinal degeneration)、耳蜗退化(cochlear degeneration)、黄斑变性(macular degeneration)、耳蜗性聋(cochlear deafness)、艾滋病AIDS相关性痴呆(AIDS-related dementia)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(fragileX-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(progressive supranuclear palsy，PSP)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration，SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(olivopontocerebellar degeneration，OPCD)、害羞拖拉者综合症(ShyDrager syndrome，SDS)。

影响TGF-β1的水平

上调TGF-β1及其作用

出于神经保护性或免疫调节性目的，许多研究试图增加TGF-β1水平。促效剂研究已经证明TGF-β1降低神经元细胞死亡和中大脑动脉阻塞(MCAO)后的梗塞面积，而相反地，拮抗剂研究已经展示增加的神经元细胞死亡和MCAO后的梗塞面积，这揭示TGF-β1在脑缺血中具有神经保护作用。最近关于小鼠中活体内腺病毒所介导的TGF-β1过量表达的研究已经进一步指示TGF-β1在脑缺血中的神经保护性作用，如神经元细胞死亡、梗塞面积和神经学输出的降低所证明。此外，许多活体外研究已经证明TGF-β1在来自多种物种(包含大鼠、小鼠、鸡和人类)的神经元中的神经保护能力。尤其令人感兴趣的是显示TGFβ1对各种死亡诱导剂/伤害具有保护性，包含缺氧/缺血、谷氨酸盐兴奋毒性、β-淀粉状蛋白、氧化损伤和人类免疫缺失病毒。TGF-β1的神经保护性作用与其维持线粒体膜电势、稳定Ca²⁺动态平衡、增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达、抑制卡斯蛋白酶-3活化和诱导纤溶酶原活化子抑制剂-1的能力相关。

我们主要的发现在于其对上述CNS的保护作用中所描述的一致TGF-β是主要在生理学和在几乎所有CNS病理学中CNS干细胞修复的主要反向调节分子：由小神经胶质细胞所产生的TGF-β(应答于疾病以低生理水平或较高水平)通过细胞内基质渗漏至CSF中。其可以在含有表皮下祖细胞的细胞层区域或CNS干细胞更新的潜在其他区域处，在CNS的前驱细胞/干细胞群体上自由且直接地与经高度调控和表达的TGF-RII和TGF-RI相互作用。所述发现是由反向调控组成，其导致在高CSF-TGF-β水平下的低干细胞更新，且反之亦然。不寻常且显著的是，TGF-RII的极高表达水平和活性是位于前驱细胞/干细胞群体增殖位点，在我们的实验中是SVZ或海马体。不同寻常的还有信号经由缓冲溶液传输，例如脑脊髓液(CSF)。因此其是完全调控循环，其中生理学和病理学调控极为相似，但是区别仅在于强度(换言之：CSF中的TGF-β水平和靶细胞中的TGF-R表达水平)。个体疾病病理学表现型的特征为所述不同改变，如遗传缺陷(例如多系统突触蛋白病、超氧化物歧化酶突变(Superoxide Dismutase Mutation)、三核苷酸重复病症(Trinucleotide Repeat Disorder))或外伤、缺氧、血管疾病或炎症，或CNS老化。然而，疾病病理的执行者总是小神经胶质细胞/巨嗜细胞群体所产生的TGF-β：一方面，其具有神经保护性和免疫抑制性，有助于逐步降级对软组织的急性炎性损伤和可能由疾病病理所造成的神经元丢失。犹如双面神耶奴斯的头颅(Janus Head)一样，相同分子间接预防CNS通过在前驱细胞或干细胞水平上干扰TGF-β-TGF-R环而由自身干细胞/前驱细胞进行损伤修复，进而显著抑制干细胞增殖。在这种情况下，干细胞不仅是来源于CNS所应当考虑中的前驱细胞的那些细胞，而且令人信服地也为试图从各自骨髓血管侵入CNS软组织的干细胞/前驱细胞。这也意谓着通过简单降低软组织中TGF-β水平，对CNS的神经保护/免疫抑制作用应得以消灭，从而导致由炎症和/或直接神经元凋亡引起的严重急性损伤。

因此TGF-R水平的局部干预似乎仅为有利于修复的稳定干预的吸引途径，而不危及TGF-β对大脑的有益作用。因此，本发明涉及在表达TGF-R的前驱细胞/干细胞库上干扰TGF-β1的生物学活性的反义寡核苷酸。所述寡核苷酸或包含所述寡核苷酸中至少一种的医药组合物可用于诊断/预防治疗/预防或治疗其中神经发生或神经再生具有有益作用的疾病。如在我们的实验中所示，其也可用于治疗性预防(例如在中风或头部受伤之后)，在下文所述的机制之前应为有效。

本文所用术语“干扰(interfering)”意谓调节、优选为降低或消除TGF-R和/或TGF-R_II的生物学活性或其表达。可以通过使化合物与TGF-R(优选为TGF-R_II)直接相互作用或结合，或者通过间接相互作用(例如通过干扰与TGF-R和/或TGF-R_II生物学活性相关的化合物)来实现调节生物学活性。为了改进神经再生或增加CNS的神经元/造血干细胞或前驱细胞恢复(包含所有类型的局部或全身性移植(例如活体外繁殖、异源细胞))，充当靶向TGF-β R_I、-R_II、-R_III或其信号转导以干扰所述调控循环的药剂的合适化合物列举如下：

(a)质粒、载体或天然/合成/突变病毒、具有各种类型修饰的寡核苷酸(例如PTO、LNA、2′F-ANA、蛋白-核苷酸复合体、RNAi、siRNA或mikromiRNA)、甲基甲氧基-、氨基磷酸盐、PNA、吗啉基、氨基磷酸酯、环己烯(CeNA)、间聚体(gap-mere)、核糖酶、核酸适体(aptamer)、CpG-寡聚体、DNA-酶、核开关(riboswitch)或脂质或含脂质分子，

(b)肽、肽复合体，包含所有类型的连接子，

(c)脂筏(raft)或膜小内陷(caveoli)的小分子修饰剂，

(d)高尔基体(golgi apparatus)的修饰剂，

(e)抗体及其衍生物，尤其是嵌合体、Fab片段、Fc片段或者

(f)载体、脂质体、纳米粒子、复合体或含有上述指定构建体的任何其他运输系统，可以用于靶向上述循环以恢复或改进神经再生。

然而，上述药剂中最为优选的是反义寡核苷酸，这是由于其在极早时期干扰TGF-R或TGF-R_II的形成。这些分子的主要优点在于其极高的靶特异性，以及其极好的全身性和局部耐受性；其极适于局部应用于CNS中的软组织或CSF空间中。此外，其极为稳定，且因此可以容易地自植入式抽吸系统应用。其也显著节省成本。

因此，在本发明的优选实施例中，可用于干扰编码TGF-R或TGF-R_II的基因表达的化合物是反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide)。

合适反义寡核苷酸的产生包含在TGF-R基因或TGF-R_II基因内确定用于反义相互作用发生的位点，因此可以引起所要作用，例如蛋白表达的抑制。优选基因内位点是(a)包括基因开放读码框(ORF)转录起始或终止密码子的区域，或者(b)为“环”或“突起”的mRNA区域，即并非部分二级结构。一旦鉴别出一个或一个以上靶位点，则选择与靶充分互补(即充分杂交且具有足够的特异性)以产生所要作用的寡核苷酸。

因此，本发明涉及具有SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 94或SEQ ID NO 95或SEQ ID NO 96包括8至50个核苷酸碱基的子序列的反义寡核苷酸及其模拟物。所述寡核苷酸表示SEQ ID NO 1或2或SEQ ID NO94至96具有8至50个核苷酸碱基的一部分。此外，包括8至50个核苷酸碱基的反义寡核苷酸并不必须为SEQ ID NO 1或2或SEQ ID NO 94至96的准确子序列。如果反义寡核苷酸与发现于SEQ ID NO 1或2或SEQ ID NO94或95或96中的子序列具有至少80％、优选为84％、更优选为88％且最优选为92％的一致性，则其是足够的。优选寡核苷酸具有与SEQ ID NO 1或2或94或95或96包括8至50个核苷酸碱基的子序列至少80％一致的序列，其中所述序列能够与包括编码TGF-R或TGF-R_II的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域或者为“环”或“突起”且并非部分二级结构的编码TGF-R或TGF-R_II的mRNA区域充分杂交。其意谓这些反义寡核苷酸具有与编码TGF-R或TGF-R_II的基因的对应区域至少80％互补的序列，或者优选具有与(a)包括编码TGF-R或TGF-R_II的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域，或(b)为“环”或“突起”(即并非部分二级结构)的编码TGF-R或TGF-R_II的mRNA区域至少80％互补的序列。

优选的为能够与包括编码TGF-R或TGF-R_II的基因开放读码框转录起始或终止密码子的区域，或为“环”或“突起”且并非部分二级结构的编码TGF-R或TGF-R_II的mRNA区域充分杂交的具有8至50个、优选为15至25个核苷酸碱基的反义寡核苷酸。

优选的为SEQ ID NO 3的以下延伸序列，其可以由以下通式所表示：

5′-XCAGCCCCCGACCCATGZ-3′

其中X选自包括以下寡核苷酸的群组：

ACAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

CAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

AGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

GACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，ACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

CGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

GATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

ATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

GTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，TGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

GCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，CAGCGGCCACAGGCCCCTGAG，

AGCGGCCACAGGCCCCTGAG，GCGGCCACAGGCCCCTGAG，

CGGCCACAGGCCCCTGAG，GGCCACAGGCCCCTGAG，

GCCACAGGCCCCTGAG，CCACAGGCCCCTGAG，CACAGGCCCCTGAG，

ACAGGCCCCTGAG，CAGGCCCCTGAG，AGGCCCCTGAG，

GGCCCCTGAG，GCCCCTGAG，CCCCTGAG，CCCTGAG，CCTGAG，CTGAG，TGAG，GAG，AG，G，

且其中Z选自包括以下寡核苷酸的群组：

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCCC，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCC，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCC，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGC，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAG，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGA，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCG，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACC，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGAC，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAG，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCATA，GCAGACCCCGCTGCTCGTCAT，

GCAGACCCCGCTGCTCGTCA，GCAGACCCCGCTGCTCGTC，

GCAGACCCCGCTGCTCGT，GCAGACCCCGCTGCTCG，

GCAGACCCCGCTGCTC，GCAGACCCCGCTGCT，GCAGACCCCGCTGC，

GCAGACCCCGCTG，GCAGACCCCGCT，GCAGACCCCGC，

GCAGACCCCG，GCAGACCCC，GCAGACCC，GCAGACC，GCAGAC，GCAGA，GCAG，GCA，GC，G，

且其中X和Z一起包括不超过34个核苷酸碱基及其模拟物(mimetics)。

更为优选的是以下寡核苷酸序列及其变体或模拟物：

SEQ ID NO 3： 5′-CAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 4： 5′-GCTGATGCCTGTCACTTGAA-3′

SEQ ID NO 5： 5′-GCCATGGAGTAGACATCGGT-3′

SEQ ID NO 6： 5′-GCAACAGCTATTGGGATGGT-3′

SEQ ID NO 7： 5′-GTGCAGGGGAAAGATGAAAA-3′

SEQ ID NO 8： 5′-GTATCAGCATGCCCTACGGT-3′

SEQ ID NO 9： 5′-GGATCCAGATTTTCCTGCAA-3′

SEQ ID NO 10： 5′-GGAGAAGCAGCATCTTCCAG-3′

SEQ ID NO 11： 5′-GAGCTCTTGAGGTCCCTGTG-3′

SEQ ID NO 12： 5′-GAGACCTTCCACCATCCAAA-3′

SEQ ID NO 13： 5′-TAGCTGGCTGTGAGACATGG-3′

SEQ ID NO 14： 5′-TTTTGAAACGCTGTGCTGAC-3′

SEQ ID NO 15： 5′-TCAGCCAGTATTGTTTCCCC-3′

SEQ ID NO 16： 5′-TCACACAGGCAGCAGGTTAG-3′

SEQ ID NO 17： 5′-TCAGGAATCTTCTCCTCCGA-3′

SEQ ID NO 18： 5′-TGGTAGTGTTTAGGGAGCCG-3′

SEQ ID NO 19： 5′-TATCCCCACAGCTTACAGGG-3′

SEQ ID NO 20： 5′-GCCTCTTTCCTCATGCAAA-3′

SEQ ID NO 21： 5′-TGTCATTTCCCAGAGCACC-3′

SEQ ID NO 22： 5′-AGGAATCTTCTCCTCCGAGC-3′

SEQ ID NO 23： 5′-AGCCATGGAGTAGACATCGG-3′

SEQ ID NO 24： 5′-ATGCTACTGCAGCCACACTG-3′

SEQ ID NO 25： 5′-CCTTCTCTGCTTGGTTCTGG-3′

SEQ ID NO 26： 5′-CCAGGAGAAATAAGGGCACA-3′

SEQ ID NO 27： 5′-CAGCAGCTCTGTGTTGTGGT-3′

SEQ ID NO 28： 5′-CCCACTGTTAGCCAGGTCAT-3′

SEQ ID NO 29： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACCC-3′

SEQ ID NO 30： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′

SEQ ID NO 31： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′

SEQ ID NO 32： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′

SEQ ID NO 33： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 34： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 35： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 36： 5′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 37： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGACC-3′

SEQ ID NO 38： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′

SEQ ID NO 39： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′

SEQ ID NO 40： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 41： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 42： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 43： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 44： 5′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 45： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGAC-3′

SEQ ID NO 46： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′

SEQ ID NO 47： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 48： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 49： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 50： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 51： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 52： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAGA-3′

SEQ ID NO 53： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 54： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 55： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 56： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 57： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 58： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 59： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 60： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 61： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 62： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 63： 5′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 64： 5′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 65： 5′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 66： 5′-CTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 67： 5′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 68： 5′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 69： 5′-CCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 70： 5′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 71： 5′-CCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 72： 5′-CCCCTGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′。

仍然更为优选的是以下寡核苷酸序列以及其变体和模拟物：

SEQ ID NO 33： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 34： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 35： 5′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 36： 5′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 41： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 42： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 43： 5′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 44： 5′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 49： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 50： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 51： 5′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 56： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 57： 5′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 62： 5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 73： 5′-ATGTGAAGATGGGCAAGACC-3′

SEQ ID NO 74： 5′-ATCTCCATGTGAAGATGGGC-3′

SEQ ID NO 75： 5′-AACGGCCTATCTCGAGGAAT-3′

SEQ ID NO 76： 5′-AACATCGTCGAGCAATTTCC-3′

SEQ ID NO 77： 5′-AATCCAACTCCTTTGCCCTT-3′

SEQ ID NO 78： 5′-AAACCTGAGCCAGAACCTGA-3′

SEQ ID NO 79： 5′-AGGGCGATCTAATGAAGGGT-3′

SEQ ID NO 80： 5′-AGTGCACAGAAAGGACCCAC-3′

SEQ ID NO 81： 5′-ACACTGGTCCAGCAATGACA-3′

SEQ ID NO 82： 5′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′

SEQ ID NO 83： 5′-CACTCTGTGGTTTGGAGCAA-3′

SEQ ID NO 84： 5′-CAAGGCCAGGTGATGACTTT-3′

SEQ ID NO 85： 5′-CACACTGGTCCAGCAATGAC-3′

SEQ ID NO 86： 5′-CTGACACCAACCAGAGCTGA-3′

SEQ ID NO 87： 5′-CTCTGCCATCTGTTTGGGAT-3′

SEQ ID NO 88： 5′-TCAAAAAGGGATCCATGCTC-3′

SEQ ID NO 89： 5′-TGACACCAACCAGAGCTGAG-3′

SEQ ID NO 9O： 5′-TGATGCCTTCCTGTTGACTG-3′

SEQ ID NO 91： 5′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′

SEQ ID NO 92： 5′-TTCTCCAAATCGACCTTTGC-3′

SEQ ID NO 93： 5′-GGAGAGTTCAGGCAAAGCTG-3′。

排除出本主旨权利要求书的范畴的是以下两个已知序列：5′-GATCTTGACTGCCACTGTCTC-3′(J.Clin.Endocrinology&Metabolism2003，88(10)，4967-4976)和5′-CATGGCAGCCCCCGTC-3′(DevelopmentalBiology 1996，180，242-257)。

尤其优选的是序列SEQ ID NO 3：5′-CAGCCCCCGACCCATG-3′。

因此，本发明也涉及与SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 93中任一者密切相关的序列。在本文中所述序列被称为“变体”。可以通过许多不同方式修饰反义寡核苷酸。可以在主链内进行修饰，且是指寡核苷酸，其中其核苷间主链中磷原子部分或完全被其他原子替换。举例来说，优选经修饰寡核苷酸主链包含硫逐磷酸酯、手性硫逐磷酸酯、二硫逐磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、膦酸甲酯、膦酸乙酯和膦酸C₃-C₁₀-烷基酯，包含3′-亚烃基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯，包含具有正常3′-5′键的3′-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫逐氨基磷酸酯、硫逐烷基膦酸酯、硫逐烷基磷酸三酯和硼代磷酸酯、其2′-5′连接的类似物和具有相反极性者，其中邻近对的核苷单元3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。也包含各种盐、混合盐及其游离酸形式。

优选的也为SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 93的变体，其中在3′末端和/或在5′末端添加1、2、3、4或5个其他核苷酸碱基。这些其他核苷酸碱基优选是SEQ ID NO 1、2、94、95或96中的五个核苷酸碱基，其在各别序列之前或之后直接出现。此外，所述优选变体可以具有1、2、3或4个核苷酸碱基交换，即在所述优选变体中，一个、两个、三个或四个核苷酸可以经另一核苷酸碱基取代。应注意这些变体也可以含有本文所揭露的主链或碱基或糖部分的任何修饰，例如硫逐磷酸酯主链。

其内不包含磷原子的优选经修饰寡核苷酸主链具有由短链烷基或环烷基核苷间键、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间键所形成的主链。其包含具有吗啉基键(部分由核苷的糖部分所形成)的主链；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲乙酰基(formacetyl)和硫代甲乙酰基主链；亚甲基甲乙酰基和硫代甲乙酰基主链；含烯烃的主链；氨基磺酸盐主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸盐和磺酰胺主链；酰胺主链；前述类型主链的混合物；及其他具有混合N、O、S、P和CH₂组成部分的主链。

本发明的其他优选实施例包括具有硫逐磷酸酯主链或杂原子主链的寡核苷酸，且尤其是具有-CH₂-NH-O-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-O-CH₂-(被称作亚甲基(甲基亚氨基)或MMI主链)、-CH₂-O-N(CH₃)-CH₂-、-CH₂-N(CH₃)-N(CH₃)-CH₂-和-O-N(CH₃)-CH₂-CH₂-(其中天然磷酸二酯主链由-O-P-O-CH₂-表示)的寡核苷酸。主链中具有吗啉基部分或者具有吗啉基主链结构或者具有氨基烷基酰胺主链的寡核苷酸也为优选的(参看下文)。寡核苷酸也可以具有糖模拟物，例如环丁基部分取代戊呋喃糖(pentofuranosyl sugar)。

环己烷模拟物吗啉基模拟物

B是指可以进一步经衍生的碱部分，例如嘌呤或嘧啶基团。

本发明寡核苷酸的另一修饰包含将一个或一个以上增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞吸收的部分或共轭物化学连接至寡核苷酸。经修饰的寡核苷酸也可以含有一个或一个以上经取代或经修饰的糖部分。优选寡核苷酸在2′位包括以下基团中的一种：-OH、-F、-O-烷基、-S-烷基、-N-烷基、-O-烯基、-S-烯基、-N-烯基、-O-炔基、-S-炔基、-N-炔基、-O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以为经取代或未经取代的C₁至C₁₀烷基或C₂至C₁₀烯基和C₂至C₁₀炔基。尤其优选的经修饰糖部分为2′-O-甲氧基乙基糖部分(2′-OCH₂CH₂OCH₃，也称作2′-O-(2-甲氧基乙氧基)或2′-MOE)和2′-二甲基氨氧基乙氧基，例如O(CH₂)₂ON(CH₃)(被称作2′-DMAOE)。尤其优选的也为O[(CH₂)_nO]_mCH₃、O(CH₂)_nOCH₃、O(CH₂)_nNH₂、O(CH₂)_nCH₃、O(CH₂)_nONH₂、O(CH₂)_nON[(CH₂)_nCH₃]，其中n和m相互独立地为1至10的整数。其他优选修饰包含2′-甲氧基、2′-氨基丙氧基和2′-氟。其他优选寡核苷酸在2′位包括以下基团中的一种：-OCH₃、-OC₂H₅、-OC₃H₇、-O-环-C₃H₅、-OCH(CH₃)₂、-OC(CH₃)₃、-OC₄H₉、-OPh、-OCH₂-Ph、-NO₂、-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-CN、-OCN、-NCO、-SCN、-NCS、-COCH₃、-COC₂H₅、-COC₃H₇、-CO-环-C₃H₅、-COCH(CH₃)₂、-CF₃、-SH、-SCH₃、-SC₂H₅、-SC₃H₇、-S-环-C₃H₅、-SOCH₃、-SOC₂H₅、-SOC₃H₇、-SO-环-C₃H₅、-SO₂CH₃、-SO₂C₂H₅、-SO₂C₃H₇、-SO₂-环-C₃H₅、-NH₂、-NHCH₃、-NHC₂H₅、-NHC₃H₇、-NH-环-C₃H₅、-N(CH₃)₂、-N(C₂H₅)₂、-N(C₃H₇)₂、-N(环-C₃H₅)₂、-N[CH(CH₃)₂]2-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-CH(CH₃)₂、-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C₂H₅、-C(CH₃)₃、-C₅H₁₁、-CH(CH₃)-C₃H₇、-CH₂-CH(CH₃)-C₂H₅、-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₂-C₂H₅、-CH₂-C(CH₃)₃、-CH(C₂H₅)₂、-C₂H₄-CH(CH₃)₂、-C₆H₁₃、-C₃H₆-CH(CH₃)₂、-C₂H₄-CH(CH₃)-C₂H₅、-CH(CH₃)-C₄H₉、-CH₂-CH(CH₃)-C₃H₇、-C₂H₄-C(CH₃)₃、-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-C₂H₅、-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂、-CH₂-C(CH₃)₂-C₂H₅、-C(CH₃)₂-C₃H₇、-C(CH₃)₂-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)-C(CH₃)₃、C₇-C₁₀烷基、经取代C₁-C₁₀烷基、烷基芳基、芳基烷基、O-C₁-C₁₀烷基、O-芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、经取代硅烷基、RNA离去基团、报导基团、插入子、用于改进寡核苷酸的药物动力学和/或药效特性的基团或具有相似特性的取代基。去氧核苷酸碱基也为优选的。

也可以在核苷酸的其他位置处进行相似修饰，尤其是3′末端核苷酸上或2-5′连接寡核苷酸中糖的3′位，或者5′末端核苷酸的5′位。

优选修饰可以由以下结构片段表示：

其中

R表示2′位的任何上述取代基，且尤其是

-H、-F、-OH、-NH₂、-OCH₃、-OCH₂CH₂OCH₃，

X和X′相互独立地为-O-、-NH-、-S-、-CH₂-且

Y表示-O^-、-S^-、-N(CH₃)₂、-OCH₃、-SCH₃。

更为优选的是其中X和X′表示氧且Y表示硫的变体。

此外，纯非对映异构寡核苷酸或其模拟物或变体为优选的。尤其优选的为Sp-和Rp-非对映异构体：

Rp非对映异构体 Sp非对映异构体

最为优选的也为序列SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 93，且尤其是SEQ IDNO 3，其中存在本文所揭露的修饰中的一个或一个以上。优选的为主链中的硫逐磷酸酯部分或完全硫逐磷酸酯主链，且在所述硫逐磷酸酯中，Rp和Sp非对映异构体为优选的。

本发明的寡核苷酸也可以包含核苷酸碱基取代。核苷酸碱基为四个标准核苷酸碱基腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、鸟嘌呤(C)和胞嘧啶(G)。经修饰的核苷酸碱基包含其他合成和天然核苷酸碱基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其他烷基衍生物；尿嘧啶(U)、6-羧基尿嘧啶、N⁶-甲基-腺嘌呤、5-卤代尿嘧啶、5-卤代胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-氮杂尿嘧啶、6-氮杂胞嘧啶、6-氮杂胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶；8-卤代-、8-氨基-、8-硫赶-、8-硫烷基-、8-羟基-及其他8-取代腺嘌呤和鸟嘌呤；5-卤代-、尤其是5-溴-、5-三氟甲基-及其他5-取代尿嘧啶和胞嘧啶；7-甲基鸟嘌呤；7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、3-去氮杂鸟嘌呤和3-去氮杂腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶等，其中5-甲基胞嘧啶取代为优选的，这是因为已经显示这些修饰增加核酸双螺旋稳定性。

优选的为具有SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 93中任一者的序列的变体，其中一个、两个、三个或四个核苷酸碱基经其他核苷酸碱基或经化学修饰的核苷酸碱基取代。变体应指SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 93的序列，其中例如一至四个核苷酸碱基经尿嘧啶(U)、5-卤代尿嘧啶、5-甲基-胞嘧啶和/或N⁶-甲基-腺嘌呤取代。尤其优选的为SEQ ID NO 3的变体，其中一个、两个或三个核苷酸碱基经上述部分取代。

“寡核苷酸”是指核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)或其模拟物或变体的寡聚体或聚合体。所述术语包含由天然产生的核苷酸碱基、糖和共价核苷间(主链)键组成的寡核苷酸以及具有相似功能的非天然产生部分的寡核苷酸。由于所需特性，例如增强的细胞吸收、增强的核酸靶亲合性和在核酸酶存在下增加的稳定性，因此所述经修饰或经取代寡核苷酸通常优于天然形式。虽然反义寡核苷酸为优选形式的反义化合物，但是本发明涵盖其他寡聚反义化合物，包含(但不限于)例如下文所述的寡核苷酸模拟物。根据本发明的反义化合物包括约8至约50个核苷酸碱基(即约8至约50个连接的核苷)，优选为9-42、10-36、11-32、12-30、13-28、14-26个，且最为优选的为15-25个核苷酸碱基。

尤其优选的反义化合物为反义寡核苷酸，甚至更为优选的为包括约15至约25个核苷酸碱基的反义寡核苷酸。

反义化合物包含核糖酶、外部指导序列(EGS)、寡核苷酸(寡酶)和杂交于靶核酸且抑制其表达的其他短催化性RNA或催化性寡核苷酸。

术语“盐”是指化合物(尤其是本发明的反义寡核苷酸)的生理学和/或医药学上可接受的盐。由无机碱所形成的医药学上可接受的碱加成盐是碱。合适有机和无机碱的实例为源自金属离子(例如铝)、碱金属离子(例如钠或钾)、碱土金属离子(例如钙或镁)或胺盐离子的碱或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。实例包含含水LiOH、NaOH、KOH、NH₄OH、碳酸钾、碳酸氢氨和碳酸氢钠、铵盐；一级胺、二级胺和三级胺，例如氢氧化四烷铵；较低碳数烷基胺，例如甲胺、叔丁胺、普鲁卡因(procaine)、乙醇胺；芳基烷基胺，例如二苄胺和N，N-二苄基乙二胺；较低碳数烷基哌啶，例如N-乙基哌啶；环烷基胺，例如环己胺或二环己胺；吗啉；葡糖胺；N-甲基-和N，N-二甲基葡糖胺；1-金刚烷胺；苄星(benzathine)；或衍生自例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的氨基酸的盐；或天然中性或酸性氨基酸的酰胺；氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、普鲁卡因等等。

为碱性的本发明的化合物可以与有机酸和无机酸形成医药学上可接受的盐。用于此酸加成盐形成的合适酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、对氨基水杨酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、磺酸、膦酸、高氯酸、硝酸、甲酸、丙酸、葡糖酸、乳酸、酒石酸、羟基顺丁烯二酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、亚硝酸、羟基乙磺酸、乙烯磺酸、对甲苯磺酸、萘基磺酸、磺胺酸、樟脑磺酸(camphersulfonic acid)、陶瓷酸(china acid)、扁桃酸、邻甲基扁桃酸、氢-苯磺酸、苦味酸、己二酸、D-邻甲苯基酒石酸、丙醇二酸、α-甲苯酸、(邻，间，对)-甲苯酸、萘胺磺酸及其他所属领域技术人员所熟知的矿物酸或羧酸。以普通方式通过用足量所要酸接触游离碱形式以产生盐来制备盐。

用例如稀氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢氨和碳酸氢钠水溶液的合适稀碱水溶液处理盐来再生游离碱形式。游离碱形式与其对应盐形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解性)上稍许不同，但是出于本发明的目的，所述盐另外等效于其对应游离碱形式。

或者，本发明的医药组合物含有允许转录本发明的反义寡核苷酸(例如在哺乳动物宿主中)的载体。这种载体优选为可用于基因疗法的载体。可用于基因疗法的优选载体为病毒载体，例如腺病毒、杆状病毒、疱疹病毒、牛痘，或者更为优选是RNA病毒，例如逆转录酶病毒。逆转录酶病毒载体甚至更为优选的是鼠科动物或鸟类逆转录酶病毒的衍生物。可用于本发明的所述逆转录酶病毒载体的实例为：莫洛尼鼠白血病病毒(Moloneymurine leukemia virus，MoMuLV)、哈维鼠肉瘤病毒(Harvey murine sarcomavirus，HaMuSV)、鼠类乳腺肿瘤病毒(murine mammary tumor virus，MuMTV)和劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus，RSV)。最优选地，使用非人类灵长类动物逆转录酶病毒载载体，例如长臂猿白血病病毒(gibbon ape leukemiavirus，GaLV)，从而提供相对于鼠科动物载体更为广泛的宿主范围。由于重组逆转录酶病毒有缺陷，因此需要辅助以产生感染粒子。例如，可以通过使用含有在LTR内于调控序列控制下编码逆转录酶病毒所有结构基因的质粒的辅助细胞系来提供这样的辅助。合适的辅助细胞系为所属领域技术人员所熟知。所述载体另外可以含有编码可选择标记的基因，因此可以鉴别经转导的细胞。此外，可以使其变为靶特异性的方式修饰逆转录酶病毒载体。例如，可以通过插入编码糖、糖脂或蛋白、优选为抗体的多核苷酸来实现此操作。所属领域技术人员已知产生靶特异性载体的其他方法。用于活体外或活体内基因疗法的其他合适载体和方法描述于文献中且为所属领域技术人员所知；例如参看WO 94/29469或WO 97/00957。为了达成仅靶器官(例如脑组织)内的表达，用于反义寡核苷酸转录的DNA序列可以连接于组织特异性启动子且用于基因疗法。

在寡核苷酸结构内，磷酸酯基团通常是指形成寡核苷酸的核苷间主链。RNA和DNA的正常键或主链为3′至5′磷酸二酯键。可用于本发明的优选反义化合物或变体的特殊实例包含含有经修饰主链或非天然核苷间键的寡核苷酸。具有经修饰主链的寡核苷酸包含主链中保留磷原子的寡核苷酸和主链中不具有磷原子的寡核苷酸。可以引起稳定性增加的经修饰寡核苷酸主链为所属领域技术人员所知，所述修饰优选为硫逐磷酸酯键或者一个或一个以上磷酸酯基团(磷酸基团)经膦酸酯(膦酸)基团或经硫酸酯(硫酸)基团或经磺酸酯(磺酸)基团或经亚砜替换。优选寡核苷酸模拟物是已经展示具有极佳杂交特性的寡核苷酸模拟物，且被称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主链经含有酰胺的主链、尤其是氨基乙基甘氨酸主链替换。保留核苷酸碱基，且其直接或间接结合于主链的酰胺部分的氮杂氮原子(例如参看Nielsen等人，Science 254(1991)，1497-1500)。

在本发明的上下文中，“杂交(hybridization)”意谓互补核苷或核苷酸碱基之间的氢键合，其可以为沃森-克里克(Watson-Crick)、胡格斯汀(Hoogsteen)或反向胡格斯汀氢键合。如本文所用的术语“互补(complementary)”是指两个核苷酸之间精确配对的能力。举例来说，如果寡核苷酸特定位置处的核苷酸能够与DNA或RNA分子的相同位置处的核苷酸氢键合，那么认为寡核苷酸与DNA或RNA在所述位置处相互互补。当每个分子中足量的对应位置由可以相互之间氢键合的核苷酸所占据时，寡核苷酸与DNA或RNA相互之间互补。因此，“可特异性杂交”和“互补”是用于指示足够程度的互补性或精确配对使得在寡核苷酸与DNA或RNA目标之间发生稳定及特异性结合的术语。所属领域应了解反义化合物的序列并不需要与待特异性杂交的其靶核酸100％互补。当化合物与靶DNA或RNA分子的结合干扰靶DNA或RNA的正常功能以引起效用丧失时，反义化合物可特异性杂交，且存在足够程度的互补性以避免反义化合物与非靶序列在特异性结合所需条件下(即在治疗处理的情况下)的非特异性结合。

在其他优选寡核苷酸模拟物中，糖和核苷间键(即核苷酸单元的主链)均被新颖基团所替换。保留碱单元用于与适当核酸靶化合物杂交。已经展示具有极佳杂交特性的所述寡核苷酸模拟物的实例被称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主链经含有酰胺的主链、尤其是经氨基乙基甘氨酸主链替换。保留核苷酸碱基，且其直接或间接结合于主链的酰胺部分的氮杂氮原子。

本发明寡核苷酸的另一修饰包含将一个或一个以上增强寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞吸收的部分或共轭物化学连接至寡核苷酸。所述部分包含脂质部分，例如胆固醇部分、胆酸、硫醚、己基-S-三苯甲基硫醇、硫代胆固醇、脂族链(例如十二烷二醇(dodecandiol)或十一烷基残基)、磷脂(例如双十六基-外-甘油(dihexadecyl-rac-glycerol)或三乙基铵-1，2-二-0-十六基-外-甘油-3H-膦酸盐)、聚胺或聚乙二醇链、或金刚烷乙酸(adamantine acetic acid)、棕榈基部分、或十八烷基胺或己胺基-羰基-氧基胆固醇部分。本发明也包含为嵌合化合物的反义化合物。在本发明的上下文中，“嵌合”反义化合物或“嵌合体”是含有两个或两个以上化学上不同区域的反义化合物、尤其是寡核苷酸，每个区域均由至少一个单体单元构成，即在寡核苷酸化合物的情况下为核苷酸。这些寡核苷酸通常含有至少一个区域，其中寡核苷酸经修饰以赋予寡核苷酸增加的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞吸收和/或增加的对靶核酸的结合亲合性。寡核苷酸的其他区域可以充当能够剪切RNA:DNA或RNA:RNA杂合体的酶的底物。举例来说。RNase H是剪切RNA:DNA二合体的RNA链的细胞核酸内切酶。因此，RNase H的活化引起RNA目标的剪切，进而极大地增强基因表达的寡核苷酸抑制的效率。因此，与杂交于相同靶区域的硫逐磷酸酯脱氧寡核苷酸相比，当使用嵌合寡核苷酸时，用较短寡核苷酸通常可以获得相当的结果。本发明的嵌合反义化合物可以形成为具有两个或两个以上上述寡核苷酸、经修饰寡核苷酸、寡核苷和/或寡核苷酸模拟物的复合结构。在所属领域中所述化合物也可以称为杂合体或间隙体(gapmer)。

本发明尤其涉及本文所揭露的反义寡核苷酸或其变体或模拟物用于预防治疗和治疗神经退化性病症、神经创伤、神经血管和神经炎性病症(包含感染后病症)的用途。术语“神经退化性病症和神经炎性病症”是指阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症、脑膜脑炎、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、CNS自体免疫病症、多发性硬化症(MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(包含中风)、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆、宾斯旺格病、脑白质疏松症、视网膜变性、耳蜗退化、黄斑变性、耳蜗性聋、AIDS相关性痴呆、视网膜色素变性、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(OPCD)、害羞拖拉者综合症(SDS)。

更一般而言，本发明涉及本文所揭露的反义寡核苷酸或其变体或模拟物用于治疗与TGF-R和/或TGF-R_II的上调或增强的信号传递(例如通过提高水平的TGF-β)相关的疾病的用途。反义寡核苷酸进而抑制TGF-R和/或TGF-R_II的表达。反义化合物可代替反义寡核苷酸使用，或者可与反义寡核苷酸组合使用。反义化合物是指本文所揭露的允许转录反义寡核苷酸的载体或者是指杂交于编码TGF-R或TGF-R_II的靶核酸的核酸酶、外部指导序列(EGS)、寡酶(Oligozyme)和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反义化合物抑制TGF-R或TGF-R_II的表达。因此，在所述情况下，疾病期间所存在的TGF-R和/或TGF-R_II的量减少。

本文所揭露的反义寡核苷酸和反义化合物可用于再生和功能性再连接受损神经路径且用于治疗各种神经退化性病症和神经炎性病症。

在本发明的另一优选实施例中，可用于干扰TGF-R和/或TGF-R_II的生物学活性的化合物是减少或抑制TGF-β1结合于其受体的化合物。这些化合物的优选实例为针对TGF-β受体(参看Lin等人，1992)、优选针对TGF-β受体II的(中和)抗体。术语“抗体”优选涉及基本上由具有不同抗原决定基特异性(epitopic specificity)的汇集单克隆抗体以及独特单克隆抗体制剂组成的抗体。单克隆抗体是通过所属领域技术人员所熟知的方法由例如含有TGF-R或TGF-R_II片段或对应受体的抗原制得。如本文所用的术语“抗体”(Ab)或“单克隆抗体”(Mab)意谓包含能够特异性结合蛋白的完整分子以及抗体片段(例如Fab和F(ab′)2片段)。Fab和F(ab′)2片段缺少完整抗体的Fc片段，更快地从循环中清除，并且可以具有比完整抗体较低的非特异性组织结合。(Wahl等人.，J.Nucl.Med.24：316-325(1983))。因此，这些片段以及FAB或其他免疫球蛋白表达文库的产物为优选的。此外，可用于本发明目的的抗体包含嵌合抗体、单链抗体和人源化抗体。

用于本发明的其他优选化合物为可溶性TGF-β受体。所述可溶性TGFβ受体为抗体的Fc区与TGFβ受体的细胞外域的融合蛋白。所述分子对可溶性TGF-β1具有高亲合力。因此，游离TGF-β1的浓度急剧下降。根据厂商实验手册(R&D Systems，Germany)，将编码人类TGF-βR_II的159个氨基酸残基细胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell 1992，68(4)，775-785)融合于人类IgG1的Fc区，且在小鼠骨髓瘤细胞系NSO中表达嵌合蛋白。

如本文受体的上下文中所用的术语“可溶性(soluble)”优选涉及仅包括受体细胞外域或其部分的受体片段，其仍然可以结合其天然配体，例如TGF-β1。所属领域技术人员可以根据受体的已知氨基酸序列确定这些片段，并且可以通过使用熟知方法(例如通过计算机程序(亲水性作图))来确定受体的细胞外域。在本发明的用途的尤其优选实施例中，所述可溶性TGF-β受体是TGF-β受体II。

本发明也涉及用于鉴别干扰(a)TGF-R和/或TGF-R_II的生物学活性或者TGF-R和/或TGF-R_II的表达或者(b)TGF-β1/TGF-R信号传递的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将候选化合物与包括TGF-β1和神经元前驱细胞的测试系统一起培养；和

(b)检定活性TGF受体的表达或者神经元前驱细胞的增殖；其中

(c)与不存在所述测试化合物的测试系统相比，(i)活性TGF受体表达的抑制或(ii)神经元前驱细胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候选化合物。

这些候选分子的实例包含抗体、寡核苷酸、蛋白(例如受体)或小分子。可以用已知技术理想地设计所述分子。用于筛选的所述测试系统优选包括具有相似化学和/或物理特性的物质，所述物质最优选为相同的。可以根据本发明的使用制备并鉴别的化合物可以为表达文库，例如cDNA表达文库、肽、蛋白、核酸、抗体、小有机化合物、配体、激素、肽模拟物、PNA等等。最近，WO 98/25146描述用于筛选复合体文库中具有所要特性的化合物的其他方法，所述所要特性尤其是促效、结合或拮抗多肽或其细胞受体的能力。所述文库中的复合体包括处于测试阶段的化合物、记录化合物合成中至少一步的标签和易受报导分子修饰的系链(tether)。系链的修饰用于表示复合体含有具有所要特性的化合物。可以解码标签以揭示所述化合物合成中的至少一步。举例来说，鉴别与根据本发明的TGF-R和/或TGF-R_II或编码所述分子的核酸分子相互作用的化合物的其他方法为用噬菌体显示系统活体外筛选，以及过滤结合检定或用(例如)BIAcore设备(Pharmacia)“实时”测量相互作用。可以根据本发明使用所有这些方法以鉴别干扰TGF-R和/或TGF-R_II的生物学活性或者所述受体的表达或者TGFβ1/TGF-R信号传递的化合物。

