CN1972946A - 7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法 - Google Patents
7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1972946A CN1972946A CNA2005800206893A CN200580020689A CN1972946A CN 1972946 A CN1972946 A CN 1972946A CN A2005800206893 A CNA2005800206893 A CN A2005800206893A CN 200580020689 A CN200580020689 A CN 200580020689A CN 1972946 A CN1972946 A CN 1972946A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- general formula
- pyrrolo
- dimethyl
- pyrimidine
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 14
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N Acetoin Chemical compound CC(O)C(C)=O ROWKJAVDOGWPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 claims description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 abstract description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 abstract 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 118
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 91
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZGPFGHSOYPBCGI-UHFFFAOYSA-N 1-chloroindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)C(=O)C(=O)C2=C1 ZGPFGHSOYPBCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CWCFAVAUWWSGRI-UHFFFAOYSA-N [7-(3-chlorophenyl)-5,6-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]hydrazine Chemical compound CC1=C(C)C2=C(NN)N=CN=C2N1C1=CC=CC(Cl)=C1 CWCFAVAUWWSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VHWNARFLVWATEW-UHFFFAOYSA-N (7-benzyl-5,6-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)hydrazine Chemical compound CC1=C(C)C2=C(NN)N=CN=C2N1CC1=CC=CC=C1 VHWNARFLVWATEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorobenzylidenemalononitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N JJNZXLAFIPKXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLSQJAORLAUWRI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-6-chloro-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C=12C=NN(C=3C=CC=CC=3)C2=NC(Cl)=NC=1N(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZLSQJAORLAUWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 5-Bromoisatin Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 MBVCESWADCIXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJUBBFVKESGGSK-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(C(C)(C)C)C=C(N)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FJUBBFVKESGGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004414 Calcitonin Gene-Related Peptide Human genes 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- PRQZENXGVVLPIF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)C(=O)CC2=C1 PRQZENXGVVLPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHYCFBVIXOJJO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-1h-indole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 UBHYCFBVIXOJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSFKPYBCKTEEP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile propanedinitrile Chemical compound C(C(O)CC#N)#N.C(CC#N)#N BZSFKPYBCKTEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBXCDSXUXNOIM-UHFFFAOYSA-N 3-oxidanylbutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.CC(O)C(C)=O CLBXCDSXUXNOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFHRCVJCUDXNI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chlorophenyl)-5,6-dimethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CC1=C(C)C2=C(Cl)N=CN=C2N1C1=CC=CC(Cl)=C1 VVFHRCVJCUDXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 5-Fluoroisatin Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 GKODDAXOSGGARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 PMZBHPUNQNKBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREBRNOELZUEPT-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-5,6-dimethyl-n-[(3-nitrophenyl)methylideneamino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C2=C1NN=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IREBRNOELZUEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJFBXOKYCGIBR-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-5,6-dimethyl-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylideneamino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C2N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=C(C)C2=C1NN=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XNJFBXOKYCGIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXKAJBUZVKEJP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylhydrazine Chemical class NNC1=NC=NC2=C1C=CN2 ISXKAJBUZVKEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- JJKOKMLNXTYCHL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12.