RU2006129326A - Ингибиторы передачи сигнала трансформирующих факторов роста (tgf-r) для лечения расстройств цнс - Google Patents

Ингибиторы передачи сигнала трансформирующих факторов роста (tgf-r) для лечения расстройств цнс Download PDF

Info

Publication number
RU2006129326A
RU2006129326A RU2006129326/13A RU2006129326A RU2006129326A RU 2006129326 A RU2006129326 A RU 2006129326A RU 2006129326/13 A RU2006129326/13 A RU 2006129326/13A RU 2006129326 A RU2006129326 A RU 2006129326A RU 2006129326 A RU2006129326 A RU 2006129326A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
tgf
disease
disorders
dementia
Prior art date
Application number
RU2006129326/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2385933C2 (ru
Inventor
Ульрих БОГДАН (DE)
Ульрих БОГДАН
Людвиг АЙГНЕР (DE)
Людвиг АЙГНЕР
Франк Петер ВАКС (DE)
Франк Петер ВАКС
Беате ВИННЕР (DE)
Беате ВИННЕР
Йюрген ВИНКЛЕР (DE)
Йюрген ВИНКЛЕР
Original Assignee
Реженьон Гмбх (Ch)
Реженьон Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Реженьон Гмбх (Ch), Реженьон Гмбх filed Critical Реженьон Гмбх (Ch)
Publication of RU2006129326A publication Critical patent/RU2006129326A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2385933C2 publication Critical patent/RU2385933C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Claims (27)

1. Олигонуклеотиды, выбранные из группы, содержащей SEQ ID NO 3 и удлиненные последовательности SEQ ID NO 3, которые могут быть представлены следующей общей формулой:
5'-XCAGCCCCCGACCCATGZ-3'
где Х выбран из группы, содержащей следующие олигонуклеотиды:
ACAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
CAGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
AGGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
GGACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
GACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
ACGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
CGATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
GATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
ATGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
TGTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
GTGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG, TGCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
GCAGCGGCCACAGGCCCCTGAG, CAGCGGCCACAGGCCCCTGAG,
AGCGGCCACAGGCCCCTGAG, GCGGCCACAGGCCCCTGAG,
CGGCCACAGGCCCCTGAG, GGCCACAGGCCCCTGAG,
GCCACAGGCCCCTGAG, CCACAGGCCCCTGAG, CACAGGCCCCTGAG,
ACAGGCCCCTGAG, CAGGCCCCTGAG, AGGCCCCTGAG, GGCCCCTGAG,
GCCCCTGAG, CCCCTGAG, CCCTGAG, CCTGAG, CTGAG, TGAG, GAG, AG,G,
и где Z выбран из группы, содержащей следующие олигонуклеотиды:
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCCC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCCC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCCC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGCC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAGC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGAG,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCGA,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACCG,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGACC,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGAC, GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAGA,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCATAG, GCAGACCCCGCTGCTCGTCATA,
GCAGACCCCGCTGCTCGTCAT, GCAGACCCCGCTGCTCGTCA,
GCAGACCCCGCTGCTCGTC, GCAGACCCCGCTGCTCGT, GCAGACCCCGCTGCTCG,
GCAGACCCCGCTGCTC, GCAGACCCCGCTGCT, GCAGACCCCGCTGC,
GCAGACCCCGCTG, GCAGACCCCGCT, GCAGACCCCGC, GCAGACCCCG,
GCAGACCCC, GCAGACCC, GCAGACC, GCAGAC, GCAGA, GCAG, GCA, GC, G.
и где Х и Z вместе содержат не более чем 34 нуклеотидных основания и их миметиков,
где указанные олигонуклеотиды способны в достаточной степени гибридизоваться с участком, охватывающим инициирующий кодон трансляции открытой рамки считывания гена, кодирующего TGF-RII, и миметики, варианты, соли и оптические изомеры указанной последовательности,
и при условии, что указанный олигонуклеотид не представляет собой
5'-CAGCCCCCGACCCATGGCAG-3'.
