CN1780609A - 将水溶性或亲水物质分散在超临界压力下的流体中的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过加入表面活性剂而使水溶性或亲水物质在超临界压力流体中分散的方法，所述表面活性剂是包括至少一种亲CO2嵌段和至少一种非离子亲水嵌段的嵌段共聚物。

Description

将水溶性或亲水物质分散在超临界压力下的流体中的方法
技术领域
本发明涉及一种在超临界液体中分散水溶性或亲水性物质的方法。
背景技本
许多工业过程，尤其是制药领域，要采用固体颗粒在有机溶剂中的分散形式或含水介质在有机溶剂中的乳状液形式。特别要提到的是制造胶囊过程和乳化/溶剂提取或双乳化过程，其中制造胶囊的过程是通过将溶解在有机溶剂中的涂覆剂凝聚，使该涂覆剂沉积于悬浮在有机溶液中的颗粒表面上。
这些过程需要大量的有机溶剂，例如卤化溶剂，并且伴随着高环境成本。在制药领域中，这些过程需要采用能监控残余溶剂的方法，及选择性地可以减少药物制剂中残余溶剂含量的方法。趋势是将药物制剂中的这些溶剂减少甚至消除。最后需要说明的是，许多药物活性因素，例如治疗性蛋白质，会因与有机溶剂接触而变性。
超临界压力下的二氧化碳(CO2)可应用在许多过程中，而且应用逐渐增加，在这些过程中，其优选用来替代溶剂。与在有机溶剂中的分散相反，在超临界压力CO2中分散时，超临界压力的CO2独一无二的特性使其能通过简单的介质减压而分离相，从而能很容易地将以前分散的物质回收。而且这些物质没有残余的有机溶剂。这样，在超临界压力CO2中形成的分散一定会在主要的工业过程中取代有机溶剂，例如分离、形成特定材料的反应或过程，特别是在生产药物粉末制剂的过程中。
本申请人致力于发展不使用有机溶剂的替代过程，该过程利用了在超临界压力下的CO2的有利特性。术语“在超临界压力下的CO2”这里指的是压力接近或大于其临界压力(7.38MPa)的CO2。它既可是液体状态也可以是超临界状态。这样，专利EP0 784 506 B1的主题是制备微粒子的过程，所述的微粒子由固态粒子组成，该固体粒子不能溶于超临界压力CO2中，该固体粒子被能溶于超临界压力CO2中的涂覆剂所涂覆。该工艺的关键阶段是通过对超临界液体的压力和/或温度进行控制性调整，使涂覆剂沉积于悬浮在超临界液体中的颗粒上。通常通过搅拌将要涂覆的颗粒分散于超临界液体中。对上述工艺的改进引导本申请人寻找能提高颗粒在超临界液体中分散特性的方法，主要目的是稳定分散体，从而减少粒子凝聚现象，该凝聚现象是由于在超临界压力液体中，很难以均一而稳定方式分散亲水或水溶性颗粒所带来的。
如果在一定时间内并且在分散系统中常见的各种相互作用影响下，颗粒保持分离，没有形成可逆或不可逆聚集并且在分散介质中的每点上颗粒浓度是均匀的，也就是说没有出现相分离，那么，固体颗粒的分散可认为是稳定的。稳定性的丧失一般首先会导致颗粒聚集体的形成(絮凝，凝结)，这与颗粒之间吸引力的出现有关，并随后出现相分离(沉降或乳状液分层)，这是由于所形成的大的聚集体和分散介质之间密度的不同造成的(脱水效应)。稳定固体颗粒分散体的机制对于本领域技术人员是已知的，并且在以下参考文献中描述，R.H.Ottewill(Joumal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.357-373，February 1977)以及J.Th.G.Overbeek(Journal of Colloid &Interface Science，Vol.58，No.2，pp.408-422，February 1977)。这些机制包括静电相互作用，当颗粒表面携带电荷时，导致它们之间相互排斥并防止聚集体的形成。在颗粒不带电荷的情况下，通过在颗粒表面引入适当长度的中性(非离子)聚合物链，可获得分散体空间稳定。一方面，这些链可以是化学性结合，在另一方面，也可以是吸收在表面或物理性嵌入分散固体颗粒的表面层中。它们还必须露出一部分，该部分在分散相中的良好溶剂中是可溶解的。这样，这些链就显示出了一定程度的表面活性或表面活性剂特性。空间稳定性的概念最初是由W.Heller和T.L.Pugh在1954年提出的(Journal of Chemical Physics，Vol.22，p.1778，1954)。一方面，稳定性的产生是通过与良好溶剂中的稳定化链混合焓有关的排斥力，另一方面，是通过固体颗粒表面形成的聚合物层的弹性(熵起源)。这两种机制的相对贡献主要取决于温度、分散相好的或差的溶剂化物特性以及聚合物稳定化层的密度和厚度。对空间稳定性机制的完整综述在D.H.Napper所写的参考文献中给出的(Journal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)。A.Doroszwski和R.Lambourne(Journal of Colloid & InterfaceScience，Vol.43，p.97，1973)给出了疏水颗粒(聚丙烯腈)通过吸收在它们表面的聚苯乙烯链在疏水有机溶剂(甲苯)中形成空间稳定化分散体的例子。固体亲水(聚(12-羟基硬脂酸)、聚(氧乙烯))颗粒在非水有机溶剂(正庚烷，甲醇)中分散的几个例子由D.H.Napper(Journal ofColloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)给出。铁氧化物稠密而亲水的无机颗粒也通过吸收于其表面的聚酰胺链而分散并空间稳定化于环已酮中(T.Sato，Journal of Coatings Technology，Vol.65，No.825，pp.113-121，1993)。