所属领域技术人员也熟知能够设计、合成和评估(例如)可以充当TGFβ受体的底物或配体的小有机化合物的模拟物。举例来说，已经描述hapalosin的D-葡萄糖模拟物展示与hapalosin在细胞毒素中拮抗多药物抗性辅助相关性蛋白中相似的效率；参看Dinh，J.Med.Chem.41(1998)，981-987。编码TGF-β1或TGF-R的基因也可以充当用于筛选抑制剂的目标。举例来说，抑制剂可以包括结合编码TGF-R、优选为TGF-R_II的基因的mRNA的蛋白，进而使mRNA的天然构象不稳定，且妨碍转录和/或翻译。此外，文献中描述鉴别核酸分子的方法，例如模拟化合物在细胞内所结合的具有经定义或未经定义靶RNA分子的结构的RNA片段，其引起细胞生长或细胞死亡的延迟；例如参看WO 98/18947及其中所引用的参考文献。这些核酸分子可以用于鉴别医药学感兴趣的未知化合物，并且用于鉴别用于治疗疾病的未知RNA目标。这些方法和组合物可以用于鉴别可用于降低TGF-β1和/或对应受体的表达水平的化合物。可以根据本发明的方法测试并鉴别的化合物可以为表达文库，例如cDNA表达文库、肽、蛋白、核酸、抗体、小有机化合物、激素、肽模拟物、PNA等等(Milner，Nature Medicine 1(1995)，879-880；Hupp，Cell 83(1995)，237-245；Gibbs，Cell 7(1994)，193-198和上文所引用的参考文献)。此外，例如可以使用(例如)用所属领域已知的靶向载体的基因的插入突变诱发来鉴别编码TGF-β1的假定调节子的基因和/或在TGF-β1上游或下游发挥作用的基因。所述化合物也可以为已知抑制剂的功能性衍生物或类似物。举例来说，所述有用化合物可以为处理因子(transacting factor)，其结合TGF-R或TGF-R_II或编码其的基因的调控序列。可以用所属领域标准方法鉴别处理因子。为了确定蛋白是自身结合于蛋白还是调控序列，可以进行标准天然胶体位移分析。为了鉴别结合于蛋白或调控序列的处理因子，蛋白或调控序列可以用作标准蛋白纯化方法中的亲合试剂，或者用作筛选表达文库的探针。也可以实现鉴别编码与TGF-R或TGF-R_II相互作用的多肽的核酸分子，例如通过使用所谓的酵母“双杂交系统”如Scofield(Science 274(1996)，2063-2065)中对TGF-β1所描述。在所述系统中，TGF-β1连接于GAL4转录因子的DNA结合域。表达此融合多肽且包括由适当启动子所驱动的lacZ报导基因的酵母菌株经表达融合于活化域的植物蛋白或其多肽的cDNA文库转化，所述适当启动子由GAL4转录因子所识别。因此，如果由所述cDNA中的一种所编码的肽能够与包括(例如)TGF-R或TGF-R_II的肽的融合肽相互作用，那么所述复合体能够指导报导基因的表达。例如，可以此方式用TGF-R或TGF-R_II和编码各受体的基因来鉴别与TGF-R或TGF-R_II相互作用的肽和蛋白。所属领域技术人员明显了解可以进一步开发这种和相似系统以鉴别抑制剂。最后，本发明涉及由上文所述方法所鉴别的化合物用于制备预防或治疗其中神经发生或神经再生具有有益作用的疾病的医药组合物的用途。以下实例更为详尽地解释本发明。

本发明也涉及在干细胞/前驱细胞群体处鉴别由TGF-R-或TGF-RII-系统调节所诱导的治疗或预防/预防治疗的作用的方法。这可能尤其有助于建立个体患者中的成功治疗，从而允许(例如)个别地给药。诊断方法包括

(a)针对TGF-R或TGF-RII且经核药物诊断学的特异性核素(碘、锝、氟18)或经钆盐、全氟化碳或其他用于核磁共振成像的稀土元素产物/顺磁性化合物/铁粒子标记的特异性抗体的全身性应用。在本文中，在不存在足够的信号杂音比的情况下，必须立刻打开表皮下层的血脑屏障；尽管此区域经高度血管化且对比度可能足够用于3 Tesla机器的可视化，但打开BBB可能为另外的帮助。这可以用静脉内高渗透性溶液(例如甘油)或用VEGF(血管内皮细胞生长因子)进行。

(b)对TGF-R或TGF-RII有特异性的寡核苷酸(与上述相同的分子)的全身性应用：其可以经如下标记：

Gd或¹¹¹In-DTPH(5′XXXXXXXXXXXXXXXXX3′-生物素)-(SA-OX 26、8D3或Ak-HIR)(其中Gd用于MRI，¹¹¹In用于放射诊断；OX 26用于小鼠实验并且靶向小鼠铁传递蛋白受体，8D3是小鼠抗大鼠铁传递蛋白受体抗体，AK-HIR是针对人类胰岛素受体的抗体)。这些化合物可以仅在具有TGF-R或TGF-RII的活性mRNA的那些细胞中杂交和信号传递。DTPH用作螯合建构剂，Ak-HIR使用胰岛素受体来使寡核苷酸在不同屏障中穿梭，在铁传递蛋白受体抗体的情况下后者用于跨膜穿梭。在这些细胞中存在有差别的杂交稳定性，其中大量的mRNA可用，且因此可以检测到显著更强的信号(SusukiT，Schlachetzki F等人，J.Nucl.Med.45：1766-1775，2004，Susuki T，Zhang Y，Zhang Y-f，Schlachetzki F，Pardridge等人，Mol.Imaging 2005，3，356-363)。

(c)对具有如(b)中相同标记的双皮质激素(doublecortin，DCX)具有特异性的寡核苷酸(与上述相同的分子)的全身性应用(参看WO2004067751)。

在医药组合物中，所述上述化合物优选与医药学上可接受的载剂组合。“医药学上可接受(pharmaceutically acceptable)”意谓涵盖任何载剂，其不干扰活性成分的生物学活性的效率，且对所投药的宿主无毒性。合适医药载剂的实例为所属技术领域所熟知，且包含磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液(例如油/水乳液)、各种类型的湿润剂、无菌溶液等。可以用普通方法调配所述载剂，且可以有效剂量对受检者投药活性化合物。“有效剂量”是指足以影响疾病进程和严重性从而引起所述病理的减少或缓和的活性成分的量。可以用所属领域技术人员所已知的方法确定可用于治疗和/或预防这些疾病或病症的“有效剂量”。可以通过不同方式实现合适组合物的投药，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或皮内投药。当然，投药途径视疗法的种类和医药组合物中所含化合物的种类而定。此外，本发明的化合物可以与脂质体、复合物形成剂、受体靶向分子、溶剂、防腐剂和/或稀释剂混合并一起投药。

优选的为输注溶液或固体基质形式的用于活性成分连续释放的医药制剂，其尤其是用于至少一种反义寡核苷酸或其变体或模拟物的连续释放。更为优选的是适于向大脑中局部投药的溶液或固体基质形式的医药制剂。

可以通过主治医师及其他临床因素确定给药方案。如医学领域所熟知，任何一名患者的剂量视许多因素而定，包含患者的体形、体表面积、年龄、性别、所投药的特定化合物、投药时间和途径、疗法种类、一般健康状况和同时投药的其他药物。

本发明涉及包括至少一种如上文所揭露的寡核苷酸、其变体或模拟物的医药制剂。代替或除所述至少一种反义寡核苷酸之外，可以存在至少一种反义化合物。反义化合物是指允许转录反义寡核苷酸、尤其是一种本文所揭露的反义寡核苷酸的载体或者是指杂交于编码TGF-R或TGF-R_II的靶核酸的核酸酶、外部指导序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸。所述反义化合物抑制TGF-R或TGF-R_II的表达，且优选为能够分别减少所形成TGF-R或TGF-R_II的量。

在本发明的优选实施例中，可以被预防和/或治疗的疾病为神经退化病症、CNS的神经炎性病症、急性缺血或外伤脑部缺氧脑损伤。神经退化或神经炎性病症的优选实例是阿滋海默症、帕金森氏病、库贾氏病(CJD)、库贾氏病的新变体(nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病、杭丁顿氏舞蹈症、多系统萎缩症、痴呆、前颞痴呆、运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、脊髓小脑萎缩症(SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症、脑膜脑炎、细菌性脑膜脑炎和病毒性脑膜脑炎(预防干细胞增殖的炎症后抑郁)、CNS自体免疫病症(如多发性硬化症(MS))、急性局部缺血/缺氧损伤、CNS外伤、头部外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆、宾斯旺格病、脑白质疏松症、AIDS相关性痴呆、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(PSP)、纹状体黑质变性(SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(OPCD)、害羞拖拉者综合症(SDS)、视网膜变性、黄斑变性、视网膜色素变性、耳蜗退化、耳蜗性聋。也可以处理干细胞更新的年龄依赖性减少(age dependant decrease)。

附图说明

图1：TGF-β1抑制成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞的增殖

A)成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞(NCS)培养物经各种浓度(0、5、10、50纳克/毫升)的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。B)表示TGF-β1对人类胎儿神经前驱细胞的作用。

图2：TGF-β1对NCS的作用可逆

成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞培养物经10纳克/毫升的人类重组TGF-β1处理7天。在第7天，解离细胞，通过台盼蓝排除检定来计数，并且在有或没有10纳克/毫升TGF-β1的情况下再接种经TGF-β1预处理的细胞。每7天进行一次所述程序。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。

图3：抗TGF-βRII的抗体可以减少TGF-β1对成年啮齿动物NCS的作用

成年啮齿动物NSC培养物在存在或不存在抗TGF-βRII抗体(10微克/毫升)下经10纳克/毫升的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均细胞数±SD。

图4：可溶性TGF-RII抑制TGF-β1所诱导的NSC增殖的抑制作用

成年啮齿动物NSC培养物在存在或不存在可溶性抗TGF-βRII抗体(500纳克/毫升)下经10纳克/毫升的重组人类TGF-β1处理7天。在第7天，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。数据表示为来自一式三份进行的三个实验的平均数±SD。

图5：可以用细胞分选技术分离TGF-βR_II-表达细胞

如实例1所述制备成年啮齿动物NSC。用抗TGF-bRII的抗体纯化表达TGF-bRII的细胞。约20％的NSC表达受体，并且可以用此方法富集所述细胞群体。

图6：抗TGF-βRII的反义寡核苷酸活体外抑制TGF-β1所诱导的成年神经干细胞和前驱细胞增殖的下调

表示TGF-β1所诱导的神经干细胞和前驱细胞增殖的抑制作用完全且特异性地由反义处理得以阻断。

图7：用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可拯救TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断

图7证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图7A)和亚心室区(图7B)中细胞增殖的下调。用错义寡核苷酸处理并不会阻断此作用，而反义寡核苷酸处理阻断TGF-β1作用(图7A和B)。

图8：用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断

图8证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图8A)和亚心室区(图8B)中细胞增殖的下调可以通过用TGF-βRII反义寡核苷酸处理进行预处理而得以阻止。

具体实施方式

实例

实例1

TGF-β1抑制成年啮齿动物神经干细胞和前驱细胞的增殖。

杀死成年雌性小鼠(各种品种)或Fischer-344大鼠(3-4个月大；Charles River，Germany)，移除大脑和脊髓，并置于含有4.5克/升葡萄糖(Merck，Germany)的4℃ DPBS(PAN，Germany)(DPBS/glu)中。移除上覆脑膜和血管。在无菌条件下移除海马体和室管膜区，包含来自侧脑室(SVZ)的侧壁的表皮下和心室下区。将切开的组织转移至新鲜DPBS/glu中，清洗一次，转移至皮氏培养皿(Petridish)并机械解离。用DPBS/glu清洗细胞悬浮液以洗掉过量血液，并且再悬浮于无Mg₂/Ca₂(PAA，Germany)的HBSS(PAN)中含有0.01％木瓜蛋白酶(Worthington Biochemicals，England)、0.1％分散酶II(dispase II)(Boehringer Mannheim，Mannheim，Germany)、0.01％DNase I(Worthington Biochemicals)和12.4毫摩尔/升MgSO₄的PPD溶液中，并且在室温下消化30至40分钟。每10分钟研磨细胞悬浮液。收集经解离的细胞，并再悬浮于含有2毫摩尔/升L-谷氨酰胺和0.1克/升青霉素/链霉素的无血清DMEM/F12培养基中，并且用精细研磨物清洗三次。最后将单细胞悬浮液再悬浮于补充有B27(Gibco BRL)(NB/B27)、2毫摩尔/升L-谷氨酰胺(PAN)、0.1克/升青霉素/链霉素(PAN)、2克/毫升肝素(Sigma，Taufkirchen，Germany)、20纳克/毫升bFGF-2(R&DSystems，Germany)和20纳克/毫升EGF(R&D Systems，Germany)的NB培养基(Gibco BRL，Germany)中。在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。将细胞接种于T-25培养烧瓶中，并且将培养物在37℃下含有5％CO2的培养箱中维持。在悬浮培养5至7天内单细胞开始形成球体，并且在随后几周内继续大量生长成团。每7天更换一半培养基。将第3至20代的细胞用于实验(Wachs，F.P.，S.Couillard-Despres等人，Lab Invest2003，83(7)，949-962)。神经干细胞和前驱细胞的培养物另外称为NSC。对于解离过程来说，在15毫升离心管中收集含有漂浮神经球体的培养基，并且在120相对离心力下离心5分钟。将离心小块再悬浮于200微升Accutase(Innovative Cell Technologies Inc.，由PAA配销)中，并且用吸液管研磨大约10次。随后将细胞悬浮液在37℃下培养10分钟。再次研磨经解离的球体，并且再悬浮于800微升NB/B27培养基中。在120相对离心力下离心经解离的细胞5分钟，并且再悬浮于NB/B27培养基中。在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数等分试样以确定活细胞的量。将细胞(10⁵)涂板于用于长期继代(每烧瓶含10毫升培养基)的T75培养烧瓶中的NB/B27培养基中。Accutase处理一级神经球体之后所获的细胞增殖并产生二级神经球体。涂板一级神经球体细胞之后使二级神经球体继代7至9天。与一级培养物和一级神经球体相似，二级神经球体解离之后所获得的单细胞增殖并产生三级神经球体(Wachs，F.P.，S.Couillard-Despres等人，Lab Invest 2003，83(7)，949-962)。将10⁴个NSC接种于12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中，并生长7天。接种后2小时、3天和6天通过加入各种浓度(0、2.5、5、10、50和100纳克/毫升)的重组人类转化生长因子β1(TGF-β1)(R&D Systems，Germany)来刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。TGF-β1活体外以剂量依赖性方式抑制成年神经干细胞和前驱细胞的增殖(图1A)。

在人类胎儿神经前驱细胞中观察到相似作用。在7天内，用50纳克/毫升TGF-β1处理可将细胞增殖减少至对照的约50％(图1B)。

实例2

TGF-β1对神经干细胞和前驱细胞的作用是可逆的

为了确定TGF-β1所诱导的生长抑制作用是否是可逆作用，根据实例1所述的实验方案用10纳克/毫升TGF-β1对NSC刺激7天。解离之后，在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞，并且将10⁴个经生长因子刺激的NSC再接种，并根据实例1所述的实验方案在有或没有10纳克/毫升TGF-β1的情况下进行培养。每7天进行所述解离/计数/再接种程序。如图2所示，培养3周后，与先前未经处理的细胞相比，在没有TGF-β1下生长的起始TGF-β1处理细胞的增殖速率恢复至正常。这指示TGF-β1对成年神经干细胞和前驱细胞的作用是可逆的。用TGF-β1长期培养不会进一步降低细胞增殖。

实例3

抗TGF-βR_II的抗体可以降低TGF-β1对成年啮齿动物NSC的作用

通过使用如实例1所述的Accutase来解离低代数的未经刺激7日龄神经球体。所得单细胞悬浮液用于阻断分析。以12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中10⁴个细胞的密度接种成年啮齿动物NSC。在接种后2小时和用10纳克/毫升TGF-β1刺激前1小时，向培养基中加入各种浓度的中和抗TGF-βR_II抗体(R&D Systems，Germany)。在接种后3天和6天，通过加入与第1天所进行程序相同的抗TGF-βR_II抗体和TGF-β1来再刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。令人感兴趣的是加入抗TGF-βR_II抗体自身可降低NSC的增殖。甚至在所用的最高浓度下(10微克/毫升)，抗TGF-βR_II的抗体仅能够部分抑制TGF-β1所诱导的作用(图3)。

实例4

可溶性TGF-β_II完全抑制TGF-β1所诱导的NSC增殖的抑制

根据厂商实验手册(R&D Systems，Germany)，将编码人类TGF-βR_II的159个氨基酸残基细胞外域的DNA序列(Lin等人，Cell 1992，68(4)，775-785)融合于人类IgG1的Fc区，且在小鼠骨髓瘤细胞系NSO中表达嵌合蛋白。通过使用如实例1所述的Accutase来解离低代数的未经刺激7日龄神经球体。所得单细胞悬浮液用于阻断分析。以12孔板中1毫升体积的NB/B27培养基中10⁴个细胞的密度接种成年啮齿动物NSC。在接种后2小时和用10纳克/毫升TGF-β1刺激前1小时，向培养基中加入各种浓度的生物活性可溶性重组人类TGF-βsR_II/Fc嵌合体(R&D Systems，Germany)。在接种后3天和6天，通过加入与第1天所进行程序相同的TGF-βsRII/Fc嵌合体和TGF-β1来再刺激细胞。在第7天，通过使用Accutase来解离培养物，并且在血球计中通过台盼蓝排除检定来计数活细胞。令人感兴趣的是加入TGF-βsR_II/Fc嵌合体能够以剂量依赖性方式完全阻断TGF-β1所诱导的作用(数据未展示)。通过预投药可溶性重组人类TGF-βsR_II/Fc嵌合体(可溶性TGF-βR_II)来除去细胞培养物上清液中的活性TGF-β1可明显地完全阻断成年神经干细胞和前驱细胞的TGF-β1所诱导的生长抑制(图4)。

实例5

可以用细胞分选技术分离TGF-βR_II-表达细胞。

目前的方法不允许神经干细胞和前驱细胞的快速且可信的分离和纯化。为了研究基于所定义表面标记的表达来分离纯神经干细胞和前驱细胞群体的可能性，我们通过不同技术根据TGF-βR_II的表达来分离神经干细胞和前驱细胞。能够用两种技术分离TGF-βR_II表达神经干细胞和前驱细胞 i)FACS-分选(数据未展示)，ii)MACS-分选。室温下将经解离的成年神经干细胞和前驱细胞与10微克/毫升抗TGF-R_II的一级抗体(R&D Systems，Germany)一起培养20分钟。在1个PBS清洗步骤之后，将细胞与二级抗体兔抗山羊PE(1∶500)(Dianova)一起培养。在1个PBS清洗步骤之后，根据厂商实验手册(Miltenyi Biotech，Germany)用偶合于顺磁性珠的抗PE的三级抗体染色细胞。根据厂商实验手册(Miltenyi Biotech，Germany)使用MACS-系统磁力分选细胞悬浮液，且计数分选后的阴性和阳性细胞并溶解于培养物中(图5)。大约20％的所有经分选细胞染色为TGF-βR_II阳性。

实例6

抗TGF-βRII的反义寡核苷酸活体外抑制TGF-β1所诱导的成年神经干细胞和前驱细胞增殖的下调。

如实例1中所述制备、解离并涂板细胞。随后在有或没有10纳克/毫升TGF-β1、10微摩尔/升TGF-βRII反义寡核苷酸5′-cagcccccgacccatg-3′(SEQ ID NO：3)、正义寡核苷酸5′-catgggtcgggggctg-3′或错义5′-catccccggacccgtg-3′的情况下培养细胞1周。寡核苷酸经硫逐磷酸酯修饰，且每天更换含有寡核苷酸的培养基。注意TGF-β1所诱导的神经干和前驱体增殖的抑制完全且特异地由反义(SEQ ID NO：3)处理得以阻断(图6)。

实例7

用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可拯救TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断。

所述实例证明i)TGF-β1融合对活体内神经干细胞和祖细胞增殖的作用，和ii)TGFβRII反义寡核苷酸处理对此作用的拯救。因此，设计以下实验：

TGF-β1心室内融合两周，接着TGF-β1与寡核苷酸共融合。根据1986年11月24日European Communities Council Directive(86/609/EEC)进行动物实验。将连接于渗透小型真空泵的不锈钢导管(型号2001，Alza，Stadt，Land)植入两个月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的脑内室输注。动物接收0.5微升/小时流率的重组TGF-β(泵中存在500纳克/毫升)或作为对照的人工脑脊髓液(aCSF)(各n＝8)两周。第二周之后，更换泵，并且在接下来的两周内将aCSF、TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)或TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)与硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)的组合输注至心室内。寡核苷酸为实例6中所述。在第27天，动物接收单一腹膜内注射的200毫克/千克溴-脱氧尿苷(BrdU)。第二天，动物经心脏内灌注4％多聚甲醛。处理组织以用于如所述在40微摩尔/升矢状切面的发色或表面荧光免疫检测。用配备有Spot数码照相机(Diagnostic Instrument Inc，Sterling Heights，USA)的Leica显微镜(Leica Mikroskopie und Systeme GmbH，Wetzlar，Germany)或激光共聚焦扫描显微镜(Leica TCS-NT，Bensheim，Germany)进行表面荧光分析。一级抗体为：大鼠α-BrdU 1∶250(Oxford Biotechnology，Oxford，UK)。二级抗体为：共轭于荧光素(FITC)、若丹明X(rhodamine X，RHOX)、CY5或生物素1∶500的驴α-山羊、小鼠、兔或大鼠(Jackson Immuno Research，West Grove，PA，USA)。为了计数，使用系统性和随机程序。在每个位于SVZ最低、中间和最高部分的切面的三个50微米×50微米计数框中计数BrdU阳性细胞。未计数分割计数框的最上面聚焦面(排除面)或侧部排除边界的阳性外形。将阳性外形总数乘以基准体积与取样体积的比值，以获得每个结构的BrdU阳性细胞的估计数目。计算一个大脑半球的所有外推值，并且应当乘以2以表示总大脑值。将数据表示为平均值±标准差(SD)。在TGF-β1处理组与对照组之间使用不成对、双端t检定比较(学生t检定)进行统计分析(StatView Software，Cary，NC，USA)。假定显著水平为p＜0.05。图7证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图7A)和亚心室区(图7B)中细胞增殖的下调。用错义寡核苷酸进行的处理并未阻断此作用。相反，反义寡核苷酸处理(SEQ ID NO：3)阻断TGF-β1作用(图7A和B)。

实例8

用TGF-RII特异性反义寡核苷酸活体内处理可阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的阻断。

本实例证明对TGF-βRII的反义寡核苷酸处理可以阻止TGF-β1所诱导的成年大脑中细胞增殖的下调。

将寡核苷酸心室内融合一周，接着TGF-β1与寡核苷酸共融合。根据1986年11月24日European Communities Council Directive(86/609/EEC)进行动物实验。将连接于渗透小型真空泵的不锈钢导管(型号2001，Alza，Stadt，Land)植入两个月大的雄性Fischer-344大鼠(n＝24)以用于如上文所述的脑内室输注。在第一周内动物接收硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)或aCSF，并且在第二和第三周内接收aCSF、TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)或共输注的TGF-β1(泵中存在500纳克/毫升)和硫代磷酸酯寡核苷酸(泵中存在1.64毫摩尔/升浓度)。寡核苷酸为实例6中所述。在第20天，动物接收单一腹膜内注射的200毫克/千克溴-脱氧尿苷(BrdU)。第二天，动物经心脏内灌注4％多聚甲醛。如实例7所述处理并分析组织。图8证明TGF-β1所诱导的海马体趾齿状回(图8A)和亚心室区(图8B)中细胞增殖的下调可以通过用TGF-βRII反义寡核苷酸(SEQ ID NO：3)处理进行预处理而得以阻止。

实例9

包括至少一种反义寡核苷酸的医药调配物

用于反义寡核苷酸的三个代表性含水调配物：

1.于aCSF中：148.0毫摩尔/升NaCl、3.0毫摩尔/升KCl、1.4毫摩尔/升CaCl₂、0.8毫摩尔/升MgCl₂、1.5毫摩尔/升Na₂HPO₄、0.2毫摩尔/升NaH₂PO₄(pH7.4)、100微克/毫升大鼠血清白蛋白、50微克/毫升庆大霉素(Gentamycin)

2.于0.9％NaCl中

3.于H₂O中.