2. Олигонуклеотиды, выбранные из группы, содержащей от SEQ ID NO 3 до SEQ ID NO 32 и от SEQ ID NO 34 до SEQ ID NO 72,
где указанные олигонуклеотиды способны в достаточной степени гибридизоваться с участком, охватывающим инициирующий или терминирующий кодон трансляции открытой рамки считывания гена, кодирующего TGF-RII, или участком мРНК, кодирующей TGF-RII, который представляет собой "петлю" или "выпячивание" и который не является частью вторичной структуры, и миметики, варианты, соли и оптические изомеры указанной последовательности.
3. Олигонуклеотиды по п.2, выбранные из группы, содержащей
SEQ ID NO 3: 5'-CAGCCCCCGACCCATG-3'
SEQ ID NO 34: 5'-CAGCCCCCGACCCATGGCA-3'
SEQ ID NO 35: 5'-CAGCCCCCGACCCATGGC-3'
SEQ ID NO 36: 5'-CAGCCCCCGACCCATGG-3'
SEQ ID NO 41: 5'-GCAGCCCCCGACCCATGGCA-3'
SEQ ID NO 42: 5'-GCAGCCCCCGACCCATGGC-3'
SEQ ID NO 43: 5'-GCAGCCCCCGACCCATGG-3'
SEQ ID NO 44: 5'-GCAGCCCCCGACCCATG-3'
SEQ ID NO 49: 5'-AGCAGCCCCCGACCCATGGC-3'
SEQ ID NO 50: 5'-AGCAGCCCCCGACCCATGG-3'
SEQ ID NO 51: 5'-AGCAGCCCCCGACCCATG-3'
SEQ ID NO 56: 5'-GAGCAGCCCCCGACCCATGG-3'
SEQ ID NO 57: 5'-GAGCAGCCCCCGACCCATG-3'
SEQ ID NO 62: 5'-TGAGCAGCCCCCGACCCATG-3'.
4. Фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один олигонуклеотид по любому из пп.1-3, а также его миметики, варианты, соли и оптические изомеры и/или по меньшей мере одно антисмысловое соединение, содержащее вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
5. Фармацевтический препарат по п.4, представляющий собой инфузионный раствор или твердую матрицу для непрерывного высвобождения активного ингредиента.
6. Фармацевтический препарат по п.4 или 5, подходящий для местного введения в головной мозг.
7. Применение по меньшей мере одного олигонуклеотида, имеющего последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную подпоследовательности SEQ ID NO 1 или SEQ ID NO 2, содержащую от 8 до 50 нуклеотидных оснований, где указанная последовательность способна в достаточной степени гибридизоваться с участком, охватывающим инициирующий или терминирующий кодон трансляции открытой рамки считывания гена, кодирующего TGF-RII, или участком мРНК, кодирующей TGF-RII, который представляет собой "петлю" или "выпячивание" и который не является частью вторичной структуры, и миметиков, вариантов, солей и оптических изомеров указанной последовательности для стимулирования успешной регенерации и функционального восстановления поврежденных нервных проводящих путей.
8. Применение по меньшей мере одного олигонуклеотида по п.7, а также его миметиков и вариантов и/или по меньшей мере одного антисмыслового соединения, содержащего вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, или фармацевтического препарата, содержащего по меньшей мере один олигонуклеотид по п.7, для стимулирования успешной регенерации и функционального восстановления поврежденных нервных проводящих путей.
9. Применение по меньшей мере одного олигонуклеотида по п.8, а также его миметиков и вариантов и/или по меньшей мере одного антисмыслового соединения, содержащего вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, или фармацевтического препарата, содержащего по меньшей мере один олигонуклеотид по п.7, для профилактики, терапевтического предупреждения и лечения нейродегенеративных, травматических/посттравматических, сосудистых/гипоксических, нейровоспалительных и постинфекционных расстройств центральной нервой системы, а также вызванного возрастом снижения обновления нейрональных стволовых клеток.
10. Применение по п.9 для ингибирования экспрессии TGF-RII при заболеваниях, ассоциированных с активированными или повышенными уровнями TGF-RII.