大部分商业用的表面活性剂不溶于超临界压力的CO2中(Consaniet al.Journal of Supercritical Fluids，3(1990)，51-65)，因而不能用于稳定超临界压力CO2中的分散体。然而，文献中描述了有几种表面活性剂可溶于在超临界压力的CO2中。众所周知，在生产药物制剂的合适温度下，大多数聚合物不能溶于超临界压力的CO2中(Kirby C.F.andMchugh，Chemical Review，99(1999)，565-602)。有几种亲CO2聚合物(CO2-philic polymers)家族基本上可以溶于超临界压力的CO2中。这些聚合物主要是含氟聚合物(Newman D.A.et al.Journal of SupercriticalFluids，6(1993)，305-210)，例如聚(氟代醚)、聚(氟化丙烯酸酯)或者聚(氟代异丁烯酸酯)，硅氧烷类，例如聚(二甲基硅氧烷)(Hoefling et al.Journal of Supercritical Fluids，6(1993)，164-171)或者聚(碳酸酯醚)(Sarbu et al.Nature，405(2000)，165-167)。
亲CO2聚合物已经用来合成用于超临界压力的CO2中的表面活性剂。它们或者是功能化的亲CO2聚合物以提高对要分散物质的亲和力，或者是包含选自前述能溶于CO2中的聚合物(亲CO2聚合物)的链单元的共聚物。这些表面活性剂主要应用于在超临界压力的CO2分散体中的聚合过程，其中这些表面活性剂可使形成的聚合物颗粒空间稳定。要与所形成的聚合物颗粒相互作用的链单元是疏水链单元，例如，聚苯乙烯、聚(乙酸乙烯酯)或聚(甲基异丁烯酸酯)。
这些化合物都是亲CO2/疏水类型的表面活性剂。因此它们不能用于稳定液体或固体亲水物质在超临界压力的CO2中的分散体，因为它们缺乏与亲水材料相互作用并进而结合在其表面的亲水基团。
已经合成了具有可离子化端的亲CO2表面活性剂，并已对水在超临界压力的CO2中形成的乳状液进行了评估。这些化合物由亲CO2基团组成，例如氟聚合物或聚(硅氧烷)，以及由一个短的能与要分散的含水相静电相互作用的离子化了的端组成。在某些特定情况下，这些表面活性剂可使水在超临界压力的CO2中形成乳状液或微乳状液(Hoefling T.A.et al.Journal of Physical Chemistry，95(1991)，7127-7129)。然而，它们不能用于在超临界压力的CO2中稳定固体亲水颗粒的分散体，即在非水介质中。这是因为稳定这样的分散体需要表面活性剂与要分散的颗粒表面之间的强相互作用，从而能永久地将表面活性剂聚合物结合在表面上。这超出了携带一个短的可离子化端的表面活性剂的范围，所述的表面活性剂进而在非水介质中非离子化。
已经公开了对无机物质空间稳定性的尝试，例如亲水氧化硅颗粒(L.Calvo et al.Journal of Supercritical Fluids，16(2000)，247-260)。这些研究证明，使用在超临界压力的CO2中可溶的表面活性剂，例如携带有羧基氨短离子端的全氟聚醚，或聚苯乙烯-聚(1，1-双氢全氟辛基丙烯酸酯)共聚物，或者接枝有多氟聚醚聚合物的聚(甲基异丁烯酸酯-共-羟乙基异丁烯酸酯)共聚物，它们不能使在超临界压力的CO2中具有尺寸大于1.2μm的亲水氧化硅颗粒空间稳定，起始自平均大小为3μm的氧化硅聚分散颗粒(广泛颗粒大小分布)的分散，其中90％的尺寸大于1.5μm。虽然介于0.7至1.2μm之间的、具有较小直径的颗粒悬浮液可在短时间内被稳定化，但是要分散的氧化硅颗粒的量仅有一小部分(小于2.5％)能被这些表面活性剂稳定化。这些表面活性剂，虽然在超临界压力的CO2中可溶并且能使其中的疏水物质分散稳定化，但不能有效稳定亲水氧化硅颗粒在超临界压力的CO2中的分散体。
因此，目前已知的亲CO2表面活性剂中，没有一种可在超临界压力的CO2中制备水溶性或亲水固体物质分散体。
发明内容
发明人令人惊奇地发现，采用由至少一个亲CO2嵌段和至少一个非离子亲水嵌段组成的共聚物和合适的组合物，及合适的摩尔质量，可在超临界压力的CO2中制备稳定的亲水物质分散体。
共聚物特异地选自二嵌段共聚物或三嵌段共聚物，优选二嵌段共聚物。
三嵌段共聚物或者对应于通式(1)
                        亲水/亲CO2/亲水(1)，
或者对应于通式(2)
                        亲CO2/亲水/亲CO2(2)，
其中，亲水或亲CO2基团可以分别相同或不同。
本发明涉及专门设计的、用于在超临界压力的液体中制备水溶性或亲水物质稳定分散体的表面活性剂的使用。这些物质在工艺的温度和压力条件下处于固体或液体状态，并主要由水溶性的或亲水物质组成，这些物质在超临界压力的CO2中不可溶。
本申请人设计并合成了新的嵌段共聚物，其包括至少一个亲CO2嵌段和至少一个非离子亲水嵌段。已经证明这些共聚物能够稳定超临界压力的CO2中的亲水固体颗粒分散体。它们可特别用于改进专利EP0 784 506 B1中所公开的制造胶囊过程。嵌段共聚物既用作亲水颗粒分散体的稳定剂和/或用作涂覆剂。这些共聚物与常规用于上述工艺的涂覆剂结合也可以作为表面活性剂来稳定要进行涂覆的颗粒，涂覆剂为例如脂质、蜡、聚合物或任何能充分溶于超临界压力的CO2中的和能用于上述工艺中的化合物。
本发明已发现，这些特定的表面活性剂还可以用于在超临界压力的CO2中水或水溶液的乳状液的形成和空间稳定。
作为本发明主题的工艺尤其适合于药物制剂的生产中，该工艺包括将水溶性或亲水物质分散在由超临界压力的CO2所组成的分散介质中这一阶段。
分散介质为CO2，其压力范围接近或大于临界压力(7.38MPa)，压力优选为5Mpa至70Mpa，更优选为临界压力和压力30Mpa之间。温度为0℃至100℃并且优选为15℃至60℃.