序列表

<110>瑞吉恩股份有限公司

<120>用于治疗CNS病症的TGF-R信号传递抑制剂

<130>HPT-P01374WO

<140>PCT/EP2005/001298

<141>2005-02-09

<150>EP 04002846.6

<151>2004-02-09

<160>96

<170>PatentIn Ver.2.1

<210>1

<211>89014

<212>DNA

<213>智人

<400>1

CAGCCACACT GTCTTTAACT CTCAGCCCAC CCACACTGAG GAGGGTGCCT AGAGGTTCTA 60

TTTCCAAACC TTTGCATGTA TCTTAAAAAT CTCAATAAAA TGAGACCTTC CACCATCCAA 120

ACAGAGCTGA TATTCTCACT ACCAGTCCCT CTCTAATATT CCTATTTGGC TGAAAATAAG 180

TAGCTTCAAA AAGTTTTAAA AAAGAGATTA CTTGCAGCAT TAACACTTCT TTGTTGATTA 240

ACAAGTTTCC TATGGAGTTT TAAAGCTCAT ACTTTGTTCT TGTCCTTGTG GACACAAATT 300

TTCTAACTGC AAATGGGACC TTTGTGTCCC ACATTCAAAT CCTCTCTAGT AATTTCTGCA 360

AAGGTTGAGA AGGCTGGCAT GATGGAGAGA ACGGTAACCA TGAGGAAAGC TTCTTGGAGT 420

AAAGCACTCC TCTCTCCAAT GCAGAGGGTA AAACTATTAA CATATAAGCA AAAGAAACTT 480

GGGCTAACTG AGACCCTTAA AGGAGTTCCC CTTTAGTCCA ATAAAAGGCC AACTTCAAAT 540

CTTAACACCA GATAAGGTAG TCAAAATCAT ATTATATACC CAGAGAATGA CTGCTTGAAT 600

GGACATTTCT TACAAGGGAC CTTGGTTAGG TGCAGATTTA ATTCCTAGAC TGGGGTCCAG 660

GTAGGCAGTG GAAAGAGCTA ATGTTTACAG TGAGAAGTGA GGCAGCTTTG TAAGTGTCTC 720

CACACCTTCA CATTTTGTGA ACGTGGACTG GAGATAACTG AAAACCATCT GCTATCCTTA 780

CCTGGGGATC CAGATTTTCC TGCAAAATCT CCAAATATTT ATAAAGTGGC TTCACTTTTT 840

GAAACGCTGT GCTGACCAAA CAAAACATAT GTTTAGAGTG CCTGAGGTCA TAGTCCTGAC 900

AATGATAGTA TTGTGTAGTT GAAATCCTCT TCATCAGGCC AAACTGTGCT TGAGCAATCA 960

GGAGCCCAGA AAGATGGAAC CCATTGGTGT TTGTATAGAA AACTAGAAAA TCAAGTCAAG 1020

TGTAATGAAA AAGTAAACAC GATAAAGCCT AGAGTGAGAA TTTGCTCCTT TTTAGAAAAG 1080

GATGAAGGCT GGGAGCAGAG AATAGTAACA TAAGTGCAGG GGAAAGATGA AAAAAAGAAC 1140

AATTTTTCAT TAGTAGATGG TGGGGCAATC GCATGGATGG GGACATCTGT TCTGATTTTT 1200

CTGCAACCCA TGAAGGTAAA AAGTGGGGTT CAAAACATTC AAGGTATTAA AGATGGGGTA 1260

GAGTTTCTAA ACTAGGTTGA GGGAGAGTTT CTAAACTAGC CCCCCAGATT TGGGGCTTGG 1320

AGCTTAAATG AAAAGTCCAG GAGAAATAAG GGCACACAGG AACCCCGGGA ACACTGGTCC 1380

TCAAACAGTG CCACTGTACT TAGTTCCATG GCCAGAAGAG AAGTGCTAGG CAGGGAATGA 1440

TTATTTTGCA AAAGCAAGTG CAATGTGGTC ATAGCTGGCT GTGAGACATG GAGCCTCTTT 1500

CCTCATGCAA AGTTCACTGT TTTACAGTCA GAGAACCACT GCATGTGTGA TTGTCAAATG 1560

CTAATGCTGT CATGGGTCCC TTCCTTCTCT GCTTGGTTCT GGAGTTCTCC AATAAAACCA 1620

ATTTCCTGGG AATATTTGAT GTTTTTCCTT GTCTCTTTTC AAGGTATGGC TATATATATA 1680

GAGCTATAGA CATATATAGA TATATATATA TATATATAAA ACATAGCTAT TCATATTTAT 1740

ATACAGGCAT TAATAAAGTG CAAATGTTAT TGGCTATTGT AAAAATCAAT CTCATTTCCT 1800

GAGGAAGTGC TAACACAGCT TATCCTATGA CAATGTCAAA GGCATAGAAT GCTCTATGTC 1860

ACCCACTCCC TGCTGCTGTT GTTTCTGCTT ATCCCCACAG CTTACAGGGA GGGGAGTGAC 1920

CCCCTTGGTT TTCCAGGAAG CATCAGTTCA GGGGCAGCTT CCTGCTGCCT CTGTTCTTTG 1980

GTGAGAGGGG CAGCCTCTTT GGACATGGCC CAGCCTGCCC CAGAAGAGCT ATTTGGTAGT 2040

GTTTAGGGAG CCGTCTTCAG GAATCTTCTC CTCCGAGCAG CTCCTCCCCG AGAGCCTGTC 2100

CAGATGCTCC AGCTCACTGA AGCGTTCTGC CACACACTGG GCTGTGAGAC GGGCCTCTGG 2160

GTCGTGGTCC CAGCACTCAG TCAACGTCTC ACACACCATC TGGATGCCCT GTAGCGGGAA 2220

AGAGATCCAA AGGGCACCAT GAGTTGGTGG GCTCCGCGGA AGGCAAGGTG GCCTGCTGAC 2280

CTTGTTGCTA TAGTGAGTGC AAGCAGGGTC CAAAAGTGCC TGTGCATTTA ACATGTGCTG 2340

ACTGAGTGCC TGCTGCTGCA GGCCAGCCAG TTCCATGTGG AAAGGGTGGT GGGGGGTTTG 2400

TGCTGGTGGC AGCTGTGCTC AAAACCTACC ATACTTTTTG GCTCTGGTGC TATCTGATCA 2460

CAATAGGTCC TGACAGCACA ATGATCCTCT GCTGGGCTTC TGGGGTACAC TAACACTCCC 2520

AACACCTGAA AATTCCCCAT GTAGTGGCCC TTAATATCAT TTCAACACCT TTCTATTTAG 2580

AGAAGTTCTC GCTTCACAGC AAAATTGAGT GGAAAGTACA GAGAGTTTTC ACAAAACCCC 2640

TTCCCCATAA AGGCACAGCC TTCTCCACCT TGACATCATG CATGCATCTA TGAGGTACAT 2700

TTGTTATAAC TGATGAACTA ACACTGACGT ATCATTATCA ATCAAATTCA TAGTTTACAT 2760

TAGGGTTCAC TCTTGGTGTT GTATATTCCA GGGGTTTTGA CAAATGTATA ATGACATGTA 2820

TCTACCATTA TAGTATCATG CGGAATAGTT TCTCTGCCCC TCAAATTCCC TGCATTCCAC 2880

TTATTCATCC CTCCCTCCAT TCCCCTAAAT TTCTGGCAGC CACTGATTTT GTACTGTCTC 2940

TGTAGTTTTT GCCTTTTCCA GAGTGTCATA TAGTTGGGTC ATATACACTG TTCTATTTTA 3000

ACAGGGCTGA TTACCCCCGT CAGAATTGTA TGCAGGCATT AGCATGGTTT CATTTTCTAT 3060

AGGCCACACA TTTTGTAGAG TGATTCAGTA GCAGCTTCTA CGAGCTGCCA AGGATGACCT 3120

CTGGGATGCT CCATTCCTCT CCAACAACAT TGGGTTGAAC CCTGTGAAAC AGCTGCCTAT 3180

GTGGGTCAGG CATGCTTAAC TCTATGCCAT TTCCTAGGGT TCACCCTAAC CGAATCAAGC 3240

TCCCATCCAA GGAGACCATC CAGGAGATCC TGCCCAGGAA GGTGGCAAGA GTTTTCTCTC 3300

ACTGGCTTAA TTTTTATTTT GCATTGCAAA TATTTTTGTT ATCATTTCAA ATCCTTTTTG 3360

GAAATAAAGC AGGCAGGAGT TAAGTAAATG GTCTGATAGG TGGAAATAGA GTGTGCTCCT 3420

CCCAATTGTA AGATCAACAT TGCTAATGGG ATCCCTCACA CAGGTGGCTG GGAGTGGGAT 3480

GGATAAATCT CAAAACTACC TGGGAGAGCT GGCACTTTTT CTACTTGTTT TCTAATACCA 3540

ACAACTTTCC AAACACACCT AGGAGCCTAT CTCTCCCTCC CCACCCGATG AGTTCATGAT 3600

GTTAAATTAA TTGCATAATT CACCTAATTG ACAGTATTGA CAGATGGCCC TGTTAAGAGT 3660

AGAGTGCTAT TGTTGGTACA CAAGTAACAT TTATTTTATT CTGGCACTGT AATTACAGGC 3720

AGTAAATTAA ATTAAATATT AAGCATTAAC TTGAAATCAA TAGGGCAACA AATCTCATTA 3780

TGAGAAAAAA TGTATTATGC AAATTCTTTT CAGAATTTTA TCATCATGAA TAATGGCTTC 3840

ATTACGAGAA CTATACAGCA GAGGAGGCAA CAGAGTTTGA AAGAAACATA ACACTCCAGC 3900

ACATTCTGAT TTCAGAATTT ATGCAAAATA TTCTTACAGT TTTAGTGTCA AAGAGGATTT 3960

GCTCAAAACT CCAGAGAAGC CTGTGACCCA CCACAGCCTG GTTCCCCCTC GCCAACCTCC 4020

TCGGACTTTA TTAAGGTCTG TCTGCTGAAG TGGCTCTGGG CCAGGACTGG CACAGACCAG 4080

ACTTCCTGCT CCATTTGTCT TCCCGATTGT GCCTGATTTG TTGTTTCTGT TTCTTATCTG 4140

AATTTGCCTT GCCCTTAGGG AAACCAACAA CTTAGCCTCG GCCTTCATGG TTGAGGGAAT 4200

TCATCCAAAA GAGGCAATAA AAGGTTTTAG TCAGTAGAAA GAACAGTCTT CTCAGTGAGA 4260

TAGGGCCACA CTGTTCTCTC TCATTCTTCA CTAAGGGCTC CTTCCTGGGT GTGTCAGACA 4320

TATAGCTGGT TCTGACTCAC TCACAACCTA TCGTTTTCTT TTTTCTCTGA CCATTGCCCT 4380

CATCAAAGTG CCCCCAAACA AACAATTTGG ATCAGCCTCT TTATGAGTCC AGAATGACTG 4440

CCCTGCTATG GACAGCCTTA GCTAGCATTT CTTAACAAGG AAAAATAAGA GGCCATTAGG 4500

ATGTTCCCAA CAGACAGATT TCTCGTTCCT TCCAGGGCAT TCTCCTCTTC TTTGCTTTCC 4560

TTAATTCCAG AGTGAGGAGT CGGTCTCCTC TTTCCCACGC GTGCTCACTC AGGCCTCTCC 4620

CAAGTCTGTG AGCACAGCCT GCAAACACCT GTACACAGCC TTCTGCATGC CACAGTCACT 4680

TCTCACTACA GCTGCCTGAC AAACCCTGCT TGTTTTGCAT CTGCTAAGTA TTTCCTTATG 4740

GAGCTGAAGA TTCCCAGAAG AAAACATTTG GAATCCAGAG GGAATCAAAT ATAAACTCCT 4800

GACGTGAAGG CCCAGGAGTA AGTAGCAGAG GCTGCAAACA AAATGTTTTA ACCCAGGACC 4860

AAGGGGGCTT GGAAAATGTG GCAAATGTCC TCCGAATGGC TATTTGTGAA CTCTCAGAGT 4920

ACATATCAGC TGGTTGGAGC CTATAATAAT TGGGTTATCC ACTGTATTGA AATTTGCTTT 4980

ATAAACAAAA TTTAACAGGG CCATAGAACA CAATGGGACC TTCCCTCAGA TTTAAGCTCA 5040

ATATTCCAGA ATTCTCTGCC ACCTAAGAGG CAACTTGGTT GAATCTTACT GACCTTTGTA 5100

AACACTCACT CCTTACCTGG TGGTTGAGCC AGAAGCTGGG AATTTCTGGT CGCCCTCGAT 5160

CTCTCAACAC GTTGTCCTTC ATGCTTTCGA CACAGGGGTG CTCCCGCACC TTGGAACCAA 5220

ATGGAGGCTC ATAATCTTTT ACTTCTGTGA AGAAAGCCAG CAAACACAGG GTCACTGAGA 5280

ATGGCATGTG CAGCCAAAGG AAATGAGCAT GGTGAGATGC CTGGCTGGGG AGCATGAAGC 5340

ACTAAGTAAC AAATACATAC GTAATTACTC TAAGAGCAAA TTTTAATAAT AATGGCTAAG 5400

ATAAGAAGGA AGGAGTGGTT GGGGAAGGGC TAGAGAAGTA TTCAATAAAT GATTGTTGAG 5460

TACTTAAAAT GTGCTAGGTG TTATGCTGGG GGACACAGTG GACAACAAGA TAGAGAGGGT 5520

CACGGAGCTT AGGTTTTAAC ACAGGCATTT TCTACAGGGG GATATTGCAG CAAAAGGGTG 5580

AAACTGGTTC TTGGGAAGTG GAAAAATCTT ATGTATTACA ATGGTTTGTG AGCCTCCAAA 5640

GGCCCAGAGT ATACAAAGAG ATTTAAAATG TGGTATTAAA TTTCATGTAG GTATTGAGGC 5700

ATAAAAAGGA ATGAAACTCT GGCACATGCT ACAACATGGA TGAATCTTGA AGACATTATG 5760

CTAAGTGAAA TAAGCCAGAC ACAAAAGGAC AAATATTGTA TCATTCCACT TGTATGAAGT 5820

ACCTTGTACA GGTATATTCA GAGACAGTAT AATGGTGGTT GTCCAGGGGG CAACCTGGGA 5880

GGAAAGGGTA GGAAAAGTTA TCCTTTAAGG GGTAAAGAAT TTCAGTTGAG CAAATTTCAG 5940

TACAGAAAAA TGAATAATGG TGATGGTTGT AGAGCACTGC GAAGGTACTT AATGCCAGTA 6000

AACTGTACAC TTAAAAATGG TTAAGATGGT ACATTTTATA TTATGCCTAT TTTGCTACAG 6060

AAAAACATCA TGGAGAGTAG TGTTTAGAAA AAAAGTTGTC TACAGGCCAG GTGCTGTGGC 6120

TCATGTGTGT AATCCCAGCA CTTTAGGAGG CTGAAGGAGG ATATCTTGAC TCCGGGAGTT 6180

TGAGACCAAC CTGGGCAACA TAGCGAGATC CTCTATCTAT ACAAAATAAA AAACAAAACA 6240

AGCAAACAAA AAAAGTTGTT TAAAAAGGCT CCTTACGATA TCACTGATTT TAAAAAAGGT 6300

TGAGAAATGC TGTTTTAGTG GGAAGACAGA GGGGACAGAT TAACAACATC AACAAAATTT 6360

TAAAACGATA ATTTTCCTCT GATGGTATAT TCAATAAAGA AAATGATAAA GGAGGAGGTA 6420

ACCCTTCACC GGGGCCTCAG GCTTCAACTA AGGTCAAATT CTTTATAAAA ACTTCCTTGA 6480

ACATCCTTAG GGTCAATCTT GGTTAGATAT CCTGGGCAGG GCTCTATTCG TGCATATACC 6540

ATATTTTATT TAATATATTC ACCTGCTTAT TTTTCTCACC TAACTGGACT GTGAGCATTT 6600

GGGTGCAAGT TGAGTCCCTT TCTCATTCTT GTATTCTTGG TGCCAATTGC AAGGGTCTCC 6660

CATGCCAACA GGCTGTCAAC AAATGCTTTG TTGAGTGAGT GAATGAATGA ATGAATGAAT 6720

GAATCTTAGA TTCTCTCCAA AGTGGCAGTG CATAAACTCT GGCCAAACAT TAAAACAAAA 6780

CACCAATTTA AATGAGCAGA TTAATATAGT GTAAACAGAG CACAGGACAC TTAAAAAGAT 6840

AGAAAACATC CCAGTACTAA AACATGCCTG GGCTGAAAGG AGAGATTGGG CTGGATTCAA 6900

CACTGTTCTC CAAAGTAAGT AGGATCTTTG GCCTTTAGCT TCAAAATAAT CTTATTTAAT 6960

GAGTAAAACT TTCAATACAT TTGCACTTCT AGGTAACGAA TTGAAGAAGC TTTCATGGCA 7020

AGATGACATT TTGAAAAGGG ACGGCTTGTT TTTGTTCTTT GTTCATTTGC TTTTTTCCCC 7080

TTTTCCAGAA CTCTACTTGA ATATTTATCT TTTTCAGCTT CACCAAATAG TAGAGCTGCC 7140

AGGATATTTT CTTTTTTATA GTTTTAAATA CAGGGGAATT TGGGATGAAG GCCTCCCATC 7200

ACATTAAGAC AAACCACAAA CTATCCTCCT GTGTGTCATG CTTTTTGCCT CAAAGGACCC 7260

AAGCATTTAA TCCACATTGC TCTTGGGTGA GATCTGAATT GTGATTTGCA TAGCATTTAT 7320

ACTCTTATTT TTTTCTTTCA TTCCTTATCT TCAACCAGAC TGTAAATGCC TAAGGCACAA 7380

GGCAGTGGCT GAATTTGGTG TCTTTCACTT ATCTGCTCAG TGCCTAAAAT CGTGCCTTAT 7440

ACGTAGTAAG AATTTAATAA ATATGAGTTC GGTTGAATTC AAGCAAAAGA GAAAACTGAG 7500

AATCAGATCT GGTTCCCAGT AAGTGTTTAC TCTCATGTAC TTCTTCTCTT CTATAAAATG 7560

AATATACTGA ACTGAGCTAC CTCCATGTTC CTCTTCAGAT TTATCTTGTA ATCCAATCTA 7620

ATCAAATATG ATGCCCCCTT GGTACCATAC CTTGAGATAT ATGTACTACC ATATAATAGT 7680

AAAGGATAGG ATTTGTATAT GATATAAATT GTTCCTTAGA TAAGGTACAG TCCACAGACC 7740

TTCCATCTTC AATTGTTTTG GCTTATGTAG CAGCTGCAGT TGGTGCCTGC CAAGGTCCCC 7800

TTGACCAAGC TAGGGCCAGC AGCCTACAGC TGCCACAGGT GTTGGCTCAT AAGGGCTCAC 7860

ACCTTCACCC TTTTCTGGGG GATTGTCCTT GGCCAATGGG AGTTGCCTAT CCTAGAGATT 7920

CGTGGACATG ACCGCCTTAC TCTCAGAGGC AGCGTATAGC CGATGACAAA TTAATGTTGA 7980

AGTTTAACAG TCCAATTCTC TTGGCTCTTG GTGGGTAACT ATGGTGCAAT TCACACTCTC 8040

CAGAGCTTCC AGTGAGATCA AGCTGAGGTT AGACCTCTCT TGAAATACAA GTTCACTTAA 8100

CTCCTTCCAT GCCTCTTCCT GCTTCTCTTA CTTCCTTCTC ATGAGAGCTT ATCCTCAATA 8160

AATCATTGCA CAAAAGTGTG TCAGACTCCA CTTCTAGTAA AGCTGGCCCA ACACAGCCGC 8220

CAAGGAAGTG CTTTCTCCTC TCTCCCTAGG CCTTTGTCTC AGTGAATCTG CACAATCTGA 8280

CTGTAGCTGC AAAGCTACCC TGGGGAAGCC TTGATGTAGC CCCTTCTTGT GAAGGTGAAA 8340

TTACTAAACC AGGAAGAACA TTCTGAATCT CACATTGTAT TACCGTTACT CTGATGAAAC 8400

TCCTTTACCT TTCTAGAAAG CTTTCATGCT TTTTCCTTTC TACCAAGCAT TTCAGAGAGT 8460

TCTTTCTCCT CTGACTATCA ACAACAATCC CTATACTCAT GGTCAGAAGT GACAGAGGAG 8520

GACATGACCA ACATCAGAGG AGGAAAATGT TGGGATCAGA ATAAACCCCA GCTGTCAATC 8580

TCATGGCTGA TAGTCCTTGA GAACAAAGAC AAAGTCTTTG TCCTTGAGAC TATAAACGCA 8640

GACCCAATTC ATTCCAAGTC CTAATCTTCC TAGTTACAAA CACTACACAA TTTATTGTAA 8700

TTTTTTTTAT AGGTACTCTG TGGATCAAAG CAAGTTTCCA TGGGGAATGA GAGAAGATGG 8760

CATTGGGCAT ATTTTTACTT AAAGAAAAAT TAATGAATGC TATTTTAGAA AGGAAGACAA 8820

AGGCAATAAT CCCTTCCCAA AACAAACAGA CTTATAAATA GGTTACTTCC TACTTTTCCT 8880

AAAATCTTGG AAAGTTGTGA GACTCCCTAA TATTCCCAAG GGATACAAGG CCTGCTTCCC 8940

ATCTTCGACT TATGGGTAAT TTCACAAGGA AGGGAGGTCA CGGGTAGTCT GAAAGGTGCT 9000

GGCAAAAGGA CTGGCTCCTT GTGCCCCACT GGGAGAATTT ATGACTCTTC TGCCTCCTCC 9060

TAAGCTTAAA ATAGACAAGT CTGGGGAGGG AGGATCATCA TTTGACCTAA ACTGTCATAC 9120

TCTAATCCTT TAATATTAGT TTTTCAGATT AGGAGTACGG ATGGGGATCT GCAGTGTGTG 9180

CATGATTTAG GCTGACCTTT CTTTAACTTC TGAAAAATGT CCTATTTATG TAACATAGAT 9240

TTTCCAAAAC AGCTAAATGC ATGTTTGCTT TTTTCTTTCT AATTATGGAT TTTTGCAATT 9300

CTTCTTTCTT TACCCTTCTC TCTCATTTTG GACATCCTAC TCCCAACCTC CATTTTTTTT 9360

TTTCTCATGC CCTGCAATGT GTAGGAAGAT GGTTTAATGT TTGGCAGTGT GTATACATGT 9420

GCCTCTCAGT TAACATCTTT GATATTCAAT TGCAGCGATC AGGCAACATT GCTCATTTTT 9480

CCTACTATGG CCATTAAGGC AATGCCATTC TCAGGGCCTC CATTAGGACT TGTAGGATGA 9540

CCATGTAACA TGGAGGCCAG TCCCTCCTGG AGGGCATTTC TTAATTGCTC CTCAGTTCTA 9600

AGTGTCCCTC AGAATGCCTC AGATATTTGC TTTGACTCAG CAGAAGAAGG GAAGATCGTG 9660

GCCAGAGATA GCCTGAACCC TGCGAGAGGA GGTTAGAAAG CAGAAAGCCC TCTGCCAGCC 9720

AGGTGGGTAC CAATGGTCGT TCCTAGGATG AGACCTCATG TAACAGAGCC CAGGCAGTCC 9780

TGGGGAACTG GACAGAGCTG GTGATTGGCA ACAAGTTGAT GGCCTGAGAC CTTTGACACT 9840

CCCAACTTTT TCCCCAGGGT TTCAGGCAGC TGGAGACTGG GATGTTTAAT CCACTTTGGC 9900

AAAATCTTTG GGTCCAAACT GTGTATCTTA TTTATTTTTC ATGATGGTGC TTAAAATATT 9960

TTTATTTTGG AAAATGCATG TGATTAAAAC TATGAAATGA CTAAACAAAT ATGTATAAAG 10020

AAATGTAAAT CTCTCCCCAA CTCCTAACCA CTGTTTCTTT CACAAAAGTG GCTTAGGTGG 10080

AATAGTGAGA TTAAAAGTGA TTAAAATTTT TCCCTTATTA CTTGCAAATG AGCACTTCTC 10140

AATCAATTTT TTATAAAAGC CCAGATGTTT TGCCCTCAAT TCATTGGGAA TAAAGGCTTT 10200

GGTAAAATAC AGTAGAAATG AATTACAAGA AAAATGAATC CCACTTGAGT GTTGTGGCAA 10260

CATCAAACTG CTATTAAAGG CACAAAACAC ATCTTGGTTT CTGTCCTTAT ATTGCAAATC 10320

TGTAACAGAG AGTTTGAGGA CCAGCACCTG CCAAAGACCA CACTTGGAGC AACATTGCCC 10380

TAAATGCTTC TTAAGGAATG TGAGATGCAT TTTGACACAG GAAAAAAGAG CACAAGTTAT 10440

TAAACATATT TTAAGGGTTT CAAATGAGTC AGACAAAGAA TATTGAAAAG GTCTTCAGAG 10500

ACGGGATCCA ACATCCTCAT TTTACAGTTG AGAAAACTGA GGCCCAAATA GTACACTGGA 10560

TTCCAGGAAG AGCATTTAGA ATTGTGCACT TTATTACTGT TACTCTGAAG AAATTTGCCT 10620

TTGCCTTTTT AGGAAGCTTT CATGCTTGCT CATCTCTGCC AAGCATTGCA GAGATTTCTC 10680

CCCTAACCAG AGCAAGTACA GCTGGGGCAG TCCCTGGTAT GAACATGCCC TTCCCAAATG 10740

TGACAAGTGT GTCCCTCCCT GCCTTGATGG GGCCCTCCTC AGCATACAAC CTTGAGAAGG 10800

GGAACCTTAT GGGATCTGCT GGGTGGTTGT TATTTGTAAT TTCTAAGCCA GCTATGCAAA 10860

AAAACAATTA CAAAGAGCAG CCCTCTCCTT AGCTGGTATT ATTTACCCAC ATTAAACCCA 10920

AACACTTGTC CTTTCTGGGT TTAGGGAAGT AGATGTGACT GGTGGTGGAG GTGAGGTAAG 10980

GATGAGAATC TCATTTTAGC TACAGGCATC AGATTGGGGC ATAGTTGGCA ATAGAATTAA 11040

TGCAGTTCCT CTTTGCACAT TTGATCAAAT GATGCTTGAC CTTGGGCCTC TCTCTTGTGA 11100

AGAACTGCAT AAAAAGCAAG TTCAGGAGTG TGTGGGCTGA GTCCAGAGAA AATGTTACAC 11160

CTGGCTAACC TATAACAAGA ACCACCTTTT TAAAAAAAAT TGGAATTGCC TCTAAGAGAA 11220

AAAGCGAAGG CTTAGAGAGT ATGACTGAGT TTAGCACTTC AAAAGTGGAA GAGCTAACAA 11280

TATGCATTGT AAGTATTATT TGTTGTTTTT GCCCTGACTC CTTTAAAAAG TAGATATGAG 11340

GACTTAGAAA AGAGATGCCA AGAGTTTGTG CCTCACTTCC TATATCCACA AAATAAGAAT 11400

AGTCACATAT GCCCCCTACA ATTATTCAGT GTGATGCTGC AGGGCCAGCT GCACCGCCAC 11460

CTCCCAACCC CATTGCACTG GCTCTTCCGG TTAGGCTGGC CCAACTCCAG GAGGAACAGG 11520

CAGAAGGGCT GGAGTGAACC CTCCCAGCTC GGCCTGGAGC AGCCCTCCAG CAAACTGATG 11580

GGAATTGGAA AGATAAAACA CCCAGCTTCC TTTGAGTCAG GTGGTATGAC ACTGAGGTGT 11640

GTGTTCTGCT CGTAGTTATA CTCCAGTTGC CCATGGTGGT AACCCACTTG ATAAGATATC 11700

CTTTACTGGT TTCCTTCCCT TTCCTGACTC ATTTCCTCAT TCTCTTACTG GCATTTCCTG 11760

CAATCTCTTC CCAAATAAAC TACTAGTACT CAAATTCTTG TTCCAGGGTT GGAGGCACTC 11820

CACCCAAGAC ATATGCCTAC ACAGCAGAAT TAGTTCATCA AACCAAGTCT TTGTCTCACC 11880

CTCAGACTGT TTCTGAAGCC AGACAGACGG GGCTGAACAC CTCAGAATTT CCCTGAGTGC 11940

CTCAAACGGC ATCTTTTCTA AAAAACCTCT TTATTTCACT GCTTGAGAAC GACTTTCTCT 12000

TACTTCCATC TCCCTCCCGC CACCTCTCTC TGCAGTCTTT TCACTGATGG AAGCCACCCG 12060

CAACCGCCCG GCCCTCGCAG CTTCTTTTAA TTTGTCTCAA AAGGCTCTTA AGAGAAAACT 12120

ACGCTTGCCT GTCTCTTCCC AGTTCCACAA CCCTCAGAGG GCAGGTCTCT GGGACAGCAA 12180

TGGTATTCCT CGGAAAGTCA GCATCTGGTG CACAGCTGCT GTTTTGACTG TAGTCCCAAT 12240

GTAACAGGGC AGCAAAGTTG TTGATGGTTT TCCCCAAAGC AGTACCCCCG AGTTTTCATA 12300

TCTGCTTTCC AGACTGTGCT CCCTTGAAAT CCAGGAAAAT GAAGCGTTTC AATCCTGGTC 12360

TCTCCTCAGC CGTCTCTCCA ACGCCTCCTT TTTTTCTGTC TCTTTCTTCC CCCAGCCCCT 12420

TCCCTTTCTT TTTGGTTCAT TTGCACTTTT TTTTTTTTTT TTTTTTTCAT CTCACAAGGC 12480

TGCAGCAACT TGACAATACA CTAAGGAGCC CTTCTTGGAG TTGTGTTGCT CCTCATTAAA 12540

TACTTGTTCA GCTGGCTGCT ACGTGTCAGC TTCTATTCAA AGGCCTAAAT GCTAGGGATG 12600

TGGAAGTCAG TGTGCTTGCA GGCCAGTTTG GCTGGGGATG ACGAGAGTAT TTTGCCTGCT 12660

GTGTTCACCA AAGGGGGCCC TGAACAGGAC CGCCTTCACC CGCCTTCACC CGCCTTCCAC 12720

ACAACACACA AACACTTGTA TGAACACCAA ACAGACTGAA AGCCTGGGAC AGAGATTTCT 12780

TTGTAAAAGA GAAGCCATCT CCAGTTCTGT CCTTGCTGAA TGGCGATTTC ATGAAGCTTT 12840

TTCTCCTTTT TCGTAGAACA GTAACACACC AATCACCTCC TCTTGTCTTG TTCTTACTTC 12900

AAACAATTCT GAAAGATTTG TTTTCTTTTT TTTTTCTTTT GTATTCTTTC AGAGGATTAA 12960

AATGTCTGAA ATGACAGCCT CTTTCATTAT CTATCCCCCA AGTCTATTTT TCTTTCTAAA 13020

ATCATCCCAC CCACCCCACC CAACTCCAAC ATTATATTAC ATAATCTCTT TGTTCATTAC 13080

CTGTCCCTAA AATACTGGCT CTTCACTAGA CTTCCTGTCT CTCAAAGAAA GACACTGCTT 13140

TTTAAACTGC TGTATCCCTG GCATTTTAAA CAATGCCTGC GACACAATAG GTACTCAATA 13200

AATACTTTTT GAGTGAATGA ATGAATAAAT ATATCTTTAG GGAAATAAAG ATAAAACAGT 13260

TATCTCAAAT TTTAAGGTAT CAATACTGTG ACCTGCTACA CAAATTAACA GCCTTGGATT 13320

CTGTTAACAG GGATTCACCC AGAGAAGTGA GGCCATCACT GAATGTTCCT CAAACATGTG 13380

ATTGTCTCCT CAGCTTCTGC TGGAAGGCTT CATATCTACT GCCAGGATGC ACAGAGTAGC 13440

TCTGACTATC GTATCCATAC TGATCATAGG AATCATAGCT ACTATTTTTT TTGGGGGGCG 13500

GGGGGGATGG AGTCTCGCTC TGTCGCCCAG GCTAGAGTGC AGTGGCACGA TCTCAGCTCA 13560

CTGCAACCTC CGCCTCCCGG GTTCAAGCAA TTCTCTGCCT CAGCCTCTTG AGTAGCTGCG 13620

ATTACAGGCA CCCGCCACCA TGCCTGGCTA ATATTTTAAT TTTTAGTAGA GATGGCATTT 13680

CACCATCTTG GCCAGGCTGG TCTTAAACTC CTGACCTCAT GATCTGCCTT CCTCAGCATC 13740

CCAAAGTGCT GGGATTACAG GCGTGAGCCT GTACCTGTAC ATGGCCATAG CTACTATTTT 13800

AAATACGTTC TCCATTGGCC AGGCTAGCAG TATACCAGGA ATACTAAGGC CTGTGAGCTA 13860

CAGAGTCAGA CAACAGGGCT TTGATTCCTG GCTCCACAAC TTTCGCACTT CCTGAGCCTT 13920

CAGTTCTCTT ATTGTAAAAT GGGATTAATA ACAGTACAGG CCTCAAAGAG TTTTGGTAGA 13980

TTAAATGAGT TGATGTGTGG AGCAAGTGCT TAAGAAGTGG TAATTATTCC TTTATGGCTT 14040

TCTTTATCTG GACCAAATGT ACTTTCAATA AGAAGCCTTT CTCTCTGACC ACTCTCTTCA 14100

CCTAACTGCA ACACATCTGC CGAGGCCCCT GGTGGAATTT TGTGCGAAAT GAAGCTGTAC 14160

CACCTGGCTT TTGAAGAGCT CTATTATCAT CTGTTTATGT TTTCTCACCT GATAAAAGTG 14220

AGGCTTCTCC AGTGTAGTGC TGTTCTTTCT CTGTTTTCCC TGTGCTCCCC TGCATTCAGG 14280

GGAGACTGGC TAGTAAAGAA GTAACTCAGA AGGATGCCCC AGAGTCTTCC TCTTCCTTTA 14340

AGAGCTGACC TAAGTCTCAT TCCCTGACCA TAACACTGCA CTCCCTGTAG CCAACCTGGG 14400

CATTCAGTCC TTTGAGCTCA CTGCCTTCCC TTCCTAAGCA TTTATCACAA CTGAACCACA 14460

CTTGCCTGTT AAAAACAGAC TAGTTAAGTG TTCCAGTGCC AGTAAATAGC ATGAGACAAA 14520

GCCTGGAGGT AAGACCTAAA AGACATCCAT CATGATGAAG TGATGAACAC AGAATGAGAA 14580

TGTGGCGTGG AGGTGAGCTT GGAGCCTTAA TATCCATGTT TATGAGTCAC TTAAAGGCAG 14640

GCTAGGTGGG ACTTCACAGT TTTCTGTGAA ATCTTCTGTC CCTAATCCTT GTATCCTACT 14700

TCATTCAGTT AGACCTTCTG CTGCTTAGAA CATTTTTCTT CAAGTAGTGA GTACTGTAAT 14760

GTTAACATCC AAGAAAGTAA AACAAATAGT CACCTCTGCA ATAGCTCATT AACAACTGGG 14820

AACAGAGAGG TTAATGTTCC ATAGCTTAAA AAAGTATCAA TACAACTAGG GACTCTCTCA 14880

GTACAGGATG GGGTGCTATA TCCATATTAC CAATGGCAGT CATCCCGAGA AATCCAAGCA 14940

GCCACACTTA CTCTCCTTCA GTGGGTAGAT CCACTATACT TGTCATGTAG ATTAGCTGTT 15000

TTCACTGGAG ACTTGCATCC CATCATCCTT CTGCACACAG TTGAGGTGGA CCATACCTCT 15060

TTTTTTTTTT TTTTTTTTTT TAGACGCAGT CTTGCTCTGT CGCCCAGGCT GGAGAACAGT 15120

GGCATGATCT TGGCTCACTG CAAGCTCTGC CTCCCGGGTT CACACCATTC TCTGGCCTCA 15180

GCCTCCTGAG TAGCTGGGAC TACAGGCGCC TGCTGCCACG CCCGGCTAAT TTTTTTGTAT 15240

TTTTAGTAGA GACGGGGTTT CACCATGTTA GCCAGGATGG TCTCGATCTC CTGACCTCAT 15300

GATCCACCCG CCTCGGCTTC CCAAAGTGTT GGGATTACAG GCGTGAGCCA CCGCGCCCGG 15360

CAGGACCATA CCTCTTGAGC AGGCTTCTCT GCAGGTGCTT GGTAGCTGGC TCGATGGGTC 15420

AGATCATAAG CCTTTCATGT CACAGAAGTG GCCCTGATCC ATGATCCCAC AAGCACACAG 15480

ACTCAGAGCC TACAGAGAAG ATGACTCTGG AGATCTGGTT CCCTTTACTG TCCATCTATG 15540

ATTCATCATA CAAAGGTAAG CACATTCCAC ATTTCCTTTT TTGAAATAAG ACTGCTGATT 15600

TTAAAAAAAT GGTAATTACA TCTGCTATAC TGCAAACTGC AGAAGTTCAA GCTTAAGGAA 15660

AGACCTTTTA CATCCTTCCC TCTTCCTTAT ACCTTAAAAT TAAAGTCTAA CATCAAACAG 15720

GGGGATTCAT TATTTAATTT GTAAGATAAG AAACATATCT GCATGTGTAA GTTTTTTAAA 15780

AAGAAGGGAG AGGAAACAAA CAACTGTTTC CTGTAGACTA CAAGCTTCTT GAGGTCAAAA 15840

CCTGTCCTTC CATCTGTGTT TCTACAAAAG CTACAGCAGG GACAACATCA AGATGAATGC 15900

AGTTGGAGGG AATCCATCTG TCTTCAGGCT TCGTGTACTT TCCAAAGGAC CTTTTGAATG 15960

TAAAAGAAAA GCCTCTGAAA CTAAGACTAG GCTGAAAATC TGTCTTTAAG GTTTTTGAGA 16020

CATGCCAAAA AGAAACAAAC AAAAACCACT AATGCTTTTA AAAGAAGAAG TCAAGGTGGG 16080

AGAAGGAGCT TACTACGTGA GTTCACACGC TTAATCAAGT GAACGGCTTT GTGTCAGGAC 16140

GAACGTGAGG ATGGATAAAT AACCTTGGTG TCTGCAGCCC GAGCAAAGAT GGGAGAAATA 16200

GGACTGTGGG CTTAAGATCA AACGAAATGA GAACTGGGAT GGCCTCTTTC CGGTTCCCCA 16260

GGGCTGTCTC TTCTTATCCT AAGGTTATAA AAGGTTTTTT GAGACTAGCT GAATAAACCA 16320

TATCCTGTTC CTTCCTTGGG AAAACTTGTT TATATTCTAA CTGTTTTTAG ACCTTGTAAA 16380

ATTTGGTGAA CTCCTTCCTC ATTAGCTTAA ATTCTTCCAC ACTCAGCAAA TATCAACAGG 16440

CAAGGGTTTT AGTCAGTGAT AACAATGAAA GCTGGGAGCT CACCTAGGGC CTTAATAAGC 16500

TGGCTGCACT GACAGAGGGA AAGACAGAGA CACAATCTCC AGCTCATGTT TATAGAATAA 16560

CAGAGTTGAA AGGATAGGGA ATGATACTGA AATCTAGGTA AATTTATTCT GACAGTGACA 16620

ACAGCATTGT CTCTGATACA ACTCATACCC GGCTAAAGAT TCATTTTGGA ACTGTCAAAG 16680

CTTTCAAGCA TAAAATTATT CTCAGTGGCT GAAACTTGGT TAAACAAATT TCACTGTGCA 16740

AGGAAAAACA AAGTTAACTT TTGGAAGTGT TTTGGGGGAA GAAATCTCAG TCAAGAAACT 16800

AGATAATAAT AACTATGTCA GCTAGATAGG AAGTGCCATC CCCATGCGGG GGTCTCAGGA 16860

AAACATGTGA GGTTCAGCAG GGTGCAGGAT GGGAGGGGGT GACCCGGACC CACGCTGGAG 16920

AATTGGCTAT GCATATTCTG AACAGGATGA AGAATCAGAG CCAGCAGTGG TGCCAACTGA 16980

ATCTGCCTTG GGCAAAATGT TGGGTAGTTT GGACCAGTGA CCCAAGCTGT GGCAACCTGA 17040

GCAACAAAAT AAATAATGAC AATACTGGAT ACTCATATAA TGAAACAAAT ACCCCAAATC 17100

CCCTGCTGAT ATAAATACAT AATTAGTAAA CAAAGAACAG GGGATGGTGT CAGAAGAGAC 17160

AGATCTTTTT TAAAGGAGAA TGCATATTAA TAAATATAGA AGGAACAAGA AAAACAGAAA 17220

ATCTTCCTTA AGTAAACATT ATAGTAATAA TTGTTATAGG CAGGAATTAG TCATAGATCA 17280

TCAAATTAGT GGGTAAATGA TGAATAAGAA AGTTCTAGTA CCTTTGCTAA ACAGGTATTT 17340

AGTATCTTTA GAAACAGGTC AAAGGCATGT ATTACTTACA AATGGACAAA TAGCAGCAGG 17400

TCCCACTTTA ACCAAAGGAC CAAATTTAAC ATTAATAACC AGACACATGG ACATCTTATT 17460

CCCCCTGATA TGACGCACTG AAGATAGGCA CACTATCATT TCTGTGGTAA TTTTGCCCAA 17520

AATATGTAAT CTCAATCTAA TCATGAGAAA ACATTAGTGA AACCCAAAGT GAGAGACCGT 17580

CTAAATAACT GTCTTAAACT TTTTACAAGT GTCAAGGTCA TAAAAGACAA AAATCGACTG 17640

AGGAACTCTC ACAAGGTCAA GGAGACTAAG GAGGCATGCA CATTAGATCA ATGCGGGATC 17700

CTAGACTGGA TCCTGTTTCA GAAAAGAACA TTACTGGGGA CTTGGAAGTA CAAATACGTA 17760

TATGGATTAA TTAAGAACAC TGAATCCAGG TTAATTTGCT GTTTTTGATA GCCATACTAT 17820

GGTTTAGGTT AGATATTAAC AACAGGCAAA GTTGAGTTAA GAGTATACAG AAACTCCACT 17880

ATTTTTACAA CTATTTTCTA AGTCTAAAAT TATCACAAAA CAAAAAGTTA AACATGGAAT 17940

GGAGGCTGGG TGCAGTGGCT CACGCCTGTA ATCCCAGCAC TTTGGGAGGC CGAGGTGGGC 18000

AGATCATGAG GTCAAGAGTT CGATATCAGC CTGATCAACA CGGTGTAACC CTGTCTCTAC 18060

TAAAAATACA AATATTAGCT GAGCGTGGTG GTGCATGTCT GTAATCTCAG CTACTCAAGA 18120

GGCTGAGCTA GGAGAATTGC TTGAACCCGG GAGGCAGAGG TTGCAGTCAG CCGAGATTGC 18180

GCCATTGCAC TCCAGCCTGG GTGACAGAGC GAGACTGTCT CAAAAAAAAA AAAAGGGTGG 18240

AGTTAGTTTG GCTTCATTTG GCAGCCAACC AGGATGAACT TGGGTGCACA GATTTCTCAG 18300

GTGAGACCTA AGACCCTGTC TCACCTAAGA AATAAGAAGG ACATGAATAG AAACACATAG 18360

TGGACAGGAG ACAGCGAAAG GCAGTTCTAG TTCAATGAGA GCTTGCGTTG GGCTGCTTTC 18420

ATTGGACAAG CATGCCAGAA TTCTATTGCT TTATGTGTCA TGCATCTGTC CTCCAAGGTA 18480

CTGAGAAGAG AGTCAGGAAA GGGTATAGTA ATGTAGACCT CAACTGTTCT TGCCTTCTGG 18540

ACAACAAGGG ATAATACTTC CTAGAACAAT AGCCTCACCC TGGCACCCCA GATGTTTGTT 18600

GCCCATTCTA TCTACAGTCT CATGGTCAAT AGTAGTAACA GCCTCTAACA GTGAAAAGGA 18660

CTCAGCATAC AACTGCAGAG AAGACATAGC AGAGGGCACC TGGGAGGCTA TGACAGTGTG 18720

TTCAGGGAAA AATGATCCTA AAAGAAAAAA AAAACAGTAG GTGGCTGAAC TTGGGGATAA 18780

AAAGAGCAAG CCAGCTTTTC AGGAGAAAAG TAGGTCTCCT AATCAGTCTT GCAGGCTTAA 18840

GCAGTAAGAA GACGGCCTTC CTCAATAACC TCTTCACTAG AATTTTCAAA ACCTAAACAA 18900

ATATCTCAAA CAATGATTTT TTTTTTGCCC AATAAAACAA TGTCATGTCC ATAAAAGTAA 18960

ATTTTGAATC AAATCTTTTT CCCAGACATA ATTCTGAAAA ATCTTAAAAC ACAAAGTAAA 19020

AGAAATCAGA TGCTTATCTG AATATTACCC ACATGATCAT TAGAGATAAT TCTTATACAT 19080

TTATTAGTAT TCGTCTCTTG CCAGATATTT AAATAACTGT GAAGAGATGT GTCAAGAGAA 19140

GAGTAATTAT ACAAAGGTTT ATAAAAGGAG ATACAAAGCT TTATGCTCCA AATGTGGCTT 19200

TCAGTTTAAA AACCTAGGCT GTTTAGCATA ACCCCAAATA GTTCTGGGAT GGTTGTATAA 19260

TATCAGATCT CAACTAGCTC TAATAACTGC TTTGTAACCC CTGGAATAAT GCTCGAAGCA 19320

ACACATGATC TTATTTTGAA GACAAGTTTA CCACTACACA ATGATGCTGG TCCACACCTA 19380

CCTCCCACTG CATTACAGCG AGATGTCATT TCCCAGAGCA CCAGAGCCAT GGAGTAGACA 19440

TCGGTCTGCT TGAAGGACTC AACATTCTCC AAATTCATCC TGGATTCTAG GACTTCTGGA 19500

GCCATGTATC TTGCAGTTCC CACCTATAGC AAAAACAGAC AGTGAGGCCC ATCATTTAAT 19560

TCCAGCTGCC TTTTTATTTT CACAATATAG CTGATGGTGG CCCCTGACAC GTGCAGAGGA 19620

TTTTTTTAAA AAATCAAAGT GCTGTTTTAA AGAATGAGAA ATGCACAGAA AGGTACAGAT 19680

AGATGGTTAT TTTTTAAAAT AGATGTTCTC TCCCTGAAAA CCCTCTAAAG ACCATAAACA 19740

AAGCATGCCA AAATAAGGAA GTGCCAAACC CCAGAGCTGC CTTATCTAAC CCCATGACTT 19800

ATGTCATCAC ATTTTTCAAT AACATCCTTA CAGATAACCT GAGAGACAAT ATTTGTGATA 19860

TTTTAAATGT TTATTTTTGC TTTCCAAAAT TGAATTTTTT TTTATTCCTG AAACTCCAAG 19920

ACTTATGGTA AAAATAATAA TTGCTATCAG TTTTGATCAC TTTAGGACTG AGTCTTAATC 19980

TTTGTTTATC CCATGGCACA TTCCAGTGTG CAAAGGATAT AGTACAATTG CATAACATCT 20040

CTACTAAATT AAATTGTATA AAAGCATTTT CACAGTAAAA GACCAAATCT GGATCACTTT 20100

ATAATTTTAA CTTGTGGGCC ATGTAGTTTT ATTTTGACTT TTAGGCCTGT GCTAATCTCT 20160

ATGACTGATA ATATGCAAAC GTCGGATCCA TATGAAAAAG GAAAAAAATA TTCCAGAGAA 20220

TGGCTCACTT AAATATTTAG TGTTGTAGTA TGTATAAACT GACTAAATAA CAATAAAGTC 20280

CTACCTTCCC AAGGATCTAG GGAAGCCAAG TGAGTTGATA TTATCATTCC AAGGAATGTT 20340

TCTTATTGGC ATGTATTAGA GAATTTTTTT CTTCTCAAGA GGTCATTGCA TGGCTCATTA 20400

CTCTGGCACA TTAGTCTGTC CATATTTCGA TGTTTACCTC AACACTGCGT GCGCTGCCAT 20460

GGACACAGGG CTGACTGAGC AGTAACCGAG TGCTTCAAAG TGTGTCCTGC CACCTGGCTA 20520

AAGAAGACAG TGCTGCTCTC CATGGACTCC ACTGTGTGAA AACACTGGGC TCATCATTTA 20580

TAAGGGATGT TGTGGTGATT TCCAATCACC TTCCAATAGT TTCTTAGCCA AAAACATTTC 20640

CATTTTAATC TGTGAGAGTG CTTCAAGAGT GGAAGTGCTC ACTCAGTCGA CAAGTACTTA 20700

TTTTACTTTC AATGTTCAAG GCATTGTGCT ACATATCTTG GGTGACCATG TGGATGTAGA 20760

TTTGGACTTC AGGGAGATTG CCTTCCACGA TGCTTTTAAT ACAAAGAAAC CAACACAACT 20820

ACAGCTAGTA TAGAGCAGAA AGGACTGAGT ACAACCATAA GAGAGGGAAA AAATAGAGGT 20880

AAAGTACTAA CAGTGCTTGA AACAAAGAAA AAACATTTGC TGGAAGAGAA ATGAGGATTG 20940

ATCCAGGAGG AAAAAATGTG CTGAACTGGG AAGGATTTGA AGATAGGAGG AGAAATGCTG 21000

TCCATTAGCA AAAATGCTCA GGCAGGACAG AGCAGAGTAT GCTCAAGGCA GACTCCATAC 21060

TTTGGCTAGA TTCCCTAGAC CAGTGTCCAG AGTACAGGGC TGTTTGAGAT AAGAGCCAGG 21120

AGATATGGAT CAAGAGGTAG GGTGAGGCCA GGCTCAAGGT AAAGGGGATC TAGCACTAGC 21180