11. Применение по п.9 или 10, где заболевания, ассоциированные с активированными или повышенными уровнями TGF-RII, или нейродегенеративные расстройства и нейровоспалительные расстройства выбраны из группы, включающей: болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD), болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Гентингтона, мультисистемную атрофию, деменцию, лобно-височную деменцию, боковой амиотрофический склероз, спинальную мышечную атрофию, спиномозжечковые атрофии (SCA) или другие расстройства двигательных нейронов, шизофрению, аффективные расстройства, большую депрессию, менингоэнцефалит, бактериальный менингоэнцефалит, вирусный менингоэнцефалит, аутоиммунные расстройства ЦНС, рассеянный склероз (MS), острые ишемические/гипоксические поражения, инсульт, травму ЦНС и спинного мозга, травму головы и позвоночника, артериосклероз, атеросклероз, микроангиопатическую деменцию, болезнь Бинсвангера (лейкоараиоз), дегенерацию сетчатки, дегенерацию ушной улитки, дегенерацию желтого пятна, улитковую глухоту, деменцию, связанную со СПИДом, пигментный ретинит, связанный с хрупкой Х-хромосомой тремор/атаксический синдром (FXTAS), прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), дегенерацию полосатого тела и черной субстанции (SND), оливопонтомозжечковую дегенерацию (olivopontocerebellear degeneration, OPCD), синдром Шая-Дрейджера (SDS), связанные с возрастом нарушения памяти, расстройства развития нервов, ассоциированные с деменцией, синдром Дауна, синуклеинопатии, мутации супероксиддисмутазы, нарушения тринуклеотидных повторов, травму, гипоксию, сосудистые заболевания, воспаления сосудов, старение ЦНС.
12. Применение по п.9 для ингибирования активности TGF-β при заболеваниях, ассоциированных с активированной или повышенной передачей сигнала TGF-RII.
13. Применение по п.9 или 12, где заболевания, ассоциированные с активированной или повышенной передачей сигнала TGF-RII, или нейродегенеративные расстройства и нейровоспалительные расстройства выбраны из группы, включающей болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD), болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Гентингтона, мультисистемную атрофию, деменцию, лобно-височную деменцию, боковой амиотрофический склероз, спинальную мышечную атрофию, спиномозжечковые атрофии (SCA) или другие расстройства двигательных нейронов, шизофрению, аффективные расстройства, большую депрессию, менингоэнцефалит, бактериальный менингоэнцефалит, вирусный менингоэнцефалит, аутоиммунные расстройства ЦНС, рассеянный склероз (MS), острые ишемические/гипоксические поражения, инсульт, травму ЦНС и спинного мозга, травму головы и позвоночника, артериосклероз, атеросклероз, микроангиопатическую деменцию, болезнь Бинсвангера (лейкоараиоз), дегенерацию сетчатки, дегенерацию ушной улитки, дегенерацию желтого пятна, улитковую глухоту, деменцию, связанную со СПИДом, пигментный ретинит, связанный с хрупкой Х-хромосомой тремор/атаксический синдром (FXTAS), прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), дегенерацию полосатого тела и черной субстанции (SND), оливопонтомозжечковую дегенерацию (OPCD), синдром Шая-Дрейджера (SDS), связанные с возрастом нарушения памяти, расстройства развития нервов, ассоциированные с деменцией, синдром Дауна, синуклеинопатии, мутации супероксиддисмутазы, нарушения тринуклеотидных повторов, травму, гипоксию, сосудистые заболевания, воспаления сосудов, старение ЦНС.
14. Способ идентификации соединения, препятствующего (а) биологической активности TGF-RII или экспрессии TGF-RII либо (б) передаче сигнала TGF-β1/TGF-R, включающий стадии
(а) инкубации соединения-кандидата с тест-системой, включающей TGF-β1 и клетки-предшественники нейронов; и
(б) проведения анализа экспрессии активных рецепторов TGF или пролиферации клеток-предшественников нейронов;
где
(в) устранение (1) подавления экспрессии активных рецепторов TGF или (2) подавления пролиферации клеток-предшественников нейронов по сравнению с тест-системой в отсутствие указанного тестируемого соединения свидетельствует о присутствии соединения-кандидата, имеющего желаемые свойства.
