CN1976924A - 一种吡啶基磺胺的多种晶形和它们作为内皮素受体拮抗剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了式(I)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的晶形A和晶形B,其中晶形B是最稳定的晶形。5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺也可以与例如乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、2-丁酮和二氯甲烷形成溶剂化物。
Description
技术领域
本发明涉及5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基}-酰胺的稳定晶形。本发明还涉及制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺稳定晶形的方法。本发明还涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺和药用可接受载体的组合物,以及用5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺和其组合物来治疗或预防与血管紧张异常和/或内皮功能不全有关的紊乱病的方法。
背景技术
与式(I)相应的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是一种内皮素受体抑制剂。WO00/52007描述了所述化合物的制备方法:从Me2Cl2中结晶得到。
我们的研究显示,式(I)化合物存在两种截然不同的晶形,下文中提到的晶形A和晶形B,以及一些更进一步的溶剂化物,特别是甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮和四氢呋喃的溶剂化物。
更加令人吃惊地发现,在一定的控制条件下可以制备出热动力学稳定的晶形——晶形B,并且可用靠得住的方法、以工业规模来制备所述的晶形B,该方法在工厂和制剂制备过程中易于操作和实施。
发明的主要内容
本发明提供了5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的两种晶形(A和B)以及它们的制备方法。本发明进一步提供了所述化合物的假多晶(溶剂化物)。
发明的详细描述
本发明的第一个目标是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形,其X-射线粉末衍射的特征谱图(如图1所示)显示出特征峰在d值(_)的表达为:9.0(vs)、7.8(m)、6.2(s)、5.48(m)、5.30(m)、5.07(m)、4.67(s)、4.52(m)、4.23(m)、4.14(m)、3.79(m)、3.57(s)、3.42(m)、3.23(m)和3.02(m)。下文指定为晶形A。
多晶形A是粒径范围在1-500μm,优选5-300μm,最优选5-200μm的固体粉末。多晶A具有吸湿性,并且吸水量达大约5重量%(存储于潮湿条件下),当以10℃/min的速度加热时,水份会在50-200℃间连续释放出来。多晶A特别适合作为制备稳定多晶形的中间体和起始原料。
在本发明的进一步实施方案中包含了5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形,其X-射线粉末衍射的特征谱图(如图2所示)显示出特征峰在d值(_)的表达为:10.7(m)、9.4(m)、8.6(vs)、8.3(m)、7.6(m)、6.7(m)、6.4(m)、6.0(m)、5.69(m)、5.30(m)、5.17(m)、4.95(vs)、4.76(m)、4.56(m)、4.43(s)、4.13(vs)、3.80(s)、3.45(s)、3.41(s)、3.37(s)和3.03(m)。下文指定为晶形B。
多晶B是一种具有合适形态的稳定化合物。因此,晶形B由于其稳定性、能按指定条件进行制备、合适的形态和粒径而易于实施和操作。这些杰出的性能使多晶形B特别适合于制药应用。晶形B的另一个杰出优点是,在非常温和的干燥条件下,仍能容易地制备出基本不含任何残留溶剂的多晶形B。
此处及下文中,用于描述衍射图谱峰强度的缩写的意思为:(vvs)=非常非常高的强度;(vs)=非常高的强度;(s)=高强度;(m)=中等强度;(w)=弱强度和(ws)=非常弱强度。
在另一个优选的实施方案中,本发明包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形A,其X-射线粉末衍射特征图谱与图1所显示的相同。
在另一个优选的实施方案中,本发明包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形B,其X-射线粉末衍射特征图谱与图2所显示的相同。
在研究过程中令人吃惊地发现,用甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲乙酮和四氢呋喃还可以制备出溶剂化物。这些溶剂化物可以用来生产不含溶剂的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A和B。例如使甲醇和二氯甲烷的溶剂化物解溶剂化可得到晶形A,晶形A可以转换成晶形B。本发明的进一步目标就是新颖的溶剂化物晶形。