TCTAACTTAC CTGCCCACTG TTAGCCAGGT CATCCACAGA CAGAGTAGGG TCCAGACGCA 21240

GGGAAAGCCC AAAGTCACAC AGGCAGCAGG TTAGGTCGTT CTTCACGAGG ATATTGGAGC 21300

TCTTGAGGTC CCTGTGCACG ATGGGCATCT TGGGCCTCCC ACATGGAGTG TGATCACTGT 21360

GGAGGTGAGC AATCCCCCGG GCGAGGGAGC TGCCCAGCTT GCGCAGGTCC TCCCAGCTGA 21420

TGACATGCCG CGTCAGGTAC TCCTGTAGGT TGCCCTTGGC GTGGAAGGCG GTGATCAGCC 21480

AGTATTGTTT CCCCAACTCC GTCTTCCGCT CCTCAGCCGT CAGGAACTGG AGTATGTTCT 21540

CATGCTTCAG ATTGATGTCT GAGAAGATGT CCTTCTCTGT CTTCCAAGAG GCATACTCCT 21600

CATAGGGAAA GATCTTGACT GCCACTGTCT CAAACTGCTC TGAAGTGTTC TGCTTCAGCT 21660

TGGCCTTATA GACCTCAGCA AAGCGACCTT TCCCCACCAG GGTGTCCAGC TCAATGGGCA 21720

GCAGCTCTGT GTTGTGGTTG ATGTTGTTGG CACACGTGGA GCTGATGTCA GAGCGGTCAT 21780

CTTCCAGGAT GATGGCACAG TGCTCGCTGA ACTCCATGAG CTTCCGCGTC TTGCCGGTTT 21840

CCCAGGTTGA ACTCAGCTTC TGCTGCCGGT TAACGCGGTA GCAGTAGAAG ATGATGATGA 21900

CAGATATGGC AACTCCCAGT GGTGGCAGGA GGCTGATGCC TGTCACTTGA AATATGACTA 21960

GCAACAAGTC AGGATTGCTG GTGTTATATT CTGATGGGGA AACAAAACAA GGAGAGAAGG 22020

AGTTGGATGT GGTAGGTAAG TACTGTCAGG AAGTGGGTTC ATGCCTGAGC ATCTATAGAT 22080

TTTAGCATCT GCATAGTTTT TGTAGATACG ATATTGTTAA TTTTTATTTC AGGGATGCAA 22140

GTGCATGCTC GTTCAGCCTT CCCTGCCTCT GGCCATCTGT TCGTCATCCC CTGCTCTTCC 22200

TTCAAACTTC AGCTTAAATG TCACTGCTTA AGAGAGGCCT AGAAAAACTT GGAAAACTGT 22260

CTTATTTTAT ACATTTTCAT AGCACCTTAT ACTTTTCCTA GGTAACAATT CAGTACAACT 22320

TAAACTAAAT GAACTATGAC TCTACCTCTT GATTTCACAT CTGTCTTTCC CTACTCTTGC 22380

CATCCCCCAC GGACAGGGAA CTCCATGCTG GAAGGTACCA TGTCTTCTTC ACTACTGTAA 22440

ACTGCACTTA GCACACAGCA GGTCCTCAAT ATTGCCAAAT AAAAAGACAA ACCATTTACT 22500

GAGTGTTATC TAAGCTCAGG ACATTGGGAA CATGAAAAAA AATGACACAG CTTCTGCCTT 22560

CAAAAAATCT GCATGTATGA CATCTGGTAA AAACACAGAG CGTGCCACAG TTTGCACCAA 22620

AATCTTTGCT CTTTTTCAAA CTCCAACTTG TTCTGCTCTG ATCAGCATTC AGGCTACCCT 22680

GGGCCCATGG GTGACAGGGA GAGGAGTCCA TGGAAAGGAT CTCTTTGGAC AGTTATCTTA 22740

CATCCACCCA ACATTCCTCT TTTCAGTGTG CATACGAATT GTAGTTTCAT GGAACTGAAA 22800

TATTTAATAG CAACAATGGA AACATGGCCG CAAAGGTAAA ACAAGTTAAA AATGGAAATG 22860

CTGCAGTTTT TTGACTTGGA ATTCTGAAGC AGGCCCCTGT GGGCTGACAA GGAGAGTCCT 22920

TAGCACCAGA TATCTAACTA TAATATCTTG TGCCTCAAAC TTTGTTTCAT GTGCTGGCCT 22980

TGTTGGCTCT GGTGAAATAG TTTTCCTTTT TGGAAGAAGG ACATGAATAG AAACAGACAG 23040

TGGACAGGAG AGAGCAAAAG GCAGCTCTAG TTCACTGGGA GCTTGTGCTG GGCTGCTTTC 23100

ATTGGGCAAA CATGCAGAAT TCTATTGCTT TATGTGTCAT CCATCTGCCC TCCAAAGTAC 23160

CCATTAATGA GCAGGCCTCA TGCTCAGATC CTAGAATCAT TCATTAAATA TATCACTACT 23220

GAGTGTCTAT GATGGGCATG GCACTGCCCT CAGAGAGTAC CCAGTAGAGG ACTTAGGGCA 23280

TATATACAAG TAAGCAATAT ATGGCATCTG GGATAGGGGC TAAATGTACA ATGTAATCTA 23340

TATATTAGTG GAATGTGGAA AAGCTTAGAG AAACATGGAA GGCACAGTAG CAAAAAACTG 23400

CCTTTAAGTT GGTCTCTGAA GAATGGGAAA AGTCAGTGAT GAGTGGAAAG AGTGCTATGT 23460

TAAGGAGAAA GAATATATGA TCTACTTAAG GAAGAGCAAT TATCCCATAC TGACCACTCT 23520

GCACCTGCGG AATAGAAAGG AAAAAAATGG GTAGGTGGTA TGGAACCAAA CTCCGTGTCA 23580

GAAAAGGATC TTTTGATTAT TCATTTGTCA GTTTTCACCT ACAGTAGGTG TTTAAAGAGA 23640

AAAAAAAAAG TGATGAGAAT ATAGTCCAGG TAGAATGAGG ATATAACCAA ATTCTCTCAA 23700

GGGGAACCCA TTACCTAAAT GATACTGATA AAGGAGTTAA GAAGAAATTA CTTGGGCAGA 23760

TAGTAAGGGT ATGGAAGTCC TCGGTAAGGT GTTTCTTTTT AATGAAAAGC AGCCCCAAAT 23820

CATTTTCTAA CAAAGAGCAG CCTGTAAAGT TGAGCTTCAG ACATAGACAG GCAAGCTGGG 23880

AGCTTGCACG GGTGAATGCC AGCAGGAACT AAGGACATGT TCAAGATGGC AGCTCCATCT 23940

TCCCTTCTCT TTGTCAGCCA TGTGTACAAC AAAGAACAGA CCAGATGGTG CTGATCAACT 24000

GGAAAGCCCA TTTGCATAAT AAGATTAGGG TGGGGTGACC AGTCTTCCCC ATGCACTATG 24060

TAAACGTCAT ACCTGATTGA ACCAATCTGT GAGCCCTATG TAAATCAGAC ACCGCCTCTT 24120

CAAACGGGAC TATAAAATCC AGCACATTCA CCACTGGCCC GTCCTTTCCG CTTGGAGACT 24180

CCTTTCTCTA CAGAGAGAAT TGTTTCTCTT TCTCTTCTCT TCTGCCTATT AAACCTCCAC 24240

TCCTAAACTC CTCATGTGTG TTCATATCCT AAATTTTCCT GGCTCATGAT GATGAACCCC 24300

AGGTTATATA CCCCAGTCTA CATAGCTACT TCAGCATCTG ATACTTTCTT TTTTTTTTCT 24360

CGAGATGGAG TCTTGCTCTG TTACCCAGGC AGCAGTGCAA TGGCACGATC TCTGCTCACT 24420

GCAACCTTGC CTCCTGGGTT CAAGCCATTC TCCTGCCTTA GCCTCTATGC CCAGCTTTTT 24480

TTTTTTTTTT TTTTTTTTTT TTTTTTGTAT TTTTAGTGGA GACGGGGTTT CACCATGTTG 24540

GCCAGGCTGG TCTTGAACTC CTGACCTTGT GATCTGCCCG CCTTGGCCTC CAAAAGTGCT 24600

GGGATTACAG GCGTGAGCCA CTGCGCTTGG CCCAGCATCT GAAACTTTCA TCTAACGAAA 24660

CAGTGAGAAA TGAAGCTGGT ACATATCCAT TTTTAAGGTT TATGTGTAAT ATGATTACTT 24720

GTTCTTAAGG TAAGTCTGAG TGGAAATGCC AACTTCCACT GACTATATAT TCTAGATGAA 24780

AATCTTGGGT CTAGTAACCA GAGAAGTAAC CCCAAGATAT CAGAATTCCA GCAACCAAGA 24840

GGGAAAAAAA AAATCACCAT TTTTTGGAAA GATATATGAA TGCATTTTAA AAGTATAGGG 24900

AAAGTGAGAA AATTTGGTGA TTGATCCTTA AAAACATAAA TTCTTACACT GGGAGGCTTG 24960

GATTGGGACA AAGAACAGGC AAGAGTAGGG CAGAAATGGG GTGGGACAAA GCAATTACAG 25020

AATGATTGAA TGCAAAAGAA AAAAAAGATG CTCTTGTGGA GATGTATGGA CTGTCCCTGT 25080

TGTACAGCAA ACAAAATTAA GGGGGCAGAT GAACACAACA CAAATTCAAA CACAACAGCC 25140

GATCCAGCAG TCGGCATTTC CACTTAGGCT TACCACTTCC ACAATGCTCC CTGCCTGAAA 25200

CTCCACCTCT ATTATATGTG GTATCCAATG AATGTGTTTG CTTGAAGTAC CCACTTGTCT 25260

CCGGTCTCTG TGTCTGTAAC TACATGGAAT GTCTTATAAT CAGAAATCCA CTTGATTATC 25320

TGATTGCTTC TCTCCTGACA AAGCAGGGTA GTGGCCAGGT CTGTTTTGAT CATCATGATA 25380

TACACAGCAC CTGGGGCAGA ATGGGGCAAT TTATGGTATT CAACAAACGT TTGTTTTAGA 25440

AGCTGAATGA TTACTTACGT GGAATGATAC TTCTCAAATT TTTTATATTT TACAGCAAGG 25500

TTTGACAAAC TATGGCTCAG AAGTCCATGG CCTGCTTTTG TATAGTCCTA TGACCTAAGA 25560

ATGATTTCCA TCCCCATTTT TAAAGAGTTG TTTAAAAAAC AATAAAACTA AGAGGTTCAT 25620

GCAACAGAGA TCTTATCTGG CCCAGAAAGC CTAAAATATT TACTATCTGG CCCTTCACAG 25680

AAAAACTTTG CTGACCCCTG TTCTAGAGGT GTTATTTTAA TAACCTCATT GGCAGAATCT 25740

GGAGAGACTT CACTTTGGCC AAATGTGAAT ATGTAGTCAA TTTTTTTTCA CATATGAGAA 25800

ATACAATTTG AAAAAATTTA AATATTAACT GCATAATTAC TTAGCTTTGT CCTTAATTCA 25860

CTAAAACGTC CAGATGAAAT GTTGATTCAT CATGGATAAT TTTATTTTAC AATTCCTAAA 25920

TATCTATAAA AACAGTCGTA TTTGCTAATT TCAATTCCTT TTTAGCCTAA AGGAAACACA 25980

AAAACAGAAA TCCCCTTAAG TTTATGTGTG GCACTGACTG AAGAAGATTC TAGAAATCCC 26040

CAGTTCAATG TCAGAAACCA AAGTTTTACT TTCTCCTAAA ATTTCCTGTT ATTTCTTTAG 26100

AAGACTTACA CTTAAAAAAT TTGAGGGGGA GGAATTCTTG AATAACATCT GTCAATCTTG 26160

AAACTTCAAA GAGGTGGTGA AAAACTCTAA CAATAGCAAC CAGGGCTGGA AGGAAGCTTT 26220

GGGATGTGGC TTTATCTAAA CAGGAGCCAC CCACACCCTC TGGCAGTATT AACCCTTGGG 26280

TTGCTACTAG AAAACCCAAC AGCTGTTGGT GTAGGTACAA GCCAGCATCT CCTTTAGTCG 26340

AAGACCAACA GGAAATGCTT CTTTTCATCA GCCGCCAGTT ACAGAGAAAC TCATAAACTG 26400

AACACTTACT AAGTTCCTGG CTGTGTGCTA AGGATTTTAT AGAATATTTA AATTTAATTG 26460

ATAGAAAAAC CCTATGAGGT AGAAACTGCT ATTATTATAA ACCCCATTTT ACAGATAGGG 26520

AAGCTAAAGA TCAGACAGTT TAAGTAATTT TCCCAGATGA TAAATTTAGG CAACAGCAAA 26580

GCTGGTATTT ACAATGAGCA TTGCCTGATT GGAGAGACTT CTGATCTCAA CCCCATACCT 26640

GATCTCTAAA CTTCATATTG GTGAGAGCCA ACTAAGAATG GCAATGACCT TAGGCTGGGT 26700

GTGGTGGCTC ACACCTGAAA TCCTAGCACT TTGGCGGGAG AATCACTTGA GCCTAGGAGT 26760

TTGAGACTAG CCTGGGCAAC ATAGTGAGAC TGTCTCTACA CAAACTTAAA AAAAAAAAAA 26820

ATTAGCCAGA CACTGTGGTG CTTCCTGTAG TCCCAGCTAT TACGGTGGCT GAGGCAGGAG 26880

GATTACTTTA CTTGAGGCAG GAGTTCAAGG CGGCAGCACA CTATGATCCT GCCACTGCAT 26849

TCCAGCCTGG GTAACAGAGC AAGACCCTGT GTTTGTGCGG GCGGGGATGG GGGGGTAGGG 27000

GTTGCGGGGG AGGGGAAGAA TGACTTTATA TAAGCTCCCA ATTTGATAAA GTGTTTTTCT 27060

TTAGTGTAGC CTGGACTAAG TGATTTTACA GCCATCCACC GACTGACATT GGCAATTCTT 27120

GTATAATGTG TCTAAAGGAG TATATTTTGG GTATGGGGAT TATATTCCTT TGTTCTGAAC 27180

TAAGAACCAC AGTTTAGTAG TGTCTCTGTA AATATGCATC TTTTTCCTGC CAGGAAATAA 27240

AAAGTTTTAT GTGAAGGAGA ACCCCCAAAT CTTTTTCTTT TCTCAGAGCC TATTCTCATG 27300

GCCTAGATCT TAGCAGAGCT CAAAACATAA TTGTTGCACT ATTGGGACCT TCCATGAATA 27360

GTAATAACAT TGAACCAGAT ATAGCTCTGA AGGGCATTAA AAATAAGGGT GGAATTTATC 27420

CAAGGCCCAT AAAAAAATGA GGCTATAATA GTAAACATTT TTAGCCTGGG TTCCATAAAT 27480

AGAGTTCAGT GGGTCTGTGA ATTTGAATGG GCAAAAATTG CATCTTTTTT TATTTTCTCT 27540

AACCTTTAAT TAAAAATTAA TATTTCCTAG TATCAGCTGT ACCTATGAGT TTGTTGTTGC 27600

AGACGTCTCA GCATGTGACT TACGCTCACC ATTTAGACAT TTCAATTGTT TAGATCTGCT 27660

GCTATTGTTA TTTAAAGCAT TATTATAGAA ACATATATTA CTATAACACA AATTCATTTT 27720

TAAAATATTT GGTCATTGTA TTTCAATGTA ATTGGTTTTC TTTGAAATAC TCCATGTTCT 27780

ATTTTATGCA TTTAAAAAAC ATCACAGTGA GAAGGGGTCC ACAGGCTTCC CTACTTCAAG 27840

AAGTCCATGG CACAGACACA CAAAAAGGGA AGCTCCCTTG GCAGAGTGAA GGCATTTGGG 27900

CTCTAGTCTC TTTTCCAGGA CTTGCTAGAG CAGGAATTTT GAGATTGATG GGTTTCTCTA 27960

GGAAGTTGGT AACTAGTGCC AATGGGAGAT CTGCCTGGCT TGATTTGTTG TGCTGCACAT 28020

GGACAACTGT GGATGCTGTC GGAGCTTCTG TGGAGTGGGA AGGGAGCTCC GCAGTGTAGA 28080

ATTTGAGGAG AAGCCCTCCT TTGAAATCTT GTAACAATAA GAAAGATAAC TCATATACGA 28140

TGTGCTTTGT TGGGTTAGGC ACCGGACAAT TTATTTTGTA AACATGATCT ACTTTATTTC 28200

TCCAATAACC CTATGTATGA GTTAGATTCT CTTACCCCCG TTTTACAGAG GAGGATACTG 28260

AACCTTGGTT GCTTCTACAA CATTTTTGTC TACTTAGTAA ATAAGTATTC TTGTTAAGTA 28320

AAAGTTGTTC CTAGTAAGTA CTCAATAAAT GAATGCTGTC CTTTTAATGT TATAATTAAC 28380

ATGACTTGAG ACAGGAAGTT CTTCCTTCCC CTCAGCTATC TCTCTTTAGC ACAGTTTCCT 28440

TCTTTGGATC TCAGCCAGTT GCATATATAC TCTCGCTTTA GGTGAACATG CTGGCATGTG 28500

AACATCCTTG CGGCTAGAGC TTCACTGCCA ACTTCACAAG AATCTCTCTT GGCATCTGAG 28560

GCTCATTAGT GCACTAATAC ACCAAGGTGT GCGAAAAACT GTCATCCACG TCCCTTTCTA 28620

TTGCTCGGAT AAATTAGTAT CCCACTAAAT GTTCACCCTA AACTCCTTTA CCGAGTGGAG 28680

GAATTGCCAA ACTACTTCAA ATATTAAAGT AGGAGCCTAT CTCCCAAATT CAGCTATGTT 28740

GATTTGCTTT TTATCAAGAC ACATTAACTG ATCCACATAG GATTTTATTT ACCAAGTTGG 28800

CCTTAATTTA ATGCTTTTAT TTTTTTAACC AAGTGACTTT TATTTAAAAT AGTGGATTAG 28860

GGAGGTTCAG TTTTAAGTTC CTTTTAGGAA CTGGTGTCGG CATAACAAAG GACATAAAAG 28920

AGGCTGAGAG CAACGTGTGT GTGCGCGCAC GCGCGTGTGC ATGTGTGTGC GCACATGCAT 28980

ACTCAAGTTA TAAGACAAAT TGTTTACTTT TCAATCACTC CAAAGGAAAG TATACCACAG 29040

GATTTCCCCT TGAGGTTTTC TGCCAGTTTG TATTTTTTTT TATGGCATAC TAACATTTAT 29100

CTTTGGAAGA CAGAAAAAAA AAGAATTTGA CATTTGTCTT TAAAAAAATA TTTATGTAAC 29160

AAGACTCTGA CATTTGCAAA TGGCTCCTTA TTTGCAACTA AGTCTGGCCT CTATGAGTGA 29220

CAGAAGTGAC TGGAAATTTT CAGAATTATT AAATGGATCT CACAGTTCAT TGTTAAGGAG 29280

ATAGCTTGGT GGTATGGAAA GAACAAAAGC TTTGAAGCCA CTCAGATGAT TAAAAAAAAA 29340

TGGGGGGAAG ATATGGTGCC TCACACCTGT AATCCCAGCA CTTCGTGAGG CTGAGGTGGG 29400

AGGATCACTT GAGCCCAGGA GTTTGACACC AGCCTGGGCA ATATATTGAG ACCCTGTCTG 29460

TATAAAAAAA AAAAAAAATT AGCTGGATGT GGTGGTGTGG GCATGTAATC TGAGCTACTT 29520

AAAAGGCTGA GGCAGGAGGA TCACGAGCCC AGAAGTTCAA GACTGCAGTG AGCTATAATG 29580

GTGCCACTGC ATTTTAGCCT GGGCAACAGA ACGAGAACAT CTCCCCCTGC CCCCCCAACT 29640

CCCCCCCCCA AAAAAGTTAG CCCTCTCTTC CTCTTTCCTT TCTCCTAAGG GTATTTAAAA 29700

TAATATACTT GGCCCAAGAG CACAGTATGG CCCTCAAAAC TAGAGAAATT ACTCTGATTT 29760

CTCTCTTGTG AAAAAGAATT CATTCCAAAA TAAAACACAG ATACAGAAAA GTGCATAAAA 29820

CAAGTGTCTG GCTTAGTGAA TTACTATAAG ATCAACACTC TTGTAACCAC TGGTCAGGTC 29880

AGAAAATATA ATTTTGCTGG CCACCCCAGA AGTCTGTTCA TGTTCCCCAA CTCAATCGGA 29940

GATCCCTCCC TTCCTCTAAA AAGTAATCAC TATTCCTGGC TTTTATAGTT ATCATTTTCT 30000

TGAGCTTTTA AACTTGTTTT ATCATCCAAG TATGCATCTG TAGTCGTCTT GCTACTAATA 30060

TGACTGAATA CAAATGGCAA ACCTTGCTTT TTTGCAGAAT TACTGTTTTA AAAAAACTTC 30120

CTACAATAAA AACACCAGAA TCTTTAAAAA ATGTTTAATC TGAATTAATC AAATCATCAG 30180

ACAAATCTAC AAAGTGCCTT TATAAAGTAC ATGAAATGGT CTGACCTATT CAAATCAAAG 30240

TCAATGTCAT GAAAACCAAA AAAACACACT GTAGAGGCAA AACAATCAAT TTTAATGTGT 30300

TGTCCTTGAC TGGATTCCGA ATTTAAACAA TAGACCCATT AACCTTGAAG AAATCTGAAT 30360

ATGGACTGTA CTGTATATAT ATTTAGATGT ATATATGTGA ATGTATCTGT GTCTTAGTAT 30420

CTGTATACAC ACACACACAC ACAGAAAGAG AGTGAAAGCT AAGCACTCAC ATATATGCTT 30480

CATATTGCAG AGTTCAAAGA TCTTGCCATC ATTTTCTGTA CCTTTAAAAA TTTTGTTGGC 30540

ATGTTACATA AAGAATAACT TGTCACCTCG TTATTCTAAG TGTGCCCGCA GACCAGCAGT 30600

CATCAGCATC CCCTGGGAAC TTACTGGAAA TGCAGAGTCT TAGCGCTGTC CTCAACTAAC 30660

TGAATCAGAA TCTACATTTA AAAGTTCTCT CAGTGATTCA TTTACACATT CAAGTTTCAG 30720

AGGTAAATTT TATTCTTGCT AAACAGTTTA GCAAAAATAA AGTTAAGTTC TTTGGTACTC 30780

TGCCATAGAG ATGCTTTCCT CCTACAAAAA ATTTCTTAGT GGAATTGTTT GCAAAGCTCT 30840

GGTACAGCTG TATTCAGCAC TAGCCAATGA GAAAATGGCC CATGATAATT TTCTAGTCAA 30900

TTAACTGGTG GAGGAGTGTA GAATGAGATA TGCTTCCCCA TCCATCATCC TAGTAAAAAG 30960

CACACCAATT TAGGCAAACA ATAAAAAGTC ATTTCAATTA AACAACAAAA GGACAGTAAG 31020

CTCACTAGCA ATGAAGGATT TAATTTAACT TCTAGCTATT GATAGCACTG TTTGACATTC 31080

TGGATATATT TTGAGAGTAT TTTTTCCTCA AATGATGAAA GAAGTCTTCT CTCCAATCAA 31140

TGTGGTTGTT TTATTCCAAC TGCACATATT TCAGAACAAA GCTATTCGCC ACCTCTCCTA 31200

TCCCATGGCA CAGTCTCCTT TGTATTATTT CCTTCTTATC TCTCTCCCAG ATGGAAAAGC 31260

CTTGCATGTA TTCTAATCCA GTATGATAAT CTCTTTCTAG AATACCCATG AGAGGTAGAG 31320

GTGAAACCTC TGCCTGAAAA TGTTATGGTA GAAGGACATC ATTCCTTTGT TATCATTCCA 31380

TAATCAAATC ACAATATTTC TAACTGCAGA TATATTGGGA TAAAGTCTAA ATATTGGGAT 31440

ATGTTTAAAA TTATTCTTTA CATTAAGTCA AATGTAGCCT CTGTGTGCTT CTATTATTGG 31500

TCCTTCTGCT GTTCTCTAAA GCAAAAAGTA ACAAAATGAA TCCGTTTTCT ATGGGATGAG 31560

AACTATTAAA CTCCTGCTGG ATATGAAACT CACAACCCCT AGATCATTTC ATTTTCAGGT 31620

TGAACAGCCA TGTTTTCCTC GGTTACTTTT CAAGAGATAC ATTGATGAGA CTCTAAAGTC 31680

TGACAGATTT ATCAGACCCT AAAATCAGCC TGCCCAGCAT ATAGCGCCCA ATAAATGCCA 31740

GGACCTTTTT TCTAAGGGTA AAGTGATCTG TTCTCTGAAA CCACGCTTGC TATTTAAGAT 31800

TCTTCATCAT GTGTTTTGAT AGACACAGAT ATAATACTTG GAATATAACT TGTGTAGCAA 31860

AGATTACAGC AGGACTCTCA CCTCCTCTTC CACCAAGTGG AGTTTAAGGC TCCTGATGGT 31920

TTGTTCTTTC TGTTTTGTTT TGATTCTTTC AGCCAGATCA TCCTGATTTC AAAATGACCT 31980

TAACTCACCT CTAAACCCTG GGGTCTTCAT CACATGAGCA GATTCCCAGC CAGTGTTTTG 32040

ACAAGTGCTC CTTTGCAATC GATTGTTTGA ACCTATATGT CTGATTTTAC ATCTACCTGT 32100

CAAGTTTTAG AAAATTGGTC ATTTCAGGCC ATTAAAACCC TGATTCAGCC TTTGCTCTTT 32160

TAGGCATCCC TTCCACTGTG CTTTTCACCC TTTATGTTCC TCCTTAGGAT ATAGATTCCT 32220

GCTACTTCTC TTGCTCTGAC TTTAAAAGGA GGGCAACCAA CATTAGGAGG GTGCCTACAA 32280

GGTACCAGGC TTTGTCCAGG AAATGATGAC ACATCTGTCC TCCCACAAAG AGAGTTTCAC 32340

ACCTGATATA TGTTCTTTGG AACAAGATTT TTTTTCATTT TCTTTTCTGT GTTATTGCAG 32400

TTTTCTGACT ACTAAAAGCT TAGGTTTTGT TAGGATCCCC ACACCTGCCC TGATTCTTTA 32460

ATTCTTTTTC TGGCTGGCTG TCTGAATTAC ACCTTGTACT CTGTCTAGGG GCCCTCATGT 32520

TCTCAGGAAA CCTGAAAGCA AGGTACATTT CTTAAGTTAT TTCAGGATGC TCTCCAACAG 32580

GGAGACCAGA TCGCTTTGGA AAAGCATATT CATTATTCAC AATACCTGTT AGGTCACCAG 32640

AATACATCCT CTCTCTCTCC CTGGCTTTCC AGGTGAACCA CAGGCTTCTG CAATTCCTTC 32700

CCACCTGAGT TTCTCACCTC CTAAAATCAT GCACACAGCC TCCCTGGTCC CTGCCTTGTC 32760

TCTGCCAAGG CAGTAGCACC CAAACCTTGC CATCCAACCT TTTGGACACA TTAAGGTTTA 32820

AAATGTGCTT TCCTTTAACG TATAATTTAA TCAGTTTTAA AAGCTAAGAT GCCTATTCCC 32880

AATGAGGCCG TTGACCTTGT TCCAAAGCAA TTGCTTGTAA ATTGTTGTAG AAAACAAAAT 32940

AATATCCCCT CTTAAAGTGT CTTGCTATTC CTCCAAGGAT GGGGTAAAAC AGGTGTTGGT 33000

TTTTCTCCTC CTCTAACCTT CGAAGGCATA ATTTTGGCTC CTTCCTGTGG TAGCTGCCAT 33060

TCTTTAATTG TTACCGTCCC TTTCCAGGCT ACAGGGGGAA CGTGACGAAA AATATAAAAA 33120

GATTTGGCAG AACAAACTGT CTTGAGTCCA GTGGTTCCCA ATGTGGGCTG CATATTAAAA 33180

TATCTTGAAG AATTAAAAAA TAATTCCTGA TACCAGGCCC CAGACCAATT AAGTCAGAAA 33240

CTGCAGGAGT AAGACCCAGT TAATGAGTAG TTTTTAAAGC TACTCAGGTG TTTCCAATGT 33300

GCAGCCAAGC CTAAGCATAA CTACATCAGC CTGGTGGAAG AAACAGGTAT TTCGAATAGG 33360

ATGGGGCCTG GAAAATGAAA GACATGGGAA TAATTTTAAT GACTACATTT CAGAGAAATT 33420

GT7CTTGACA TTGGAACCAA CTATATCCTC TAATTAGGCA ACAAAAGGCA TATATATGTA 33480

TATTTTTAAA AGTAGATAAG CAAATATAAA TTATTTCTCT AAAAGTTAAC ATGTTTTTAA 33540

AAAAAAGCAT AATTTGTAAT GGCAAAATTG ATATTTTCCA CAACAGGTAA CATGCAGGAG 33600

CGATTTAGAA TACAAAAGGA CTTTCCAAAG GCAAGTCATC CAGATGTCCA AATGGTGGTG 33660

AATACAGCCT CTGGAGTATA CGTGGGTGGA AATAAAAGTC AATTTCACAG TGGTTAGCCA 33720

CCTCCCTGAG CCTTTTTTTT CCCCTGGTGG GACACTGAGA CACTCGCAAA GCAGCAAAAG 33780

GTCTCAGTGG ACCCTTCTTG CCATTACTCA TGGGTGTGGA GTTTATGGAA CACATGGAGG 33840

CCGCAGTGGG AGAGACCTGA GGCTGCAGAG GAACCACCCG AACCTTGCTA CAGCACCAGC 33900

AGTATGGGTC CGACTGCTTT CTTGGCCACT CATATCCAGT GGATGGAATT TGAGACAGCC 33960

TGTGTCCATA CTAGATTCCA CTCTGCTGAT TCATACCAGA ATGAGGTTCT AGAGTACAAA 34020

TATTCACAAC CAGAAAGCAC ATCTGGCCTC AGTGCAGCTT TGTTTACTTT GCTACTTAGG 34080

AAAAAAAAAA ATCTTGAAAA GCGAGTTGCT TTTGCCTTAA TTCAGTTCAA ATACATTCTA 34140

AGCTTCCTTC AACTGAGTCA CAGTGTCCTC TATCATGCAA AATCTTTATT ATTTCCTTGG 34200

CCAGACATAG GGCCATATTG ATGAATTCCA AGTGTGCTTT CTAACCAAGG CTGGTTCACA 34260

ACAAAAAGCT GCTTCAGCTC TGAGTCATCA CCTCAAATAA CTGATTTCTC TTCTCAGGAA 34320

TGAGACTAGC AACTTTAATC CATAATTTTC TTCCTCTTCT AACAACTTTT CTCAACCATA 34380

TTTCCACACT TATTTTTTCT TCTGCATTTA GACCAGAAAG TAAATCTGGT TTGTTTCTTT 34440

TGAAACAAAA ATGCACAGCT GGAAAGCCAG CTATTTTGAG GCGTGAGTGC ACAGTTCCAA 34500

GGCAGCATAC CTAAAATCCC CCAGAGCTAC CAAAACACCA TTTACTCTTT TCATTTCTTA 34560

CATGCAAGAA CTAATCATTT CCCCAAGAAG CCAGCTCCCT GGTGTTGGAG CTGAACAAAC 34620

ATAAAATGAG ATTTGGGAGA AAGAGGGCAG CATTTCTAAG ACTTCCCTTA CTCGGAAAAC 34680

AACGGAAGTC AACAAAATGC TCAATGCATG CGATCAGTAC ACAGAGTGGG TTTGCTGGAT 34740

GGTGTAAAGC AACGACATTA AGGACACAAT GGGTCCAGAG GGAACCAGCT GGCTGAGATG 34800

TTCTGCTAGC AAGTTAAACA TAGACAGGAA ACCGCGTGTC TGATACTGTA AAAAAATAAT 34860

TTGTCTTCCT GCCAGAGATA GGCTAGCAAA CCAAAAAGGC TGTTTTCACT TAAAAGAAAT 34920

GCTACAACAA TGAGAGAGGA AGGAATGAAA CTTTGTGGCT ACAAGAAGTC TTCTTCTCTG 34980

CCCCTCTCTC AACATCTCAG GTTAGAGGGC ACACATCACC ACACTAAATG CTAAAGCCTG 35040

CACATAGCTT GCGAGTCAGC AACGTGCACC ACTGGGCATA CATCTTATGG TCTGCTTCCC 35100

TATTTAACCA CATAGATTGA ACTTTGAGTC AGAAGTGGTT ACTCAAGTCC TGGTTTCTAA 35160

GCTAGCAAGA TATAATTGAT TTATTTACTT ACAGTCCTAT CCCATTCCCA AAAACAACAA 35220

CAACGACAAC AACAAAAAAC ACAGTGAAAG AAGATACAGT CAAGACAGGA GCTATAATTA 35280

TGACAAATGG AATATAAATG TGAGAAAACA GGGTAAAAAC TGGTAAGCAA GAGTGATATT 35340

AGTATGCTAA ATGTGTAGGT ACATATTTGC TAGAAGCATG ATTCAGATTT GACTCTAAGC 35400

TTTTCTGGTA GTTAGCATTT GAGAGAGAAA CACAAAAACC ATGAATATCT CTATCAGGGG 35460

TTGGCCTGAG CCCTGTTTTT GTAAATGAAG TTGTACTGGA ACACAGCCAC GTCCAATCAC 35520

TTACACACTG TCTGTGGCTG CTACCACAGA AGAGTTGAGT AGCTGTGACA GAGACTCTGC 35580

CCTGCAAAGC TGAAAATATT TACTATCTTG CCTGTTATCA AAGAAGTTTG CAGACCCCTG 35640

CTCGGTATGC TTCAAAGTGT CCTTAAGATC AGAGGCAAAC AGGTCGTCAT GAGGAGAACA 35700

CCTTTCTAAA ACAGAGAGCC AAAATAAATG TCTCCTGGCT TCCTCATGAA GATAACAATA 35760

CAATGCAGTG AACAGCATCC TCCACATTCT TTACAGTAAA CATACCACTT TGATTCACAG 35820

GACTCCTTAT AATGGGGAGC ACCTCAATAG GACTCAGGTG GAGGAATTTG CAGGGAAGAG 35880

GAGAATACAT GACGTTGGTA CAAATCTCCT CACTCATCCA GCTAAAGGCA AAGATAAGAA 35940

ATTTGAATCT AGTGGAACAG TAATAACTAT TTACAGTCAA AATTCATTAA GTGCTCACTC 36000

TGTGCCAGGT GCCGTGCCAA GTTCTCTACA TAAATAAATA CATTTATCCT CAAAATAATC 36060

CTATTAAAAG TATTCATTAT TTCTACTCCC ATTTTTCAGA GAGGTAAACA AGTAGTTACC 36120

CCAAGAACCA AGAGCTTACA CACGGCTGAG CTGGGATCTG AACACAGGCA ATCAGCAGGG 36180

AAGCCATGCT CTCAGCCCTG CCCTCTGTTG TCTTCCCAAC AGATGAGCAT CTTACTGGCC 36240

ATCGTTTATA CACATCATTT CTCACGGACA TGGAAACAGT GTCAGCCTGA GGTTGTGCCT 36300

CTTGCCAAGG ACATGCTCAG TGATGGGTCT GGGCTGCCGT TTGGCAAACA GAACAGGTAG 36360

CCTCTTATGT AAGTTGTGCA GCCTCCCATG GGTTAAGACT GATAAAAAAG CAAACACACC 36420

ACCACCACGG GAATGTGGAA GGGTAAGGGT ATTCCTTCTA TAAGAGACAA GATTATCTGG 36480

TTCTTCTATG ATTCTCCTAC GGACAAAAAG TGAGGAACAA ACTATGAGAT CTTGGAAAAT 36540

CCCAGCTCCT CTCTGGAGAC CCACTTTTTT GTCATTAAAA TGAGAAGTCT GGAGGAGCCA 36600

ATTCACGGGT TTCACTTCAT CATAAAAATG TAATGAGTCT ATGAAACAAG ACAACACACC 36660

TGAAAGTAGT TAGCACAGGT GCACACATTC AGAGTAGGCT GCAATCCAAG GCAGCGATCA 36720

TCACTATAGT TGTTCTATGA GTTCCCACAG CCTAGGCCAT GGGCTTGCCA CCACCTTGCC 36780

TACATTTCAA TTGGAAAAGG GGTGGGACCC TGGTCCTGCA AACAAACTAC TGAAAGTCTA 36840

GGACTTGGGT CCAATGCTAT CCCTTTCCTA TATGGCCCCA GTGCCTCTCA TTTTCTAGAA 36900

TAAGCAGTTC AGTTCTAAGT TAGCAGGAAA AGCAAGATGG CCAAGATCCA GTCATTTGGG 36960

AGCTGGAAGT GGTCCAGCAG CATGCCTCCC TTCATCCTCC TTGGCTTACC ATCTTGTTTT 37020

CCACGTACCC ACCTTCAGCA GACAATCTTA GCAAACAACC CAAGAATGAA CTGATTCAGG 37080

CCAACTCTTC TTAGAACCAC ACTATTACTC TCCAGGGCTT TCCAAGGCCA CCAAACATCT 37140

CCTTCATTGA TCCAGTTCAA AACAGTATCT TGTACAATGC ATCTTGAAAA CATTCGCAAA 37200

TGTCTTCTTG TTTTGGGAAA TATTAAGGGA TAGTCCCACA GATAAACTAA TACAAATACA 37260

ATAAACTAAC ATGAACATGA TCACAGAAAC AAAAGAAATG CTTACTGAAA AGGTGTCTGA 37320

TTTTCTCCAC ATTAAGATCC ACACCAGAAC AACATTTGTG GAGTATATTT AAAAAATAAA 37380

CTATTGTCAC TGCTGAAAAA GACCCACATG CCACTGGAGA GCTCTGTTAC ACAAGCTGAC 37440

TGAGTAAAGT ATATTTAGTT CATTTCCAAA TGACCAGGCT TTAGACCAAA TTTATTCCTC 37500

ATGGGCCCAT TAGCTCAGGG AGTTACCAGC ATGAAGTTAA TAAGACCTCC ATCTCTGGTT 37560

CCATCCCTAC CTGGTGAGTT CACACCAGTG CTTCTCACAC TTCAGTGTGC AAACAAATCA 37620

CTGAAGGCCT TGTTACAGGC AGATGCTAAT GCAATAGGCC CCAGAGGACC CAAGGTTGTG 37680

CAGTTCTAAT AAGCTCCCGG GTGATCCTGC TGCTGCTGGT CTAGACACTT TCAGTAGCAA 37740

CGGTTTATAC CGTTCAGAAG AGGTATGTGT CTTGGTGTAG AGTGTTCTCC TTAATCAGGG 37800

GAAGAAGAAG TAAGAAAGGA TGCACCTACT GTGTGCCAGC CACTGTGCTG GGCGCTCCCA 37860

AGCATCATCT CCTTAAATCC CACAACAACC CACAGGTACC ATTTATCAGC ACTACTTGGC 37920

CAATAATGGC GCAGTCATTC AAAGAGAAGG CCTTGTGGCC CAAAGCAAGC TTTCCATGGA 37980

AAAAATGAAG AGGGAATGAA TCCCTTTGGC AAGTACAGAA CTGCGATTAC CCTAATCACT 38040

TATGTGAAAG GCACTTGTGG GTTGTTTCAG TTTTATTTAG CTGCTTCCTG CTGTGATTCT 38100

GAGTCAAAAC AGGAACAACG TGTCTAATTT GTAATATTAT CCAACAATGA CAGGGATGTG 38160

GTTAGCTTTG ATTAGAAATT CTAGACTCAG CATGCTCCCC TTGCCTCTGT GAAGGCATGT 38220

GGAGAAAAAG AGAAACTGGA TGAAACAGGG ATTAAAGCAA AGTGAGCCCC TCCAAAACCT 38280

TGTGGTGTGA TATGTAGGTA TCCGAATGCT CAGTTTATGC ACCACAGTCA GCACTCAACT 38340

ACAAAACTTC AGTGTTAGAA CAGACCGAAG GCTACACAGG CCTGGTTTCC TGCATTCAGA 38400

CAAGCACAAG TCACCAGCCC TCTATAAAAA GCCCAACTAC TGCTAACAGC TAACAGACAG 38460

TGACATGTCA GGCAACGTTG CAAGCACTTT ACATGCATTA ATCTACTCAA TCCTCACAAC 38520

ACCTCCCACC CGCTTTGTAT TTCCATTTTA CAGATGAAGA GACTGAAGCA TGGAGATGTC 38580

AAGTCACTGG CCCAACATAG CAGAGCTAAT AAGCTGTAGA ATAAGCCTTA AATCCAGGAG 38640

ATCTAGCTCA TTCTTGAGTA TTACACTAGA CCGTTTCTCT CTTACCTAAA CCAGCAGAAA 38700

TCACCTCTTC GCTCAGTGTT CCACAAATTA AATGTCTGAC TGCACTTGGA AACCATTTAT 38760

GAAATGAATA AAACTGAGTT GTTGTGTTTG ATTCTTACAG GTTCAGTGAG AGATCAATAA 38820

CCATATCATG TCTTTGCAAA GTGGGGATGT CATTGGCAAG TAAACAGCAT GGCTATTTGC 38880

TCAGGATTCC TTCCTCTCCT ACCTCCTGTG CTGCTGCCTT CAGTCCTGGT GCCCATCAGG 38940

TCTCGTCTGA CTGACAGCTG TCACCAGGCC ATCCATCATG ACCAATCCAA ACAACTTCTC 39000

TTCTAATTGG AATTTTATAT GTTGGTTAGT ACAGGGATAG ACTCTGATTT CCTTAGAATT 39060

CTACACAAAA TGTTCTGGCA GGAGGGAATC TTCAGAGACT GGGAGGGAAG CATGAATGTG 39120

AGAGAACAGT TGTGCAGTGC AGACCCCAGC CCCATTCTAG TTGTTTCTTG ACCCCTGCCT 39180

GCCCTTGGTC ACTGTAGGGA GGCAGGGGAA CTGGCACTAG GCCCCACTGA GGGATTCCAG 39240

GGTTAAGGGT AGGTACCCGG TTCAAAGAAA AAAACAGCAA GGTTTCTTTA ACTCTTTCAT 39300

TCTAAAAACC ATGATCTCAG TCCTCTGAGG AAAGGGCATC TATGACACCA GTGTCTGATG 39360

TCAAGATGTT ACCGTGTTCC TCTGCCTCTA CAGACAACCA AGCCTCATTT ACAACAACAA 39420

CAAAAGGAAC AAATGTTAAA TCTCTGCACC ATTTTGTCTA GATGTTTGAA TTTGTCTAGC 39480

ATTTGAATTT TTTATCATAT GCATATATTA TCTCTTTGGA AACATACAGA GATATAAAGA 39540

GAAAGAAGGA AATAAAAAGA GGAAAAAAGG AAAGAATTAA AAAAGGAAAA AAGGAAAACC 39600

TTCACAGGTT TTAGTGCCTT ACATATCCCA TTATAAATCC TAGCTTTGAT ACCCACTAGT 39660

TGTTTGATTG TAGACAAAGT GTTAAATTTC TCTAAGCCTG GTTTTCTCAT GCATAAACAG 39720

GGATCCTAAC AGTGCCTACT CGCATGGGGT GGCTATAAGA TTAAATGAGG TCATGCTTGG 39780

AAAGGGCTGA GCTCCCTGCA CAGCGACAGT ATGTTTTCTC TGAATATTAA CTATCATTAA 39840

TAGTAGCACT AGAAATAAAG ATCCATACTT AAAATCTTGT GGCTCAACTT TTTTTTCTTA 39900

CATATTAAAA AAGGTAGATG TACATAATTA TCATCCATTG TGTAGCTGCA GATCAGGAAC 39960

TTGCCAACAA GAGTACTGTA CTACTAATAA TACAGCCACA ATGCACTTCA TAGCTTTTGT 40020

GTTCACCACC TTGTTGGACT TGGAGTAGAC AAATCAACAT TAAGAGTTTT CATTCTGGCC 40080

GGGTGTGGTG GCTCATGCCT GTAATCCTAG CACTTTGGGA GGCTGAGGCA GGTGGATCAT 40140

CTGAGGTCAA GAGTTTGAGA CCAGCCTGAT CAACATGGTG AAACCCCGTC TCTACTAAAA 40200

ACATAAAAAT TAGCCGGGCA TGGTGGCAGA TGCCTGTAAT CCCAGCTACT TGAGAGGCTG 40260

AGGCAGGAGA ATTGCTTGAA TCCAGGAGGC AGAGGTTGCA GTGAGCCGAG ACTGCACCAT 40320

TGCACTCCAG CCCGGGTGAC AGAGTGAGAC TCTGTCTCAA AAAAAAAAAA AAAAAAAGTT 40380

TTCATTCCTC AAGATAAAGA AGAGATGGTG GCAATAAGGG GAGAAATGGA ATATAAAATG 40440

TTGCTCCTAA TGTCTGCTGT TTTAGGTGGA AGAAATATCC CACCACACAG AAAAGAGATG 40500

CTTAAAAAGC AAACACCCCC TACCTTCTGG AGCATTTTAG AAGACTCTGA AATCACCCAG 40560

ACATTTGAGT CGTCAGCTGT GAAAGGCTTC CTGTACTGTA CAGTGAGAAA TTGTCTTTAT 40620

GCTTATTATC TCACTTCATA AGAAAGTCTG AGAATAAATA AGAGGAAAAA TATGAGGGAT 40680

GCCCATGATG ATCACTTGAG TTGAAAGACT CTGAAAATGG AAGTCATTAG TATCTGAAAG 40740

GCTCATAGTA AAATATAAAA TGCATGATAT ATTTTGACAA AGATATTCAA TGATAAAATA 40800

TAGATCCAAC TTGCAGGCCA TTTATCAACT TTTGTCCTTT TGGAGGAAAT AAACTTGTCT 40860

ACTGTAGACA AGCTGGTATA CAGAAGGAGA GAAAAGTTTC TTCAATGCTA GTAAACATGC 40920

CTGGGTATTC TACTGTCAGA GATTAATTCC TTTGGCTTAG CCTAGGCCTT CTTTTAAAAG 40980

GTGATCTACT TGAAGAAAGC TGACCTGGTA AGTCAGAATA TCAGGTGTTA CCATGTTTCA 41040

TGTGATTAAA CTATTTAGAT TTCCCTCCTA ACTCAAATCA CATAAAGAAC ATGAGGCCAA 41100

GCACAGTGGT TCATGCCTGT AATTCTAGCA CTTTGGGAGG CCAAGGCAGG TTATTCACCT 41160

GAGGTCAGGA GTTCGAGACC AGACTGACGA ACATGGTGAA ACTCGTCTCT ACTAAAAATA 41220

CAAAGATTAG CTGGGTATGG TGGCACACTC CTGCAGTCCC ACCTACTCAG GAGGCTGAGG 41280

CAGGAGGATC ACTTGAACCT GGGAGGCAGA GGTTGCAGTG AGCCAAGATC GTGCCATTGC 41340

ACTCCAGCCT GGGCGACAGA GTGAGACTCC GTCAAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAACAACC 41400

AGAAAAGAAA ACGAGAGAAA TGGACCATTT ACAGGATGAG GATGAGAACA TAGGAAGGAA 41460

GAGTAATCTG GAAAGCGTTG CCCTGACAAG ATGTGCATGC CTGCCTTCAG TTCACTGAGA 41520

AGTTGGCCTG GGGGATGTTG GACAGGAAGA TAGGGAGAAT GGCAGTAGGT GAAGGACACA 41580

GGAAGAGAAC AAGCTGGATC TGCAGTGCTA CTGAGCACCA AACACGAAAC ACGAGGACAC 41640

ATAGCTTCTC GCAGGTGGAA TGCACATGGC CGCAGAGATA GGGTGTAGAG CCAGCATTTG 41700

TATTTCAAAA AGATTTTTTA ATTAAATCAG ACCTATTGTT GACTAAACTA ACATTTACAC 41760

TACCACGCTG GTAAAATTAA AAGACTTATC CATTCCCAGT GTTGGAGAAG GTACACGGAA 41820

ATCCATATGC TTACATCCTT TTCAGGAGGA GAATAGTTTA GTAGTGCTTA TTCAAATTTA 41880

AAATACACAT ATTTCTAATC TAGAAATTTC ACTTCTGGCA ATCTGCCTTG CAGAAATATT 41940

AGCACAAATG CATGAGATAT TTTTACAAAG ATATTCAATG TAGCATTAAG TGGAAAAACT 42000

GAAGACAATC CATCAACAGG GACATGATAA GATCCATCGT GGGAGATAAT ATGAAATTCG 42060

AGACTAAATT AAAAGATGTA CAGTATATCT ATGTGTTCTA TCTTGTTTAG AAGGAATTGT 42120

AAAAGTGGTT GGGTATAAAA AAGTGTTGCA AAATAATATT TATAGTATGA TCAGATAGTT 42128

GTACTGAAAG ATGGATGAGT GGATGGAAGG ATGGACAGAT GGATGAAAGG AGGGAAAGAG 42240

AAAGGAAGAC AGGGAGAGAT TGGGAGAGAG GATGGAGTGG GAGATAATAT GAATGAATGA 42300