分散介质可任选地包含夹带剂。在本发明的含义内，夹带剂指的是以微量特意地加入到超临界流体中的物质，目的是为了提高一种或多种物质在超临界流体中的溶解度。这种夹带剂在超临界流体中以小量存在(大约＜5％)，这种量小到对超临界流体中的主要成分进入超临界状态的所需条件不会产生影响，但是能够大大提高聚合物材料的溶解度。可作为夹带剂使用的例子包括酮类、乙醇、酯和氯代溶剂或其他有机溶剂和成形剂。这样的夹带剂尤其用在当聚合物在超临界压力的CO2中不是很好溶解时。
在工艺条件下分散物质为固体的情况时，要分散的颗粒由在超临界压力流体中不可溶的亲水或水溶性材料组成，优选包含活性要素的颗粒。
水溶性或亲水物质或者包括在大部分水溶性或亲水颗粒中的物质可以通过作为本发明主题的工艺而分散在超临界压力的CO2中。在采用本发明的方法形成分散体的过程中，特别使用溶解或分散在水溶性的或亲水基质中的亲水活性要素或活性要素。
在活性要素中，非详尽的的例子如(i)药物，特别是止痛药、解热药、阿斯匹林及其衍生物、抗生素、抗炎药、抗溃疡药、抗高血压药、精神阻滞药、抗抑郁药、具有治疗活性的寡核苷酸、具有治疗活性的多肽和具有治疗活性的蛋白质，(ii)化妆品，尤其是美黑剂和UV稳定剂，以及(iii)食品，例如维生素。
用于这些合成中的治疗性蛋白质或肽优选选自甲状旁腺激素(PTH)、生长激素(GH)、α-，β-或γ-干扰素、α-或β-红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、血管活性肠肽(VIP)、促甲状腺素释放激素(TRH)、精氨酸加压素(AVP)、血管紧张素、胰岛素、生长激素、组织血纤维蛋白溶酶原活化子、凝集因子VIII和IX、葡糖苷酰鞘氨醇酶，、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、非格司亭(filgrastim)、白细胞介素、链道酶α、PEG-L-天冬酰胺酶、PEG-腺苷脱氨基酶、水蛭素、依他凝血素、神经生长因子、促黄体激素释放激素(LHRH)及其衍生物和类似物、生长激素释放抑制因子及其衍生物、曲普瑞林(triptorelin)、对铃蟾肽(bombesin)、降钙素、促胃泌激素释放肽、生长激素释放因子或糊精。
包含活性要素的的颗粒优选由包含活性要素的固体基质组成，尤其是治疗用蛋白质或肽，以及由任选的赋形剂组成，例如填充剂、蛋白质稳定剂、防冻剂和冻干剂，所述的颗粒来自在临界压力的有机溶剂或流体沉淀或结晶的工艺、来自冻干工艺、来自喷雾工艺、来自干燥工艺或来自能被分散在超临界压力流体中的颗粒的研磨工艺。赋形剂的非穷尽例子是磷酸盐和其它离子化合物、糖、多元醇、填充蛋白质，例如白蛋白、表面活性剂和其它用于稳定药用蛋白形成的固体制剂，已存在的或要生产的。包括活性要素(特别是蛋白质或多肽)的这些颗粒主要为亲水性的，并且在超临界压力的CO2中难于分散。
作为本发明主题的工艺所分散的颗粒大小为0.05um至800um之间，并优选0.1um至100um之间。
本发明工艺中所采用的共聚物为由亲CO2嵌段和非离子亲水嵌段所组成的嵌段共聚物。两种嵌段的性质和摩尔比率可以变化，并能对性质进行良好调节以用于使超临界压力的CO2中不溶的亲水固体或液体的分散体稳定。
嵌段共聚物的亲CO2嵌段最好选择在超临界压力的CO2中可溶的聚合物。
嵌段共聚物最好是在超临界压力的CO2中可溶的共聚物。在0℃至100℃之间，优选15℃至60℃之间至少一个明确的温度下，和在大于CO2临界压力的一个明确的压力下，优选小于70Mpa，更优选小于30Mpa，本发明的嵌段共聚物最小溶解度为0.05％w/w，优选0.2％w/w。
选择本发明的嵌断共聚物摩尔质量和两个亲CO2和亲水嵌段的摩尔比率以使共聚物在超临界压力的CO2中具有充分的溶解度和利于本发明的工艺的溶解度，并且在经济和技术都有利的温度和压力的工艺条件下，可使用不稳定物质，例如药物活性要素。
为了获得分散体稳定所需的特性，也要对摩尔质量和摩尔比率进行选择。在本发明中还发现，鉴于对溶解度和分散体稳定性的考虑，共聚物的数均摩尔质量(Mn)需要在1000和200000g/mol中选择，更优选在4000和50000g/mol中选择。亲水嵌段的数均摩尔质量在500和20000g/mol之间，优选为1000和10000g/mol之间。亲CO2嵌段和亲水嵌段的重量比，定义为数均摩尔质量比率，为1至50，优选为1至20。
在嵌段共聚物合成中采用的可溶于CO2的聚合物中特别要介绍的是含氟聚合物和聚(硅氧烷)。在含氟聚合物中，所采用的聚合物有利地选自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基异丁烯酸酯)和聚(氟化丙烯酸酯)，和特别是聚(1，1-二氢全氟化辛基丙烯酸酯)或PFOA和聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)或PFDA。
非离子亲水嵌段有利地选自生物相容的亲水聚合物，尤其是选自由多糖、亲水纤维素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或环氧乙烷的均和共聚物。优选的，亲水嵌段是聚(环氧乙烷)或PEO。