因此,本发明的进一步目标是一种结晶的乙醇溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形D。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图3所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.0(vs)、8.1(m)、6.4(s)、5.46(m)、5.29(s)、4.77(m)、4.55(m)、4.38(s)、4.26(m)、4.14(m)、4.08(m)、4.02(m)、3.87(s)、3.70(vs)、3.48(vs)、3.28(m)、3.13(m)和3.04(m)(根据表3)。乙醇的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.7-1.2mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的丙酮半溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形E。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图4所示),其特征峰在d值(_)的表达为:13.0(w)、9.1(vs)、7.9(m)、6.2(m)、5.61(m)、5.51(w)、5.06(m)、4.75(m)、4.57(m)、4.40(m)、4.34(m)、4.17(m)、3.88(s)、3.56(s)、3.32(m)和3.05(m)(根据表4)。丙酮含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.3-0.6mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的四氢呋喃溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形F。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图5所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.2(vs)、8.3(m)、7.8(m)、6.4(m)、6.3(m)、5.75(m)、5.27(m)、4.89(m)、4.62(m)、4.53(m)、4.39(m)、4.22(m)、4.06(m)、3.99(m)、3.83(m)、3.71(s)、3.52(s)和3.23(m)(根据表5)。四氢呋喃的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.7-1.2mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的甲醇溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形G。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图6所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(vs)、7.9(m)、6.3(s)、5.49(m)、5.38(m)、5.16(m)、4.72(s)、4.56(m)、4.38(m)、4.27(m)、4.12(m)、4.03(m)、3.86(s)、3.82(vs)、3.63(s)、3.46(m)和3.27(m)(根据表6)。甲醇的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.7-1.2mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的异丙醇溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形H。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图7所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(s)、8.2(m)、6.4(s)、5.32(s)、4.82(m)、4.77(m)、4.57(m)、4.41(s)、4.27(m)、4.20(s)、4.11(m)、4.06(m)、4.02(m)、3.90(s)、3.72(vs)、3.50(s)、3.43(m)、3.16(m)和2.74(m)(根据表7)。异丙醇的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.7-1.2mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的二氯甲烷溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形I。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图8所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(vs)、7.9(m)、6.2(s)、5.51(m)、5.32(m)、5.10(m)、4.69(s)、4.54(m)、4.24(m)、4.14(m)、4.01(m)、3.82(s)、3.59(vs)、3.42(s)、3.25(s)和3.03(m)(根据表8)。二氯甲烷的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.2-0.6mol。
本发明的进一步目标是一种结晶的2-丁酮半溶剂化物形态的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺假多晶,下文指定为晶形J。采用常规的粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可得到它的X-射线粉末衍射特征谱图(如图9所示),其特征峰在d值(_)的表达为:9.4(vs)、7.8(m)、6.3(s)、5.13(m)、5.00(s)、4.82(m)、4.69(m)、4.49(m)、4.45(m)、4.23(s)、4.14(m)、3.96(m)、3.88(vs)、3.57(vs)、3.41(m)、3.16(m)、3.13(m)和2.68(m)(根据表9)。二氯甲烷的含量可为5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的0.3-0.6mol。
由于5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺对光敏感,因此优选将其溶液和悬浮液避光保存,特别是在高于室温下实施该方法时。