TAGAGACGTG TGTGCATCTA ATACATTGTC AATACAGATG ATCTGTTGCA TTGGGAGTGA 42360

GGGGAGGACG AAAATGTACT TTCATTTTTA ATTTTCACAC ACTGTTGGAT TGTTTGAAAT 42420

TTTTGATGAC GAGCATATAC TACTTTTGTA ATTAAAAACC ACTGAATTCT CTTCTTATTA 42480

AAAATTGAGG GAATAGTGTA TGCCTTCCTT TCAAGCTGAG TAAACGCTGA ACTTCAAAGA 42540

TGGAGGCTAG TATCTAATCT ACTCTTCTCC TGGCTCTAGG GGTAAACTTT GGCTTATTAT 42600

TTCCTCTCTG TATTGCAATG TTTCTCTCAA ATGGGATCGA TGACAAGTAC CCTAAAGACA 42660

AATCCTGGGA CTATGTACAA GAAACAACAT CAGTTATAAA GAAAGTCCTC CTCCAAGATT 42720

AAACAACCCC ATCCAAATCT TTAGAACAAT AGTTACCAAA TTTTAGCTGC ACAGAATTAC 42780

TGGGAGGGCT TGTTAAAATA CAGATAGCTG GGGTTCACCC TCTATGTTTC TCATTTAGTG 42840

GGGCCTGAGA ATCTGCATTT ATAACAGGTT CCCAGGTGAT ACTGATGCTG GCTGCTCAAG 42900

GGGCCGCACT TTGAGAAACA CTGCTCTAGG TGAAAGAAAC TATTTGTCAA AGACAAATAA 42960

TAATGTTTGC CCCAGTCAAC CATATTTGAT GAGAACCAGA ACAAACCCTG CTACTCCCCA 43020

AGCCCCTCTT TCCACCAGCT GAATGAGCTC CTAATCCACT GTATGCAATC CACCACAGGA 43080

GGAATGTGCT CTATGACACT GCAGACCAAG GATACAAAAA ATTGGCACAG ATCTCAGGTC 43140

CCACACCCTT AAGAGAAGAA AACTCACCTT CTGAGAAGAT GATGTTGTCA TTGCACTCAT 43200

CAGAGCTACA GGAACACATG AAGAAAGTCT CACCAGGCTT TTTTTTTTCC TTCATAATGC 43260

ACTTTGGAGA AGCAGCATCT TCCAGAATAA AGTCATGGTA GGGGAGCTTG GGGTCATGGC 43320

AAACTGTCTC TAGTGTTATG TTCTCGTCAT TCTTTCTCCT AGAGTGAAGA GATTCATTGG 43380

AAGCGAGGGG AGAGGGAGAG AGAGAAAGAG AATAAATGAA TAATATGGCC TCCAGACAGA 43440

AAGGCAATCT GGAATACTTT TCCTTCATGA AGTTGTTCCT AACAACGGCA GCTGGTTCCT 43500

GTTCTCCAGC ATTCGCAGGC TGTCCTATAG TCTCCTATGC TTTTCTACTC TTTTCTGTTT 43560

TTCCTTTGTT TATTCTTGGA ACCCATTTGT GATTATAAAC ATCACCTGGA GCAGACAGCG 43620

TTCCACGGGG CAGTCCTGGT GGAGAATTTT ACATATTTAA GTCTTAATTA AATCATTAAA 43680

GGGGAAGACA TGGAAAAAAA GAACATTCCT AGGTACTCAG GATAATTTTA AATCTTCCAT 43740

CCTGAATGTA ATGCAAACCT CACATCACAC CCCTAGTTTA ACTGGCAAAA TCTGTCCTGT 43800

CTAGCTATAC TGTTTTCAAA GAGCATGCCT GGGGAAATAG TCACAGTTCC TCTTTTTTTT 43860

GTTTGCTGGG CCCCAGAGCA TTGCGTGTAA AGGGTATACT CCTTGTCAAC AGCTGGTTCT 43920

GCTGAGAAAA ACGGGAAGAA ACATCGCAGA TAAAGAACTG CAGTCTTTCC CAAATTACAG 43980

AAAGGAGCAA TTCAGAAAAA ACAAACAAAC AAAAAAAACA AATAAATAAA AGAAATGGAA 44040

AAGGATGTCA GGGTGTTCTT CATTTACAGT TCAATGAAAT ATTTTATGCT GTCATAAACT 44100

AACTACTTTG ACAGTATCAC TTCATAGCAC ATATTTGAAG ACTAATTTAG CCCAGGGCTC 44160

AGAGAATTTC TCACATAGCA TTTTCCTTGG GCCCTAGGAA ATGCTCAATT GGCCGTCAGT 44220

GTACATTAGA TTTTTAAACA ACATGATTAA TGCCCACTAT TATAATTGAA CAAAAGAACA 44280

TTTTGGCTCT CTTGGAAAAG GGTATCACCT CTCTATCTAC CTCCCTCTGC TCCCTCATGA 44340

ACATACTATC TTGGATGACT GTCCAACAAG GCTAGTCTGA CATCCACCCT TTCACCTCTG 44400

TCCTTTTTAG ATGCAAAATA CCTGTTGTCT TGAATCGCAT TCTCTCTGTC TAGAGAGGGA 44460

GCGGAAGGAA GGGCTAATCT GGTCCAGTCA GTTTTGCTAG AGTAATCTTC TATGAAGATT 44520

CTGAGTGCAC ACATGAGCCA ATGCATGCAT GTACTCACTC ACCAATTTTC CCCTAATCCT 44580

CCCTGCCCCA TGCACAAAGG CTCACTGCTC ACAGCAAGGA AAACGGAAGG CAGGCTAGAA 44640

GCAAGAAGCA GCTAAGACAC AGCTTGCACC TATAAAAGAT GCGGGGCCAT CCCCACGAGA 44700

GAAAGAGCAA CTTTGACCAA TACCACTTTT TTAGTGCTTA AGTCAAGGAC ATTAAAGGAC 44760

AATATGTTGA CAAAGGGATA AGGGCAAGGG TATGGGTTAG GACAATCCAG GCAGGAATGG 44820

TGCCAGTGTC AACATCCATG CAGCCCAGAG TTGACTCCAG TGGAGGTACA TGTGTCTGCT 44880

TGTGAAGGGG CTCAAGGGTT CTTAAACTAG AATTCCGAAA GACACAAGAG GAGCAAGGCT 44940

TTGCTAAGTT GGTCCCTGCT GTGACAGGAA GAGTGACAAG CAGAATAATT GGTTGAGGGT 45000

GGCTATCAGG ACACCAAATG AAACTAAATG AAAGTTGGCA TGATCATACA ACAAATGATG 45060

TATAATTTGG AAATCTACCC ATCTTTAACC CCAAAGCTAC TTGGCAGTCT TCAAATCAGC 45120

TGTAGTCATG GAACAAGAAC ACCTTCCTCC CTGCCCCCAC AGTTTTGTGT GTGTGTGTGT 45180

GTGTGTGTGT GTGTGTGTGT GTGTGTGTAG GTTGTTTTTG GTTTGGGTAA TAAAACGAAG 45240

GTATGCTGTG CCCACAGAAA GGCATGGTCT CTTTTCCTTG TGACGCTTAT AGAGGCCTAA 45300

GAAGGAACTG TGAGCCATGA AAGAAAGCTG CTCTATAATT ATTGGGCAGC TCTTCCAGAG 45360

CCTCCGGTTT TCTACCTCTT AGCTACTGAG AGAACTAACA TCACAGAGAG AAAACAACTG 45420

TAATACTTGA GACCTGGTAA AGCCCTTAAC TGCTTTCTCC ACTCACTCCT GTAACAGCCA 45480

GGCACAGCTA ACTTTTCAAA CTCTTTTTGG ATATAGCTGA GCATAGGAAA GGTAAATACA 45540

AAGAAGTAAA TACGGACTTC TTTTTTTGTC CTGCAACATT TGCTCTGAGC CACTGAAGAG 45600

GTTGTCAATT TCCACTGAAA GAAGAACCAA CATGATAAAA TTAATTTTGG AGGCTGGGCA 45660

CGGTGGCTCA TGCCTGTAAT CTAAGCACTT TCAGAGGCCG AGGCAGGCGG ATCACAAGGT 45720

CAGGAGTTCG AGACCAGCCT GGCCAACACA GTGAAACCCC ATCTCTACTA AAAATACAAA 45780

AAATTAGCCA CGTGATGGTG GTGTGCACCT GTAATCACAG CTACTCAGGA AGCTGAAGCA 45840

GGAGAATCGC ACGAACCCGG GAGGCAGAGG TTGCAGTGAG CCCAGATCAC GCCATTGCAC 45900

TCCAGCCTGG GCAACAGTGG GAGACTCCCT CTCAATTTAA AAATAATAAT AATAATAATT 45960

TTGGTTATAA AATATTTCTA TCCTTGGAGG CAGCTTAAGC ATTTTATATG GAATGGGCAC 46020

ACAACTGACA TTAGTTAAAT GAATGAATGA ATGAATGAAT GAATGAAAAA ACACTAAAAC 46080

TGATTAAAAA AACAACAACA CTGAAATCTA CAATCATAGT AGAGCCTTTC AGTTTCCACA 46140

CTGGCTATTT TTACAATAGC CTCCTGTCTT AGTTTAGGTT TCCTGGAAAC AGACCTTGAG 46200

GCTGTGAGAG TTCTGTGCAG GAGGTTTTTG GAGATGCATC TGTAAGCGAC TAAAGGCAAC 46260

AGTATTGCAC AGAAGGAAAA AGCTAAACTA TAATGCAGGT TGCAGCAAAG GCCTCAGTGA 46320

ATGCCTTGGA AACTCTGAAA ATGGGATGTC CTTCAAAGAT GTACCACATT ATGGCAAAAT 46380

AACCAGGAAT TTGTTTCTCT GCATCAACTA GCCATGGGAT GATGGCTACC CATGAAAAGT 46440

GTCCAACGTG AATGAGGCAG CTCCCATCAC TGGAGGGAAG GCTCAGCAGT GATCCTTCAA 46500

CAGCCAACAC TCCCAGGGAA TGAGTGCCTT GGTCATGAAG GAGGATCAAG GAGGGCACTA 46560

TAGCGTACCC TATACTTCCC CTTCTCATTA TCAACACCCC TGGCTTCACG GGAGAATTTT 46620

CTTTGGCCAG CACAGGTCAA AATAATGTTC ATTGTATTTA CCCTTTATAG CTGGGACACA 46680

GAAAAGACAG GGAGGCCTCC TCTCTTCGAC ATGCTCACAT TTTTTTGAGG CTAGCAAAGC 46740

CTCTATTCTA GAGAGACTTG ATTCACATTT AATGATTTGG GCTTGTATTA CTGGTCAGGA 46800

AAACAAAAAT CTTAATTAAA AGAGCCTTTT TGGGTTGCAA AAGCAAGTGC TCACACCACC 46860

GTAGATATTT AAGAAACCAC GGAAGGAAGC TTTGAGGCCA TCTAGTCTGG TGTCTCAATC 46920

TTTCCTGCAT TCTATTTGAC ATATGGTCAT CCAGCCTCTC CTGAACTTCA CTTGGTGCTT 46980

ACAGAAAAGG AAGCCTGTTC TGCTGTTGGG AAACCATGAT TGTGAAAATG TCTAAACTTA 47040

TGCTGAGCAC AAGTCTGCCT GCCTTGCAAA TGTTATGGAT CCTCCCTCTA CCCTTCAGAG 47100

TTATGCAGAA TATGTTTATT ATATTTTCTA CCTGAGAGCC TTTCAATTTC ATCAGCAGAA 47160

CCCACGATCT CTCTTCACTG TACTAACCAT GTCTAATTGC CCAGGCCATT CCTCAGACAG 47220

CATGATTTCT AGGCCTCTAA CCACACTGGT CCCTCTCCTC TGAACACATT CTTTGTCCAA 47280

ATCCTTTCTT TGAAAGCGTT ACCTAGAAGT GGACATGGAC AGGTATCATA TCATATTGGC 47340

AAGTATGTCA TGACAAGTCT TTGCTGTTAA CATTCCTTCA GTTCTTAAGA AACCAGTTCA 47400

TCCCGTGGTA TGTACAGAAG TTTGCAAGGT TTCCAGATCT ATCATCAAGG CTAGCTTTAC 47460

ATGGTCTAGG GGTCTCAAAT GACTCATTCC CAAAAAAGGG GGAGAGATAT TTGGGTTTAT 47520

ATTCTTGTTT GTCAACTAGC CAGGAGACAC ATAAGTTACT TTTTTTAAAA TGGCCAATAA 47580

ATTAAAAACA TCAGAATAAG TCTGCAAAAT GTCATATCTC ATTAATGAAT TTATGTACTT 47640

TTGTAAAATT ACAACTCTTC TAAAGATCAA GGTTATTTCT TGTTCATGCT CACAATCTAT 47700

AACCATGAAT TAATCAAATG ATTCATGAGT ATCCACTGTG TATGTATAAT TATTATTTGA 47760

GATGTATGTA TGAGTTGGAG GGAATGAGAG AGAGAGAGAG AGAGAGAGGA GAAAATGTGA 47820

TCCGATAAAA ATATATAGTT CTGGTCGGGC ATGGTGGCTC ATGCCTGTAA TTCCAGCACT 47880

TTGGGAGGCA GAGGCGAGTG GATCACCTGA GGTCGGGAGT TCGAGACCAG CCTGGCCAAC 47940

ATGGTGAAAC CCCGTCTCTA CTAAAAATAC AAAACTTAGC CAGGTGTGGT AGTGGGCACC 48000

TGTAATCCCA GCTACTCGAA AGGCTGAGAC AAGAGAAACG CTTGAACCTG GGAGGTGGAG 48060

GTTGCGGTGA GCCAAGATTG TGCCATGGCA CTCTAGCCTG AATGACAGAG CAAGACTCCA 48120

TCTCAAAAAA AAAAAAGAAA TATGTAGTTC TGAGCTGAGA GAAAGAAGTC ATATCTATCC 48180

CAATGGTTAT ATGAATAATA TAACCAGAAT TTCTGACTAA AAAAACAGGT TGTTTTTGTG 48240

GTTCTCCAAG TAGATTCCCC ATTTTTGGCT GGTAGTTTTC TCTTCCAACA GCCAACCTTT 48300

CATCACCTCT TCTTCCAGAC CTGAGATTGC CTCAAGAGAA CAAAGCTCCT GGTCTCACTA 48360

TGGGGTGCTG AGGAGGTGTC GGTTAAATGA CTACTAAGCG GCAAATCCCT CTTCTTGATA 48420

CAAGAAAGAG TTTCCAGATT TATTATATTA AAGATCATTT TATGATCTTT ACATTTATCA 48480

TGATCATTTT ATAATCATGA TACGTTTATA TACCCACATA AACGTACACA TACATGCAGA 48540

GAACACCCCT AGAAACTACA TTTAATAATC GAAAGAGAGA TGGTCTAAAG GAAAGGGAAA 48600

TGGAACAGGT GTTTACATTT AGGAGACAGA GATACACTGA CTGTGTGTAC TATGAGAATA 48660

CATTATGTAA AAAGGGGAAA AGAAAGAATA ACTTCTTAAA AGGCTTGCTT ACCATACAGC 48720

CACACAGACT TCCTGTGGCT TCTCACAGAT GGAGGTGATG CTGCAGTTGC TCATGCAGGA 48780

TTTCTGGTTG TCACAGGTGG AAAATCTCAC ATCACAAAAT TTACACAGTT GTGGAAACTT 48840

GACTGCACCG TTGTTGTCAG TGACTATCAT GTCGTTATTA ACTGAGGAGA GAGAAAGATA 48900

TATTAAATGA TTATCCAACT GCCAGGCAGC CTGCCAATGA ATTCCTGAAG ATGTTATGCA 48960

ATTTCAAATG AACTTGATGT CATGAGAATG AATCTGAAGA AAGGCAAAAT AATTCCTTCA 49020

CATCAGATTA GAATTATCTG GTGTATGCAA TTTGTAATAA AATCCATTGT ACCGTGGTGA 49080

GGGGTGGTGA GGGGTTGGGG TGGTTGAGTA GCCATTTGCT TTTGTCAATG GTTGTCATAA 49140

GGTCCACTTT CTACAAAAAT CTTATCATTC AATAAAGAAA CCTAGATGGG CCCACTGCAT 49200

AGTACGGAGT GCTGGGCCCA CAAATAAAAG TACCCTTAAG GAAATTATAG TTTAGCTGGT 49260

GAATAAGACA GGAAACAGAC CAAGTCAGGG TGACCCAAAA TAGAGGGCAG CACAGAGGAT 49320

GTGGGAGCCA GGCGAGCATC ACCGCTCAGC TGGGCAGGGA GGCTATAACC TCACAGAGTC 49380

ATGAAGTGCC ACACCAAAGG AGGAACCGTT GCTGGAGGCA CAAGATTTTG CCGCCATTTT 49440

CCTGACCTAC TCCTGAAAGA GCTATAAGGG TCTTCTTTTC AAGGGACTAG TTCTACTGAT 49500

CTCTCTCTGT GTTTGAGGCA AATCAATTGA TTAACTAACA CTTACTGAGT GCCTCCTAGA 49560

CACAATCCCA AGCATTGGTG AGGCATTGGA GTTATGATCG CAGCAAATAA AAGCTGAATC 49620

CACCTCAGGA TCTGCCTTCT GTACCTCTCC CTTATCACCA CCATCACCAA TCTCCTGCCC 49680

CCTTCTGGGA AGAAGCCAAG TTCATTCCCT CCTCAGGCCT TTCACTTGCT ATTACCTTTG 49740

TTTAGCTTCC TGTCACTTTT CTGATCTCTG ATCAAATGCC ACCTCTTCAT CCTATAGCAA 49800

CTCTGTTTTA TTTATTGTCT GCACAAACTA TCTGCATCGC ATACTTGCTA ATAATCTATC 49860

CACAAAAATG TAAGCTCCAT GAAACTTTCT CCACCTCACT TACCTACTAT ATCTCCAGTG 49920

CCAGGAAGAG AACCTTTCAC ATAGCAGGCA TACAAAAATG TTTATTGGAT AAATGAGTGA 49980

ACACAGGATG AATACAAGGA GTCCATGTTT GGCCCTTGAT GCCATGTAGG ATAGGATACA 50040

GAACTTCTTC ACTCAGATTA GAGAGGAATG TGATTATAAA TGTGATATTC ATTCACATTT 50100

ATTCAATAAA ATATGGAAGA CAGACTATTC TTTGCAAAAT ACAGGCTGCA AACTAGGGGC 50160

AGTTCAAATA AAGGTGTAAC ACCCCATTCC CCATTTTCTT CCTCAATGAG ATGGTGATGA 50220

TGTTTAAGAC ATGAGTTTGG ACAGTCAGTG AAGTATGACA AGGCTACTAG GCACTCAACC 50280

AGCAAACATG AATTAATACT TACATGCTAG ACTAAGAAAC ATTAAGCACT TAGACCGCAT 50340

GGGGTGCTGG AACAGTTGCT GGGCCACAGA AAGTTGTGAG GTACTTTTCC AAGGCATAAC 50400

CCTTAGAGAG GCCTAAGAAA AGCCTCATGT TCCCTCTGCT CTTGCCTAGA GAGGAACACT 50460

TTCAATGCCT TTCCACAGTC ACTCTCTGTC CTGTGAATTT TAGGATTCTG TCATAGATAC 50520

TTTGCCCTGC AACTGTCTTT GTAGCTTGGG CATAGCACCT GTTTCCTGGG TCTCTAAAAA 50580

TATAAACGTA TATAAATTTA AGATTTGCTT TCTTGTGGTA ACAGTAAATA TAGAAGAAAA 50640

AAATAAAGCC ATTCATCCCT CTCGGGCCTC AAGTTCATTT CAGGAAGTTT ATTTTTAGGT 50700

AACAAGCTAT TTTGAAATTC TCAGTGTCTC CCAGACCAAG AGCTCTATGC TTAGCTAAAA 50760

ATATAGGCAG AAATACTCTC TGAACTGTGT GAAATTTGGG AGAAACACAA CAATTAATAT 50820

GTATTTTTTT CTAACATGGT TATACTTGGA TCAATTTTTG AAACAACTAA TAACACTTTA 50880

GGTTTCTTTA ACATTGTTTA AAGCAAAAAA AAAGTGAAAC CACGTTTTGT TTATTTCATA 50940

CATACGTATT TTTTGTATAG AGTATGTTTT GGACAAGCAT CTATTTGCTG ATTAGGAAGG 51000

TTTGTTGTTT GTAAATATAA AACCAAATTT CCATTACTTG AAATTCAGTC TTCCAACATC 51060

TTAGGATTTT AGCTTAGATT GGTGGTTATC AACTTGGAGA GCATGTTGAA ATCCATCACC 51120

TGAGGAAATT TAAAAAATAC TGAAGGGGTC CCACTCCCAG ATAGTCTGAT TTAATTTTTC 51180

TGGAAGGTAA CTGAGGCATC AGGATTTTTA GAAGCTGCCC AGATGATTCT AATGTGGAAC 51240

CAAGGTTGAG AACCCAGACC TATAGTTAGT TGGAAAAAAC ACAATAAACA GAAAACAAAA 51300

CAGCAACCCC CCCACTCCCA CCCCACCACC ACAAACACAT ATACAACTTA TGCTGCTGAG 51360

GGGACAGCAC CTGGATATAG CTGGAATTAG TTCCCTTGTG AAAAACATGC ACCTAAGGAG 51420

AGGTGATTAG CTCTTTCACA CCTCAGATAG AAATTCTTCT CCGTGCTGGC CAGTCCTTTT 51480

CTAGCAAAAC CTTAGAAACG TGAGAATAGT GACAGGAGTG AGCAGCGATA GATAAGACAG 51540

AAATGAAAAC AGATGAGATG GGTGCTGGGA GCAGTGGTGG CCACAGATGT ATTGACAAAT 51600

GCAAGTGGTT TAAGTCCGAT GCTTGCAGAA CACAATCAAC AGGGAAAAGA AAAAAGGACC 51660

ATTAGAAGAA AGAAAGGGAG AGAAAGGGAA GAAGGATGTA GGGAGAGAGA GAGGAAGGAA 51720

GGGAGGAAGG GAAACAAGGA GGGAGGGGGA GGAGAGAGAA AGAGAGAGAA GGTCCACCAA 51780

TTTGCACAGC TCCAGGAGCA CCACTGTAAC GGGGCCCCTG GCGAGATATA ATACATGTTA 51840

CTTGATGGGT AGACCCAACA AGAGAAAGCC TTTCCATTGA ATGTTGAAGA AAAGCCAAAC 51900

AAGCAACTGT ACTGCATATA GACACAGGCA TATGGTGGGA AGGGCAGTGT ACAATAAGAA 51960

TTTGCACATG CTGAGCACCC ACTGTATATG AGGAAAGTTG CCTAAGATAC AGCATATTAC 52020

TTCACAAGAA CCCAGCCAGG GATGCCACAT TTTTCTCCTT GTTACAGCAG AAGCTACCAC 52080

TGCAAGAGCT TAACCAGAAT TTTTTTTCAA AAGCCTGTAT GCAGGACATG TTCAGCACCA 52140

GCCATCGACT CCCTATTAGT TGACCCTAGG AGACTCCCCA CCTTAACAAT TCCAGGTAGC 52200

CCTTGAGGTC ATATACATTC CAACCTTTGT TTTAAACCAG TATTCTTTTC CTCTATATGA 52260

TATAGGTCCT CAGGTCCTTT TATGCATACC ATATGTACTG GTGGAATAGG TAGTTAAGTT 52320

CAGAGGGCAA AGCTACTCTA AACCTTTGCT GGAGTCACCT AAGTTTGATA AAAGCCTTAT 52380

GAACACACTT TGGAGTTGGG GAAAAGAAAC AAATACAAAA TTTGTAGATC ATCTGAGAAG 52440

GTTTGCAGAT TCTCTGAGGC CCGTAAGATC CAGTTAAGGC ATCCCAAGCC AACCCCGGAA 52500

TCCTCAAGAG TCACTAATAA CATGCTAAGT GGTATACTGC TGGTCAGAGT GGGATGAGGG 52560

CCAGTGGGAG GGAAGGGTAA CAGTCATTTG CTGTATGGGA CATTGCATCT GTGCACTCCA 52620

AACCACAGGA AAAGATGTTA CCAGCCACGA CCTCAGATAT CAAACAACAT CTCCTTACGT 52680

TTAATACATA ATGTTTAAAA AGCCAAAGGA ATGGGAAGGA AAGTAAGTGC ATACATGTGC 52740

ATAGCTAGGA ATAAAGATAT TCCTCTAAAC AACGATACAA AACCCACCTA ATTAACCCTA 52800

TAGCAAACCC TAACCCAACT TCAACATTAC TTTTAATCCA GATTGTTATA TTAGTCTAAG 52860

TCTCTCTAGT TAAGATATTC TTATATTAAG GCAGTATATA GTCAGCCTTC TGTATCTGTG 52920

GGTTCCACAT CTGCGGTTTC CATCAACCGT GGATGCAAAA TATTTTTTTA AAAAAATTGA 52980

TGATTGTGGC TGTACTGAAT TATGTACAGA CTTTTTTCTT GTCATTATTC CCTAAGCAAC 53040

ACAGTATAAC AACTATTTAC ATAGAATTTA CATTGTATTA TGTATAAGTA ATCTAGAGAT 53100

GATTTAAAGG ATATGGGAGG ATGTGTGTAG GTTATATGTA AATATTACAC AATTTTATAT 53160

AAGGGAGTTA AACATCTGTA GATTTTGGTC TCCTCGAGGA GTCTTGGAAC CAATCCCCCA 53220

TGGGTACCAA GAGATGACTG TACTTCGATT CCTATAGACT CTCTGTGAGC AGCTAACCAT 53280

CTTTAGAGAA TTTTCTACCC CTAATAGGCA AATTCGTTAT TCATAAAGTT CTCCAGAAAG 53340

AAGTTCCAAT AAGAATATCT GTCACCTAGA AAGCCATCCA CTAAAGGAAG TGAACATGGG 53400

TAGCATCTCT CAGCATATGA TAGTATCACA TGGCCCATAA TATTTCACTT CTCTTCAAAT 53460

AAGCCCATGA GTAATATCAA AACCTTCACT CTAGGTCATA CCACCTTCCC CATTTTATCT 53520

CACATTTTCC CCACACTCAC TGCCTACAGA CAGAGGTTCC AGGTCTTGAG AATATGAATT 53580

GACTGCTTAG CTGTGTCTAT TTCTGGAACT GTACTATTGT CTTTGAGGGT CAGATGAGCA 53640

GCCTAATAAG ATTTAGACTT ATTTCAGATA AATATTAGAA ATTCTGAATA TGACCTTAGT 53700

CCAAATCTTT GAAATAGTGT CTATTATTAG CTGAACCATT AGGTAAAATC TCAAGGTTTA 53760

ACAATAACCA TAAACACTTG TCAGAAATGC ATTCATGTAT CACTGAATTC ATGCATTCGT 53820

GTATCATTGA ATTCATGTAT CTACCGACTG TTGTTTTCTG GAGTGTTTTT TGTGGGGGGA 53880

AACTCAGAAA TTTATTTGTT CTACAAATAC CTGTGGATGT CTTGATTAGT GTTATATATT 53940

CATAGTAAGA CCACTGAAAT TGACACAATT AAATAACATC TCAAAGAATA ATCCATGGAA 54000

ACTGGTGGAT AGAATTTACT GTTTTAGAGT ACTGCTTCTC AAATATTAAT ACACAAGTAC 54060

TTTGGGAATA TTTTTAACCT GCAGGTGTAG CATAGTGGTA TTGTGGGGGC TGGCAAGTCT 54120

GAAATTTATA GGGCAGACTG GCAGCCTGGG AACTCAGGCA GAAATCAATG CTGCAGTTTT 54180

GAGGCAGTAT TTTTTCTCTC AGAAACCTCA GCTTTTGCTC TTAAGGCTGT TCAGTTGATT 54240

GGATGAGGCC CACTCACATT ATAGAGAATG ATTTCTTTTA CTTAAAGTCA AATGATTTTA 54300

GCTGTTAATC ACATCTACAA CATACCTTCA CAGCAACAAT GAGATTAGTG GGCACCAGAA 54360

CCTAGCCAAG TACACACGAA ACTGACCTTA CAGATAGGAA GGGAGCTGCT GCCCTGGGTG 54420

ATGCCAGCCC ACTATATGTT GAGTGGGAAG GCTGTGGAGA ACCCAGTTTT TAATAATTGT 54480

TTCCCTTTCT CCAGTCATTT TGGAGTTAGT GAAATTAAAT ACCTATTCTT CACCTTTTTA 54540

CAGGCATTTC TCATCTTCCA GTTCTTTCCA TATGCTTTTC TCTTGAGCCT GACCTCTTAA 54600

ATGATTGCAA ACCCAGAGGC CCTGATCACC ATATGGGCCC AGAATTGAAA GACATGTTCT 54660

CTGAAAGGAG GTTTTTAATT GCCTGCAGCA TTTCCGAGTC AGATACTGAG GCAGCCATCT 54720

GGCAGAAAGC CGCTGTGGCC TGTGATGCTA GCAACAGCAG CTCCGACCCT TGAGACAAGG 54780

TGGGACAAGG CTATTGGCTA GTCACACACT TCCTCCCACC CAGAACAAAG AAGAAAGTCA 54840

AGCAATCTGA GAGGATTCCC TGTATAATTC TTCAGGAAAG ACATCCCCAA GCCAATCAGA 54900

TACCTTGGCC AATTACTACA ACCAACCAAC CAACCAAACA AACACCTTGT GATTAAACCA 54960

AAGATAGGAA CATTTTAGGA ATAGTTCTTT TTGCTGAACA TCTATTGCAC ACTCTAATTG 55020

GAACTTCTAA TACAATACCT TCTTTTTAGT TTTTAAAAAT GTGTTTGAAC CCTAATGCTT 55080

TATCTAATTA TACCTTGAGA GAAGAGAGGT ATCGGGCTTT CCTTCAACTG ACAGTCCACA 55140

TGGTCTCTGG GGTACCAAGG TCAATACTAG AGATACCATC ATTTAGCTAA CAGGGAGACT 55200

ATGGCGTGTG CAGGAAGAAA ACAGAGACAA GTGACCTGAA GGCATCAATT CTCCTTCTTA 55260

TGCAAATATT TTTGTAGTAA TAATACTTTA AAACCTTTCA GAGATGACAA AGTGAATACT 55320

CTAAAATCTC TGTGAAATGA CAATGCCTTA TAATTCTTGC TTTTAAATAG TAAGTATTCT 55380

ACAAGTGCCA GAAGAATTAA TGCCATTTAA AATCATTATC AATGCTTATT GGAAACAAAT 55440

AACAAATCAT ATGAGTTCTC TATATTGTGT TAAAAAAACG CTACTTTAAA TATTACTTCC 55500

TGATCATATC ACCAGAGAAT AAGCTCTAAA AGCGAAGCAT GTCAACCTCA TTGCTAACAA 55560

GTGAAATGCA GATTAAAAAT GCATACCATA TTTCACCTAA CTCATTTTGA AAAAGATCAA 55620

TAAGTCAGAT AACACAGTGA GCTGGGTAAA GTATGGGGAA ACAAACATTC TCATAATGCT 55680

GTGTTGTAAA CAGGTATAAC ATCTCAGGAG TACATGTTAT TGATATCAAT CAACACTGCA 55740

AACGCAAATA GCCTTTTGCC TCGCACTTTC GCTTCTAAAA ATTTATGATA TTCATTGATA 55800

AATTCGCTGC AGTGTTGTTT GTAAGGACAA ACAGGTTTTT TTTTTAACCA CTCATCAAGA 55860

GAAGACTAGT AAAATAAATT AGACAAATCC AAACAAGGAA CACAACGCAA CGACTAAAAA 55920

GCAGAGGGCA GCTCCATGTG GCTATCTTTA TAAGTGTTGA AGCCCAGGCT ATAGCATTCA 55980

AGAAAATAAG CAAGGTAGAG ACCAATGTAT AGAGTTACTT GGGCTGGGTG TCTTCTATTG 56040

CCCTTAGAGA TCAGTTCTCC ACCCTTGGTC ACCAGACTGT CTGCCCCAGG AGGCTCATCT 56100

TTATGGACTA CATCAACCGG CTCTCTTGCC CTCAAGCTTC CAGTAAGTTT GGCCAATGGG 56160

GTGACCCAGC GGTATCTAAG GGAAGCAATG AGGAGCACAT TTAAGGTATC TGTGTTCTGG 56220

CTCCCTCTGT GGAATCTTTT CCAGCTGGCC AAGTCCCTCA CTTGGAGGTC ACAGGTTCTC 56280

TTCAGGAGGT CATTTCCAAG ATTTACTTCT TCCCTCTCCT TGCCACTTTG GGCCTAGCAA 56340

GTCAACATAG CAATTACTAG TCCTAAGTAT CTGCACTATG GTTTCTCCCA TTTTGTGGTG 56400

GTTTCCCTTG ACTCTATCCA TACCTTTGTA AGTACTTGTT TTACTAAACT CTCCTTAAAT 56460

CTCCCTAATT TGAGGGTGCC ATCTGCTTGC AACTGGAACC CTGGTTGACA CACCACCATT 56520

TCTGTTTTGT TGTTATTGCT TTTATTGCTT TTTTTTTTTT TTTTCAGACA GAGTCTTGCT 56580

CTGTCACCCA GGCTGGAGTG CAGTGGCGCG ATCTCGGCTC ACTATAAGCT CTGCCTCCCA 56640

GGTTCACGCC ATTCTCCTGC CTCAGCCTCC CGAGCAGCTG GGACTACAGG TGCCCAACAC 56700

CACGCTTGGC TAATTTTTTG TATTTTTAGT AGAGACGGGG TTTCACCGTG TTAGCCAGGA 56760

TGGTCTCGAT CTCCTGACCT CGTGATCTGC CCACCTTGGC CTCCCAAAGT GCTGGGATTA 56820

CAGGCTTGAG CCACCACGCC TGGCCTGTTA CTGCTTTTTA AAGGGAATAC ACACACACAC 56880

ACACACACAC ACACGTGCAC ACACATGCAT GCTTATATAT TTAGACGGTC TCTGGGAGTA 56940

GATGCAAGGA CATGAGAATC AAACATTATT TGGCCCTGTA AAAGGAAAAT AAATAGGTAG 57000

AAAACTGAGG TTGAGAAGCA ACTTTTTATT TCATACCCTT CTGTTACTTT TGAATTTTCT 57060

ATTATTTTTC TGTACTTAAA AAATGTTTTC ATTATAAATG AGCAAATGCA AGGCAGATTC 57120

TGTCATGGCA GATGCATGCA GCTTTCATTC AAGTGACAGC CCCACATAGC CTCTGGGCAC 57180

CAGGATCAGA AGTGGAGAAA CAATACCTAA TAGGGAGACC ACCATGTGGG CAGAAAATAA 57240

AGAGATAAGC TCAAAAGCAT CAATTTTCCT TTTCATGCAC ATGTTTTTGT AATACTAATA 57300

TAGTTTTTAA AACCTGTCAA GAATGACATA ATCAATACTC TAAAATCTCT TAGAGCAGGA 57360

AATAATTCTA GTAAAATACC TAGTACGGGC CGGGTGCGGT GGCTCACGCC TGTAATCCCA 57420

GTACTATACA CACACACACA CACACACACA CACACACACA CACACACACA CATACATATA 57480

TATTTTCACA CTGAAACTAC CTACCATCTG GCCAACAATT AAGGATATCA AATGTCTGGG 57540

ATACTCTCCA CACAACAAGA CATCTAAAAC AAACACCAGG TTGGTCCCTA CCCTCCTATG 57600

GCTTATATTC TAGTTTGAGA GGCAACATTA ACAACGGCAA CCTCATGTGA ATCAGTTACT 57660

TGCCTTTAAA TGCAAACATG AGGTCAGAAA TGGAGACAGA GCTGATACGG GAAGTGTGTG 57720

TGTGAGTGTG TGTGTTTATG CATTTATGTG TGTGATTTCC TCATTTGGAC TTGTTCAACT 57780

GAGGGAATTT AGCTTTGTAG GTTTGAGTTT CACTAGCATT TTGGCTCATG AATTTAGTAG 57840

TTTGCTATGA TTGCTTTAAG AAAACTGCAT AAACATAAAT TTGTATTTAC CAAACAAATT 57900

AAGGGATTAA GGAATGATTA CTTGTGTCTC AAATGAATTC ATCCAATGAG GTACTTTAAA 57960

TTGAAATCTT GGCTGTACCT TTAAACTCAA ATTTTTTTAA ATGCAATTTA CAAGGAAGTT 58020

TTTTTAGTCT TCTACGGAAT GAAACAAGCT GTAGCTGAAC GGAAAAATAA TTGGCTTTCT 58080

CCAGTGACAA ACATAAAATA ACTGAGCTGG AATTTCAATT GCATCCTTTC CTATTTAACA 58140

CTTACCAGCC CCAATGACCC CAAATAAATC CTAAAAATGC ATACTTGGTT TTCTTGCTTT 58200

CTTGTATCAT TGAAGAATGA AGTACAATTT GAGTCCCCCC AACGCTTGCT GAATTTTCAT 58260

TTATTTTTCT GTTTTTTGTT TGTTTTTGTT TTTAGTGGCA GGGGACCTCT CTGAGATACA 58320

GGCCACATAA CAGGAGACAA AATCTAAACA TTTAAAATGA CTCTTGCAGG TGGAAATATC 58380

TACACATTGT TGCCAAAGGC AGTATTTCAG AATTCTAGCA CTTGTGCCAT ATTCAAAAAG 58440

CTGAAACAAT TGTAACTTTC TCAATCATGC TCTTTCAGCT CTAATAGGAC CCAGTGAATA 58500

AAACAAATTT CTGAAAGCTG GGGAGAAGCA AGCAGTTTAT AGTAAATACT GTCATCAATA 58560

CATGAAATTC TTAAGTTTTT CATTGATAAA GCTCACTTTA ACAGTGCCTT TATCTGGCAA 58620

AGACTGACTG CAGGGACTAT GAGATGAGTC AAAAACCAGA ATGTAGGGTT TGGGGCTGAG 58680

AAGAACAGGA AGCCAGTTAA AAAAGTTAAG CCATATAAAT GCAAATGGTA TATTAGATCA 58740

AGTGAAAGAG TAGAATGGAG CACTATTTCA TGAACTCTCA AAATAATAAC TTTATGCCTC 58800

TGCTGAGAAG TGCTTTAAAG TTGGTACTTT ACCTAAAGTG ACAGCAACTG AGAAAACAAT 58860

TCTCCCTCAG TTGACAGGAC TTGGAGTGCT GTAGCAACAA GGAAATAATT TATTATTGAA 58920

AATAAAAGAT GATTAAATAA CTCTCTTGGT GATGGTCAAA ACATTGGTAA ATGGCACAGA 58980

CTGATAGAGG CAAGATAATG ATACACGACT GACGGAGTTT TACAACATTC CAATTCAACT 59040

AAAGTAATTT GTTACTTACC AGCAAAATTA GTCAACCTAA ACGAAAATGT GCTGCTTTCT 59100

GACAGCCCTC ATATTTAAAC CCTTGAGGGA AGGGGGACAG GATAAGACAT GGTCCTTTCC 59160

TCAAGATCTT TAAGTTCTTC TAGGGAATTT TTAAAAATGC ACGAAATGAT TTTCATCAAA 59220

AGAGCTTTGG AAATAAGGAT GGTCTAAATG AAGATGTGCT TTTTAATTAA GTTATTCATT 59280

TAGGATTTAA ACAATTCTTT ATCTCAAAGT ACTGAGGCAG CTTAATGGAA AATGCAGAAA 59340

CTAACACAAA ATCTGGTAAG AACAGATTTT TAAAAGATAG TGACTATTAG AGAATCTGAA 59400

AAATCAGCCC CTGAAATGAA CCATTTGCCT CAACTAAGCA TGGGATTTGG TCCGAATATC 59460

AATGTTCTGT GAGAGCAGAA TTTTCACTGA TAAATTTCTC CGTGGAGGCT TTTGCTTCAG 59520

TTTTTCAAAA TATGCTGCGG GGTTCTTGTG CATGCCTGGT ACCTGAAAGG TTTTTCAATT 59580

ACAGTTTTAT TAAACATGTG AAAATATTGG TCAAAACAGA TGATTTCCAT ATTTTCTCTG 59640

GAAAAGGGCC AGAGTACTAC CATATTTGGG AAAGGCATCC CTTTAAAAAG TAATATAACG 59700

AGGTCCAAGG CGCTTGGTTT CTAACAACCA AATAACTTGG GCACAGACTG AGAAGCTAAA 59760

GCAGAAATTG CTACAGTGGG TACAAGAGCT GGATACAGAG CACAGATGTG TTCTGTTTGG 59820

CCTGAACTCT TTTCTTTTTA AAATATAAAC CAAGTTTTAA AATTCAGAGA TTTCACATGC 59880

AAAACTGGTT TTCTAATTCC ACTTAAAGAA ATAAAAAAGA CTTGGAAACA GTGGGCCCAC 59940

ACCATCCCAA GACAACAGTC AGCTGACTGT GAGCTGAGAT GCTCCTCTTG AGAAAGTCTC 60000

TGTGTCCTCA AATTTGCCTC CTCCCTGACA CTCCTTCATG TCACCTACTC CCCTGCCAGG 60060

CCCCTGTGGC CACCTGAATG TTTACAATTA ATGATTATTT CACCTGCACA TTCAATTCTC 60120

TCTTCTAATA TTAGGGTTTA ACTAGAATGC AAAAAGTCAT GATTTAACTC TCTAATATGA 60180

ATATTTTTAA CATGCATGTA ATTCTCTAAT GTGTATAATC ACATTTCAGT TCAAGGCCAG 60240

AGGACATCTA CTTTAGAAAT CAGATCTATG TGATGTTAAT AATTATTATT ACCATGATCA 60300

TGATTTATCG AATGCAGACC AAATGCTTAG TCCAGTATTA AGTACTGTGA TGATTATTTC 60360

ATTTACTTAT CACAACCACC ATGCAATTTT GTCATTAACA TTTTATAGAT GGAGAAATTA 60420

AGGGTCAAAG AGATGAAATA ACTTATCATA TCATATCAAT GAGAGAAAGC AAATAAAAGA 60480

CAAAGCCAAT GGTGACACAC AAGCCCTCAT CCTTCCTGAT ACTCCACAAT GAAATAGATA 60540

TTCCATCAAA AAGTTTAAGA GTAGAACTTT ACACACATTC CAGTACAAGG CAAAGACACA 60600

GGTGTGACTA CTAGGAGTTG AAGAAAGTAT ACAAGGGGTG GGGAAGCAAT AAGTTTCTTA 60660

GACAAAAGCT TTGGTTCTTT GTAATTACTT CACTTATTTT AGGAGACATA TATAATAAGG 60720

TCAGCTTGGT GAAGCCCAAG AGTTTTAAGG TAAAAACTTG AGTGTGAATT CAGGCTCTTA 60780

CATGTATTAG CTGTGGGCCA CTTAACTTCT TGAAACCTCC ATTTCCTGAT TTATGAAATC 60840

GTCCCATGTA GGATCATGAT GAAGAGCAAA CATGCTTGAA GTACCTGTGA AAATCCTCTA 60900

GACAGTAAAA AATGCCACAC AAGCATTCAC TTGCTAGAAA GGTAACATTC CATGCAATGC 60960

TCTCTCACAC CAAAGAAAAT TGCAGGAAAC AAATGACAAG ATAAGTATGA GTTTGGTAAA 61020

TCTATTCCTA CTCATCAATA GAATGTAGCA GTTTGATGAC TTCTAAAAAA CCTTTCAGGA 61080

AATTTGAATG AATAGACAAA TTGAAATATA ATAATTTTTT GTTACCACTG TGCCCTGATG 61140

CTTTCAAATA TACAATGGAA TCAATCATCG TTACAATAAA GTTGCCAAGA GTGTTTAGGA 61200

TCTAGAACCA AATAATCTGG TTTTGAAATA TTGTTCATAA CCAGCATAGG TCTGGCAAAC 61260

AGGCAGTAAC TTGAGAATCC AGTTCAATTT TCAAATCCTC TGCTTACTCC TGCACATTTA 61320

TCAGGCGAGA GCTGATCTAC TTTGGCTTTG AGACACTTAG TGTGTTATTT CGCAACATGC 61380

TAATAAAATT AGTAAGTTTG ACATGCAGAG ATGGGAAGGC AATGATGTGT CTTAAGATTG 61440

TGGAATTCTA AAATATTGAA ATAAAATCAT GTTTGGCTTA CTTTTCAAGG AAATAAAACT 61500

GCTGTACTTT CATTCACAGC TGATGAAAGA ATTACAGAAG AATATGGGCA ACAACAATTG 61560

TAGTAGATTT TTAAGTACCT AGTTAAAAAG TGTTCTGGGC CATCCAGATA TATGGAAAGC 61620

AATATTCCTT AATCTTCTCT CCTGGAGCTC ATTTGCTCAC GTAAAAGTTA ATTATAAAAC 61680

ATTGCTATAT GACTTCTACT GGAGGAGAAT TCACCATGCT GGGAATGGCA GCAGGTTGCA 61740

GTGGAGAAGG CTCTGAATCG ACCATGAGGG GGCTTTGAGT TCAAGGGCAA TTACCCAACC 61800

ACTCTCTGTG CCTGTTCTCC AACCAGTCAA ACAAATGGGT TGGACATGAT GAACTTAAAG 61860

GTCCCTTTCA TTTTGAAAAA TGACACAAAA AGGACAGAAA GACACATTCA GATTCACTTT 61920

GGTTTCTAAG ATAACACCAA ACACTTTGAA ACTTCCCCCT TCATGTTTTT CAAGCAGAGG 61980

AAGTAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAGAAA GAAGTTGCAA GTATTGTTAA GGCTTCTAGA 62040

AAGGACAACA AAGGGCAGGA AATTTGAAAC AAAATCTGAG AATCTGCCCT TAAACTGGGC 62100

AATTTTGCTT GTTTTCTCAC AGTGCAGTTA GATGAAAAAG TGTAAGGTTG ATCTTCGCCT 62160

TTCCTGGGCA TTACTCATTG CTGTCATGAC CTTGATGCAA TTTGCAGTAA ACATCATAAA 62220

GGTCTCTCTT GTGGTGAGTA GCTGCAACTT TTCTGATGCT ACCTCCTGTG ATTAAAATAT 62280

CTACTCCCGG CCTGGCACGG TGGCTCACGC CTGTAATCCC AGCACTCTGG TAGGCCGAGG 62340

TGGGTGAATC ACGAGGTCAA GAAATCAAGA CCATCCTGGC CAATATGGCG AAACCCCGTC 62400

TCTACTAAAA ATACAAAAAT TAGCTAGGGC TTGATGGTGC GTGCCTGTAG TCCCAGCTAC 62460

TCAGGAGGCT GAGGCAGGAG AATCACTTGA ACCCAGGAGA CAGAGGTTGC AGATGGCCAA 62520

GACTGTGCCA CTACATTCCA GCCTTACGAC AGAGCAAGAC TCTGTATTTA AAAAAAAAAA 62580

AAAAAAAAAA AGGCTACTCC TTTCCAAGTC CTAGCAATCC CACTAAGGTT GGTAACTTAG 62640

TCTGTTTGGC TGCCATACAA AATATGTGAG ACTGGGTGAT TTATAAAGGA CAGAAATTTT 62700

TCACAGTTCT AGAGGCTGAC AAGTCCAAAA TCAAGGCACT GGCAGTTCTG ATGTCTCGTA 62760

AGAGCCCCCT TTCCTGCTTC CAAGATGGTG CTTTGTTGCT GTGTCCTCTA GAGAGGACCA 62820

GTACTGTGTC ATCACATAGC AGAAAATGGA AGGGCAAAAG GATCCAGGCT GGTTACCTCC 62880

AGCCCTTTTA TGTGGGACTA ATCCACTCAT GACTTAATCA CTTCCCCCAA ATCTCCGTCT 62940

CTTGATACCA CCACAATGGG GATTAAGTTT CAACATAAAT TTTGGAGGGG AGACATCAGC 63000

CACAGTAGTT GGTGAGAAAA AAGGACAGTA TTTACATAAT GACAGTTGTC AATGGGCTGT 63060

GGAAAAGTCA AGATAGATTC CAGCAGTGAT TTTAAGATGG AAAATGAGAA CCATGCACAC 63120

AGTCTTCAAG GTGCAATCTT CCAACATAGT TCTGGAACAC AGCTGGCTCC TTCCATCCAT 63180

GGGGAATGAC CACATTTGTG TGCTGAAATA ACATTTAGTA CTAGAGATAA AACTGGAATA 63240

AGTGATCTAA ACTTTGAAAT GTTTTGAATG ACCTTTGGCT ACAAAGTCAA ATTATAATGC 63300

TTTCTATTTC TTAAGACAAC TCTTTATGGA AGTTCTAGTA TGTACCTAAC TTTGGCACCT 63360

TAGATTTGCC CCACACTGAA TCTTATCTAT TAAACCTATC TCATTCTGGG GTGAGAACCC 63420

AGATGTGTAA AATCGTATGG CCAGAGGTGA CTGAGAAGTG CATTTTGACT ATGTTTCATA 63480