15. Олигонуклеотиды, имеющие последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную подпоследовательности SEQ ID NO 94, или SEQ ID NO 95, или SEQ ID NO 96, содержащие от 8 до 50 нуклеотидных оснований, где указанная последовательность способна в достаточной степени гибридизоваться с участком, охватывающим инициирующий или терминирующий кодон трансляции открытой рамки считывания гена, кодирующего TGF-RI, или участком мРНК, кодирующей TGF-RI, который представляет собой "петлю" или "выпячивание" и который не является частью вторичной структуры, и миметики, варианты, соли и оптические изомеры указанной последовательности.
16. Олигонуклеотиды, имеющие подпоследовательность SEQ ID NO 94, или SEQ ID NO 95, или SEQ ID NO 96, содержащие от 8 до 50 нуклеотидных оснований, и их миметики, варианты, соли и оптические изомеры.
17. Олигонуклеотиды по п.16, выбранные из группы, содержащей
SEQ ID NO 73: 5'-ATGTGAAGATGGGCAAGACC-3'
SEQ ID NO 74: 5'-ATCTCCATGTGAAGATGGGC-3'
SEQ ID NO 75: 5'-AACGGCCTATCTCGAGGAAT-3'
SEQ ID NO 76: 5'-AACATCGTCGAGCAATTTCC-3'
SEQ ID NO 77: 5'-AATCCAACTCCTTTGCCCTT-3'
SEQ ID NO 78: 5'-AAACCTGAGCCAGAACCTGA-3'
SEQ ID NO 79: 5'-AGGGCGATCTAATGAAGGGT-3'
SEQ ID NO 80: 5'-AGTGCACAGAAAGGACCCAC-3'
SEQ ID NO 81: 5'-ACACTGGTCCAGCAATGACA-3'
SEQ ID NO 82: 5'-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3'
SEQ ID NO 83: 5'-CACTCTGTGGTTTGGAGCAA-3'
SEQ ID NO 84: 5'-CAAGGCCAGGTGATGACTTT-3'
SEQ ID NO 85: 5'-CACACTGGTCCAGCAATGAC-3'
SEQ ID NO 86: 5'-CTGACACCAACCAGAGCTGA-3'
SEQ ID NO 87: 5'-CTCTGCCATCTGTTTGGGAT-3'
SEQ ID NO 88: 5'-TCAAAAAGGGATCCATGCTC-3'
SEQ ID NO 89: 5'-TGACACCAACCAGAGCTGAG-3'
SEQ ID NO 90: 5'-TGATGCCTTCCTGTTGACTG-3'
SEQ ID NO 91: 5'-TTCCTGTTGACTGAGTTGCG-3'
SEQ ID NO 92: 5'-TTCTCCAAATCGACCTTTGC-3'
SEQ ID NO 93: 5'-GGAGAGTTCAGGCAAAGCTG-3'.
18. Фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере один олигонуклеотид по любому из пп.15-17, а также его миметики, варианты, соли и оптические изомеры и/или по меньшей мере одно антисмысловое соединение, содержащее вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
19. Фармацевтический препарат по п.18, представляющий собой инфузионный раствор или твердую матрицу для непрерывного высвобождения активного ингредиента.
20. Фармацевтический препарат по п.18 или 19, подходящий для местного введения в головной мозг.
21. Применение по меньшей мере одного олигонуклеотида по любому из пп.15-17, а также его миметиков и вариантов и/или по меньшей мере одного антисмыслового соединения, содержащего вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, или фармацевтического препарата по любому из пп.18-20 для стимулирования успешной регенерации и функционального восстановления поврежденных нервных проводящих путей.
22. Применение по меньшей мере одного олигонуклеотида по любому из пп.15-17, а также его миметиков и вариантов и/или по меньшей мере одного антисмыслового соединения, содержащего вектор, позволяющий транскрибировать по меньшей мере один указанный олигонуклеотид, или фармацевтического препарата по любому из пп.18-20 для профилактики, терапевтического предупреждения и лечения нейродегенеративных, травматических/посттравматических, сосудистых/гипоксических, нейровоспалительных и постинфекционных расстройств центральной нервой системы, а также вызванного возрастом снижения обновления нейрональных стволовых клеток.