可采用本领域众所周知的结晶化技术如悬浮、沉淀、重结晶、蒸发、水蒸气吸附或溶剂蒸气吸附方法或溶剂化物的解溶剂化来制备上述晶形。在有或没有带合适成核剂的晶种存在下,稀的、饱和的或超饱和的溶液都可用于结晶。形成溶液的最高温度可为溶剂(溶剂混合物)的沸点,优选为室温(15-30℃)。冷却到-50℃,优选-10℃-10℃来引发结晶和沉淀。可以用亚稳定的晶形来制备溶液或悬浮液,用于制备更稳定晶形,并使溶液中的浓度更高。可用晶体形式如晶形A或含有晶形A的混合物以及溶剂化物如晶形D到J来生产晶形B。另外,在一种不形成溶剂化物的溶剂中搅拌溶剂化物的悬浮液可以脱除D到J中任何一种溶剂化物晶形中的溶剂,从而获得不含溶剂的晶形A和B。
本发明的进一步目标是制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A的方法,包括将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的盐溶解在水或含有共溶剂的水中,加入酸使游离碱沉淀,分离并干燥固体残留物。
优选5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的盐为碱金属或碱土金属盐,如钠盐。该方法在10-60℃温度范围内实施。可用倾注或过滤来分离固体。优选干燥在室温或最高到80℃的温度下进行。
本发明的进一步目标是制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形B的方法,包括在20-100℃下,将除晶形B以外的其它固态晶形的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮或溶解于一种溶剂中,可任选冷却该溶液使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺沉淀,搅拌悬浮液一段时间,直到晶形B完全形成,脱除溶剂并干燥固体残余物。除晶形B以外的其它晶形,包括被其他晶形如晶形A或D到J污染的晶形B。本方法在实施时可采用晶种或不用晶种。
悬浮液/溶液的温度范围可为20-100℃并优选20-70℃。冷却可以连续进行或逐步进行,冷却速率控制到0.1-5℃/h,优选0.3-3℃/h。可以将冷却停止在某一较低的温度水平,并在此温度下保持一段时间直到结晶完成。根据温度,5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺在悬浮液中的浓度为60-600mg/ml,优选80-450mg/ml溶剂。适合的溶剂是那些基本上不含水并且不会形成高度稳定的溶剂化形式的溶剂,如甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、己烷和它们的混合物。优选基本无水的甲基叔丁基醚。在本发明的上下文中,基本无水的含义是溶剂中的含水量不超过溶剂的2重量%,优选0.5重量%。搅拌时间可以是1小时到5天。可采用倾注或过滤来分离固体。干燥优选在室温或最高到60℃的温度下进行。
本发明的进一步目标仍然是制备5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形B的方法,包括将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A或晶形A和B的混合物加热到80-160℃,优选加热到100-160℃,优选在保护气氛下加热,混合时间任选,但要足以形成晶形B。
实施该方法最优选的温度是100-120℃。为了确保有较好的热交换,实施本发明方法时优选采用不超过10cm,最优选不超过5cm的粉末床层。另外,可用金属嵌件例如铝件来更好地分散粉末内的热量。
晶形A和D到J可于药物组合物,更优选作为中间体和起始原料来制备特别优选的晶形B。晶形B由于其稳定性、按指定条件进行制备的可能性、合适的形态和粒径而易于实施和操作。多晶B的这些杰出性能使其特别适合于制药应用。
因此,本发明也涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A、B和D到J,以及药用可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在一个优选的实施方案中,本发明也涉及包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形B和药用可接受载体或稀释剂的药物组合物。
主要依据制剂的类型和用药期间预期的剂量来确定5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形的使用量。口服制剂中其用量可为0.1-50mg,优选0.5-30mg,更优选1-15mg。
口服制剂可以是固体制剂如胶囊、药片、药丸和锭剂,或液体制剂如水性悬浮液、药酒和糖浆。固体和液体制剂也包括加入本发明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形的液体或固体食物。液体制剂也包括非肠道使用如输注或注射的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A的溶液。
本发明的晶形可直接以粉末(微粉化颗粒)、细粒、悬浮液或溶液的形式来使用,也可与其他药用可接受成分一起使用,先将各组分混合,并任选将他们精细分份,然后装入胶囊(例如由硬或软的白明胶制成),压缩成药片、药丸或锭剂,或将它们悬浮或溶解在悬浮载体、药酒、糖浆中。压缩成药丸后,可对药丸进行涂敷。
各种制剂类型的药用可接受成分是众所周知的,可以是例如粘结剂(如天然或合成的聚合物)、赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和矫味剂、涂敷材料、防腐剂、染料、增稠剂、辅佐剂、抗菌剂以及用于各种类型制剂的载体。