用于本发明方法的嵌段共聚物有利地为由聚(1，1，2，2-四氢全氟癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(环氧乙烷)嵌段所组成的嵌段共聚物，或者是PEO-b-PFDA类型的嵌段共聚物。
本发明的三嵌段共聚物包括但不限于，PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物和PEO-b-PFDA-b-PEO共聚物。
这些共聚物通过任何合适的合成路线合成，根据亲CO2和亲水嵌段性质及两个嵌段的摩尔质量和摩尔比率，所述的合成路线可提供共聚物所需的组合物。合成优选通过常规自由基调聚(radicaltelomerization)反应实现。
共聚物在合成后可以通过任何用于此目的的常规工艺进行纯化，例如沉淀或色谱纯化，并由于它们在这种介质中的本身溶解度优选通过采用在超临界压力的CO2的提取或分馏。提取采用常规的用于通过超临界流体进行提取和分流的分批或连续装置。
亲水物质通过任何可用于在流体中分散固体或液体物质的常规方式来分散。在固体颗粒分散的情况下，用于本发明的分散方式优选通过采用旋转搅拌子来搅拌和通过采用具有超临界压力CO2流化床来流化。
这些嵌段共聚物的使用尤其适合于涂覆或修饰分散于超临界压力CO2中的物质。这是因为这些工艺可以通过分散的稳定化、限制聚集现象而得到改进。
因此，本发明尤其适合于将药物颗粒制成胶囊的工艺，该工艺是为了例如，改进粉末的流变特性、提高型剂的稳定性、修饰它们表面性质或赋于它们缓释特性。
本发明尤其适合于涂覆在超临界压力CO2中分散的颗粒的工艺，例如专利EP0784506B1中所公开的，其中对超临界压力CO2的温度和/或压力的控制性修饰可对超临界压力CO2中可溶的涂覆剂进行控制性沉积。嵌段共聚物随后主要用作表面活性剂，可使分散体稳定，并且任选的作为涂覆剂，单独或与其他涂覆剂混合使用。
本发明还可形成并稳定水或水溶液在超临界压力CO2中形成的乳状液。要求在有机溶剂中的水溶液的乳状液稳定这一步骤的工艺，如在可逆分散或乳液中水凝胶的形成，可得益于本发明，本发明使其能用二氧化碳来替代有机溶剂。
本发明的另一主题是由亲CO2嵌段和生物相容非离子亲水嵌段组成的嵌段共聚物。
以下实施例和图1至6和8至10用来说明本发明。
实施例7和11是对照实施例。
附图说明
图1所代表的是实施例1所描述的、经过胶囊制成工艺的颗粒的扫描电镜图像。
图2所代表的是在本发明PEO-b-PFDA嵌段共聚物存在下所获得的、在温度40℃，压力30Mpa下在超临界压力CO2中苋紫红水溶液乳状液的图像。
图3代表的是进行搅拌但缺少PEO-b-PFDA嵌段共聚物的情况下所获得的、在温度40℃，压力30Mpa下苋紫红水溶液乳状液和超临界CO2混合物的图像。
图4代表的是根据本发明工艺所获得的、在温度20℃，压力30Mpa下在液态CO2中苋紫红水溶液乳状液的图像。
实施例
实施例1：PEO-b-PFDA嵌段共聚物的合成
本实施例描述了由数均摩尔质量(Mn)为2000g/mol(PEO2000)的聚(环氧乙烷)嵌段和聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)(PFDA)嵌段组成的嵌段共聚物，即PEO-b-PFDA类型的二嵌段共聚物。合成通过常规自由基调聚反应来实现。
在第一阶段，从PEO2000合成大分子调聚体(telogen)(I)。
Figure A20048001111700151
巯基乙酸                        调聚体(I)
在第二阶段，氟化丙烯酸酯、1，1，2，2，-四氢全氟化癸基丙烯酸酯(FDA)在调聚体(I)存在下进行调聚反应而形成嵌段共聚物。
1.1大分子调聚体(I)的合成
将50.03g(25mmol)聚(环氧乙烷)单甲醚(Aldrich，Mn＝2000g/mol)和705.7g苯合并装入1升装配有迪安-斯塔克(Dean and Stark)仪器、回流冷凝器和磁力搅拌子的三颈烧瓶中。聚合物通过共沸夹带干燥，回流5小时(设定温度100℃)。随后，加入12.0243g(127.9mmol)巯基乙酸(Acros，98％，M＝92.11g/mol)和127mg(0.658mmol)对甲苯磺酸一水化物(Aldrich，98.5％)。共沸夹带持续24小时，将在迪安-斯塔克设备中积累形成的水定期回收。
在反应结束时，将介质恢复到室温，用烧结玻璃No.4过滤以除去几种不可溶物质，随后在40℃下在旋转蒸发器中浓缩。回收得到59.97g粘性产品，该产品在室温下结晶。将其溶在31g三氯甲烷中(非常粘的溶液)。在搅拌的情况下该溶液在4升预先在冰箱中冷冻的乙醚中沉淀。通过烧结玻璃No.4进行过滤并用另外1升室温乙醚清洗滤饼。得到55.01g白色粉末，该粉末在真空(2×10-2mmHg)中35-40℃下干燥2小时。最后得到45.87g白色粉末(收率＝88％)。
1.2.PEO-b-PFDA共聚物的合成