23. Применение по п.22 для ингибирования экспрессии TGF-RI при заболеваниях, ассоциированных с активированной или повышенной передачей сигнала TGF-RI.
24. Применение по п.22 или 23, где заболевания, ассоциированные с активированной или повышенной передачей сигнала TGF-RI, или нейродегенеративные расстройства и нейровоспалительные расстройства выбраны из группы, включающей: болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD), болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Гентингтона, мультисистемную атрофию, деменцию, лобно-височную деменцию, боковой амиотрофический склероз, спинальную мышечную атрофию, спиномозжечковые атрофии (SCA) или другие расстройства двигательных нейронов, шизофрению, аффективные расстройства, большую депрессию, менингоэнцефалит, бактериальный менингоэнцефалит, вирусный менингоэнцефалит, аутоиммунные расстройства ЦНС, рассеянный склероз (MS), острые ишемические/гипоксические поражения, инсульт, травму ЦНС и спинного мозга, травму головы и позвоночника, артериосклероз, атеросклероз, микроангиопатическую деменцию, болезнь Бинсвангера (лейкоараиоз), дегенерацию сетчатки, дегенерацию ушной улитки, дегенерацию желтого пятна, улитковую глухоту, деменцию, связанную со СПИДом, пигментный ретинит, связанный с хрупкой Х-хромосомой тремор/атаксический синдром (FXTAS), прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), дегенерацию полосатого тела и черной субстанции (SND), оливопонтомозжечковую дегенерацию (OPCD), синдром Шая-Дрейджера (SDS), связанные с возрастом нарушения памяти, расстройства развития нервов, ассоциированные с деменцией, синдром Дауна, синуклеинопатии, мутации супероксиддисмутазы, нарушения тринуклеотидных повторов, травму, гипоксию, сосудистые заболевания, воспаления сосудов, старение ЦНС.
25. Применение по п.22 для ингибирования активности TGF-β при заболеваниях, ассоциированных с активированными или повышенными уровнями TGF-β.
26. Применение по п.22 или 25, где заболевания, ассоциированные с активированными или повышенными уровнями TGF-β, или нейродегенеративные расстройства и нейровоспалительные расстройства выбраны из группы, включающей: болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), новый вариант болезни Крейтцфельда-Якоба (nvCJD), болезнь Халлервордена-Шпатца, болезнь Гентингтона, мультисистемную атрофию, деменцию, лобно-височную деменцию, боковой амиотрофический склероз, спинальную мышечную атрофию, спиномозжечковые атрофии (SCA) или другие расстройства двигательных нейронов, шизофрению, аффективные расстройства, большую депрессию, менингоэнцефалит, бактериальный менингоэнцефалит, вирусный менингоэнцефалит, аутоиммунные расстройства ЦНС, рассеянный склероз (MS), острые ишемические/гипоксические поражения, инсульт, травму ЦНС и спинного мозга, травму головы и позвоночника, артериосклероз, атеросклероз, микроангиопатическую деменцию, болезнь Бинсвангера (лейкоараиоз), дегенерацию сетчатки, дегенерацию ушной улитки, дегенерацию желтого пятна, улитковую глухоту, деменцию, связанную со СПИДом, пигментный ретинит, связанный с хрупкой Х-хромосомой тремор/атаксический синдром (FXTAS), прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), дегенерацию полосатого тела и черной субстанции (SND), оливопонтомозжечковую дегенерацию (OPCD), синдром Шая-Дрейджера (SDS), связанные с возрастом нарушения памяти, расстройства развития нервов, ассоциированные с деменцией, синдром Дауна, синуклеинопатии, мутации супероксиддисмутазы, нарушения тринуклеотидных повторов, травму, гипоксию, сосудистые заболевания, воспаления сосудов, старение ЦНС.