粘结剂的实例有黄蓍胶、阿拉伯树胶、淀粉、白明胶和可生物降解聚合物如二羧酸、亚烷基二醇、聚亚烷基二醇和/或脂肪族羟羧酸的均聚或共聚酯;二羧酸、亚烷基二胺和/或脂肪族氨基羧酸的均聚或共聚酰胺;相应的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈和聚碳酸酯。可生物降解的聚合物可以是线形的、支化的或交联的。特别的实例有聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d,l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其它实例有水溶性聚合物如聚氧亚烷基(聚氧乙烯、聚氧丙烯及其混合物)、聚丙烯酰胺和羟烷基化丙烯酰胺、聚马来酸和聚马来酸酯或聚马来酰胺、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯或聚丙烯酰胺、聚乙烯醇和聚乙烯醇酯或聚乙烯醇醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮,和天然聚合物如聚氨基葡萄糖。
赋形剂的实例有磷酸盐如磷酸二钙。
润滑剂的实例有天然或合成油、脂肪、蜡或脂肪酸盐如硬脂酸镁。
表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、两性表面活性剂或中性表面活性剂。表面活性剂的实例有卵磷脂、磷脂、辛基硫酸盐、癸基硫酸盐、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐和十八烷基硫酸盐、油酸钠或癸酸钠,1-酰基氨基乙烷-2-磺酸如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸,以及牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸、胆汁酸及其盐如胆酸、脱氧胆酸和甘胆酸钠、癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油和二辛基硫代琥珀酸钠、古柯氨基丙基甜菜碱和十二烷基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或二油酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯或二棕榈酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯。
甜味剂的实例有蔗糖、果糖、乳糖和阿斯巴甜糖。
矫味剂的实例有胡椒薄荷油、鹿蹄草油或果味(如樱桃或桔子味)油。
涂覆材料的实例有白明胶、蜡、虫胶、糖或可生物降解的聚合物。
防腐剂的实例有对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇、苯酚和汞防腐剂。
辅佐剂的实例有芳香剂。
增稠剂的实例有合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇。
液态载体的实例有水、醇如乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、乙酸甘油酯和油。固态载体的实例有云母、粘土、微晶纤维素、硅土、矾土等。
本发明制剂也可含有等渗剂如糖、缓冲液或氯化钠。
本发明的晶体形态可被制备成泡腾片或泡腾散,它们在水中可崩解而得到适于饮用的溶液。
糖浆或药酒中可含有本发明的多晶、作为甜味剂的蔗糖或果糖、防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、染料和调味剂。
为了实现制剂与胃肠道体液接触时活性药剂的可控释放,以保持血浆中活性药剂的含量基本不变并维持在有效水平,可用本发明的晶体形态来制备缓释制剂。为此目的,可将本发明的晶体形态包埋到一种由可生物降解聚合物、水溶性聚合物或这两种聚合物混合物、任选适合的表面活性剂组成的聚合物基质中。在本说明书的上下文中,包埋意味着将微粒混入到聚合物基质中。通过已知的分散或乳化涂敷技术将分散的微粒或将乳化的微液滴装入胶囊,也可制得可控释放的制剂。
本发明的晶体形态也可以与对哺乳动物例如人有疗效的药剂联合使用。在实施这类联合治疗时,至少使用一种能被分散或溶解到制剂中的其它治疗药剂。
本发明的晶体形态和其制剂分别可与其它能够有效治疗某种特定病情的治疗药剂联合用来提供一种联合治疗。
本发明的晶体形态和药物组合物特别适合于有效治疗心力衰竭(急性和慢性)、全身和肺部高血压、急性缺血性冠状综合征、心绞痛、肾衰竭(急性和慢性)、糖尿病型肾病、器官移植(如肝、心脏、肾)、环孢霉素导致的肾毒性损伤、血管痉挛性疾病(蛛网膜下腔出血、出血或非出血性中风、雷诺病综合征)、外周动脉闭塞病,预防支架或气囊血管重建术后再狭窄、重病特别护理过程中出现感染性休克或多器官衰竭、慢性阻塞肺疾病、胃和十二指肠溃疡、肝硬化、胰腺炎(急性和慢性)、炎症性肠病、纤维症、动脉硬化症、肥胖症、青光眼、前列腺瘤、偏头痛、勃起障碍,癌症的和其它与内皮素活性有关的紊乱症辅助治疗。
本发明的一个目标是一种在哺乳动物身上产生内皮拮抗效果的治疗方法,包括给需要此类治疗的哺乳动物使用有效量的本发明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形。
本发明的另一个目标是将本发明5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形递送到一个受体上的方法,包括给受体使用有效量的本发明晶形。
本发明进一步的目标是用本发明的晶形来制造药剂,用于治疗哺乳动物(如人)的心力衰竭(急性和慢性)、全身和肺部高血压、急性缺血性冠状综合征、心绞痛、肾衰竭(急性和慢性)、糖尿病型肾病、器官移植(如肝、心脏、肾)、环孢霉素导致的肾毒性损伤、血管痉挛性疾病(蛛网膜下腔出血、出血或非出血性中风、雷诺病综合征)、外周动脉闭塞病,预防支架或气囊血管重建术后再狭窄、重病特别护理过程中出现感染性休克或多器官衰竭、慢性阻塞肺疾病、胃和十二指肠溃疡、肝硬化、胰腺炎(急性和慢性)、炎症性肠病、纤维症、动脉硬化症、肥胖症、青光眼、前列腺瘤、偏头痛、勃起障碍,癌症和其它与内皮素活性有关的紊乱症的辅助治疗;以及本发明晶形在医学治疗方面的用途。
下述实施例说明了本发明。
下文中将化合物5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺指定为SPP301。