GTCTTTTATC CATCTTAGCA TAATCTTTTT ACCAGCACCA GTGGAGTTGT GAACTCGCTC 63540

AATTTCTTGT GATGTCCAGT GTAAAAATGT ATGCCTATAA ATGTAACTCT TAGAAAGAGA 63600

AGCAAAAATG AGAAACCATG GGGGAGGAGG GGAGGAAATG ACAAGCACAG TCTGTTTTTA 63660

GGACACTGTA CTTGCTGTTC CCTCCAACTA GAATGCGCTT AACCCAGAGA TCTGCCTTCT 63720

TCATCCCGAT TTCATACCAA TTACTGCTCA AATATCACAT TATCAAAGAT GCCATTCTTG 63780

ACAACCGCTT CTAAAATTAC AAGCATCTAC CATTGTTCTC AGACCCTCGC GCTGTACTTA 63840

TCTGCTGACA TGTTGATAGA ATCTTGTTTA TTAGCTTGTA CACATGGACT TTAATTCACT 63900

CTGTATTCCC CAAATCTCAA ACATTGGCTG GCACACGGTG GTTGGTACTC TATAAACACT 63960

TGGTGATGGC TTTCCTATCC CTAAGTCCTC CAAAGCCAAG TTTCATACCT CTTCCTTAAG 64020

TTCCAAAGGA AACCTTATCT GCAGAAAATT AATGCATATT TGCTGTTGCT GGATAAAGAA 64080

TAAGGATATA GTCACAGAGA AAAAAGGACA TGTTGAGGCC AGGTATGGAG GGTATAAACA 64140

GTTGGTGAAG AGTTTTAAGC TCAAGGCCTA GCCTGTCTAA CTTAGCAATA AAAGGAAGTC 64200

AGTTCTGAAG TCAAAGAGAG TTCTTCTTTC CCCACTGGGA GGAGCTGGTT CATGAAAGTG 64260

GAGGGCCAGA GCCAAGAGAA CTCTCCCAAG ACACATTGTT CAAAAGTCAA GGGCATAATC 64320

TAGATAGAGC TACACAGTAG CCATGAGGAC ACATGGATTT ATAAATTTAA ATTAACTAAA 64380

GTTAAATGAA ATCATACATT CAGTTCCAAG TCAGACCAGC CATTTTCAAG TGCTTAATAG 64440

CCACATGTGG CCAGGAATAG ACAGGATACT TTCATCATTG CAGAAAGTCC TATAGGACAA 64500

CACTGATCTA AAGAAATTCA AAAGGACCTG CGTTCCTCGG CTTCTGAGGA GATCTGAAAA 64560

CGAAGGCCCA GAGGGAAATG GAAGGAGAAG CAGGGCAGAG CTTGAAAAGT AATCGCATTG 64620

GAAAGGGCCC TGACTGCTGG CTTGGATGCC TTGTGTAATT AAAGTTCTAT CCCAACTTCT 64680

TAAGGAATGA GTCTCGTATT AAATGACTGG CTGTCTGTAG TGTCACTGCT GAGGTAGGGA 64740

GAGAAGACAA TTAGGGACAA GGAGTAGTGT TCCATGGAAA ACACGTTAGC TATGAGTGGC 64800

AGCAGCAAAA GGTCTCAGAA GTGAGAGAAA TGGACCCAAC TAGGTTTGCA ACAAGCTGAA 64860

ACCTGTAAAG GCTCATGTCA GCTGGCACAA CCTCTCAAAA TGCAAATCCC TGAGCCCAAG 64920

ATAAATGTAA GGCTCGTCTG ACTCCTAAGG TATCAAGTAA TTCTTATTAA GCCCCATTTC 64980

AATGACTGAA ACCTAATGCA GAGCCCAGGC ACACAGATTA AGTTTCCAGT CAAAGCCCAC 65040

ACAAGCCTAA AGAAAGGAAA TTAACATTTT AGAGAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAC 65100

CCACAGGCTT TTTCAAAGGC TTTTTTTTTT TTTTGGAGGA TTTAAGTCAC AGCATGCCAA 65160

ATAAAGGTGA GTTTCTAGGA GAATACAGCA CAGAGGTGAC CAAGGTGGGT GAAATTTATT 65220

CACAGGGGAA AATCCAAATG CCTTCAGGGA AACCACTTTT GCAGGGTTCT TCTGATAAAT 65280

ACTGAACCCA ATTAAAAGCA TCCCTTCAGG GCAAGTTTTC TCCTAGGAGA TTTCTATTGG 65340

CCGCTTTAAC TTCCCTTTCC CCAGAATTTC CAGGAGAAGT TTGTAACGGT TTATAATCCC 65400

TACCACTCCA TGCTCATAGA CTTTAAGCAT ATTTTTCTCC CACAAGGCAG TACTATTTTT 65460

ATAATCCTTT TAAGATTAAA ACTAAAAACA CAGATGATTA AAAAAAAAAA AAAAAGGCCT 65520

GGCTGCATCC TCCTACAATA AAGTATTATA ATTGCAGTGC ACTACTAAGT AGTATTTCCA 65580

CAAACATTAG ACTATCTGGT TTCCAGGACA AAGAAACAGC CTATAATTCC AAAGCACAGG 65640

AATGGAAAAG TACAAGTAAT TTAATCTGTC CCACTGTGAT TATAGGTGCT AAGAAATTAC 65700

CTGAACGGAC CTCTTTGGGA CTTGAGAAGA ATGGGGACTT TAATGATGCT CCATAACTGC 65760

CCTATTCATT ATGATACCCA AGAGCCACCT GTGGCTATTT AAATTCAAGT TAACTGAAAT 65820

AAAAATATAT CTATATTTGA AATTCAGTTC CTTATTTGCA CCTGCTACGT TTCAAGCCAC 65880

ATGTATCATC TAAGATGGTC TCAGACCCAC TGTTCAATAG AACTTCCTGC AAAGGTGAAA 65940

ATATCTTATA CCAGTGCTGT CCTTAAACCT TAACACAGCC GAGGTATAAG ATATTTTCAT 66000

CTCTGCAGAA AGTTCTATTG AACAGTGGAT CTAAGACCAT CTTAGAGAGA TAATTACATA 66060

ATTTTTCCCA ATTTCATAAT AGAGATTATG AAGTAACAGC CTCCAAAATA CAGGGTTTTT 66120

AGGCTACTGG CTACCTTCTA CACTCAGGTG AACTTTTTGT AGTGGTTTAC ACATGTGTAC 66180

CAATTGCCCT CATCTCCCCA GTTTCAAGTA CATTAAAATG GCATTAGATG TAATAAAATA 66240

CATGCCACTG AGACTCAGCT CAATTGAAAC TTGAGTTTCT TCAGAATTCC AAACGATGGT 66300

GCATCTCTTT CTGAAACCTG AAGTGGGGAC TTGTCAGGAA AATGTCTATG AGGGAGGCCT 66360

AGGAAAAAGA AGGCATTTTC CAAAATTAAT AAATTTATTT CCTTGTTTTT TGTCACACCT 66420

TATTCCAGAG GTGTCTCTAG GCTACTGTGT GCGGAACGAG GTCTGGACAG AACCTAATGA 66480

TAAATTGGGG GATACTGAAA GTCCTGGCAC TCTAAGGAGC TTCCCCACAC ATCTTTAGAT 66540

TTTTATTTCC CATGTGGGAA AAAAAGAAAG GGATTTCCTA TCTTCCCATC ACAAACTCCT 66600

GGCTTTGCAG TGGTTTTATT ACGTCATTCC CCTAGTTACA ATCTGCCAGT GACTCAGAGA 66660

ATTTAGCCCA AACTGGCACT TAAGGCTCCC ATAATCTGAT TACCTTTCTG CTGAATAACT 66720

CCTTTTATCA GAAACCCTTT GACCTGATAA TTGCTGGCTT TCCTACCACC AAAATTTCTA 66780

CCTCCCTACC AGATCTATCA GGTGGATTTT AAGGTCAAGA AGAGCATGCC CAAGGCAGCC 66840

TGCTCAGCCC CTGGAAGGAG TTCAGTGCCT TCACTGTTGG CTGTGAGGTT TACGTGATGG 66900

AGGGAAGAGA CTCCAAGAAT GGTGTCTGAA AGGATGCCTG GTGTCTGATG CTGCCCCTCA 66960

GGAGTGGTCC AAGGTGGTTC AAATACTGCC TGCTTTGGCC ATGGCTGACA GAGCTGAAGA 67020

ACTGCCTCTA TATGGTGTGT GGACACACAC CCCAGGCAGC CACTTGCCGG CTTCCCTCTG 67080

TTTCCTTGAA GGAAGTGGAG TAGCATGGCC CTGGGGCTAA CAAGTGAACA ATAGTGCCTG 67140

CCTTAAATCA TACCCAGCCT TTCAGACCCA GGTCAAGTGT TTTCTCTTTT GGAAAATCAT 67200

CCATTCCCCC CACTACCAGC CCCACCAAGA GTACTCTGCC TCCTCCGGTT TTGGTTTTTA 67260

ACCATCTTTA CTGTGAGGTA TGCTTTTAGA TAGGCCTGTA TTTGCTCTGT TCTGCAGATG 67320

AGTTTCCAAA ACCTTCTAAA ACCTTGCTCA TATTTGTTAT GCTGGATTTA AAGTCAACAG 67380

ATGGGAGTTT TCAACCCAGT AAATGGAATT TCTTTGCTGT GGGAAATCAA GTACTTTGAC 67440

CTCTCTGGTG AAATTCTTCA TTTGTAACCT CACTGGGTTA GGCTAGATTA GTGTTTCTCA 67500

ACATGGTTCC ACATCGGAAT CATCTGGGGA TCTTTTAAAA CAATAATGAT GCCAAAGTCC 67560

TACCCCAGGG CAATGAGTCA GAACTTCTAG GTGCTTGGCT CAGGCTTTGG AATTCTTTTA 67620

GAAGTTCGCA GGTGATCCTA ACGTGCAGCC AGGGTTAGAA AAATAAACTG AGTTCAGGAA 67680

GGGACTTATG CTACATGGAC TGGAGAATTC AATAGGAAAA AATGTAGTAG TTAGAGATGG 67740

GGCATGGTAG TACTGGACAG AGGCAGTCAG GCCCATAGGT GTTGCTTCTC ATCTTTGCCT 67800

TGAGCTGTAA CTAGAAAAAC TGCAAACTGC ATTATAACCA GAACATTATT ATATACATAT 67860

ACATGTACAA TCAAGCCCAA CCCAATTAAT TTTCTCATAT GACTCAAACT CTAGTACCAT 67920

TTGGAGATGA GGCAGGAATC ATAAACATAA TTGGCTGCAG GGCATTTAGT TGCCATTGTA 67980

TAAATTCTTC CTGAAAAATA ATTTTAGATT AATTTTTAAG TGTGGATTTT ACAATTTCCT 68040

ATCTTTTTAA AGGGTGGGAA TCCTTTGCCA ATTCCCAAGA GGACAATAAG CTTAAAGGAA 68100

GATAATGTCT GAAAGATCTG AGGACCAAGT TTCCTGAGAA AGCTGTATTT CTAAAGTTTT 68160

GACCCTACAA GGCAACATTA AAAGTAAGTT CAAGGAAACA AATGTGAGAA AGCATATCTC 68220

CCTTTAGATA ACCTAGCAAA GAAGTTAAGA AGGGAAATAG TTCCTTAGAT CAGAATTAAC 68280

AGTTGTGGAT AGCCTTCCCT TCAGAAAATT GCAATGCTAA ACAGACGTTA CACAAGCAAT 68340

ATATCCCTGC AACTTAATTT CTCTTCCTAG GATCTTTAAT ATTTTTCTTT TTTTATTCCA 68400

TTAAACAAAT ATATATTGAG CATCACCTAT CCACCAGATC TGAAGAAACA CTATTTTTAA 68460

TATGTTCAAA ATTTGAGTCT TTTCTTGATA CAATAACATC TGCCTTAACA GGAATCAGTA 68520

TGTAAAAATT ACAGTTTTTA AAGAATTATA TAAAAGGTAT TATTCCAGAA GACTTGCTAT 68580

GGAATCCCTT TTAAAAAGGG CGTTCAGAAA AAGGTAACAC TGAAATTTAT TACAGTTTGA 68640

AGAAAATCAC TCCAATTATA AATCCATGAA CCCAGTCATT GTTTAATGAA GCTCATCTTT 68700

GCTGGAAAAT CCCCACTGAG AACAAAGCAT CACAATGATC CACACAGTCC TAATCAAGCC 68760

CACTGGAAAA ATCACCCTGA AGAACACTGG TGGAAAACAG AAAGAAGTCC ACACCACAGT 68820

GTGAGAGCTA ATTTAATGTG TTCTTCAAGA AAAATTAAAT AAAACAATAT 6ACTCAATTT 68880

TTCTTTTATG TTGCAAGAAA AATAACATTT ATATAAAGCT AGTAGTAGAA AAGCAGAAGT 68940

ATAGCTTAGC TTTCTATGAT GGCAAGTGAA ATAGTTTCTG CTAATCAAAG TGATTCTTTT 69000

TTTTTTTTCC TTTGAGACGG AGTCTTGCTC TGTCGCCAGG CTGGAGTGCA GTGGCACGAT 69060

CTCAGCTCAC TGCAACCTCC GCCTCCCAGG TTCAAGTGAT TCCCTTGCCT CAGCCTCCCG 69120

AATAGCTGGG ACTAGAGGCA CGTGCCACCA CGCCCAGTTA ATTTTTGTAT TTTTAGTAGA 69180

GACGGGGTTT CACCATGTTG GCCAGGATGG TCTCAATCTC TTAACCTCGT GATCTGCCCT 69240

CCTCGGCCTC CCAAAGATCC GGGATTACAG GTGTGAGCCA CCGTGCCTGG CCATCAAAGT 69300

GATTCTTAGC CATTTTCTTT GAAAATGTCA GTCATAGAGG TAGGCTCTGT TGCTCTTCAA 69360

TGTATACCTT CTTTTATATA AAAGCAATTT GACTAAATAT TAGATGTCTG TGTGAGTCGT 69420

GTTCTGCTAC TCAAAACACT TCTTGTTCTG TTCTTCTCTA TATTTTGTTT ATTTGTTTGT 69480

TTTTTGAGAT GGAATCTTGG TCTGTTGCCC AGGCTGGAGT GCAATGGCAT GATCTCGGCT 69540

CACTGCAACC TCCACCTCCT GGGTTCAAGC GATTCTCCTG CCTCAGCCTC CCGAGTAGCT 69600

GTGATTACAG GCGCCCGCCA CCATGCCCAG CTAATTTTTG TATTTTTTAG TAGAGATAGG 69660

GTTTCACCAT GTTGGTCAGG CTGGTCTTGA ACTCTTGACC TCAGGTGATC CACCTACCTT 69720

GCCCTCACAA AGTGCTGGGA TTACAGGCAT GAGCCACAGC GCCCAACCTC TTCTCTGTAT 69780

GTTTATTCAG ACATTCATGT TTAAGAATTT CTGAGAAAGG AAGCCAAAGA TAATAATACC 69840

TGACCTCTAT GTCTATATGA TGAAGAAGTG CACTTCCTAT GTAAAGATGC CCGTATTCCT 69900

GATTAGGTTA AGCAACTTGA AGTTCTAGTG AGGGGCAAAA CTACAGGACT GCAGAAACTG 69960

GCATAGCCTT TTACACATGG CAGCATTTGT CTACTGATAA TGGTGACACA ACCTCCAAGA 70020

GGGCAGACCA CACGGTGTAT TAAAGAGAAG CTGTCCCCAT AAGAAAAGGG GAAAAGTAAA 70080

ATGACTCATT ACATAGTTTG AAATCTCTTA TGATGGGTGG ACAAAACCCT CAAAGAAGAA 70140

ATTCTCCAGT CTTAAATTGG GCTTTTAATG TTCGAGGCAA GAACAAGTCT CCTGATGAGT 70200

ACACTGCCAT CGCCTCTTTA ACAATTTAGC TATGAAAATA TGAAAATACG AGGAGACTAT 70260

AGATTTTTAT CTTAGATTTA CTTACAAATT AAGCAGTGAG GGAGCATGAC TAAAAATAGA 70320

AAAATGATGA AAAGATTAAT TAATGATACT TTACTATGTC TCAGTGGATG GGCAGTCCTA 70380

TTACAGCTGG GGCAGATGAT TTCATCTTTC TGGGCCTCCA TTTCCACATC TGTAAAACAG 70440

GATAATTATA TCCATCTCAG AGAGCTGTTT TTAAAATTAC AGATGACAGG AAAGTGAAAC 70500

TGTTTTGAAA ATAATGAAGC TTTCTATTAC TGTGAGATTA TTAAAAGATT ATTATAACTA 70560

GACATGGTCA ATATGTTTTC TTCAAAGTTA TCAGACTAGA CATTTTTCCC TCTGGTGATC 70620

TTTCACCCAT ATGTCTCAAT CATACTGAAA TTATTCAAAT CACTTCTTTT TTCTGTTTTC 70680

CTGGTACTAG TTTCTCTTTT TCTTTTTCTT TTTCCTTTCT CTTTTTTTTT TTTTTTTTTT 70740

TTTTTTTTGA GACAAAGTCT CGCTCTGTTG CCCAGGCTGG AGTGCAGTGG TGCGATATCG 70800

GATCACTGCA ACCACTGTCT CCTGGGTTCA AGTGATTCTC CTGGCTCAGC TTCCTGAGTA 70860

GCTGGGATTA TAGGCGTGTC CCACCACTCC TAGCTAATTT TTGTATTTTT AGTAAAGACA 70920

GGGTTTCACC ATGTTGGTCA GGCTGGTCTC AAACTCCTGA CCTCGTGATC CGCCTGCCTC 70980

GGCCTCCCAA AGTGCTGGGA TTACAGGCCT GAGCCATTGC ACTGGCTGGT ACTAGTTTTC 71040

TATCTGCCTG AAGAAGTACG CAAATGACTA TTTTCATGAC TTTTTTTTTT GCCTTTAATA 71100

TTATTTAACA GCTATTTTAA CAATGAAAGA CATTTTACAT ATTCTCAAAA GGTATGTACC 71160

AAAGAAGGGT GTGGGCAGAA ATGTTCACAA AATCAGGACC TTTCATTGCA TCTTGGTGAC 71220

CACCAATAAA GTACACAGAA ACCCATAGTG AACTGAGGTC TAAGTGGCTG CTATCAACCA 71280

ACACAATCTT GAACTGCTGA GTCTGATCAT TTCATTTTCT TAAAACTTCA GGACAGTTCA 71340

ATTTAGAGAG CACAAGAGTG AAGTTAGCCT CCCTGGTCAT CTAAAGCAAC ATGGGAAGGT 71400

AATTTAAGAA AAGTGACACC ATATCAATCA CTTTCCCAAG CTTTTCAGGG GCTCACTCCA 71460

AAGACTTTCT TGATGATAAA TTTTATTAAA GTGCTGATCA TAATCAAAAC AGTACATTGT 71520

ATCAGAGGTC AAGCATTGTT TTTCACTTCC CTTCCCAGAA CTTATTAAAG ATGTACCTCT 71580

GAAGAAAGAC ATAAGGAAGA ACAAAATTGT TTTGACTCAC AGAAAATGGC TTACACAGAC 71640

ATCTAATACT TAGTCAAGTT GCTTATATAT ATGAAATAAG TTATACCTTG GGAGTAACAA 71700

AGCCAATAGG CTTGGCTCAT AGGGGGCTAA CTACGGCTGC AGCAGTTATT CAAGAAGTTA 71760

ACATATTCTC TCCTGTCCCC TGAAGACACC ACAGGCATCT CAGTAATAAA CTGATAACAA 71820

CCAATACTCA AGAGTTTGTG AAAATGCTTT GTAAAGTGCT GAATAATGTA AGTGATTATC 71880

TACTTACCAC AAACGTCCTC ACCAACATCA TCATTAAAAT CTTGAAAGAT AAGTGCTTTT 71940

CAGTAGTTTT GAGAGTGAAC CAATGACATG CTAAATTAAA AGCATTATAT TTCAACCATT 72000

TCCAATAAGT GCCACAGAAT ATTAAGACTT AAGAATATTA AAATTCTGGT CAGGTGCAGT 72060

GGCCCATGCC TGTAATCCCA GCACTTTGGG AAGCCGAGGA GGGTGGATTG CCTGAGGTCA 72120

GAAGTTCAAG AGCAGCATGG CCAACATGGC AAAACCCTGT CTCTACTAAA AATACAAAAA 72180

TTAGCCAGGT GTGGTAGTGG GCACCTACAA TCCCAGCTAC TCGGGAGGCT GAGGCAGGAG 72240

AATAACTTGA ACCCAGGAGG CAGAGGTTGC AGTGAGCTGA GGTCGTGCCA TTGTACTCCA 72300

GCCTGGGTGA GAAGAACAAA ACTCTGTCTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAAG AATATTAAAA 72360

TTCTTATTTC ATCTCCTTTT CCTCTATAGA TAGAGCAGGT AGGGCACTAC CAGTCCAAAT 72420

CTATGTAATG TGATGTCAGT GGTAGCTCCA GAATTCCCAT AGAGGAGTGG CTACATGGGT 72480

GATGATCTGG CTGAAAGGGA GGCAGGCAAC ACAGCTGGAA GCTGTGCTTG CACAAGAGAA 72540

CACTACTTGT GGTACCTAGA CTGCATGTTT ATTCAGGATG GATGGGGACT ATGGTGGACG 72600

AGAAGGCTGA AGGCCAAATT CAAGACCATC CTTAGAAACC CACTCCTATT AAGCACCCAG 72660

GTAAGAAAGG CCTCATATTT AAGTCTCCTT AGCATGTATC ATTTTAACAG GGCTTTCCAA 72720

AAAGTACAAC CAGGGGTCAC CTTTGCAATA TGGGATTATT TACCCTCAGG TAGGTAGAAG 72780

AGTATCTTCA GCCACTCTTC ATTGCACCAA GACCCCTTCA GCCATCCCTA TTCCAGCAAT 72840

CCCAATGACT GAAATCATCT ATGACTCATA AAGAGAAAAG GCAGGAGTGA CAAAAAATTG 72900

TCCTGCGTGA GATGGTGTGA TTTACTTTAT GACTTTGCCT GGTCTCTATA GTCATAATGC 72960

ATTGAGCCTT CTGCAAAAGA TTCACACATG AGAGAATAAA TGAATCAAAG GCAGAGCCAG 73020

TGATGGATGG AAAATTAACC TTAACACCCA CACACCACAG CTCCCCAAAA TTCACAGAAA 73080

CTAAAGACTG CAGACAGAGC AAGTCTCCAC TGTAAAGAAC AATTTACACA AAGCAGATCA 73140

TACGAGATTT TCCATAAGCC TATGGTTCTG TCAAACAATA CTACAGGTGG CTTTAAGCCA 73200

TTGACATTTA CACTTGGTGG TGAAAAGCCA TCTGGGAGAA AAAAAAATAG CACTCCCCGC 73260

CTTGGATCTA AAAGCAAGTT TCCTCGGCCT TTAAAAGCAA TGAATTCCAA ACAGCAACAA 73320

ACAAAACACA TAAACAGAAT TAGTGAGAAT CTGTGCTAAG AGCTATGGCA AAATCAGACA 73380

GAAGTTTCTC CCTCAAAGAG TTTTCATTCT AGTAAGAGTT TTGTTTTGTT TTGTTTGTTT 73440

TGAGACAGAG TCTCACTCTG TCGCCTAGGC TGGAGTGCAG TGGCGCGATC TCGGCTCACT 73500

GCAAACTCCG CCTCCCAGGT TCACGCCATT CTCCTGCCTC AGCCTCCCGA GTAGCTGGGA 73560

CTACAGGCAC CCGCCACCAC GCCCAGCTAA TTTTTTGTAC TTTTAGTAGA GACAGGGTTT 73620

CATCGTGTTA GCGAGGATGG TCTCGATCTC CTGACTTCGT GATCCGCCCG CCTCGGCCTC 73680

CCAAAGTGCT GGGATTACAG GCATAAGCCA CCACGCCTGG CTAGTAAAAT AGTTTAAAAC 73740

ACACAGAGAC AGCACAGGTA GCTTGGCAAA CAAGGTCATA TGAATGAGAA TGCAAGGCTT 73800

GTCGGAGAGG CTATGGGCAG GAAAAGGAAT CACAGTGGGA TGGATAATCA AGGAAGGCCC 73860

ACTAGAAAAA GTAACATTTA GACCAGGCGT TATTTCAAAG GGTGGAGCCG TTGTAGGGCA 73920

CAAATAGAGA ATGGTAAAAC TTGGGGGGAG GTGGTGGAGA ATGGTCACAA GCTAGGAAAT 73980

TTGTAAGCAA AAAGGATGTG TGAGGCAGCT GGGTTCAAGT GGAACCAGGG CATGAGGGAT 74040

GTGAAGGGTG GAATAGATGA TGGGCAAGAG GTTTGGCTTC ATCTGTGCAC GTAGTCATCA 74100

AACTGGTCCT GTGTCCCATC AGCACAAGGC ACTCTCTTAG GAGCCAAGGG ACACTGAGGC 74160

AGCCCCCATG CTCAAAGAGA AAGGGAAGGC CATGTGATGA TCTAGGATTC ATAAAATCCA 74220

TGGAAGGCTT TCTAACAGAG GCCAGCTATT CAAAATGCCA TCTGGGGGGA GATTTAACTG 74280

AGGGCAATGC CTGTGTTATT GACAGAGAAA GAACAAAGGG TGTCCATAAG CAGAGACCAA 74340

TTAGGTGATT TTTACAGATG ACAAATATAA GAGTTCAGGT TTGTGTTACG GTAGCATAAT 74400

TCAAGGGCAA AAATAAAACC AAATGGTTAT AGATTTTGCG TAACTTTTCT GATGGATAAC 74460

TTAAGATTTG ATGCAACAGG AATCACCATG AGATATGAGT TGCAATGGAA AGTTTTTATG 74520

TTTTTTTTTC TTGCCAAGTA TAGTTCAGAT GTCAAAGGCA AAGAAAAAAA AGTCAGAAAA 74580

TAAAATTATT TGGAAACATC AGAAACTGCT TGTAAGGACT GGTTATTGTG GCTACTGTTA 74640

ATTAAGAGCA TTAATAACTG ACAGGGACCC ATAATTCTGG AAGACAAAAG TAACTAAGTC 74700

ACAAAAAGCT GCCTTATGAT ATTAAAATAA AGGAGCAAAT CAATGAAAAA GCCTACAGTG 74760

GCACTCTCAG AAAAGTCTAA AACAAATGTT GAGCAATTCA AGAGAAATTT ATTGGGTCTT 74820

CACTGAGCAT CAGACAAATA AGTTCCTCAA GACAAAAGAG GATTAAAAAA TGTTGAAGAG 74880

TAAAACCACT TCCTGAAAAC CTGTCATCGA ATCATTAATT TATTGGGTAC CTACTTTGTA 74940

TAGAGCAGAG TGCTACCTAT TTTAAGAAAT GCTGTGGTAT AATAGCTCCA GAATGAATTA 75000

GGGCCTACAT ATGTCAAGGC AATCTGTGAG TAAATGCCTA ATGAGGTAAA CATGATTAAT 75060

GCAGTGAGTT CGATATAGAA ATGGGTCCTT GGGGCCGGAC ACGATGGCTC GTGCCTGTAA 75120

TCCCAGCACT TTGGGAGGCC GAGGCGGGCG GATCACGAGG TCAGGAGTTT GAGACCAGCC 75180

TGACCAACAT GGTGAAACCG TGTCTCTACT AAAAATACAA CAACAACAAA ATTAGTCAAG 75240

TGTGTTGGTG CACACCTGTA ATCCCAGCTA CTCAGGAGGC TGAAGCAGGA GAATCGCTTG 75300

AACCCAGGAG GCAGAGGTTG CAGCGAGCCG AGATTGCGCC ACTGTACACC AGCCTGGGCA 75360

ACAGAGCGAG ATTCCATCTC AAAAAAAAAA AAAAAACAAG AAAGAAAAAA GAAATGGGTC 75420

CTTGGGTTCT ACAGTTCACC ATGGTCAAGG GATGGACAAT CAGTGGACAA AAGACTCATG 75480

AAGGATGACT GGGGAAACAG ACTGGTTAAA AACTGACTCA TTTAGTTGAC TTGCTACCAG 75540

TGCCTTCTGT CTTCTGCTAG CTTTAGTTAA AACGGCTTAG GAAGAGTCAA AAGACTCTCA 75600

TAAAACTAAG CCAACTCTTC CTTGAATTCT CCTCTTCTTT ATTGACAGAA ACAAGCCTGA 75660

TGTGATCCAC TAAAACCACT GCAGATCATT TGGCTACTCT TTGGAACATG CTTTAATGCT 75720

ATTACAGCAG TGTTTTTCAA ACTGCTATGT GTACAGGAAT CACCTGGGGA CCTTGTGAAA 75780

GTGTACATTC TGTTGCAGTA GGTCTGGGGA GAGGACCCAC AATCCTCATT TCCAATAAAT 75840

TCTCAGTGAT GCCAGACCTC CTGTAAGCGG CAAGGTATTA GAACATCTTC AGTTGCTGTT 75900

ATCAGAAGAT GATAGGAAAC CATCATTTTC GGGGTCAGAA TGCTGGAGCT CAAGCTTTGG 75960

GCCTTGATGC ATATAATAAC TCATAAAATG TAATATTCAG GAAGGAATGA GGCTCCTAAA 76020

GAAGTGAGAA AGTAGAATGA ACAAAGGCCT AAGAGAATAG AAATGTATTC TAACAATATA 76080

AATTATAAAA ATAAAAGTAA GAGTGCCCAG GGGTATTGAG ATTGTTAGAT TATTTTATAA 76140

TGATATAACT TAAGGGATTC CAAAATAATG AACATAAAAT GTTATTATTA GATTTTTTTC 76200

CTTTTCACAT ACTTGAAGGA CAAATTATAT CATATTGTCT TTTTTTCTTC CCCAATACTA 76260

TGAGCGTTAG AGAATGAGAC GCAAATCCGA TATGTAGTAA CAAGGTAGTC ACTCACAGCA 76320

AAAGTTGAAA GATTCCTAGT CTACGCTAAC AAGTGTCTGC AAACTCTACA GAAATGCAAT 76380

TAGAGGTTGC GGCAGCTACT CCCCTGCCTA AAACAGCAGT CTGAAAACTG CCAATCTGTT 76440

GCAAATTCTG TCTTTTCTGA GAATATTTTA AGAAAAGTGG TAGAGAAATA TTTGAAAGGC 76500

AACAGAACAC TAATTATATC TAGACAAGTT TCCTTTTTTT TTTTTCCCAA AAAATATGAA 76560

AGTTCCTTTA GGCTTTACAT CTCCTAGGCA TAGCAAAGCA TTTCATAACT TTCTACCTTA 76620

GGAAAAATTT TCACAGACAT TTTAACCAAT TCAGAGGAAG GGGAGAATGA AAATACCATA 76680

ATTAACCAAA GAGGAATAAT ATTACCACCA AAACCAAGTA AGCCTTTTAT TTAGGAAGGA 76740

GTGAGCTCTA GCTGAAGTAA ACATGCTATT TAGTCAGGAT GTATGCTCAG ACACCTGTAG 76800

TCGGAAATTT TCAAAATAGC TATGGTTTTT TTTCTTCTCT TTTTTTAATA GTAGTCATCT 76860

CCAATGAACA CCAGTGGAAG TCTGTGGTAT TTCTCAGTTC TGACCTGTCA TGACTTTTGT 76920

TAGTTTTCTA TTTTGATTAG CTAAAGATTT TCTAACTCAA CTTCAATGAT TTATTCTACT 76980

AACAAAATAG TACAGGGATA ACAAAGAATG AAATGTTTCA GAAGAGAAAA TACTGGAAAT 77040

CTTATTTAGT CCAATTCTTG TCACTGTATA GAAGGAAAAT GAGCCCCAGT GGGAAGAAAG 77100

ACAGCCTGGT CACCCAGACA CCTAGATTCC TGGTACAACA TACCTTAGTC TTTACCAGCT 77160

GTCTCCTAGG TAGAGTCCTT CTAATCTCAA ACTAAGGGTC AGAGCTAGGT TATCTTTCAT 77220

CCAAGATGAA GGTTTGTGAT AATTACATCT TTGCAACTTC TTTTCTACTT GGCATGGGGC 77280

TCTAAAGTAG GAAAATGATG AAGGGTTTAG CTAAACCTGG AGGAAAAATA TTTTGGTTTT 77340

GTGAAATAAC AATGCAGATT TCAGTCTCTG TTTGCAATGG GGGGAAGGAG GAAGAGGCAT 77400

TTTTTAACAT TTATTTTCTA AACCAACAAA CAAATCCTAC CATTAGTCAA AGACTCAGGT 77460

CTTTGGAATC TGAAGCTTGT AAATTTCAGG GGCACTCTTT AAGAAGAAGA ATACAAAATT 77520

AAGAATAAAG TGAATATAAA ATTAAGAATA AAGTGAATAT TTATTTAGAA TTAAAATGGC 77580

ATACAGGCCG GGTGCAGTGG CTTACACCTG TAATCCTAAC ACTTTGGGAG GCAGAGGTGG 77640

ACAGGTTCCT CTGAGCCCCA GTGTTCAAGA CCAGACTTGG TACATAGTAA GACACCATCT 77700

CTACAAAAAT TAAAAAACAA CAAAAAACAA AAAACTGGCC GGTCTTGGTG GTGCATGCCT 77760

TTAGTCCGAG CTACTCTAGA GGACTGCTTG AACCTAGGAC TCCAAGGCTG CAGTGAGTTA 77820

TGATTATGCA ACTGCTTTCC AGACTGAGTG ACAGAATGAG ATCTCATCTC TGGAAAAAAA 77880

ATTTTAAATA GTATCATACA AACAACAAAT TTTTAAAAGC TATAAATACT ACAAATATGA 77940

AGTGTTTAAA AAACAAATAT TTTTATTAAC TGATTGCCAT ACCTCTGAAA TAATTCTCCT 78000

ATATTTTTTG GTTGCACACT CTTTGATCAT CTCTTCCAAT AACATTTTGC AATATTCTCT 78060

ATTGAGAGAA TAGAAAAATA ATTCAGTCTT CCCTTTAGAA ATGTAGATCA GAATTTGTAA 78120

TTTATTCTTG AATAATTTGG AAAAGTTCCT TTCAGCTTCA TAATTCATTA CAGGTAATGT 78180

CATATAAATT TTTTGGATTG ACTTCAAATT TGGAAAACTT TTATCAGGTT TCTTTTATAT 78240

GTGAGCTGTA AGATTCAGGG CACTGCAAGA TTTCGTAGTA TTTGACTTGA TGACACTTGT 78300

TAACCACATT GCCAGGGCCT CTCCTAGAGC CAGGAGATGG ACCTATACCA GGGTATAGGT 78360

AGCCTTGAAG GTTAAGTTCA AGCACTTCAC AGTAAATCCA CCTGAGCCTG GCATTTATAT 78420

CCTCAACATA TTTGATGCAT CTGTGAAGTC TCCCAGTCCT TTCAAATAAA GTGCCTGTTT 78480

TACTCAGAAT ACCTAAACTT CCTGATGGCA TAATTGTTCC ATGATTCAGC CAAGACTGTA 78540

TCACTTGAGG TATACACTTC ATTTTTCCAT TGAGATCACA AGACAGGCAT GATGTTTGAC 78600

TACCTGGTGT ATAAACCGAG TGTTATTTTA TTACACTAAG AAAATGCAAT GGGATAATAT 78660

ATGAAGAATG CTAAAACACT AGAAAAATGT TGGATATTAT TATTTCTCTT AACCTCTAGT 78720

CTTCCAACAC CCATGCTATA ATGGACAAGT AGTTTATGTC AATTAAGGCA GACTAGTCTC 78780

AGTACAGTAT AACAATTAGG AATCTAGATC CCCAAACCAG ACCATCTTGG TTCCAACCCC 78840

AGCCTAATCA TTTTCTAACT AGGTGGACTT AGGCAAATTT ATTGACTCTG GAGGATTTAT 78900

AATAAGCATA ATATAACCTA CCTTCTAAAG TTGTTTTGAG GGTTAATACA CCTGAAGTAC 78960

TCAGCATGAT CCGTGCAGTA GCAAGACCTC AATAAGTGGT AGCTACTATG ATTATTGGGA 79020

AATTAGTCCA TGAAGTCTCT TGAGAAAAGC TACAGGGGAA ATAAGCCCAA TTTCATTTCC 79080

CTATGTAGAA AAGTTTGCAG GATTTGGGCG TGACAGGTAG TCATCCACAA AGCAGCAGTG 79140

TTATCGCCCC ATAGGAAATG AAGACTTCGT AATGATTTAT ACTTTAATAA AGAGCTGCTG 79200

CAGCATATAC TGAAAATATG CACCCAACCC ATATCTTCTT TCAAAGGCAT TCATGTTGGT 79260

TCAACCAAAT CCCTAGTTCT CTAAAATGAA GTTTTGACAA TCTTATATCT TCTAAAGCAC 79320

TGAGAAGCCT TTTTCCTTGT TTTCTTTAAA GAGGCTTGAG AAGAACCAAG CCTTTTTTTG 79380

GTTCAAATAA AATATTTACA ATAGGAGGAA AAAACATTCA GATAAACTTC ACCTTGCCCG 79440

CCTGGTGGTC TCTCAATACA CAGAAGAAAT GCAACTAGGG CACTAGGAAA TCTAAAAAAA 79500

AAAAAAAAAA AAGGAAAGAA AAAAAGTATA GAGCTAAAGT TCACTTCAGG ACAACGCAAA 79560

CTAAGAAAAA CTACATTTCC CAAAGGAAAT AGAGCACTAT GTCTACAAAG TAACTCATTT 79620

TTTCTTTAAT GTTCAATGTT GTCTATTCCA GGGAAAAAAT GGTACAATTA ACCAAAACTT 79680

ATTTCTACCC AACATCTCTG CAAAGGAATG TTGCTGCTGC AGATCCACCC CCAACATGGG 79740

AAGGCCCAAG GCAAGTGAGC AAATAGAGGC CCATGTACCA TAAGTCAAAA CATTTAAAGT 79800

TACAAATCAA GCTAGCAAAC TGCTCAATAA AATAGGTGTT ATCCTTCTAC CTAGACTGAC 79860

AAATATATCT TTTCAATGTC TTGGAAGACC AGGTACAACT TTAGAACTCC TACAATGTTC 79920

ATAGTCCTTC CACAGAAATG GGTGGTTTAA AGAGAGACAT CATCCTGAGC CCTGGTAATC 79980

AATTTGCCTT CCTCCCCCCT GCCTGCTCCA TCCTACATCA AGAGGGGCCT TGTGATATGT 80040

GGACACCCAA GCTCGCTCTC TGTCTCTCTC TCTCTTTCTC TCTCTCTCTC TCTCTCTCTC 80100

TCACATACAG ACACACACAC ACACAGAGCT ATCCCTTAAA CAACCCTCGT GCAGAGATTG 80160

CACAACCAGT AGCAATGACA GCCTTCAGGA AGATGGCTTC AAGGATCCAT GCAAACTGCA 80220

GATACCAGTT CAGGGCCTTC TGGACAGCGA ATGTGGGTTC CCACATAACC AAATCATGGT 80280

CTAAAAATGA AAAGAGAGTA AGACTGGAAG GCCCAAAAGT CACCTCACCC CATAGGCATG 80340

GCTCTGACCA GAGAAGAATG ACAGCAGAGT ACCATCTAAG GCCCAGGACA GAGGCCAGTT 80400

GTGTTCATAT ACTAGGTCTA TATTTTAGTT GTAGAGCTGA AAAAAATTGG AGGAAAATAT 80460

TCCCTCAGAA AAGAGAAGAA AAAAAAAAAA AAAAAAGAGC TGCATGTCTT GACCTTTCCC 80520

AGATAGAATC TCCCCAGTCA TAGGTACGGG CCCTGAAGCT AAATCTCATC TAATAATGAT 80580

AGCTTCAAAC CTACAAACAA AACACAGATG CTAGGGAACC CTTAAGAGTC TAAGCAGGAG 80640

GCCATAAGTA GACTAAACTG ACTACACCCA AGAGGATAGT TGCTACTTGT TGGGTGCTAA 80700

GACCTAGAAA GCTGACTGTG GCAAGTAAAA GGCAGAAGTA CTCCTGATGT AATGGGTGAG 80760

GAAGAGAATC TTAACCTCCT ATAAGTTTTC AAATTGTCCC CTTCAAAAGT CAAACTGTCC 80820

CCTTCTTCTT TGTTATGTTG GATAAAGTCG GCTCTTCTTG CCCTCATCAG CAGTTGTACA 80880

CGATTGTACA CAAATGATTG TCCTACACAC TCAAAATTTG GGGTTTACAA TACACATCTT 80940

TGCAAATGGG GTATGTCCAA CTGCTATAAG TGGCCAAACC ACAGGTCACC CACCATGAGT 81000

CCTACCACTA AGACACCATT GTCAAACTGT GGGCTGTAGA GTTTCCTTAT GCAAAGAAAC 81060

TCTGCCTTAT CTTGATTTTC TGTGGTACAA ATGTAGTCAG GAAGGAGGCA GATAATGCAA 81120

GCAAACCAAA TCAATTAAAT CAGGAGCACT GAACTGATGA CATTAGATGG TAAGCTTCCC 81180

CTCTCTCAAA TCTGATATCC ATTCACCCCT CTTCAGCCTC CCTCCCAACA CACGCATACA 81240

CACATAGAGA CCACACGAAA GAACCTAGCA GCATGCAAGC ACAAGAAGCT TGGGCCACAC 81300

ACTCATACAT GCACCCAGGC AAAACTCCAG AGAGACCCTG AGCAGGATCC ATCTTTCCAT 81360

CCATAAAATA AAGATAATAA AACTTATCTT GGAGATTTCT TCCTAGGATT AAATGAGATA 81420

CATAATATCA AGTGGCTGTC TCAGGGTAGG TTCTCAAATG TTAATTGTCT TTCTCTTCCT 81480

TCTCCCTGAG ATGAGACAAT TTGCCTGTCC AGCATTCCAA ACCCTTTGGC ATGCCAAGCA 81540

AAGAAGTATG AGTCATTATC TTGCCTCAGT CACAAGCAAC AAGTACCTGT GGAGCAAAAT 81600

ATTACCAGGA AAGTAGAGAG TGCAAAAGAA GCGGTGAGCA TTCTTGCTGC GAATGCATAT 81660

CTGTTCTACT GAAAATCATA ACTTAAATCT GCTGAAGTTG TACATAAGGA CCTGGAGGGT 81720

AGAAGCTAAC AAGGTAACAG AGTTATGCTT TTATGTGGAA CTTGGCCAAA TAATGCCATG 81780

CTGTAGCCAG GAAGTATGTT TCCCCTGCAC CCTATTTAAA ACTGCTTTGG TGGTTTGCAT 81840

CAGACCTAAA TAATATCCAC GCTACTCTAG AGTAGGCAGT GGTGGCTACA AGACCACACT 81900

TCCCTTCAAC CAACGCTGCT TCACCCTTAT AAACCAAAAC ATAAAACCCA ATGAAAAAAG 81960

AAACTTAAAA AATAAATTTA GATTTTAGCA CTTCATTCGT AATAAAATTC TCTTTCCGAC 82020

ACCCTTCTAT GAAAAAAAAA AAAAAGAGGA ATCAGTATCT ACTGGATAAT TCCTCTGGTG 82080

ACTTTATTTA AAATTTTGCA GTGGCTTTCA AGGCCCTACA CTGATTCAAA ATTTATGGCT 82140

AAAGGAATTG CATGAAAACT TCTAGCAGCT TTCCATCATG TTTGTCAGAA GTTGAAACAT 82200

CTTTTTCCAT ATTTCATGAG AATACAAGAA CCAATTCCAT ACTTCAAAAA CAGTCAAATT 82260

ACTTATTGTG ATCAGAACTA AAACTATTCT AACTGAAAGT AAAGATTTTA CTATTTGGAC 82320

CAAACACCTA ACAAACAGTG ACTGCTTAGT TAAATGCTCG ACCTCAGTTG CATTAGATAC 82380

AGTAGGATGA AGTGGAGGCT CAGCTCAGCA CTTCCTGGGT GCTAAATGAT GTGTCAGGCA 82440

CTGCCAGAGA TCCCAGAGAT AGAAAACTGA ATAAGATTGA GAGGATTAAA GGTATAATGG 82500

GCAAGAGAGT TACGTAAAGA TATGACTTTG GCTTGGTATT GTTACCAGCT AAGTGAGAGG 82560

TCTGTATCTC ATAGGAGACA TTTACCTCAA ACTGGGACAT TCAAAGCAGG TTTCCTCAAG 82620

AAGATGACAC TTGAACTACG TCTTAAAAGA TGAGTGAAAA TTAGCCAGGT AGCAGGAGTT 82680

CCAGACATCC TGAACAAAGG AACAGCTGCC TAAATTGCTC ACATTGTGTG TATGTGTAGT 82740

GACACAAATA GACTGGGAAA ATGTGGGCTG TGGTGGGATG TGAAGCAGCA GAGTCAAATG 82800

GGAACCAGGT CAGAGGCCCC TGGTAAGCCC AATTAAGGAG TTAATAGTAA TAACAGAAGC 82860

TGATATTTAT TGAGCATTTA CTATGTTGCA GGCACCATGT TAAATACTTT AAAACAATAT 82920

TTTATTTAAT CCTCACCATA ACTCCATAAT CCTCATTTTA CAAATGAGAC CAGGGATGAC 82980

TAGTAGGTAA AGCAACTACA ACAGGCTACA CAGCCAGTAC ATGGCAAGTG GGTCTGGAAC 83040

CCAGGACGGC CTGATTCCAA AGTTTATACC CTACACTCTT CTACCACCAG CCTATCCTCA 83100

AAGAGAGCAC TAAATGAACG CATTGGGTCC ATCATGCTGG CTATGGAATG GAGAATGCAA 83160

TTAAAGGCTG CCCAACTGGG GCTCCGTGAC AAGGCAGGGA TAGGAAAGAG ACAACAAATT 83220

GATTCAAAAA TACATTCAAT GGGACCTAGA AGGAAACATT CAACATGCAC ATCCTCCTAG 83280

TGCATACAAC AACAAAAAAA AATGAGGCTT TTGAAAATGA GGTGTAGAAA ATAAAACACC 83340

AGTATTCCAT AATGCTTTCA AATATAAACA GTTAAAACAC GTATCCTTTT CTTTACTTAT 83400

AACATGCTCC CAGCTGTTAA ATTCAATGGC AAAGACCAGG TCTGTCTTAT TCATCTGAGA 83460

TGGTATCCCA GGTCTGAGCA TCCTGCCTGG CAAGAGATAC TCAATAAATA TGGTTGAAAA 83520

GGTAGAAGAA AAAATGCCCA GTTTTTGCAA TGATATCAGA GGTGCCTTAT TGATCCAGAG 83580

TTAAAAACTA ACCTTACTGA AAAAATTAAA AAGTCATGTT CATAACTGAG TAGAAAACAT 83640

GTAGTAGTTA TGTTGACTAC ATAGACAACA GTCATCATTA GGGAATGCTA CATTGAAAAG 83700

AAGGCAATGA GTTCAAAATG TGATTAGTAT TTTGTATAAA TCATAACTCA TTAAAAATAA 83760

GATGTTGAGT GGCCTAAAGG TGGAAATGTG TTTTTATGAG GCGGAAAAAA AGCACGAGTA 83820

GACTGAAGAT CAGATTTGGG GCCTAATGAT GTCTAGTCTC TTACCCTGAC AAAATAAGCA 83880

GGTTATTAAA GTGATGTGAA GAACCTGATC ACTATGACAC TTTTACAAAT TCTTTGTCCT 83940

CAATAAGAAT CTATCTACTT CCAGGAACCT GAAAAGTCAT ATTTTTCAGA CCTGAAGAGT 84000

TATTGTGCAC TTTACAGTTT TCCCCAAAAG AGTCATTTCT TAATTTTGAT CATTTAGGAA 84060

GAGTGAATCT ATTAAGTCAA AAACGAAGAA AAAAAAACTT TCTATTTCTT AGTGAAATTT 84120

GTTCTTTTAT TTAAATCCTT TGCATACTAC TAAACAGAAG TACAGAAGCT ACTAAACAGA 84180

AGACAGATTT TTGGGCCTTT TTAGGTGACG TAAAAGGAGC TTGTTGTTTA TTAAACAATC 84240

TCATTACCTG ATATATTATC TTGCATTAAG ATATTTTGAA AAAATGTTTT CAGTTTACCA 84300

ATTACGTTAG AGAAATTCTG AAACTATTTA CTTACATGAA AAATTAAAAT GTAAGTAGAA 84360

TTAGGTTTCT CGTCTTCAAT ATATCTGTCT TCAACCATTG GCCAACTTTG AAAATTTAAT 84420

TTGAATCAAA TGAATACAAA TTCAAAATGA TTCATTAATT CAACCATTTT GAAACTTCAG 84480

TTCTATAAAA ATATGAAATC TGTGGGCCTT GTAAAACTGT CTAAATACCC AAATAAAAAG 84540

CCACCACGTT TTTAAGCTAA TTGTTTAAAA GTGTGTATAT TGATGAAATG AAAGTGACTC 84600

GTGAACTATT GGGTCTGGAA TTTGCAAATC ATAAACCTTA TCCTTGTAAA CAGAACCTAA 84660