27. Способ идентификации соединения, препятствующего (а) биологической активности TGF-RI или экспрессии TGF-RI или (б) передаче сигнала TGF-β1/TGF-R, включающий стадии
(а) инкубации соединения-кандидата с тест-системой, включающей TGF-β1 и клетки-предшественники нейронов; и
(б) проведения анализа экспрессии активных рецепторов TGF или пролиферации клеток-предшественников нейронов;
где
(в) устранение (1) подавления экспрессии активных рецепторов TGF или (2) подавления пролиферации клеток-предшественников нейронов по сравнению с тест-системой в отсутствие указанного тестируемого соединения свидетельствует о присутствии соединения-кандидата, имеющего желаемые свойства.
RU2006129326/13A 2004-02-09 2005-02-09 Ингибиторы передачи сигнала трансформирующих факторов роста (tgf-r) для лечения расстройств цнс RU2385933C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04002846.6 2004-02-09
EP04002846 2004-02-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129326A true RU2006129326A (ru) 2008-03-20
RU2385933C2 RU2385933C2 (ru) 2010-04-10

Family

ID=34833578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129326/13A RU2385933C2 (ru) 2004-02-09 2005-02-09 Ингибиторы передачи сигнала трансформирующих факторов роста (tgf-r) для лечения расстройств цнс

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8022045B1 (ru)
EP (1) EP1716235B1 (ru)
JP (2) JP4712728B2 (ru)
KR (1) KR100880371B1 (ru)
CN (1) CN1989244B (ru)
AU (1) AU2005210151B2 (ru)
BR (1) BRPI0507528A (ru)
CA (1) CA2555463C (ru)
ES (1) ES2387593T3 (ru)
IL (1) IL177320A (ru)
MX (1) MXPA06008964A (ru)
NZ (1) NZ548926A (ru)
PL (1) PL1716235T3 (ru)
RU (1) RU2385933C2 (ru)
WO (1) WO2005074981A2 (ru)
ZA (1) ZA200606460B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008109546A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting tgfbr gene expression and uses thereof
EP2299812B1 (en) * 2008-05-27 2017-07-12 Yale University Targeting tgf-beta as a therapy for alzheimer's disease
JP2011236128A (ja) * 2008-09-01 2011-11-24 Osaka Univ 中枢神経損傷治療剤
EP2389182A1 (en) * 2009-01-24 2011-11-30 Phytopharm PLC Treatment of neurotrophic factor mediated disorders
US9919011B2 (en) 2014-03-18 2018-03-20 Samsung Life Public Welfare Foundation Method for treating an inflammatory brain disease comprising administering a stem cell-derived exosome
CN104004762B (zh) * 2014-05-20 2016-03-30 南京医科大学附属南京儿童医院 Tgf-r反义序列及其在制备抗气道炎症反应药物中的应用
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
EP3020813A1 (en) * 2014-11-16 2016-05-18 Neurovision Pharma GmbH Antisense-oligonucleotides as inhibitors of TGF-R signaling
EP3280425B1 (en) 2015-04-07 2022-06-01 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone Methods for inducing cell division of postmitotic cells
CN111836624A (zh) 2018-01-12 2020-10-27 百时美施贵宝公司 靶向α-突触核蛋白的反义寡核苷酸及其用途
CN110548132B (zh) * 2019-10-24 2023-04-25 安徽医科大学附属巢湖医院 TGF-β1蛋白在制备治疗抑郁症的药物中的应用
CN114854738A (zh) * 2021-02-04 2022-08-05 纳肽得(青岛)生物医药有限公司 用于治疗与TGFβ1表达相关的疾病的siRNA
AU2022341090A1 (en) * 2021-09-12 2024-04-11 Gmp Biotechnology Limited Treatment of neurological disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019783A1 (en) * 1992-04-01 1993-10-14 The Whittier Institute For Diabetes And Endocrinology Methods of inhibiting or enhancing scar formation in the cns
US5910488A (en) 1993-06-07 1999-06-08 Vical Incorporated Plasmids suitable for gene therapy
JPH11509088A (ja) 1995-06-23 1999-08-17 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 血管内皮増殖因子受容体をコードする遺伝子の転写調節
US20030064944A1 (en) * 2001-06-21 2003-04-03 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of transforming growth factor beta receptor II expression
KR100342942B1 (ko) 1999-07-05 2002-07-02 민경윤 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물