实验
粉末X-射线衍射(PXRD):在Philips 1700粉末X-射线衍射仪上用CuKα辐射来完成PXRD。D-间距由2θ用CuKα辐射波长1.54060A计算得出。X-射线管在45kV电压和45mA的电流下操作。所用步长为0.02°,计数时间为每步2.4秒。通常,2θ值的误差在±0.1-0.2°之内。因此,d-间距值的实验误差决定于峰位置。
TG-FTIR:Ndetzsch Themo-Microbalance TG 209与Bruker FTIRSpectrometer Vector 22(样品盘带有一个针孔,氮气氛,加热速率10K/min)联用进行热重测量。
拉曼光谱:FT-拉曼光谱被记录于一个Bruker RFS 100FT-Raman系统,该系统带有在1064nm操作的近红外Nd:YAG激光器和液氮冷却的锗检测器。对每一个样品进行分辨率为2cm-1的64次扫描,累计扫描结果。通常使用200mW的激光器。
实施例1:
将840g SPP301晶形A和B的混合物放入一个41的玻璃反应器中。为了确保良好的热传递,反应器配有铝片金属嵌件,将粉末床层的长度减少到大约5cm。将反应器置于烘箱中。在玻璃反应器的空体积中吹入纯氮气,然后排出再吹入氮气,循环5次。循环结束后,反应器中充入干燥氮气至压强达900mbr。然后将烘箱温度缓慢升120℃,并在此温度保持6小时,在关闭烘箱前,于大约4小时内将温度降到室温。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301纯晶形B,即发现其粉末X-射线衍射谱图如表2和图2所示。
实施例2:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将165mg混合比为1∶1的SPP301晶形A和B的混合物悬浮于2.0ml的丙酮(Fluka no.0570,分析级,基本无水)中。所得悬浮液在室温下搅拌约60小时,然后过滤分离出固体,并在减压下于40℃干燥2小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301纯晶形B,即发现其粉末X-射线衍射谱图图2所示。
实施例3:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将200mg预先干燥好的SPP301晶形A悬浮于2.0ml的甲基叔丁基醚(分析级,基本无水)中。向所得的悬浮液中加入5mg晶形B种晶,并于40℃搅拌该悬浮液约20小时,然后过滤分离出固体,并在减压下于40℃干燥2小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301纯晶形B,即发现其粉末X-射线衍射谱图如图2所示。进一步用顶空气相色谱分析表明,所得晶形基本不含残留溶剂。
实施例4:
在一个40.0ml的琥珀玻璃瓶中,将479.5mg(1mmol)的SPP301晶形B溶解于10ml的0.1M NaOH水溶液和9ml的水中。所得溶液通过一个0.22μm的过滤部件进行过滤,然后在室温搅拌下缓慢加入1.0ml的1M盐酸进行中和。在室温下搅拌所得悬浮液约2小时,然后过滤分离出得到的沉淀,并在减压下于60℃干燥该固态结晶材料约4小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形A,即发现其粉末X-射线衍射谱图如表1和图1所示。
实施例5:
将200mg实施例9中所得的SPP301晶形G在氮气和室温下干燥4小时,并在烘箱中于减压和60℃条件下干燥约16小时。粉末X-射线衍射对新结晶材料的表征结果显示得到了SPP301纯晶形A,即发现其粉末X-射线衍射谱图如图1所示。
实施例6:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将65mg的SPP301晶形B悬浮于由500μl的乙醇(Fluka no.02860)和500μl的丙酮(Fluka no.0570)组成的混合物中。所得悬浮液在室温下搅拌约16小时后过滤分离出固体。过滤得到的固体用1.0ml的乙醇洗涤,然后在空气中干燥约2小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形D(乙醇溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表3和图3所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形D中含有约8.7%的乙醇。
实施例7:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将126mg的SPP301晶形A悬浮于2.0ml的丙酮(Fluka no.0570)中。所得悬浮液在室温下搅拌约44小时,所得固体在空气中室温下干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形E(丙酮半溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表4和图4所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形E中含有约5%的丙酮。
实施例8:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将52mg的SPP301晶形B悬浮于1.0ml的四氢呋喃(THF,Fluka no.87368)中。所得悬浮液在23℃搅拌约20小时,然后过滤分离出固体。所得结晶材料在空气中室温下干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形F(THF溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表5和图5所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形F中含有约11.7%的THF。
实施例9:
在一个22ml的琥珀玻璃瓶中,将880mg的SPP301晶形B悬浮于9.3ml的甲醇(Fluka,分析级)中。所得悬浮液在室温下搅拌约44小时,然后过滤分离出固体,所得固体在氮气中室温下干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形G(甲醇溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表6和图6所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形G中含有约4.9%的甲醇。
实施例10:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将29mg的SPP301晶形B和26mg的SPP301晶形A悬浮于由500μl的丙酮和500μl的异丙醇(Fluka no.59300)组成的混合物中,所得悬浮液在23℃搅拌约70小时。然后过滤悬浮液,所得固体在空气中于23℃干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形H(异丙醇溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表7和图7所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形H中含有约10.4%的异丙醇。
实施例11:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将34mg SPP301晶形B和34mgSPP301晶形A的混合物悬浮于1.0ml的二氯甲烷中。所得悬浮液在23℃搅拌约70小时,然后过滤分离出固体,所得结晶材料在空气中23℃下干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形I(二氯甲烷半溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表8和图8所示。热重与红外光谱联用分析表明,晶形I中含有约6.0%的二氯甲烷。
实施例12:
在一个4.0ml的琥珀玻璃瓶中,将105mg的SPP301晶形A悬浮于1.0ml的甲乙酮(Fluka no.4380)中。所得悬浮液在20℃搅拌约88小时,然后过滤分离出固体。所得结晶材料在空气中室温下干燥约1小时。粉末X-射线衍射对结晶材料的表征结果显示得到了SPP301晶形J(2-丁酮半溶剂化物),即发现其粉末X-射线衍射谱图如表9和图9所示。热重分析表明,晶形J中含有约6.7%的残留溶剂,被认为是甲乙酮。
图1:晶形A的粉末X-射线衍射谱图
图2:晶形B的粉末X-射线衍射谱图
图3:晶形D的粉末X-射线衍射谱图
图4:晶形E的粉末X-射线衍射谱图
图5:晶形F的粉末X-射线衍射谱图
图6:晶形G的粉末X-射线衍射谱图
图7:晶形H的粉末X-射线衍射谱图
图8:晶形I的粉末X-射线衍射谱图
图9:晶形J的粉末X-射线衍射谱图
X-射线衍射谱图表
表1: 表2:
晶形A的D-间距表 晶形B的D-间距表
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.18.89.810.711.313.714.315.716.216.717.519.019.620.020.421.021.522.222.723.223.424.224.926.127.628.429.630.031.031.432.733.333.834.4 | 10.910.19.08.27.86.56.25.655.485.305.074.674.524.444.344.234.144.003.913.833.793.673.573.423.233.143.022.982.882.852.742.692.662.60 | vwvwvsvwmwsvwmmmsmvwwmmwwmmvwsmmvwmvwvwvwvwvwwvw |
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.29.410.210.711.712.113.213.914.715.616.016.717.117.918.719.520.020.620.721.521.922.623.424.424.825.926.126.426.927.928.328.829.531.132.132.933.534.2 | 10.79.48.68.37.67.36.76.46.05.695.555.305.174.954.764.564.434.324.284.134.053.933.803.653.593.453.413.373.323.203.153.103.032.882.792.722.682.62 | mmvsmmvwmmmmwmmvsmmsmmvsmvwsmwssswwwwmvwwwvwvw |
表3: 表4:
晶形D(乙醇溶剂化物)的D-间距表 晶形E(丙西西酮溶剂化物)的D-间距表
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.49.811.013.513.915.816.216.817.618.619.520.320.921.521.822.122.623.024.024.324.625.225.626.326.727.227.628.529.429.830.630.831.732.332.834.134.9 | 10.69.08.16.66.45.625.465.295.054.774.554.384.264.144.084.023.933.873.703.663.623.543.483.383.343.283.233.133.043.002.922.902.822.772.732.632.57 | vwvsmwsvwmsvwmmsmmmmmsvswwmvswvwmwmmvwwvwvwmmvww |
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