CTAACAACAT CAGGGCCTGC TAATTTCCTT CTTTTATAAT CTGGAACAAA AGTTGTAATG 84720

ATTTTTAACA TCCACAGAAA ATTAAGGGTG CCATTTTAAA TATTTATTAG CAAAATGTCA 84780

CTTAGGTTTT AAAAGTCTGG AGGAAAATGA GAGACAATTG AACATTCTGG TACTGCAATG 84840

CAGGAAAAAC GCCAAGAACG AAACACTAAG ATTTTATTAA AACCATAGGA CTCAAATGTG 84900

TGTCAAGACT TTTTGCTTGC AATAGTGCCT CTTCCTAATT TGATTAAAAG CTTCCATCTC 84960

CATGCCACCT TCAATGTATG CCATAATTTT TAAAAAGTTC CCAATCCACT TCAAACACTC 85020

TAAAATTTAC AACTGACCGT GATGCGCATT TTTTCTAGAC AAACCTAAAG GTAAATCTGC 85080

CCATGTCCCT GGATAAATAA AATGAGTGCC TCCGGGTGAT GTGGACTGTC AACTCCTCTA 85140

CATTTCATCC AAAGTCTACA TGGGTCATCT CCAAGTCACC AGAAGAGCCA GGGGAAAGGA 85200

GGGGAGGGGC ACGATACGTA AGATGTTAAA CATGAAGATG ATGTAAAATT ACCCAGATTC 85260

AAGCTGGCCA TTTTACAGAT GAGGAAACTA AGGCCCAGAA AAAGCTCTAT GACTTGCCCA 85320

AATACTCGGT TACCCAGACC ACAGCTGCAG ATACTGTTAT TTGGATCATA GCTGCAAAAA 85380

GTCTAACTTT TGGCCGGGCG CGGTGGCTCA CGCCTGTAAT CCCAGCACTT TGGGAGGCCA 85440

AGGTGGGCGG ATCACGAGGT CAAGAGATCG AGACCACCCT GGCCAATATG GTGAAACCCC 85500

GTCTCTACTA AAAATACAAA AATTAGCTGG GCGTGGTGGC ACGCGCCTGT AATCCCAGCT 85560

ACTCGGGAGG CTAAGGCAGG AGAATCGCTT GAACCCAGAG GCAAAGTTGC AGTGAGCCGA 85620

GATTGCGCCA CTGCACTCCA GCCTGGTGAC AGAGCGAGAC TCCGTCTCCA AAAAAAAAAA 85680

ATCTAACTTT TGAAGTCTCA GAGGTTTTAC ACTTTCCATA ACAAATAGTT AAGAACCCCC 85740

ATTCCTGCAT GCATATATAT ATTAATATTA TATATATTTA TATATATAAT TATATATATA 85800

TTTATATATA TATAATATAT ATATATATTT TTTTATTTTT ATTTTTTCCT TAAAAACCTT 85860

CAGAGACAGC GATCAGGTGG GTAGCCTAGT TAGGATTTTA ACCCTTCGGT TTCCAACAAA 85920

CGATAATTGC ATAGAACCAT CAACTCCCTG AAGACAGGAC TATCTTGTTC CAGGCAAAAT 85980

CTACAGCCTC TAGCACCCAG TAGGCATTCA GTGAGGGATT CTCGGTTTCA CCTGAGCATC 86040

TCCACTCCCT ATCCATCCAT GCCAAGGCGT CAGTGGAGCC AGCTAACTTT CTTTTGGAAA 86100

TCGATTATTT TCTTGAAACT TGTTTCCAAA AACTCCGGGC CAAGAAGCCG GCCTGAGGGA 86160

AAGCGTGGCC GTCTCCAGGA GCTAAGGACT GAGGAGCTGG CCTTTTGAAC GGGTGGCTCA 86220

GAAAGAGCTG GGTGGGCACG CGGCATCGCC ATGGGCGGAG TGGCCCAGGT GCGCTGGCTG 86280

CTTTGGCAGC TCAGGCTGCC GCTCCGGGCC GCTGCTCCCC GGCCGCCTTC AGATAACCAA 86340

CTTCTCAAAC TTCCCTTTCC GGGGGTGGGG GCTCGCCTCG AACGCGGCCA ACACAACGCC 86400

TTTCCTGCTC GCACAAAGGG GACCAAACGT GCCCCGCGCC CCTTGCAACT GAACTTTCCT 86460

TCTCTTTTTC AAGAAAAACT CACAATCCCT GCAGCTACGG GAGTCGGGCT GCGTGAGTGT 86520

CGCGGGGGAA ACTTTCCTCG TTTCCGCCCG GGGGCCGGGT TGCCGGGCCC GACTGTCAAG 86580

CGCAGCGGAG AGGCGGGGAC CCCAGGAAGA CCCCCGGCGC CCCGCCGAGC CCGGGCTGGG 86640

GACCACTCAC CCGACTTCTG AACGTGCGGT GGGATCGTGC TGGCGATACG CGTCCACAGG 86700

ACGATGTGCA GCGGCCACAG GCCCCTGAGC AGCCCCCGAC CCATGGCAGA CCCCGCTGCT 86760

CGTCATAGAC CGAGCCCCCA GCGCAGCGGA CGGCGCCTTC CCGGACCCCT GGCTGCGCCT 86820

CCGCGCCGCG CCCTCTCCGG ACCCCGCGCC GGGCCGGCAG CGCAGATGTG CGGGCCAGAT 86880

GTGGCGCCCG CTCGCCAGCC AGGAGGGGGC CTGGAGGCCG GCGAGGCGCG GGGAGGCCCC 86940

CGGCGGCCGA GGGAAGCTGC ACAGGAGTCC GGCTCCTGTC CCGAGCGGGT GCACGCGCGG 87000

GGGTGTCGTC GCTCCGTGCG CGCGAGTGAC TCACTCAACT TCAACTCAGC GCTGCGGGGG 87060

AAACAGGAAA CTCCTCGCCA ACAGCTGGGC AGGACCTCTC TCCGCCCGAG AGCCTTCTCC 87120

CTCTCCTCGA CGTCCAGCCC CTAGCTCTCT CGTAGCTGCC AATCATGTTT CCTAGACCAG 87180

CCCCTCCGAG AGCTTTGGCC GACTTTCAGC TGCCCCTCAC CGCCCTCCCA CACCACTCAG 87240

GAGTTCCTCG CTCCAAGTAT TTACTCAAGA ATGACTAAGT GCACACAGTT CACAAAGTAA 87300

CAACAGAAAA CGTCCACGTT TTCCCTAGTA GATCAGAACA TCTGCCGCCT CCCCTCAGCT 87360

TTCTTCAGAT TGCTCCTAGG TGCTTTAGAG ATGCGTTTTC AAATTGCAAG TTGAGATCCA 87420

GGAGTGAATA CTCCAATCTA TTGAGTCGCG AGCACATTTC TTTCCCAAAT AAAATAGTAA 87480

CGGTAAATTC TACTTCATTA AATTTGTGCT TCAGTTGTGT CTATATGCAT GTATGTATGT 87540

GCATACACTG TCAAGTTGTA AAATGTTTTT CTTTAGGTCG AAGTCTAGAG GTTTTTCTCA 87600

AGTTTTAATG TACATATTGA TCACCTGGAA ATCTTATTTA AAAATGCAGA TTCTAATTCA 87660

GTAGGTCTAG GAGGCAGGCA GAGATTCTGC ATTTCTAATG AGCACCTGGA TAGAGCGTCC 87720

CATTTTGCAC CGCCTCTTCC CGGGACTGAG TCAGTGAGTA ATTGTAAATG ATCACCTATC 87780

ACGAAGTGAT AGTGGTGGGA AATGTAATTT TCAGAATGTA TAGAGTATAG CAGAAACTGT 87840

AAAATTAAAA GTGGGTTGGG AGTCACCTGA ATGCTTGTGC TTTTATTCCC TTAATGCAGG 87900

TGAAGAAAGA GAATACTTAC CCTCTCATGT GCAAACGGGG TAACATGGGA GCAGAACAGC 87960

ATAAACTTTC AAATTTCCTT TCTTGCTAGG GCAACCAGAT TTGCCCAAGA CATTCCTGGT 88020

GTACATGTTT TGTAGTTTAA ATATTAATAG AACCCCCTTT CTCTTTCAGA TATGTCCTGA 88080

TTGGATAATA AACTATGTGA TCAACCTACT TCCCACTCTC AAAGATATGA TTCTGTACAG 88140

CCCTCTGGTC AGTAGATCTT CTAGCAATTC ATTTAATGAA TTCCTTTACC TGAGAGGAAG 88200

ATTGCAGAGG CAAGGGTTTG TGCCAGGGTC TCCAGGGAAT AAAGGTAAAT AGCCCTCCCC 88260

CAAACCCAAC TCCCAAATCT TTCCTGTCAT TCTAAGTGTT CATTTGCTTC ATCCTGGAAT 88320

TTTAACTCAT GCTCCACCTA GCACCCAAGC TGCCTCTGGA TGTTTTGCCA CTTCCCAGTA 88380

CTCATGTTGA AGATGCAGAA AGTGCAGTGA AATCAGGAGG GCTAGGCATC TTCTTTCCCA 88440

CCAATTAATT GCCTTGCCAA AGCTGGAGTG ACTTTGTCAA TGGAGGAAGA TTGAGTTCCA 88500

AATCTTCTCC CTATTCCCTC TTCTGCCACC AGCCCATGCC ACTGCCATGG CTTGTGTAGG 88560

AGTCTCCCAG GAGTCACCCT CAGCCACGGC CGTTCTGGGC TCTTTCACTC AGTTTCTCAA 88620

ACGAGAGCTG AATTCAGCTT TTCAAAATAC AAAACTAGTT ATACCAACCC TCTGATTAAA 88680

ATCATTTAAT GGCTTCCCAC TGCTCTTGAG ATAAAGAGAA GATAAAAACC AGATCCTTGA 88740

ACGTGTCTTC AAGCCTCCAA CTCTCCCGTA AACTTTCATT TGGCTTCTCC TTGCTTACTG 88800

AAAGCCTTCT CCAAATTTCG TGAATATGCC TCTGTAATCC TCCTACCCTT TATGCTTAGA 88860

GCCTTCCCCA GTGTGGACTT CCTTCCTCTG ACCTTTTTTT CTTCACCCAG CCAACTCCTG 88920

GTCTTCGTGG ATTGAATCAT AACTTCTTTG ATGGGCAAGC TTTCCCTCAC CTCCATGAGT 88980

AGATCTTGTA TTACACGTTC TCTTGGCACC ATAT 89014

<210>2

<211>4636

<212>DNA

<213>智人

<400>2

tttttttttt ttttttctag gaatgggaac aggaggcagg atgctcacct gagtattttg 60

ctttattcaa tctaataaac attttattta tgtaaaagac aaacaatgca tagaataaaa 120

ataagtgctt gagacttttg atataaaaag agtatatagc attcacattc ctattttaat 180

acatgagtac agctgaagtg ttccataaaa gaataaaact ttccctttat gtatagtagt 240

gaaaaaagtc agtattttta ggaactacag aatgttattc cttggtcttt tttcttgaat 300

aagaaaaaaa aacataaaca aaacaagcca cagtatcctc tgacactaca ttccagttta 360

tgctgataac ccagaagtga gaatactctt gaatcttgaa tatctcatga atggaccagt 420

attctagaaa ctcaccacta gaggtcaatg ggcaacagct attgggatgg tatcagcatg 480

ccctacggtg caagtggaat ttctaggcgc ctctatgcta ctgcagccac actgtcttta 540

actctcagcc cacccacact gaggagggtg cctagaggtt ctatttccaa acctttgcat 600

gtatcttaaa aatctcaata aaatgagacc ttccaccatc caaacagagc tgatattctc 660

actaccagtc cctctctaat attcctattt ggctgaaaat aagtagcttc aaaaagtttt 720

aaaaaagaga ttacttgcag cattaacact tctttgttga ttaacaagtt tcctatggag 780

ttttaaagct catactttgt tcttgtcctt gtggacacaa attttctaac tgcaaatggg 840

acctttgtgt cccacattca aatcctctct agtaatttct gcaaaggttg agaaggctgg 900

catgatggag agaacggtaa ccatgaggaa agcttcttgg agtaaagcac tcctctctcc 960

aatgcagagg gtaaaactat taacatataa gcaaaagaaa cttgggctaa ctgagaccct 1020

taaaggagtt cccctttagt ccaataaaag gccaacttca aatcttaaca ccagataagg 1080

tagtcaaaat catattatat acccagagaa tgactgcttg aatggacatt tcttacaagg 1140

gaccttggtt aggtgcagat ttaattccta gactgggtcc aggtaggcag tggaaagagc 1200

taatgtttac agtgagaagt gaggcagctt tgtaagtgtc tccacacctt cacattttgt 1260

gaacgtggac tggagataac tgaaaaccat ctgctatcct tacctgggga tccagatttt 1320

cctgcaaaat ctccaaatat ttataaagtg gcttcacttt ttgaaacgct gtgctgacca 1380

aacaaaacat atgtttagag tgcctgaggt catagtcctg acaatgatag tattgtgtag 1440

ttgaaatcct cttcatcagg ccaaactgtg cttgagcaat caggagccca gaaagatgga 1500

acccattggt gtttgtatag aaaactagaa aatcaagtca agtgtaatga aaaagtaaac 1560

acgataaagc ctagagtgag aatttgctcc tttttagaaa aggatgaagg ctgggagcag 1620

agaatagtaa cataagtgca ggggaaagat gaaaaaaaga acaatttttc attagtagat 1680

ggtggggcaa tcgcatggat ggggacatct gttctgattt ttctgcaacc catgaaggta 1740

aaaagtgggg ttcaaaacat tcaaggtatt aaagatgggg tagagtttct aaactaggtt 1800

gagggagagt ttctaaacta gccccccaga tttggggctt ggagcttaaa tgaaaagtcc 1860

aggagaaata agggcacaca ggaaccccgg gaacactggt cctcaaacag tgccactgta 1920

cttagttcca tggccagaag agaagtgcta ggcagggaat gattattttg caaaagcaag 1980

tgcaatgtgg tcatagctgg ctgtgagaca tggagcctct ttcctcatgc aaagttcact 2040

gttttacagt cagagaacca ctgcatgtgt gattgtcaaa tgctaatgct gtcatgggtc 2100

ccttccttct ctgcttggtt ctggagttct ccaataaaac caatttcctg ggaatatttg 2160

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gatatatata tatatatata aaacatagct attcatattt atatacaggc attaataaag 2280

tgcaaatgtt attggctatt gtaaaaatca atctcatttc ctgaggaagt gctaacacag 2340

cttatcctat gacaatgtca aaggcataga atgctctatg tcacccactc cctgctgctg 2400

ttgtttctgc ttatccccac agcttacagg gaggggagtg acccccttgg ttttccagga 2460

agcatcagtt caggggcagc ttcctgctgc ctctgttctt tggtgagagg gcagcctctt 2520

tggacatggc ccagcctgcc ccagaagagc tatttggtag tgtttaggga gccgtcttca 2580

ggaatcttct cctccgagca gctcctcccc gagagcctgt ccagatgctc cagctcactg 2640

aagcgttctg ccacacactg ggctgtgaga cgggcctctg ggtcgtggtc ccagcactca 2700

gtcaacgtct cacacaccat ctggatgccc tggtggttga gccagaagct gggaatttct 2760

ggtcgccctc gatctctcaa cacgttgtcc ttcatgcttt cgacacaggg gtgctcccgc 2820

accttggaac caaatggagg ctcataatct tttacttctc ccactgcatt acagcgagat 2880

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ttctccaaat tcatcctgga ttctaggact tctggagcca tgtatcttgc agttcccacc 3000

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acctcagcaa agcgaccttt ccccaccagg gtgtccagct caatgggcag cagctctgtg 3540

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tctagtgtta tgttctcgtc attctttctc catacagcca cacagacttc ctgtggcttc 4020

tcacagatgg aggtgatgct gcagttgctc atgcaggatt tctggttgtc acaggtggaa 4080

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<213>人工序列反义寡核苷酸

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<213>人工序列反义寡核苷酸

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<213>人工序列反义寡核苷酸

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<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>14

ttttgaaacg ctgtgctgac 20

<210>15

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>15

tcagccagta ttgtttcccc 20

<210>16

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>16

tcacacaggc agcaggttag 20

<210>17

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>17

tcaggaatct tctcctccga 20

<210>18

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>18

tggtagtgtt tagggagccg 20

<210>19

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>19

tatccccaca gcttacaggg 20

<210>20

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>20

agcctctttc ctcatgcaaa 20

<210>21

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>21

atgtcatttc ccagagcacc 20

<210>22

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>22

aggaatcttc tcctccgagc 20

<210>23

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>23

agccatggag tagacatcgg 20

<210>24

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>24

atgctactgc agccacactg 20

<210>25

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>25

ccttctctgc ttggttctgg 20

<210>26

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>26

ccaggagaaa taagggcaca 20

<210>27

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>27

cagcagctct gtgttgtggt 20

<210>28

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>28

cccactgtta gccaggtcat 20

<210>29

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>29

cagcccccga cccatggcag accc 24

<210>30

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>30

cagcccccga cccatggcag acc 23

<210>31

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>31

cagcccccga cccatggcag ac 22

<210>32

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>32

cagcccccga cccatggcag a 21

<210>33

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>33

cagcccccga cccatggcag 20

<210>34

<211>19

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>34

cagcccccga cccatggca 19

<210>35

<211>18

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>35

cagcccccga cccatggc 18

<210>36

<211>17

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>36

cagcccccga cccatgg 17

<210>37

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>37

gcagcccccg acccatggca gacc 24

<210>38

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>38

gcagcccccg acccatggca gac 23

<210>39

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>39

gcagcccccg acccatggca ga 22

<210>40

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>40

gcagcccccg acccatggca g 21

<210>41

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>41

gcagcccccg acccatggca 20

<210>42

<211>19

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>42

gcagcccccg acccatggc 19

<210>43

<211>18

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>43

gcagcccccg acccatgg 18

<210>44

<211>17

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>44

gcagcccccg acccatg 17

<210>45

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>45

agcagccccc gacccatggc agac 24

<210>46

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>46

agcagccccc gacccatggc aga 23

<210>47

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>47

agcagccccc gacccatggc ag 22

<210>48

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>48

agcagccccc gacccatggc a 21

<210>49

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>49

agcagccccc gacccatggc 20

<210>50

<211>19

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>50

agcagccccc gacccatgg 19

<210>51

<211>18

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>51

agcagccccc gacccatg 18

<210>52

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>52

gagcagcccc cgacccatgg caga 24

<210>53

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>53

gagcagcccc cgacccatgg cag 23

<210>54

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>54

gagcagcccc cgacccatgg ca 22

<210>55

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>55

gagcagcccc cgacccatgg c 21

<210>56

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>56

gagcagcccc cgacccatgg 20

<210>57

<211>19

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>57

gagcagcccc cgacccatg 19

<210>58

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>58

tgagcagccc ccgacccatg gcag 24

<210>59

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>59

tgagcagccc ccgacccatg gca 23

<210>60

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>60

tgagcagccc ccgacccatg gc 22

<210>61

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>61

tgagcagccc ccgacccatg g 21

<210>62

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>62

tgagcagccc ccgacccatg 20

<210>63

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>63

ctgagcagcc cccgacccat ggca 24

<210>64

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>64

ctgagcagcc cccgacccat ggc 23

<210>65

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>65

ctgagcagcc cccgacccat gg 22

<210>66

<211>21

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>66

ctgagcagcc cccgacccat g 21

<210>67

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>67

cctgagcagc ccccgaccca tggc 24

<210>68

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>68

cctgagcagc ccccgaccca tgg 23

<210>69

<211>22

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>69

cctgagcagc ccccgaccca tg 22

<210>70

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>70

ccctgagcag cccccgaccc atgg 24

<210>71

<211>23

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>71

ccctgagcag cccccgaccc atg 23

<210>72

<211>24

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>72

cccctgagca gcccccgacc catg 24

<210>73

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>73

atgtgaagat gggcaagacc 20

<210>74

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>74

atctccatgt gaagatgggc 20

<210>75

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>75

aacggcctat ctcgaggaat 20

<210>76

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>76

aacatcgtcg agcaatttcc 20

<210>77

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>77

aatccaactc ctttgccctt 20

<210>78

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>78

aaacctgagc cagaacctga 20

<210>79

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>79

agggcgatct aatgaagggt 20

<210>80

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>80

agtgcacaga aaggacccac 20

<210>81

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>81

acactggtcc agcaatgaca 20

<210>82

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>82

ttcctgttga ctgagttgcg 20

<210>83

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>83

cactctgtgg tttggagcaa 20

<210>84

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>84

caaggccagg tgatgacttt 20

<210>85

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>85

cacactggtc cagcaatgac 20

<210>86

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>86

ctgacaccaa ccagagctga 20

<210>87

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>87

ctctgccatc tgtttgggat 20

<210>88

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>88

tcaaaaaggg atccatgctc 20

<210>89

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>89

tgacaccaac cagagctgag 20

<210>90

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>90

tgatgccttc ctgttgactg 20

<210>91

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>91

ttcctgttga ctgagttgcg 20

<210>92

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>92

ttctccaaat cgacctttgc 20

<210>93

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列反义寡核苷酸

<400>93

ggagagttca ggcaaagctg 20

<210>94

<211>1512

<212>DNA

<213>智人

<400>94

ttacattttg atgccttcct gttgactgag ttgcgataat gttttcttaa tccgcaatgc 60

tgtaagccta gctgctccat tggcatacca acattctctc ataattttag ccattactct 120

caaggcttca cagctctgcc atctgtttgg gatatttggc cttaacttct gttcacaaac 180

aacttttctc atttcttcaa ctgatgggtc agaaggtaca agatcataat aaggcagttg 240

gtaatcttca tgaattccac caatggaaca tcgtcgagca atttcccaga atactaagcc 300

cattgcatag atgtcagcac gtttgaagga ttcaaaatgt ttcatattta tggaatcatc 360

gagaacttca ggggccatgt acctttttgt tcccactctg tggtttggag caatatcaat 420

ggtatctgtg gctgaatcat gtcttactgc cagtcctaag tctgcaatac agcaagttcc 480

attcttcttt accaagatat tctttgattt caaatctcta tgagcaatgg ctggctttcc 540

ttgggtacca acaatctcca tgtgaagatg ggcaagaccg ctcgccgtgg acagagcaag 600

ttttatcatt ccttccacag taactgtgta tctgtttaag taatcaaaaa gggatccatg 660

ctcatgataa tctgacacca accagagctg agtccaagta ccattgtctt tattgtctgc 720

tgctataaat cccaggatgt tttcatgacg taacattaca gtttgataaa tctctgcctc 780

acggaaccac gaacgttctt ctctagagga gaatatctta acagcaactt cttctccccg 840

ccactttcct ctccaaactt ctccaaatcg acctttgcca atgctttctt gtaacacaat 900

agttctcgca attgttctct gaacaagcaa tggtaaacct gagccagaac ctgacgttgt 960

catatcataa attaagtctt tcaacgtagt accctctgaa ataaaagggc gatctaatga 1020

agggtcctct tcatttggca ctcgatggtg aatgacagtg cggttgtggc agatatagac 1080

catcaacatg agtgagatgc agacgaagca cactggtcca gcaatgacag ctgccagttc 1140

cacaggacca aggccaggtg atgactttac agtagttgga agttctattt tattgcaatg 1200

gtcctgattg cagcaatatg ttgtagtcac agacccagtt tttgaagagg gtgcacatac 1260

aaacggccta tctcgaggaa ttaagtcaat ttcagctata cacatgctgt tgtgtataac 1320

tttgtctgtg gtctctgtga cagagacaaa gcagagccca tctgtcacac aagtaaaatt 1380

gtcttttgta cagaggtggc agaaacactg taacgccgtc gcccccggga gcagcgccgc 1440

cgccgccgcc gccgccgccg ccagcacgag gaggagcagc cggggacgcg gagcagcgac 1500

cgccgcctcc at 1512

<210>95

<211>2308

<212>DNA

<213>智人

<400>95

aaacactata ggttttaaca tagagacttt cagcaattct actcatttcc attagaaaga 60

cacagaagtg gcacttactg gtatagtaca atcccatttt gaaggcatgt aatgttctga 120

ataagtgaaa gaacaataat agtatacaaa atacaattgc atgaattatg ttcctcacta 180

ctatatgagg tcatttttag actcaagata agagttttat aagtgttagt tttaagatcc 240

tgaaaaacta tagaacagta cattcaaagt ctgaatcaag gaaactctag tggttcagaa 300

tcctctgaga atgtactaac caggagtaaa tcactttctt tagtaataag acatgtttca 360

ttgtaattca gcaatccaac tcctttgccc ttaaagatga tctccagcac agcagagtta 420

cctaaagtta agaccagcaa tcatcttttt aaaaaacaag ttttgttaat aaaaaataaa 480

ggtagactac acattttctg tcctgggaaa gaagcgttca tagtgcacag aaaggaccca 540

catggctgtt tcctgggtcc aaagaaatcc tgggaagttt ttaattgact ttattacact 600

gctgcaaaag gaagcaatat ccttctgttc cctctcagtg aggtagaaca attgacctcc 660

caaattaaaa cccaggagca gatctgaaga aaaaaggaga gttcaggcaa agctgtagaa 720

ttacattttg atgccttcct gttgactgag ttgcgataat gttttcttaa tccgcaatgc 780

tgtaagccta gctgctccat tggcatacca acattctctc ataattttag ccattactct 840

caaggcttca cagctctgcc atctgtttgg gatatttggc cttaacttct gttcacaaac 900

aacttttctc atttcttcaa ctgatgggtc agaaggtaca agatcataat aaggcagttg 960

gtaatcttca tgaattccac caatggaaca tcgtcgagca atttcccaga atactaagcc 1020

cattgcatag atgtcagcac gtttgaagga ttcaaaatgt ttcatattta tggaatcatc 1080

gagaacttca ggggccatgt acctttttgt tcccactctg tggtttggag caatatcaat 1140

ggtatctgtg gctgaatcat gtcttactgc cagtcctaag tctgcaatac agcaagttcc 1200

attcttcttt accaagatat tctttgattt caaatctcta tgagcaatgg ctggctttcc 1260

ttgggtacca acaatctcca tgtgaagatg ggcaagaccg ctcgccgtgg acagagcaag 1320

ttttatcatt ccttccacag taactgtgta tctgtttaag taatcaaaaa gggatccatg 1380

ctcatgataa tctgacacca accagagctg agtccaagta ccattgtctt tattgtctgc 1440

tgctataaat cccaggatgt tttcatgacg taacattaca gtttgataaa tctctgcctc 1500

acggaaccac gaacgttctt ctctagagga gaatatctta acagcaactt cttctccccg 1560

ccactttcct ctccaaactt ctccaaatcg acctttgcca atgctttctt gtaacacaat 1620

agttctcgca attgttctct gaacaagcaa tggtaaacct gagccagaac ctgacgttgt 1680

catatcataa attaagtctt tcaacgtagt accctctgaa ataaaagggc gatctaatga 1740

agggtcctct tcatttggca ctcgatggtg aatgacagtg cggttgtggc agatatagac 1800

catcaacatg agtgagatgc agacgaagca cactggtcca gcaatgacag ctgccagttc 1860

cacaggacca aggccaggtg atgactttac agtagttgga agttctattt tattgcaatg 1920

gtcctgattg cagcaatatg ttgtagtcac agacccagtt tttgaagagg gtgcacatac 1980

aaacggccta tctcgaggaa ttaagtcaat ttcagctata cacatgctgt tgtgtataac 2040

tttgtctgtg gtctctgtga cagagacaaa gcagagccca tctgtcacac aagtaaaatt 2100

gtcttttgta cagaggtggc agaaacactg taacgccgtc gcccccggga gcagcgccgc 2160

cgccgccgcc gccgccgccg ccagcacgag gaggagcagc cggggacgcg gagcagcgac 2220

cgccgcctcc atggtcccgc cgccaccgcc tgtggcccgg cccggcccgg ccgcgccgct 2280

gcctcacccc agcaaacctc gcctcgcc 2308

<210>96

<211>48775

<212>DNA

<213>智人

<400>96

cctaggatgg gcagtataaa caactgtgtt tttaaatgac aaaattatta ctctaatcaa 60

atttatctgc agttatcgac agtaatcatg atccatccca ccttttaagt ttctttcatt 120

ttcaatatca gccaattgtg gtttatcaaa ccatccctag ccaaaaaagg aattaactgc 180

agtaatacgt aaagtcaatt tagaactaaa ctccaacttt aaaaaaattc cctgattcat 240

caaaagtaca ttttatccac ttaggtaaga aaagtataat tgtaactcaa tctttgattc 300

aataaaaaat atcttcagca aaagtggata accttacatg aaagtgagaa atcatgtatt 360

acaactttaa atcagacaac ttttggtata ttcttaaaat tatataaaaa tagttttagt 420

gataaaatgc attggtcccc tggatttcat aaagcagatc tggtaggctt agaaatggcc 480

caaaaacaac aacaaaaaaa aaaaaacaaa aaaaaaaccc ccacaaaaaa agtacctgat 540

cacagaatta gagattatta ttaaacaagt aatacaacac aactataaaa acaaacctct 600

caaactcatt catttgcttc aatgaaatta tggtaactac agaaaaaaac tcaactttgt 660

agtcaaaata gtaacctcta agcatttttc ccatgatgtt tttaaacaca tgaaattgac 720

actaaattcc tatgtaatat gtcactcatt ctaaaattac tttggtttta agatcaaata 780

gtctttcaaa tttattctac gtataagaga taagacatta tcagaatgca actcattcag 840

tgtaaatggc cactttctct tcctgaccaa aatactgtat gggttactct gaccctgtat 900

cggggaactg atagcactat aaagtcgaag tcttgcctca gagctatgat agttttttct 960

cccctcagaa taagatcaca gtgataaaag gacttcgaaa actgtaaaag ccctgcagag 1020

acttcatagc attggaagta aaaaccagtt attataagct agtttcaact taatgtaaga 1080

agaccatgac aagtttgctt tcaatatttg accaaagaca tctgtaaatg gagaaaaacc 1140

tatactcaga atgttcttta gctaccacct ctcccaagta acaagggtgc actgaatgca 1200

ttacataaat tacatgtaag cagttgcaat gtacgcacac ataaggaaac actgaattaa 1260

aagctgcctt cctcaaagtg tagtgagacc tcaaaaccac actagctcta acctcagtta 1320

caaagacaga ggatccaccg aacgtttact cctacataca taacaaatgt gactttcttg 1380

cacatctgtt atctattcaa attattaact accttcgcct tcctagaaaa aggcctatta 1440

tttaatatta accatattct aattttaaat gtaattcatg tcttaaaaaa taagtctttg 1500

aacagataaa gaaaaaaatg gcttacagaa taccacataa cttttcacaa gcagctagac 1560

agactttccc ttttagaaaa attagtctgt atgctacaaa tattaaagta ctataagcat 1620

ctagagtgcc acttgatttt ttaaaagtat acttagacaa cacaattaaa atgcaaaagc 1680

ttgatgtgag aatattcaaa catgaccatg ctaataattt actaattaat gccacttcat 1740

ttctttagtg gcttaagcac attttggtag gagaaaggca ttttcagaat agaataccaa 1800

atgacatacc acaaaaaccc ttccaaaaac aaaacagaaa aagtttgggt tacccagata 1860

aataagcttt ttgaattcaa acactatagg ttttaacata gagactttca gcaattctac 1920

tcatttccat tagaaagaca cagaagtggc acttactggt atagtacaat cccattttga 1980

aggcatgtaa tgttctgaat aagtgaaaga acaataatag tatacaaaat acaattgcat 2040

gaattatgtt cctcactact atatgaggtc atttttagac tcaagataag agttttataa 2100

gtgttagttt taagatcctg aaaaactata gaacagtaca ttcaaagtct gaatcaagga 2160

aactctagtg gttcagaatc ctctgagaat gtactaacca ggagtaaatc actttcttta 2220

gtaataagac atgtttcatt gtaattcagc aatccaactc ctttgccctt aaagatgatc 2280

tccagcacag cagagttacc taaagttaag accagcaatc atctttttaa aaaacaagtt 2340

ttgttaataa aaaataaagg tagactacac attttctgtc ctgggaaaga agcgttcata 2400

gtgcacagaa aggacccaca tggctgtttc ctgggtccaa agaaatcctg ggaagttttt 2460

aattgacttt attacactgc tgcaaaagga agcaatatcc ttctgttccc tctcagtgag 2520

gtagaacaat tgacctccca aattaaaacc caggagcaga tctgaagaaa aaaggagagt 2580

tcaggcaaag ctgtagaatt acattttgat gccttcctgt tgactgagtt gcgataatgt 2640

tttcttaatc cgcaatgctg taagcctagc tgctccattg gcataccaac attctctcat 2700

aattttagcc attactctca aggcctacaa gaaaatataa aaaaaaaaat taatgcatgc 2760

accattttcc attggtctgg ataagaattt ttacgtgtaa attttctttt taaatgacat 2820

atacacttgt tattgtttaa gcattatttg taatagcaaa tgagtagaaa ttacataaat 2880

ttccatcaat agggtactgg tgccagtgct ggaaagcagg tggacaaaga gtgactcatt 2940

tagcaaacct gaaaaggccg aatcctaaac cagagctggg caaagcaaag aagaaatctg 3000

acctcacact gaaattttaa gtttgtactt tgaagtattc acatcaaatt tttctttctt 3060

tttttttttt ttgagacagg gtctcactct gccgcccaaa gtggaatgca atggcatgcc 3120

ctcagctcac tgcagccttg acctcccagg ctccagcaat cctcccactt cagcctccca 3180

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tttgttggag gtagcaagct ctcttgctta tcagaggttc tgctgagtcc tacaatagtt 3360