将氟化丙烯酸酯单体1，1，2，2-四氢全氟癸基丙烯酸酯(FDA)在真空中蒸馏(P＝3×10-2mmHg，B.p.＝70～71℃)。将2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)(Fluka，98％)从甲醇中重结晶。将溶剂，三氟甲苯(Lancaster，99％)(TFT)在分压下(20mmHg)蒸馏。聚合反应是在氩气保护下，在带有磁力搅拌子的两颈100ml希来克反应器中进行的，该反应瓶用两个转换关闭阀关闭。
置于样品管中的氟单体通过吹入氩气而除氧(持续吹入45min)。将转换剂和起始剂放置于希来克反应器中的三氟甲苯溶液中(用加热枪轻微加热以溶解调聚体)。溶液通过氩气吹泡而除去氧(持续45min)。用玻璃注射器将单体加入到希来克反应器中同时采用氩气吹洗。关闭希来克反应器并随后置于预定温度(65℃或80℃)的油浴中。起始介质在加入单体后变浑浊，通过加热和搅拌大约1分钟后而变澄清。通过带有玻璃注射器的隔片来而取出样品，反应过程通过1H NMR监控并且通过加入对苯二酚而终止聚合。最后的产品从乙醚中沉淀(超量)，在真空下30-35℃干燥，然后储藏于冷处。
第一共聚物，称为P39，在下列条件下合成：
FDA：w＝10.0522g
TFT：w＝40.0g(蒸馏)
AIBN：w＝4.9mg
调聚体(I)：w＝3.3194g
T＝65℃
t0+21h 50：停止反应
由于共聚物在通常的溶液中不溶解，因此不能通过空间排斥色谱对其进行明确分析。通过1H NMR(在溶解于TFT/Freon 113分钟之后)和元素分析来确定亲CO2成分(FDA)与亲水成分(PEO)的摩尔比率。鉴于反应产物中可能会包含PEO均聚物这一事实，该比率为在合成期间形成的嵌段共聚物中亲CO2成分(FDA)与亲水成分(PEO)的平均摩尔比率的较低限。分析表明反应产物主要由PEO-b-PFDA二嵌段共聚物嵌段组成，所述的二嵌段共聚物由源于调聚体(I)的、具有数均摩尔质量(Mn)2090g/mol的PEO亲水嵌段和数均摩尔质量等于或大于4869g/mol的PFDA亲CO2嵌段所组成的。这样，对于这种聚合物P39，作为PFDA亲CO2嵌段的摩尔质量Mn与PEO亲水嵌段摩尔质量Mn的比率来计算的亲CO2和亲水嵌段的比率等于或大于2.4。
实施例2：一系列PEO-b-PFDA嵌段共聚物的合成
在源自PEO2000的调聚体(I)的基础上合成了第一系列PEO-b-PFDA嵌段共聚物，并参考命名为P43、P44、P49、P50和P52，从而得到一定范围的共聚物，这些共聚物的亲CO2与亲水重量比率增加。共聚物的组合物通过改变FDA单体的重量和在合成中所使用的调聚体的重量来调节共聚物组合物。也合成得到第二系列的PEO-b-PFDA嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物是通过与实施例1中所述的合成路线相似的路线，从源自PEO的具有5000g/mol摩尔质量Mn的自由基调聚反应而获得的。它们被参考命名为P45和P48。如例1中所描述，这些共聚物的亲CO2与亲水重量比率的平均较低值，见表1。
               表1
  共聚物   PFDA/PEO比率的较低限
  P43   6.4
  P44   7.2
  P49   37.8
  P50   28
  P52   18.9
  P45   1.2
  P48   10.2
实施例3：在超临界压力CO2中的共聚物的溶解度的确定
实施例1和2中所描述的共聚物的溶解度采用专利EP0784506B1中详细公开的装置来计算。该装置由具有最大操作压为30Mpa和体积为1升的装配了磁力驱动旋转搅拌装置的反应器组成。反应器装配了水循环套管用于调节温度。将已知重量的共聚物引入到预称重的孔隙率为2um的纸滤器中。然后将过滤器折叠并整体缚于搅拌装置驱动杆的顶端部分，以便向过滤器中的共聚物提供机械限制。将该组件置于反应器中。搅拌速率设定为每分钟460转。在45℃下，将二氧化碳引入反应器中直到压力为20Mpa。将共聚物在这样温度和压力条件下提取1小时。随后将反应器的温度在大约30分钟内减少至大约23℃。随后，通过打开微量阀门将反应器的压力逐步降至大气压，该微量阀使二氧化碳移向大气压下的排气管。打开反应器之后，回收过滤器并称重，以便计算溶解在超临界压力CO2中的部分的重量。实施例1和2中所描述的共聚物溶解度检测值结果见表2。
                      表2
            在45℃和20Mpa下溶解的部分
  共聚物   样品(mg)   溶解的部分(％)
  P39   502.72   66.3
  P43   971.28   85.3
  P44   998.61   90.4
  P52   982.92   94.1
  P50   996.38   76
  P49   974.44   92.4
  P45   988.06   69.2
  P48   976.54   72.6
申请人常规地使用了用于检测在超临界压力CO2中溶解度的这种装置。在流体溶剂化动力减少的过程中，由于一部分溶解的涂覆剂沉积在过滤器表面上，所提取重量的90％被看作是已知完全可溶于超临界压力流体中的化合物。这样，在实施例1和2中合成的共聚物就可溶在超临界压力CO2中。