AU765928B2 (en) 1999-09-17 2003-10-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of transforming growth factor-beta expression
EP1133988A1 (en) * 2000-03-11 2001-09-19 Biognostik Gesellschaft für biomolekulare Diagnostik mbH Mixture comprising an inhibitor or suppressor of a gene and a molecule binding to an expression product of that gene
KR20030056538A (ko) 2001-12-28 2003-07-04 주식회사 웰진 리본형 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 형질전이성장 인자-β1의 효과적 저해제 개발
PT1590467E (pt) 2003-01-28 2010-01-05 Hoffmann La Roche Utilização de sequências reguladoras para expressão específica transiente em células determinadas neuronais

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0507528A (pt) 2007-07-03
WO2005074981A8 (en) 2010-04-15
WO2005074981A2 (en) 2005-08-18
IL177320A (en) 2012-03-29
ZA200606460B (en) 2008-02-27
AU2005210151B2 (en) 2010-07-01
JP2007521815A (ja) 2007-08-09
IL177320A0 (en) 2006-12-10
US20110263678A1 (en) 2011-10-27
JP4712728B2 (ja) 2011-06-29
CA2555463C (en) 2013-05-14
EP1716235B1 (en) 2012-06-06
AU2005210151A1 (en) 2005-08-18
RU2385933C2 (ru) 2010-04-10
PL1716235T3 (pl) 2012-11-30
EP1716235A2 (en) 2006-11-02
NZ548926A (en) 2009-07-31
WO2005074981A3 (en) 2006-01-12
US8283334B2 (en) 2012-10-09
KR100880371B1 (ko) 2009-01-30
US8022045B1 (en) 2011-09-20
MXPA06008964A (es) 2007-02-02
CN1989244B (zh) 2013-04-03
CN1989244A (zh) 2007-06-27
ES2387593T3 (es) 2012-09-26
KR20070004695A (ko) 2007-01-09
JP4848042B2 (ja) 2011-12-28
CA2555463A1 (en) 2005-08-18
JP2011021023A (ja) 2011-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006129326A (ru) Ингибиторы передачи сигнала трансформирующих факторов роста (tgf-r) для лечения расстройств цнс
US7566725B2 (en) Imidazo[1,2-A] pyridine anxiolytics
US9061966B2 (en) Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
AU652434B2 (en) Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system
RU2012153703A (ru) Соединения двухцепочечных рнк к rhoa и их применение
WO2008003511A1 (en) Use of aminothiazole derivative compounds, pharmaceutical compositions thereof, in the treatment of diseases characterized by abnormal repression of gene transcription, particularly huntington's disease
US20080280954A1 (en) Method of Improving Wakefulness
NO20052124L (no) Nye 1,4-diazabisykloalkanderivater, deres fremstilling og anvendelse
TW524690B (en) Use of substituted aminomethyl-chromans for the prevention of neuronal degeneration and for the promotion of neuronal regeneration
CA2519117A1 (en) High potency dopaminergic treatment of neurological impairment associated with brain injury
WO2010087315A1 (ja) 抗アルツハイマー病剤
JP2022513030A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤を含む薬学的組成物
CN1378531A (zh) 用作nmda受体拮抗剂的取代的吡咯烷－2,3,4－三酮－3－肟衍生物
EP1767217A1 (en) Agent for promoting the recovery from dysfunction after the onset of central neurological disease
IE912602A1 (en) Use of heterocyclic amino-alcohol compounds for treatment of CNS diseases
JP6708646B2 (ja) 神経変性障害
JPH10502649A (ja) ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
WO2003084542A1 (fr) Accelerateur de production d'un facteur neurotrophique
WO2002005798A3 (en) Pharmaceutical compositions for treating neurological disorders
WO2003030836A3 (en) Neuronal regeneration
JP2005501108A (ja) 神経変性治療におけるネフィラセタムの使用
JP2009532369A5 (ru)
ES2204542T3 (es) Uso de ligandos para receptores gaba-b para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Goodman et al. Interhemispheric commissurotomy for congenital hemiplegics with intractable epilepsy
CN116265421B (zh) 用于预防或治疗中枢神经系统相关疾病的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20111226

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190210