taagacgtaa aatcaactac tgaactgaac agctttttat agccttttta agctacaaat 3420

cttcaaacct ggaggaatat gctctgcttc accaatattg taatagtaac agctagcaat 3480

taaggagagg ttaaataaaa ttcatcttac gaatctttaa atttacaatt acaaaaacgt 3540

ttctaaaact ttttgttaga gctgaagttg agcagctcag atactgctgg aaaaaagcat 3600

tttccctaaa ttcctggtta acggttatct gggcaatcag atgaataaaa cggaaaatca 3660

tttgaaacac ctttgtaatc accttatctg agttcctcac cttgcaaagg gatattaaag 3720

tccagagaac taaagggatt tgttcagagt cagacccttg aaatggtagc caggctggtc 3780

tagaatacag ggctcctcat tcatgtccgg taactgtcta gtgttctggg ttgccccggc 3840

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ttctgataca ctaaaggcca ctgcaaatgt tccatggccc tttcaatgtg cttacaattg 3960

aatatgaaaa ccaaattatt ctgtttttaa acattggttt gactgctatg aaaaagaaaa 4020

ttcttaaaga aaagttttcc ttaaagaaaa gtagcaaact tttgcttact aagcagaagc 4080

agtttagaaa attgcctaat atcaaaaaga aatactcact tcacagctct gccatctgtt 4140

tgggatattt ggccttaact tctgttcaca aacaactttt ctcatttctt caactgatgg 4200

gtcagaaggt acaagatcat aataaggcag ttggtaatct tcatgaattc ctgtatcagt 4260

ttaaaaaaaa ttaaattttg atgaatttat tcagctaatg ccaaggcatt aaaagatcac 4320

ctgagagacc tattacagtg tttcattact aaagtaggta tgtggaacag agattacagc 4380

tttctctatc tcatccacat ctgtatccac aagccacttc cctgagttga tattccaccc 4440

acaccttgaa actaagtatt gccatgagat caataaagcc tatttgaaat gacagtaaac 4500

tatgagctgt gatgaccaga ttgacatttt cccctagaac cctattgtgc agcaaatgag 4560

attctattct gtaagtgcac aggctctcac ttgcacaggg atatatatac cctatcagtg 4620

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caataatata tcctatttac tacaatacag agaaatactc tgtccctcac tgcttcaaaa 4740

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gtaaacatta aaagtactcc atctaaaaag ctagaagtta aaacaaacta actctagaat 4860

acaacacaat ggtaacataa ttgtattctg tgtatgtaac tgtaactatc aagttggaga 4920

aaataaccac aatctcaaag aaaaaaaata agtttgacac ccaggtacat gctagaaaca 4980

gcttcctagg tgagcctctc aagcagctgt ccattctaaa gaactatatt ccaatataac 5040

aaggggttgg gttctgatga gtctccagat tcaaatggaa acaggaagag aatacactag 5100

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gttttctctg gcactcggtg acatcctgtt tcagataatg gactgtacat aatttcattc 5220

aattaaaaaa agaagacaat tcttgaacaa cttctgctca tgacaaacta ctgggggaga 5280

ggagagcaat ttaccaccaa tggaacatcg tcgagcaatt tcccagaata ctaagcccat 5340

tgcatagatg tcagcacgtt tgaaggattc aaaatgtttc atatttatgg aatcatcgag 5400

aacttcaggg gccatgtacc taaaaaaaat ttgcaaaaag aactttgaaa atcatcccct 5460

tactgccata tttggatgaa cctcctttca gacatttctt tatacataga catatgtaca 5520

caatattaca taacaaatat tagactcaag aaaaatatta aatatccaca ctggtttgca 5580

cattaatgat gtcaactaaa tcccacaaaa tgctaaaata gcagtttcac actatctgcc 5640

tcatgatctt ggtttccaat gaaagacata cataacaatt gtgactgtta aaggtgtcct 5700

aatgtacacc acctatacac gtactaggta gaaaccatgc attttaattt agaagtcttc 5760

tcactgagga tgaaaggaag ggcacgaata tactccaggg aaaaaaataa tagatacaaa 5820

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tacggccata ccaccctaaa cacgcccgat ctcgtctgat cttggaagct aagcagggtc 6000

gggcctgctt agtacttgga tgggaaaatt gagagtcccc agggaatcca gaaatctcaa 6060

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cctcctcaag gtggtttcct catctgtgaa ttaaagggta ataacaccta cctaattaag 6300

ttcttttgaa gactcatgga ctcaacaaat atctactgag gatctaccat gtattaggca 6360

ctgtgatgga tgctgggaat acaaggctgc tctcaagcag cttgcaccta atagaatata 6420

taggcaaata aataaacagt tacaacataa cgcataagtg cctcaacggt cccagttcag 6480

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tacgggaaag gtgggtatga ggctgagaaa cagtagggta aagtatgctc caggagacag 6600

catgtgcaaa agttctaaga aagcaagaaa ggcatatttt taggaactga aatatgaaaa 6660

tagcagggct agctactgca cagtatttga gaagggatta aatgaggtaa tatacgtaaa 6720

agacctatta gacgattggc acatagtagg tgccctataa acgttagtta ctactgttat 6780

tataattaac atgcctaatg atattttctg gaagggcaac ctttcatcag caggcatctt 6840

tttaagtcag gtaactctgg cttcagagca ggcaagacca tgagatcttc ttacctgttg 6900

gcaatctaat aaagtgcaag tttaagctga gtttcagcaa tgatatgtat atatgaaaga 6960

gaagggaaaa aaggtgattt cagaagatat taaatatagt tgttcaaaag tatacctttt 7020

tgttcccact ctgtggtttg gagcaatatc aatggtatct gtggctgaat catgtcttac 7080

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tttcaaatct ctatgagcaa tggctggctt tcctaaagaa tcaaaaatta aacatgactg 7200

cttaaaaggt aataccaatc acaactcaca tctttaggtt caaaagtctc ttctcccaac 7260

ccaaattatc aaagcatttc agcccacatg acctacaata cttacgggca ttattaaact 7320

caagtgaatc actacaccaa aagtcactga atttatattt ctttaaagaa aatgtggaca 7380

ataacatgct ttaaaagatg aacaactcaa agactggggc aaaaaaaaag ttatcagttt 7440

atctgttggt gccttatgaa ttctttttaa gaaacttagc catagactga tattccagca 7500

gcccaggaac caagcatgta gaacatcact tccctatcaa ctgcaatgta ctcagtatta 7560

agtatattat ctttgatgct aaccactaga aaatgttatt aaaaaataat aattataatg 7620

tggaaaacct ggaaccttca tacactgctg gcaggaatgt aaaatggttc aggcacttta 7680

agaaaatagt atggcagttc ttcaaaccat taaatagagt tatcatatga tacagtaatt 7740

caactcctag gtatataccc aagataactg aaaacatgaa actacataca acttgtacac 7800

aaatgttcac tgcagcatta gctacaatgg ccaaaagaaa caaaccaaat gtccatcaac 7860

gaacggatat atgacatatg ccatatccat acactgaagt attacttagc catcaaaatg 7920

actgaagtac tcatacgtgc tacaacataa atgaaccttg aaaacatgct aagtgaaaga 7980

agccagtcac aaaagaccac atattgtatg attcatttat ataaaatgtg cagaataagc 8040

aaatctacag acaaaaagga gcagttgttg cctagggcta aggagtttgg gaggaaaggg 8100

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tagtgtttgc tggctgtaca actcttgagt attctaaaaa ccactgaatt ttacacttta 8220

agtgggtgaa ctttatgatg tgaattataa ctcaataaaa ctgttacaat caataataat 8280

aataactaca aagatggagc taagatgtga actagcactt atgctgtatg taaagtgggg 8340

agtgggggag ccattgggtt gcaagtggac aactgctaga gcagagagat atactggcat 8400

ctgaaatccc acatgcacaa aaactacagc atacaaatgt cataactaaa acttagtatt 8460

taatttttca actgtaaaac tatctcatgc agtctcctta tctcaaggtc aaatataatt 8520

attagatggc cagataacag ttacctagca tgttgatgtt tacaaagcac tttcacattt 8580

catttgatac tacacataaa aatatattca gttggacctg aattctgaaa ctgagatcct 8640

caaaaatcat aagattgaat gctactttta agaactcaaa aaaaatcaca gttttgttac 8700

aacgactaga gaatctctaa acaaatttcc agattcctag ctctacctga aattttgaac 8760

tgaaagataa aatgttctca tctaaaaaat ttgttttaaa tatctccagt taggccacct 8820

actgtttttg tttttgtttt tttttctgag acagggtctc tctctattac tcagctggga 8880

gtgcagtggc atgatgtctg ctcactgcag cttcgacctc ccaggctcag gtaatcctcc 8940

tacctcagcc ccctgagtag ctgggactac aggtgcatgc caccatgccc gactaatttt 9000

ttgtatgttg gtagagatgc ggttttgtca tgttgcccag gctggccatg aactcctgag 9060

atcgggcgat ctgcccacct cagcctccca aagtgctggg attataggca tgagccacca 9120

ggcccagcct ccaccttcta ttttcataga cattattcat gaaaatttaa agcttaaata 9180

atagaactgc ttatagaatt accttgggta ccaacaatct ccatgtgaag atgggcaaga 9240

ccgctcgccg tggacagagc aagttttatc attccttcca cagtaactgt gtatctgttt 9300

aagtaatcaa aaagggatcc atgctcatga taatctgaca ccaaccagag ctgagtccaa 9360

gtaccattgt ctgtaaaaca gaattaacat ttcggttggg ctgcagacca tttatgattt 9420

atttgttcaa tggttattac tttttactct caatcctgag tcacacactg caatataatg 9480

ccaccttaag tctgtatttc cttcacattt tcttctacat tgtttgtttt atacttttat 9540

gtacacatcc tttagttcct cagagtaagc ccctcttctt gagataaggc aagtataatt 9600

aatcccattt aagagacaaa gatggtgact tttttgagtc ttcacagata attggtatca 9660

gagctggcac tcttaagtgc ctagaaaaat ctctgggtcg ggttgggtgc tcagtggctg 9720

ttcctggaag gagagaaggt taaaaaaaag gaaggaacag agagggaagc aaggaggtga 9780

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agtgagtttc aacaagaaat gacaagcttt agtgacagat tgtgtacaca gttcacaaag 9900

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acctctaaca catggggaag ctgaaatagg aactgaaatg tcaggagcaa aactggaaaa 10020

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aagctagact ggtccacgac aatctaattt aacctagaag tagctggaaa accacatgct 10200

taattaagcc atgaagaaaa aaagcattac aacattagga gacagcacaa tccagtaaaa 10260

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tgctggttgt aaaccaaaag aaaaaatcca tattgacatg aaacagcttc tattttgaag 10500

gtatttggtt gaagaagaaa accaactctg attagaagag attaagaaag gaatagaaac 10560

ttttcagaag attctggagg agatttctgg gtacatttaa aaggacttag tattaatttg 10620

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taggcacatc actagcttat ttgcatgcct cttaaccatt actgaatttt gaaaagctca 10740

caaatacaag aaacaaagtg gaagacaggc agatggaaga aagggaaacc acaggttatg 10800

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tagttcccat ggtgaccacc agatgacagc atcagcctgg ttagaagttc agggcacaga 11040

ctcaccaaca ttttgtgctg ctgtgtttgt aacttggaat gtgacaaaat ccagaccctg 11100

ggtgaggttt aagctttcaa atggagattt gagagttgcc aacatggtag agtttgaaac 11160

catgaatgtg gctatgttct taaggaagaa attaccactt ataaaatcag taccttcata 11220

tgaaccagtg agaagagtaa gagttgagaa aacaaagaca actatgaaga agtaagaagg 11280

aacaaggaaa gtctagggtc atcaaacaca gtaaataaag aaaaggttgt tttaagagtt 11340

gggggaggaa ataaatggtg ataaaggcag aaacgaaaat gagaactaag gatttggtca 11400

gactgattac tattttttgt tttgttttgt tttgttgttg tttttttttt gagacagagt 11460

ctccctgtgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgcgatct cagctctgac tgcaacctcc 11520

acctcccagg ttcaagcaat tctctgcctt agcttcccaa gtagctggga ttataggcac 11580

ctgccatcat gcctggctaa tttttttgta tttttagtag agatggggtt tcatcatctt 11640

ggccagccag gctggtcttg aactcttgac ctcgtgatcc acccaccttg gcttcccaaa 11700

gtgctgggat tacaggcgtg agccactgtg cccggcctgt tttgttttta acttaagagg 11760

tattacattg tcaggtgcca ctgataatcg ctacctacat tcatcatata cctcactgcc 11820

ccgtcttaat caaacactat acacctccac atatgatgca ataggatgta tataatatcc 11880

ttagtatgta ttttgagaaa accaataaaa ctccaattag gtttagcttc taaatctaac 11940

taccagtttt cagaaaagat agaagaacaa gttaagagac actatggaaa tgcaatcagc 12000

aaaatccaga atgtgatagg cccttcagga taaacaatcc aatttcttca acaaataagc 12060

tgcgagagga gaaaaaagat gaagggggga cctaaatttt aagacacata agagaaatat 12120

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gccaacatgg tgaaacccca tctctactaa aaatacaaac attagctggg catggtggtg 12960

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gcagaagctg cagtgagccg agattgcacc actgtactcc agcctggcta cagagcgaga 13080

ttccatctca aaaaaaaaaa aagtaggaat catgggcata aaggtattaa cggaagctaa 13140

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tgctgacagg cttccttcct tcttcagcat ctgacctgac actgggcctc aggcaccagc 13260

atgataggca gaaaagtgtc cgtacagtta ccagggtggt tgaagaaaca atttatctct 13320

ttgagtttgc cagaagattc atctatttag cccttggcaa ctcagaacac tgacaagtta 13380

tttttactct ccccattaat aaggtcaata gtccatattg aaacatccta ctggtcagga 13440

agagattaaa aggaaacagc tatctgagcc ctattctcaa aattttgagc aagtttatat 13500

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tggttagtca ccatatctgt aaagacttaa agagatcttg ttatatataa cataaggaaa 13800

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agagagagga tatatgtggc aaagcagtga aaagagaaag taagctgtca ccagaagatg 14460

aagagtactg aataccaagc tcaaaataac caatgaagag ctttaggtaa aagaggaacc 14520

tttaaagatt tctgagaaaa agggccatgg ctggaagcaa gataatttta aaatcttatt 14580

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tcaaggaaag caatttactt gctgacaact ggctacatag acaacactag tatcttgaag 14760

aacaaggcta agtaacttac cttggtaatg gagcactgtt tttccactaa tggaacttgg 14820

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atcatgttcc tcactcatat cttatttata caatctatgt acatataaat tggtgtcatt 15060

tataatctat actcaaagct gcttactaga tcaaattaac ccaatgacag taaatgaaat 15120

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aggccaacag gacgaggaaa ggttttgtct tcccctttat cactggattc tagatgtcaa 15660

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ctggccaaca tggtgaaacc tggtctctaa taaatataca aaaattagct gggcatggtg 15900

gtgcacacct gtaatcccag ctactcagga ggctgaggca ggagaattgc ttgaacccgg 15960

gaggtgaagg ctgcagagag ctgagatccc accactgcac tccagcctgg gcaacagagt 16020

gaaactccgt ctccaaaaaa aaaaaaaaaa aaagtaacaa ttttcttcta aagacaaaac 16080

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acatgctcat agcaagaaaa acaacaacaa aaaaaacaac aaaatatcaa aacaagcgaa 19860

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ccaccaattt tttttttttt tgagatggat tttcactctt gttgcccagg ctggagtaca 19980

gtggtatgat gttggctcac tgcaacctcc gcctcccggg ttcaagcgat tctcctgcct 20040

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gggccaagct tgttttgttt ttcacatctc tgaatcctgg ctccttagat agtgatcaga 26040

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tgtactttat tatatgcaag tgctatatgg gtcctacatg tgtagtacaa tttgcaaaca 26460

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taactggttt agaaaatcat ttaatgaaga tttcaataat gtcaagatat taaccttatc 26580

ttccaatgaa caaaatggat gacatctcag taaaacttat aagcctgtat ttgaggaatg 26640

cttgctgtca agtgttttgg ttaggtatga tgtctcatcc tgaacttacc aacaaggcct 26700

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aacagtgggc atagctttct taatcttgag atgcacattt ctctaagctt tacatttcta 28620

aaatctgaat acaatttaca atcaaagtaa aaagaaaact ccagcctcca gactgaaagg 28680

ttaagacatg atgggttgtt gtaacctatg tatgtgcaaa cttggctata catagaaaag 28740

attacaagtt gagtatccct catgcaaaat gctcaggacc agaagtgttt tggatttggg 28800

atttttttca gattttggaa tatttgcata tacataatga gacatcttgg gaatgggacc 28860

caagtctaag tataaaattc attcatgttt catatatgct ttatatatat agtctgaagg 28920

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gattgggatg tttgacttgt attcacttca ccatcactgt aattatttgt cttgatagct 29100

cccttgcaac tataacttag gttaaacaag gatttcagtg tgattcagca ctaaaaggaa 29160

aagctactgt gtacacagaa aattatatca gaaccatgcc aggaaataca attactagca 29220

gtgaaatttc caaatattgc agaataaatc agaattttca aagtttgcag atgttagcat 29280

ggtgacagtt agtaccaaag gaagtgacat gaggaaaaag agacaacagg acccttgggg 29340

ttattattca tggtattata gtatcggggt aacaactctc ggggtaacat atcccaagtt 29400

gagatcttgg ctcttggtcc caatataaag gatttccttg gttgcctcat ttcagtacgt 29460

ctcgaggtca catatggaag cactattaat tctatctaat gccagggcta cccagggtta 29520

attcacaagc ccatatgtct tgctagaaaa gctgagaggt aaacagttgt gtatagtatt 29580

aatatatgga acagatattt ctatcaccct tgttaaagaa ataaaaatta gcaccgaaac 29640

cttgtcttcc caggcttagt gtgtcatcat ctacacaacc tacccgtagt ctttttatgc 29700

atacgcttga atactctttc ctttttcaac ccttgttact ggccctctcc agccttctat 29760

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cttgtatttt aactacatcc aggaaacact ctgcttggct tacttatcta tgcaaagtca 30060

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atattacaaa catgtaccaa caggcaagta aaagacctaa catgcacaat gtcctttatg 30240

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agttggaagt tatttaaaaa aaactttcag ggactaatgt cagccccttt tatcatccaa 30360

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catcactact tctcaacatt gtattagaag tctgagtgta gtaagtcaga aataaacaaa 33600

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gacaggtaaa gacctctgca gagaaagctt aaaaaatatt acttattgat agaaattaca 33900

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tgctctctat tcattatcct ccagctttta gcaaagcttg atttaaatgt cctagcctta 37260

catcagctgt tccattggca ttagggaaag actaatgtgt tcatacttgg atcagagact 37320

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gcagtctcct catgaattct cgataggcaa tgagatctat gcaaattatc agtcttcctt 37560

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ctcagctaaa cttacggata attgttctct ttttctttcc ctttttgact tactgattct 37680

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cacaggcagt agaaatggac aacacaaact gttaagtgtt gcagagttct ggaagacaaa 43980

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gaaattgctc gaaggtctgc agtaatgaga aatgagatcc ctggtaggat actcagagat 44160

ggccccaatc ataagctgct aagtgttgtt ctaagtgctg aatacaaatg ggaaatctta 44220

taaaccttca cggggaaggc tgaggaagat tagtttggca gtagccatag aaaagcctag 44280

atgagaaaaa catgggaaag caactagatt tggaggataa caggcaggat taagctgaag 44340

gctgcatacc aagaaaggag gagacattca agaggcattc atagaagagt tggattgggg 44400

gcacgttttc aaagaaaaaa agttatgaaa tggcagaaag gaagcaaata gcattctcag 44460

atgggatata catatagaca tagtggtact aaactgtgca ctagggataa ggaatcaatt 44520

tccctagaga aacctatgtt ggagacagaa gttgggcaga gaacattaaa acatactcag 44580

aacataaaaa ggtgcaagtc tttaaaaggg aagccaagtt acagaggaaa taaaaagcat 44640

ttgacctttt tcagaatgtt ttttaagggt ggactgaggc atcatcataa ccaacagggg 44700

aggcagacaa gctgaggcag tctgggctta gagtaataag cacctggaca gctttgtatt 44760

ttgtgcatac catggagact gtaaactcct ccaggacatg gactgagcaa tgttctgtgt 44820

cttcaactaa gtccactact gttacttgaa tacatgaacg cttcttgtgc tacttctggt 44880

ggaaaagagt gcactgtgtt attcaagtta atagcggtgt ggaaatgtta cctgtgtttc 44940

atgcctaact atactgattc tcccaaatgt ccacacagtt atcctgcctt cctccctagg 45000

ccaatgtcaa aaatccattg tttcctctaa tgcaggccca cgtgaaggga ctcaacaatg 45060

tgctaagagt cggaatgaag cctatctgat actcaaatca tgaggacaga atccaaagtg 45120

gataataaag accaattgct catcagacga ctgaagaaga aaaatgggct acgccagata 45180

gtatgatgta tacatattta tatatatata tgacatacag gtttgggaaa ctgagatctg 45240

agtgaaaatc ctagctttag cacttaagtt attgggtact taacgtgtct gtaccccact 45300

ttgcacatct gtaaagtggg gcaaatgcca ctactcctgg gagtttactt gtggtgatta 45360

aataatgtaa ttatacaata gtgtatgcat ttacatcgta gtaatgcaca atacatagac 45420

ggtagctatt aggactgatt ataatcgtca ccgtcagtct tgatttttta aaaaaatttc 45480

aacatctttt gtccagtttc agaaacagaa atgtactttc actgcatttt agttgctaac 45540

actgaggctg tgtattttag cttctagtgt ctcagttcag ctgctaacga agtttttcac 45600

tcatcccttt gtggatacca accacctacc ccaacctgat ttactatttt gaaaaatcca 45660

gccaacagtc ttccttgaaa accagctata cagatgtctg aatcaaacta ttaactgtca 45720

ctcaagaaaa ggaacaacgt gagtgatgtt ccttcgagga aataaaaagc gtttaatcaa 45780

ttcacagtcg ttcccaaaat ttccaaaacc cgcagaatga gcaaacgttc aagtttccac 45840

tatgaaaaca atccgtagcc gtctggttac tggactcact tcaacactcc ccagacgcac 45900

gaaagaagaa acattccgcg catctccgcg cttccttctt ctcacacaaa gcccccctgg 45960

ctggaggagc agccccttcc agcagggtcg gctcgggtcg agccgggcgg gagtcagggc 46020

ggcctgcgga cccaggggtc tcaccacacg tcgcccccga ctcccactgg acgaagccct 46080

agaggctcgg agctcacacc ccgcccggga gccgccttcc accccaacct caaaccccgc 46140

cccgggttcg gcagcctctg gcacggaccc tcttggggcg ggggtcccca gaacaaggtc 46200

acgccgtgcc cagggggcgg cggcgggcag ccacggctct gccagtcccc gccggcctcg 46260

cactctccgc ccctggccct cgcccactca caccccagag ggcagccccg gacctcggac 46320

gactccgccc gactccacct ccccggggag tcccgagcgg ggcggcctcg ggcagccgga 46380

cacgtccgcc cgcgcccgga cacacgcccc tgccccgcct ccgctccccg cttgcggttc 46440

gcccggcagc cgccgagccg cgcggcgcca cgagagcccg gcccgggccc cggcgccgcc 46500

acctgcgccc ccggccccgc gccatgtttg agaaagagca ggagcgagcc agaggccggg 46560

tccggcccgc gcgccccgca gtcgcccgcc cgccgcgccg ccgctcaccc gtcgcccccg 46620

ggagcagcgc cgccgccgcc gccgccgccg ccgccagcac gaggaggagc agccggggac 46680

gcggagcagc gaccgccgcc tccatggtcc cgccgccacc gcctgtggcc cggcccggcc 46740

cggccgcgcc gctgcctcac cccagcaaac ctcgcctcgc cccacctccc tagccgccgc 46800

ggcggcctcg ctccggccct ttgtaactgc tcggaggacg cgcgtccatt ggctgccggg 46860

ctcccgccgg ccccgcctcc ccgccgccgc gagctgccaa gcgggaccca gccgggagcc 46920

ccgcctgcgg gcccgccagg cagccaatcc gcagccgcga gcgccggttt ctggccacgc 46980

cccacgctcc ccgggggctg ggccgccaga ccccagcccc ggcccgatcg gctcccggct 47040

ccgagaggcc gcgtgggggc ggggtctgcc agccccagca ccgctcagcc gctagccccg 47100

gagggccggg tagagcgatg ggtgtgtctg tgtgagtctc tttcggaaaa aggctgtggc 47160

cgttcgacgc tcttttcttc taacctcctc taggcgcgga agatctggta ctgcctcagc 47220

cccaccctga ccccattcac agctccgcat tggcaatccc agcacatgcc acccagatcc 47280

gctgcagcgc caggcccctg catccacttc aacttcccct ctccaagtcc acgcatcaac 47340

ttcagcattc ccccgaagat ccctcctcag tgcccttcac atgcgactca ctctcctatt 47400

tcctcctgct cccagcggtc accccaaacc cagctccccc acccagttcc aaacccagaa 47460

agtcctcaga tcccagcgtc agacccagat cctgagccca aacacacccc caaatagcct 47520

cccgcctccc tccagcacag atccaggatg gggatccaag ccgcactcct ctcaaacccc 47580

ttcccgatcc aggttggaaa gggaggatcc ccaccccaac ccctcaaagg aggggttccc 47640

ccttcttagc acccagctcc cgcggggcgg agggggagca gtcatcatta ctttgagctg 47700

tgtctgacac tgctgtataa taatcctgag gtgtcactaa aaacccaaat aaactctacg 47760

ttttcattct gaattcctaa tttactgcga gacgctccac ccaccttccc tctgcgacgc 47820

caaaatgagc tccagatttg taattcttcc tgtcagacta gtcctttctt cagacacaaa 47880

cacagccaag gaggctgtta cgtagaacag agaatatttt tccgcagaac cttttaagga 47940

ggaaatttta ttttctgtgt catttgagct tagaattaaa taaaccttga tagcaggaat 48000

cagaatggtt ctgattaatg ccaatttgtg cactacttta gagtcactgg gtgagcattt 48060

tccccacctg tgaaggcttc cttccgggag atgaaaaggg aaaaggcgtg gatattggag 48120

ctgggatctg agacccgcgc gctttctccc tcctgtctag gacacttact taagcaagtc 48180

agctaacctt tctgaacctc caacaggctc agaggcctgc aacttgctct acaccgcagc 48240

tccagcagcc tcagcagcaa actcccctct tgctcaggct gagggattcc agagagatgg 48300

cttctggcag gctccagtcc caatttgccc tctcagttcc agtttcttca atggagattt 48360

ggtggacttt gtgccacctg aggtccctag actgcctttt tgctgctcta tttgcaatgt 48420

ctttcataag ataagagcta atgagatttt tattgtatga atgaatgaat gatctcagaa 48480

agtgactgtt tttctctggc cattagcttc ttcatctcta aaatgtaaat aataatagta 48540

cctaccccgt ttataaataa aagggattga atcacttgtc ttgggcccct taaatgacgt 48600

aatgtgtctg gtacagtgtc tggaacatag taaatattta gctaatgcca tttctttgcc 48660

catccccttc cagctctgta tgattctaat cagcatgtat gttcatgtca gtctgtgcct 48720

ttgacgtacg gagcctagat taatcagtgt taatcacacc tccagttcct taaca 48775

Claims

1、一种具有与SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2或SEQ ID NO94或SEQ IDNO 95或SEQ ID NO 96包括8至50个核苷酸碱基的子序列至少80％一致的序列的寡核苷酸以及所述序列的模拟物、变体、盐和光学异构体，其特征在于其中所述序列能够与包括编码TGF-R或TGF-R_II的基因开放读码框的转录起始或终止密码子的区域或者为“环”或“突起”且并非部分二级结构的编码TGF-R或TGF-R_II的mRNA区域充分杂交。

2、一种具有SEQ ID NO 1或SEQ ID NO 2或SEQ ID NO 94或SEQ I D NO95或SEQ ID NO 96包括8至50个核苷酸碱基的子序列的寡核苷酸及其模拟物、变体、盐以及光学异构体。

3、根据权利要求2所述的寡核苷酸，其特征在于其是选自包括SEQ IDNO 3至SEQ ID NO 93的群组。

4、根据权利要求3所述的寡核苷酸，其特征在于其是选自包括以下序列的群组：

SEQ ID NO 3： 5′-CAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 33：5′-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3′

SEQ ID NO 34：5′-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 35：5′-CAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 36：5′-CAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 41：5′-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3′

SEQ ID NO 42：5′-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 43：5′-GCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 44：5′-GCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 49：5′-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3′

SEQ ID NO 50：5′-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 51：5′-AGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 56：5′-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3′

SEQ ID NO 57：5′-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 62：5′-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3′

SEQ ID NO 73：5′-ATGTGAAGATGGGCAAGACC-3′

SEQ ID NO 74：5′-ATCTCCATGTGAAGATGGGC-3′

SEQ ID NO 75：5′-AACGGCCTATCTCGAGGAAT-3′

SEQ ID NO 76：5′-AACATCGTCGAGCAATTTCC-3′

SEQ ID NO 77：5′-AATCCAACTCCTTTGCCCTT-3′

SEQ ID NO 78：5′-AAACCTGAGCCAGAACCTGA-3′

SEQ ID NO 79：5′-AGGGCGATCTAATGAAGGGT-3′

SEQ ID NO 80：5′-AGTGCACAGAAAGGACCCAC-3′

SEQ ID NO 81：5′-ACACTGGTCCAGCAATGACA-3′

SEQ ID NO 82：5′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′

SEQ ID NO 83：5′-CACTCTGTGGTTTGGAGCAA-3′

SEQ ID NO 84：5′-CAAGGCCAGGTGATGACTTT-3′

SEQ ID NO 85：5′-CACACTGGTCCAGCAATGAC-3′

SEQ ID NO 86：5′-CTGACACCAACCAGAGCTGA-3′

SEQ ID NO 87：5′-CTCTGCCATCTGTTTGGGAT-3′

SEQ ID NO 88：5′-TCAAAAAGGGATCCATGCTC-3′

SEQ ID NO 89：5′-TGACACCAACCAGAGCTGAG-3′

SEQ ID NO 90：5′-TGATGCCTTCCTGTTGACTG-3′

SEQ ID NO 91：5′-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3′

SEQ ID NO 92：5′-TTCTCCAAATCGACCTTTGC-3′

SEQ ID NO 93：5′-GGAGAGTTCAGGCAAAGCTG-3′。

5、一种医药制剂，其特征在于其包括至少一种根据权利要求1-4中任一权利要求所述的寡核苷酸以及其模拟物、变体、盐和光学异构体和/或至少一种反义化合物以及至少一种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂，所述反义化合物是选自包括允许转录反义寡核苷酸的载体和/或至少一种杂交于编码TGF-R或TGF-R_II的靶核酸且抑制其表达的核糖酶、外部指导序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸的群组。

6、根据权利要求5所述的医药制剂，其特征在于其中所述医药制剂是用于连续释放活性成分的输注溶液或固体基质。

7、根据权利要求5或6所述的医药制剂，其特征在于其中所述医药制剂适于局部投药至大脑中。

8、一种至少一种根据权利要求1-4中任一权利要求所述的寡核苷酸以及其模拟物和变体和/或至少一种反义化合物或根据权利要求5至7中任一权利要求所述的医药调配物用于促进受损神经路径成功再生和功能性再连接的用途，所述反义化合物是选自包括允许转录反义寡核苷酸的载体和/或至少一种杂交于编码TGF-R或TGF-R_II的靶核酸且抑制其表达的核糖酶、外部指导序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸的群组。

9、一种至少一种根据权利要求1-4中任一权利要求所述的寡核苷酸以及其模拟物和变体和/或至少一种反义化合物或根据权利要求5-7中任一权利要求所述的医药调配物用于预防治疗、治疗预防和治疗神经退化、外伤/外伤后、血管/缺氧、神经炎性和感染后中枢神经系统病症以及年龄所诱导的神经干细胞更新降低的用途，其特征在于所述反义化合物是选自包括允许转录反义寡核苷酸的载体和/或至少一种杂交于编码TGF-R或TGF-R_II的靶核酸且抑制其表达的核糖酶、外部指导序列(EGS)、寡酶和短催化性RNA或催化性寡核苷酸的群组。

10、根据权利要求9所述的用途，其特征在于其是用于抑制与上调或增强的TGF-R和/或TGF-R_II水平相关的疾病中TGF-R和/或TGF-R_II的表达。

11、根据权利要求9或10所述的用途，其特征在于其中所述与上调或增强的TGF-R和/或TGF-R_II水平相关的疾病或所述神经退化病症和神经炎性病症是选自包括以下各病的群组：阿滋海默症(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、库贾氏病(Creutzfeldt Jakobdisease，CJD)、库贾氏病的新变体(new variant of Creutzfeldt Jakobsdisease，nvCJD)、哈勒沃登-施帕茨病(Haliervorden Spatz disease)、杭丁顿氏舞蹈症(Huntington′s disease)、多系统萎缩症(MultisystemAtrophy)、痴呆、前颞痴呆(Frontemporal Dementia)或其他运动神经元病症、肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy)、脊髓小脑萎缩症(SpinocerebellarAtrophy，SCA)、精神分裂症、情感障碍、重度忧郁症(major depression)、脑膜脑炎(meningoencephalitis)、细菌性脑膜脑炎、病毒性脑膜脑炎、中枢神经系统自体免疫病症、多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)、急性局部缺血/缺氧损伤(acute ischemic/hypoxic lesion)、中风、中枢神经系统和脊髓外伤、头部和脊椎外伤、动脉硬化、动脉硬化症、微血管病性痴呆(microangiopathic dementia)、宾斯旺格病(Binswanger′disease)(脑白质疏松症(Leukoaraiosis))、视网膜变性(retinaldegeneration)、耳蜗退化(cochlear degeneration)、黄斑变性(maculardegeneration)、耳蜗性聋(cochlear deafness)、艾滋病相关性痴呆(AIDS-related dementia)、视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)、脆弱性X-相关性震颤/运动失调综合症(fragile X-associatedtremor/ataxia syndrome，FXTAS)、进行性上眼神经核麻痹症(progressivesupranuclear palsy，PSP)、纹状体黑质变性(striatonigraldegeneration，SND)、橄榄核桥脑小脑退化症(olivopontocerebelleardegeneration，OPCD)、害羞拖拉者综合症(Shy Drager syndrome，SDS)、年龄依赖性记忆缺失(age dependant memory deficit)、痴呆相关性神经发育病症(neurodevelopmental disorders associated with dementia)、唐氏综合症(Down′s Syndrome)、多系统突触蛋白病(synucleinopathy)、超氧化物歧化酶突变(Superoxide Dismutase Mutation)、三核苷酸重复病症(Trinucleotide Repeat Disorder)、外伤、缺氧、血管疾病、血管炎症、中枢神经系统老化。

12、一种鉴别干扰(a)TGF-R和/或TGF-R_II的生物学活性或者TGF-R和/或TGF-R_II的表达或者(b)TGF-β1/TGF-R信号传递的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(a)将候选化合物与包括TGF-β1和神经元前驱细胞的测试系统一起培养；以及

(b)检定活性TGF受体的表达或者所述神经元前驱细胞的增殖；

其中

(c)与不存在所述测试化合物的所述测试系统相比，(i)活性TGF受体表达的抑制或(ii)所述神经元前驱细胞增殖的抑制的消失指示存在具有所要特性的候选化合物。