6.89.711.212.012.413.313.614.215.816.116.417.518.719.419.920.220.521.322.222.923.624.325.025.425.926.226.827.227.528.428.629.330.831.932.432.733.533.8 | 13.09.17.97.47.16.76.56.25.615.515.425.064.754.574.474.404.344.174.013.883.763.673.563.503.433.403.323.283.243.143.123.052.912.812.762.742.682.65 | wvsmwvwvwvwmmwvwmmmwmmmmsvwvwswvwvwmvwvwwwmwvwwwwm |
表5: 表6:
晶形F(THF溶剂化物)的D-间距表 晶形F(甲醇溶剂化物)的D-间距表
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
7.99.610.310.711.011.313.914.215.416.216.817.118.118.619.219.620.221.021.922.323.224.025.326.327.629.029.931.432.7 | 11.19.28.68.38.07.86.46.35.755.475.275.174.894.764.624.534.394.224.063.993.833.713.523.383.233.082.992.852.74 | vwvsvwmwmmmmwmwmwmmmmmmmsswmwwvww |
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.18.59.710.711.213.614.015.616.116.517.217.718.819.520.320.821.622.123.123.324.525.727.328.529.430.933.134.0 | 10.910.39.18.27.96.56.35.665.495.385.165.014.724.564.384.274.124.033.863.823.633.463.273.133.042.892.702.64 | vwvwvsvwmwsvwmmmvwsmmmmmsvssmmwmwwvw |
表7: 表8:
晶形H(异丙醇溶剂化物)的D-间距表 晶形H(异丙醇溶剂化物)的D-间距表
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.39.710.811.013.413.915.716.116.416.718.418.619.420.220.821.221.621.922.122.823.223.924.325.125.526.026.927.628.329.329.730.531.732.032.734.034.8 | 10.69.18.28.16.66.45.655.495.415.324.824.774.574.414.274.204.114.064.023.903.843.723.663.553.503.433.313.233.163.053.012.932.832.802.742.642.58 | vwsmwwsvwmmsmmmsmsmmmswvsmmsmmwmwwmwmmvww |
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
8.08.79.810.711.313.714.215.716.116.717.418.418.919.620.420.921.522.223.324.224.826.027.528.529.531.032.733.634.3 | 11.010.29.18.37.96.56.25.665.515.325.104.834.694.544.364.244.144.013.823.683.593.423.253.143.032.892.742.672.62 | vwvwvsvwmwswmmmvwsmwmmmswvssswmvwvwwvw |
表9:
晶形J(2-丁酮溶剂化物)的D-间距表
位置[°2Th.] | d-值[_] | 相对强度 |
6.99.411.311.712.413.014.115.716.317.317.718.418.919.319.820.021.021.522.022.522.923.624.124.926.227.127.628.328.530.030.330.832.132.733.434.434.9 | 12.89.47.87.67.16.86.35.645.455.135.004.824.694.604.494.454.234.144.043.963.883.773.693.573.413.293.233.163.132.982.952.902.792.742.682.612.57 | wvsmwvwvwswwmsmmwmmsmwmvswvwvsmwvwmmwwvwvwwmvwvw |
Claims (10)
1. 5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.0(vs)、7.8(m)、6.2(s)、5.48(m)、5.30(m)、5.07(m)、4.67(s)、4.52(m)、4.23(m)、4.14(m)、3.79(m)、3.57(s)、3.42(m)、3.23(m)和3.02(m);
指定为晶形A。
2.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种晶形,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:10.7(m)、9.4(m)、8.6(vs)、8.3(m)、7.6(m)、6.7(m)、6.4(m)、6.0(m)、5.69(m)、5.30(m)、5.17(m)、4.95(vs)、4.76(m)、4.56(m)、4.43(s)、4.13(vs)、3.80(s)、3.45(s)、3.41(s)、3.37(s)和3.03(m);
指定为晶形B。
3.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的一种选自下组的结晶态假多晶:
a)乙醇溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.0(vs)、8.1(m)、6.4(s)、5.46(m)、5.29(s)、4.77(m)、4.55(m)、4.38(s)、4.26(m)、4.14(m)、4.08(m)、4.02(m)、3.87(s)、3.70(vs)、3.48(vs)、3.28(m)、3.13(m)和3.04(m);指定为晶形D;
b)丙酮半溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:13.0(w)、9.1(vs)、7.9(m)、6.2(m)、5.61(m)、5.51(w)、5.06(m)、4.75(m)、4.57(m)、4.40(m)、4.34(m)、4.17(m)、3.88(s)、3.56(s)、3.32(m)和3.05(m);指定为晶形E;
c)四氢呋喃溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.2(vs)、8.3(m)、7.8(m)、6.4(m)、6.3(m)、5.75(m)、5.27(m)、4.89(m)、4.62(m)、4.53(m)、4.39(m)、4.22(m)、4.06(m)、3.99(m)、3.83(m)、3.71(s)、3.52(s)和3.23(m);指定为晶形F;
d)甲醇溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(vs)、7.9(m)、6.3(s)、5.49(m)、5.38(m)、5.16(m)、4.72(s)、4.56(m)、4.38(m)、4.27(m)、4.12(m)、4.03(m)、3.86(s)、3.82(vs)、3.63(s)、3.46(m)和3.27(m);指定为晶形G;
e)异丙醇溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(s)、8.2(m)、6.4(s)、5.32(s)、4.82(m)、4.77(m)、4.57(m)、4.41(s)、4.27(m)、4.20(s)、4.11(m)、4.06(m)、4.02(m)、3.90(s)、3.72(vs)、3.50(s)、3.43(m)、3.16(m)和2.74(m);指定为晶形H;
f)二氯甲烷溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.1(vs)、7.9(m)、6.2(s)、5.51(m)、5.32(m)、5.10(m)、4.69(s)、4.54(m)、4.24(m)、4.14(m)、4.01(m)、3.82(s)、3.59(vs)、3.42(s)、3.25(s)和3.03(m);指定为晶形I;
g)2-丁酮半溶剂化物形态的假多晶,采用常规粉末X-射线衍射仪,用CuKα辐射可测得它的X-射线粉末衍射特征谱图,其特征峰在d值(_)的表达为:9.4(vs)、7.8(m)、6.3(s)、5.13(m)、5.00(s)、4.82(m)、4.69(m)、4.49(m)、4.45(m)、4.23(s)、4.14(m)、3.96(m)、3.88(vs)、3.57(vs)、3.41(m)、3.16(m)、3.13(m)和2.68(m);指定为晶形J。
4.一种制备权利要求1的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A的方法,包括将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺的盐溶解在水或含有共溶剂的水中,加入酸使游离碱沉淀,分离并干燥固体残留物。
5.一种制备权利要求2的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形B的方法,包括在20-100℃下,将除晶形B以外的其它固态晶形的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺悬浮或溶解于一种溶剂中,可任选冷却该溶液使5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺沉淀,搅拌悬浮液一段时间,直到足以使晶形B完全形成,脱除溶剂并干燥固体残余物。
6.根据权利要求5的方法,其中所用的溶剂基本不含有水。
7.根据权利要求6的方法,其中溶剂选自甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈、己烷和它们的混合物。
8.一种制备权利要求2的5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形B的方法,包括将5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺晶形A或晶形A和B的混合物,优选在保护气氛下,加热到80-160℃,混合时间任选,但要足以形成晶形B。
9.一种包含5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺权利要求1的晶形A、权利要求2的晶形B、或权利要求3的晶形D到J和一种药用可接受载体或稀释剂的药物组合物。
10.5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺权利要求1的晶形A、权利要求2的晶形B、或权利要求3的晶形D到J在制造药品方面的应用,该药品用于治疗哺乳动物(如人)的心力衰竭(急性和慢性)、全身和肺部高血压、急性缺血性冠状综合征、心绞痛、肾衰竭(急性和慢性)、糖尿病型肾病、器官移植(如肝、心脏、肾)、环孢霉素导致的肾毒性损伤、血管痉挛性疾病(蛛网膜下腔出血、出血或非出血性中风、雷诺病综合征)、外周动脉闭塞病,预防支架或气囊血管重建术后再狭窄、重病特别护理过程中出现感染性休克或多器官衰竭、慢性阻塞肺疾病、胃和十二指肠溃疡、肝硬化、胰腺炎(急性和慢性)、炎症性肠病、纤维症、动脉硬化症、肥胖症、青光眼、前列腺瘤、偏头痛、勃起障碍,癌症和其它与内皮素活性有关的紊乱症的辅助治疗。
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