实施例4：共聚物的浑浊点曲线
为了量化PEO-b-PFDA嵌段共聚物在超临界压力CO2中的溶解度，利用可变体积光学元件来绘制从实施例3中所获得的P44共聚物中提取的部分的浑浊点。
在各种温度和在共聚物重量对二氧化碳重量分数恒定为1.2％的情况下的浑浊点压力列于表3中。在压力大于浑浊点的压力时，可视觉观察到样品完全溶解。在压力低于浑浊点的压力时，浑浊可视觉观察为共聚物沉淀的结果。这些结果肯定了在超临界压力CO2中共聚物的溶解度。
           表3
  温度(℃)   压力(Mpa)
  65.2   23.23
  59.9   22.1
  55.2   20.6
  49.8   19.1
  45   17.6
  40.2   15.99
  35.3   14.3
  30.4   12.65
  25.7   10.74
  20.5   8.92
实施例5：在超临界CO2中的颗粒的分散
如在专利EP0784506B1中所描述的，对固体亲水性颗粒分散稳定性这一性质的评价直接在胶囊制备试验中进行。
因此，这里所使用的亲CO2/亲水嵌段共聚物用作分散剂和涂覆剂。试验装置是采用与实施例3相似的超临界CO2的胶囊化装置，该装置装配有内体积为125ml、最大操作压力为30Mpa的反应器。所述的反应器装配有光学视窗，通过它可观察超临界压力下的介质。将50mg直径为50um的球形未接枝氧化硅颗粒(Nucleodur 100-50，Macherey-Nagel)装入反应器中。加入200mg如实施例1中所描述的共聚物P39。反应器装配有套管来调节温度。反应器采用装配有锚状类型搅拌装置的盖子来关闭。将搅拌调节至每分钟460转。在45℃下向反应器中引入二氧化碳直至获得20Mpa的压力。在这些条件下，共聚物溶解。然后就获得了在超临界CO2中的氧化硅颗粒稳定而均匀的分散体。
一个小时之后，在大约50分钟之内将反应器的温度逐步降低至20℃，以使共聚物在颗粒表面沉积。随后将反应器的压力在60分钟内降至大气压，通过打开微量阀门以受控的方式将二氧化碳排出。在打开反应器之后，将颗粒取出。
5.2.结果
在经过该胶囊化过程之后，所得颗粒的外观如图1所示。
还保持分离的起始颗粒在其整个表面覆盖着均匀共聚物层，表明了将其整个表面暴露给了涂覆剂。进而，没有记录到颗粒的聚合。在用疏水涂覆剂例如，三甘油酯期间，在相同的试验条件下，申请人通常会观察到颗粒聚集现象。
该结果证明PEO-b-PFDA嵌段共聚物P39在超临界压力CO2中稳定亲水颗粒分散体的能力。
实施例6：超临界CO2存在下的乳状液的形成
6.1.步骤
实施例1和2中所描述的共聚物稳定乳状液的能力采用用于观察在超临界压力下相平衡的元件来评价。该元件由不锈钢制成的最大操作压为50Mpa的圆筒组成，圆筒体积在50至64ml之间变化。元件的内体积通过加压氮气推动的活塞来调节。介质的温度通过套管中硅油的循环来调节。可以通过采用磁力搅拌旋转的磁棒来使介质均匀化。圆筒装配有两个彼此相对的蓝色窗口。通过后窗口来照明元件。通过圆筒前面的窗口来观察介质。将22.5ml红色亲水染料-苋紫红的水溶液引入高压圆筒中。将200mg共聚物P44也引入到元件中。然后用装配有后压活塞的盖子关闭圆筒。体积通过活塞被设定在50ml。介质温度维持在40℃。圆筒采用二氧化碳流清洗，然后将二氧化碳引入直到压力为30Mpa，同时维持体积为50ml。在引入二氧化碳期间，白色共聚物粉末逐步溶解。然后搅拌介质，得到了占据整个圆筒体积的红色、不透明分散相。
30分钟后，停止搅拌，在大于5分钟内观察到系统缓慢而逐步的相分离。然后观察到二元体系，并且该体系在2小时内没有变化。元件的较低部分为红色不透明的。较高部分是红色透明的。这是一种CO2中的乳状液，该乳状液在试验的两个小时内，在不搅拌的情况下是稳定的。
为了确定共聚物在这种乳状液形成中的角色，通过逐步提高活塞而使压力逐步减小。然后观察到乳状液的不稳定，其上半部分相变得无色透明，而下半部分的相包含了白色聚集，这对应于因为超临界二氧化物溶解力的减小而使共聚物不溶解。提高压力可使共聚物再次溶解并再次形成在CO2的水的乳状液。
6.2.结果
从反应器前面视窗所见的介质图像如图2所示。共聚物就是这样使含水染料在超临界CO2中在温度40℃，压力30Mpa的情况下以乳状液形式分散。形成了在CO2中的由含水染料溶液的液滴组成的乳状液。
实施例7：没有采用嵌段共聚物的对照实验
7.1.步骤
采用例6所描述的实验步骤，但是仅仅将苋紫红水溶液和二氧化碳引入元件中。
7.2.结果
在缺乏共聚物的情况下搅拌一个小时之后，在元件中在搅拌下观察到两个分离的相(图3)。较浓的相是透明的、红色的，而上部分相是透明而无色的。这样，在40℃，30Mpa压力下既没有形成乳状液也没有形成亲水染料在超临界CO2中的溶解产品。
在20℃，20Mpa压力下，对体积为7.5ml的苋紫红水溶液和液体二氧化碳也观察到同样的现象。
该对照例子证实了PEO-b-PFDA嵌段共聚物在超临界压力CO2下的水乳状液形成中的作用。
实施例8：在超临界压力下的液体CO2中乳状液的形成
进行与例6中相似的实验，除了将温度设定为20℃，水溶液的体积设定为7.5ml。
在所使用的温度和压力条件下，在超临界压力下的CO2为液体状态。在20℃和30Mpa下，搅拌后水在液体CO2中的乳状液形成，如图4所示。
这样，PEO-b-PFDA嵌段共聚物可使水溶液在超临界压力下的液体CO2中形成乳状液。
例9：在超临界CO2中亲水颗粒的分散
本实施例中所采用的亲水颗粒是含有特别用于配制包含药用蛋白的冻干片(lyophilisates)的赋形剂。亲水颗粒通过冻干干燥100ml水溶液而获得，该水溶液包括8.39g甘氨酸、410mg人血清白蛋白、2.4g十二水磷酸氢钠和266mg二水磷酸二氢钠。冻干之后，颗粒采用玛瑙研钵研磨并用网眼大小为25um的筛子筛选。筛出的颗粒尺寸小于25um，随后用于下一步。
实施例1和2中所描述的共聚物稳定亲水颗粒分散体的能力采用实施例6中所描述的用于观察相平衡的元件来评价。将20mg亲水颗粒和200mg实施例2中所描述的PEO-b-PFDA共聚物P44引入到观察元件的高压圆筒中。圆筒的温度被调节至45℃。体积通过后压活塞设定为50ml。采用磁力棒搅拌介质。将二氧化碳引入到元件中直至压力为22Mpa。在这个压力下共聚物溶解，并且颗粒悬浮于介质中。在圆筒壁或蓝色窗口没有观察到颗粒。这样，所有的亲水颗粒在PEO-b-PFDA嵌段共聚物P44存在下分散在搅拌的介质中。然后停止搅拌，观察到颗粒的缓慢沉淀。在PEO-b-PFDA嵌段共聚物P44存在下，通过观察介质而确定的沉淀时间为10分钟。
例10：在液体CO2中亲水颗粒的分散
在温度25℃，压力11.5Mpa下进行相同的实验。当搅拌介质时，所有亲水冻干片分散于液体CO2中，没有在壁上观察到颗粒。然后停止搅拌。观察到颗粒的缓慢沉淀，沉淀时间为10分钟。
例11：不采用嵌段共聚物的对照实验
11.1在超临界CO2中
采用例9中描述的试验步骤，但是在引入CO2之前仅仅将亲水颗粒引入到元件中，没有引入嵌段共聚物P44。
将高压圆筒恒温控制在45℃。通过引入CO2将压力提高至22Mpa。通过磁力棒搅拌介质。观察到大多数颗粒存在于高压圆筒的内壁和蓝色窗口上并且没有分散在超临界流体中。然而，有几个零星颗粒分散于超临界CO2中。在搅拌停止后观察到这些零星颗粒快速沉淀。通过蓝色窗口观察介质而确定的沉淀时间，在这种情况中大约为90秒。
11.2在液体CO2中
根据例10所描述的步骤，在温度为25℃，压力为20Mpa下得到了试图将这些颗粒分散在液体CO2中而获得的对照结果。观察到大多数颗粒在元件壁和蓝色窗口上。如果搅拌介质，有几个零星颗粒可分散于液体CO2中。停止搅拌，沉淀时间为大约2分钟。
11.3结论
在缺乏嵌段共聚物的情况下，亲水颗粒无法有效地分散于超临界或液体CO2中。充分搅拌仅仅能使一小部分颗粒分散于超临界压力CO2中，大多数颗粒存在于高压圆筒壁上。停止搅拌会带来通过搅拌而分散的零星亲水颗粒的快速沉淀。
与实施例9和10相比，这些结果肯定了在25℃或45℃下，对于液体或超临界CO2，使用PEO-b-PFDA嵌段共聚物可有效地将亲水颗粒分散于超临界压力的CO2中。

Claims (28)

1.一种通过加入表面活性剂而将水溶性或亲水物质分散于超临界压力流体中的方法，所述表面活性剂为包括至少一种亲CO2嵌段和至少一种非离子亲水嵌段的嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于超临界压力下的流体为CO2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于超临界压力下的流体为包含小于5％量的夹带剂的CO2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于亲CO2嵌段选自在超临界压力CO2中可溶的聚合物。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物是可溶于超临界CO2中的共聚物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于在介于0-100℃的范围内至少一个确定的温度下，优选介于15-60℃的范围内至少一个限定温度下，和在至少一个确定的大于CO2临界压力的压力下，优选小于70Mpa并且更优选仍小于30Mpa下，嵌段共聚物的最小溶解度为0.05％w/w，并且优选0.2％w/w。
7.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物的数均摩尔质量选自1000至200000g/mol之间，优选4000至50000g/mol之间。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于亲水嵌段的数均摩尔质量选自500至20000g/mol之间，优选1000至10000g/mol之间。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于亲CO2嵌段与亲水嵌段的重量比率为1至50，优选1至20。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于嵌段共聚物的亲CO2嵌段选自含氟聚合物或聚(硅氧烷)。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于含氟聚合物选自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基丙烯酸酯)或聚(氟化烷基异丁烯酸酯)。
12.根据权利要求11所述的方法，其其特征在于聚(氟化烷基丙烯酸酯)是聚(1，1-二氢全氟化辛基丙烯酸酯)或聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于非离子亲水嵌段选自生物相容的亲水聚合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于生物相容亲水聚合物选自多糖、亲水纤维素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或环氧乙烷均-和共聚物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于亲水嵌段是聚(环氧乙烷)。
16.根据权利要求1-15所述的方法，其特征在于嵌段共聚物是由聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(环氧乙烷)嵌段组成，或是PEO-b-PFDA类型嵌段，或是选自PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物或PEO-b-PFDA-b-PEO三嵌段共聚物。
17.一种胶囊化活性要素的方法，包括由权利要求1至16任一所述方法实现的分散步骤。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于水溶性或亲水物质包括活性要素，所述的活性要素选自(i)药物，特别是止痛药、解热药、阿斯匹林及其衍生物、抗生素、抗炎药、抗溃疡药、抗高血压药、精神阻滞药、抗抑郁药、具有治疗活性的寡核苷酸、具有治疗活性的多肽和具有治疗活性的蛋白质，(ii)化妆品，尤其是美黑剂和UV稳定剂，或(iii)食品，例如，维生素。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于具有治疗活性的蛋白质或多肽优选选自甲状旁腺激素、生长激素、α-，β-或γ-干扰素、α-或β-红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、血管活性肠肽(VIP)、促甲状腺素释放激素(TRH)、精氨酸加压素(AVP)、血管紧张素、胰岛素、生长激素、组织血纤维蛋白溶酶原活化因子、凝集因子VIII和IX、葡糖苷酰鞘氨醇酶，、来格司亭、莫拉司亭、非格司亭、白细胞介素、链道酶α、PEG-L-天冬酰胺酶、PEG-腺苷脱氨基酶、水蛭素、依他凝血素α、神经生长因子、促黄体激素释放激素(LHRH)及其衍生物和类似物、生长激素释放抑制因子及其衍生物、曲普瑞林、对铃蟾肽、降钙素、促胃泌激素释放肽、生长激素释放因子或糊精。
20.一种嵌段共聚物，所述的嵌段共聚物包括至少一种亲CO2和至少一种生物相容非离子亲水嵌段。
21.根据权利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于其选自二嵌段共聚物或三嵌段共聚物。
22.根据权利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于三嵌段共聚物可对应于通式(1)
              亲水/亲CO2/亲水        (1)，
或者对应于通式(2)
              亲CO2/亲水/亲CO2       (2)，
其中，亲水或亲CO2基团可以分别相同或不同。
23.根据权利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于亲CO2嵌段选自含氟聚合物或聚(硅氧烷)。
24.根据权利要求23所述的嵌段共聚物，其特征在于含氟聚合物选自聚(氟代醚)、聚(氟化烷基异丁烯酸酯)或聚(氟化烷基丙烯酸酯)。
25.根据权利要求24所述的嵌段共聚物，其特征在于聚(氟化烷基丙烯酸酯)是聚(1，1-二氢全氟化辛基丙烯酸酯)和更特别是聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)。
26.根据权利要求20所述的嵌段共聚物，其特征在于生物相容非离子亲水聚合物选自多糖、亲水纤维素聚合物、聚(乙烯醇)、多元醇或环氧乙烷均-和共聚物。
27.根据权利要求26所述的嵌段共聚物，其特征在于亲水嵌段是聚(环氧乙烷)。
28.根据权利要求27所述的嵌段共聚物，其特征在于所述的嵌段共聚物是由聚(1，1，2，2-四氢全氟化癸基丙烯酸酯)嵌段和聚(环氧乙烷)嵌段组成，或是PEO-b-PFDA类型嵌段共聚物，或是选自PFDA-b-PEO-b-PFDA三嵌段共聚物或PEO-b-PFDA-b-PEO三嵌段共聚物。
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