[N] Chemical class C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12.[N] JJKOKMLNXTYCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000008790 seltzer Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N sodium;5-ethyl-5-pentan-2-yl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及新的7H－吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法。所述药物制剂有利地为消炎和镇痛制剂、减轻神经病性痛觉过敏和风湿性关节炎的制剂、用于防止骨组织软骨破坏的制剂，可用于治疗与其它炎症过程有关的疾病——如哮喘、湿疹或银屑病——的制剂。
Description
本发明涉及新的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的(therapeutically acceptable)盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法。
通式(I)的化合物是下述药物制剂的基本物质，所述药物制剂包括具有神经原性和非神经原性消炎以及止痛作用的制剂、减轻神经病性痛觉过敏的制剂、用于防止风湿性关节炎或者治疗关节骨组织破坏或关节软骨(chondrus)破坏的制剂、以及用于与其它炎症过程相关的其它疾病——如哮喘、湿疹、银屑病——的制剂。
通式(I)的化合物是新化合物。它们的典型类型可用通式(Ia)、(Ib)和(Ic)描述。
不同于上述化合物的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的化合物在专业文献中已知为激酶(quinase)抑制剂和以该方式作用的抗肿瘤药物。
上述抑制激酶的已知的活性7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的一个重要结构特征在于，在7位的吡咯的氮原子和另一个连接在4位上的官能胺的氮原子中，只有一个氮原子可有取代基(J.Med.Chem.39(1996)2285-2292，Bioorg.Med.Chem.Letters 11(2001)849-852)。
对于本发明的化合物，以上所指出的两个位置均有取代基。
因此，本发明涉及通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐。
在通式(I)中：
R1为烷基、芳基、杂芳基或芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基。
R2、R3彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3一起成为1，4-亚丁基。
R4为
其中：R5为取代的或未取代的芳环或杂芳环，其中
R6、R7、R8和R9独立地为氢、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或磺酰基，
R10为氢或腈基，
R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或与X相连的四亚甲基环，
R12为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
若R11是与X相连的四亚甲基环，则X为碳，除此之外X为氮、次甲基、甲基-次甲基、乙基-次甲基、丙基-次甲基、异丙基-次甲基、环丙基-次甲基、叔丁基-次甲基或苯基-次甲基。
所述治疗可接受的盐有利地为酸加成盐。
通式(I)最典型的化合物可由式(Ia)、(Ib)和(Ic)定义，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和X同上所述。
本发明还涉及含有作为活性物质的通式(I)化合物和治疗可接受的添加剂的药物制剂。
所述药物制剂有利地为消炎和镇痛制剂、减轻神经病性痛觉过敏和风湿性关节炎的制剂、用于防止骨组织破坏和软骨破坏的制剂、可用于治疗可能与其它炎症过程相关的其它疾病——如哮喘、湿疹或银屑病——的制剂。
本发明还涉及制备通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。
所述方法的特征为，由3-羟基-2-丁酮以及等摩尔当量的胺和丙二腈制得通式(II)的化合物，其中R1、R2、R3同上所述。
加入5-10倍质量过量的甲酸，混合物在回流温度下搅拌1小时至2天，然后将混合物倒入冰水中。将沉淀出的产物分离、干燥，然后与所述产物5至10倍量的磷酰氯在回流温度下反应0.5至4小时，然后将混合物倒至冰上。将沉淀出的其中R1、R2、R3同上所述的通式(III)的亚氨氯(imidoyl chloride)分离，并使其干燥、蒸发(evapotate)，然后
A)将按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯溶于非质子溶剂中，并使其与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应，其中通式(II)或(IV)的R1和R3同上所述，加入2-10倍摩尔当量过量的NaH。反应持续0.5-6小时。然后将混合物倒至冰上，分离并纯化沉淀出的产物。
或者
B)在极性有机溶剂中，将按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼反应，然后分离出有机相中的反应产物，干燥、蒸发有机相，然后用非极性溶剂将其研碎(bruise)。由此生成的肼衍生物与极性溶剂混合，并使其与等当量的醛在20-120℃下反应1-12小时，然后分离反应产物。
或者
C)将按B)方法制备的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并与等当量的靛红反应，然后分离反应产物。
通式(II)的化合物按下述方法制备：使3-羟基-2-丁酮与等摩尔当量的胺和丙二腈反应。按此方法制得通式(II)的化合物。使用酸性或碱性催化剂，可在同一反应混合物中进行两步反应。
在第一步中，使用水分离附加物，始终使用酸性催化剂(浓HCl或甲苯磺酸)，使3-羟基-2-丁酮与适宜的胺在非质子溶剂中(有利地在甲苯或苯中)在回流温度下反应至所有产生的水均被除去，然后加入丙二腈，并使混合物保持在回流温度直至除去等当量的水。
若使用苯胺类的胺，则将溶剂改为质子溶剂，有利地为甲醇、乙醇或异丙醇，并使用碱性介质(KOH或NaOH水溶液)使苯胺类的胺与丙二腈在惰性气氛中反应。
混合物冷却后过滤出通式(II)的中间体化合物，然后将其与5-10倍质量过量的甲酸(85-98质量％)在回流温度下混合1小时至2天。将混合物倒至冰水上，通过过滤或用中性pH的乙酸乙酯萃取来分离沉淀出的产物。
在两种情况下均将产物充分干燥，然后将产物与5-10倍质量过量的磷酰氯在回流温度下反应0.5-4小时。将含有磷酰氯的混合物倒至冰上，调pH至中性，并将沉淀出的通式(III)的亚氨氯滤出，或用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相干燥、蒸发。将过滤或者萃取和蒸发后得到的通式(III)亚氨氯溶于非质子溶剂(THF、二噁烷、DMSO或DMF)中或它们的混合物中。
在方法A)中，加入2-10倍摩尔当量过量的NaH，将通式(III)的亚氨氯与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应0.5至6小时。将反应混合物倒至冰水中，并对其作处理，过滤沉淀出的产物，从二噁烷-乙酸乙酯-己烷混合物中结晶得到通式(Ia)的化合物。
在方法B)中，使按上述方法所得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼在极性有机溶剂中(有利地在甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO中或在这些溶剂的任意比例的混合物中)反应，之后减压除去溶剂，然后将由此方法所得的产物在乙酸乙酯和水之间分离。
干燥后蒸发有机相，用非极性溶剂(有利地为己烷或醚)处理剩余物得到肼衍生物，将其与醛在极性有机溶剂中(有利地在甲醇、乙醇、异丙醇、DMF、DMSO溶剂中或在冰醋酸中)在20-100℃的温度下反应1-12小时。若对溶剂进行了适当地选择，那么产物就会沉淀下来并可在混合物冷却后过滤分离。
用非极性溶剂(有利地为醚或己烷)洗涤后得到通式(Ib)的化合物。
方法C)按类似方法进行，只是肼衍生物是与靛红反应。
通式(Ic)的化合物按此方法制备。
在本发明方法中所使用的中间体化合物，它们作为上述激酶抑制剂化合物的中间体产物——如im2_1至im3_3、im3_5和im4_1至4——的这一部分是已知的，它们有一部分是新的，如实施例3、5、6和8-11中所给出的化合物(见表1)。
本发明的实质也是基于这样一个认知，即通过使用实施例4所述的方法，将已知生物活性化合物的反应活性中间体产物连接在一起，可产生新的结构，并且获得具有与已知化合物非常不同的作用的新结构化合物。
实施例4的方法的实质，是通过加入氢化钠可将溶于无水二甲基亚砜的通式(II)和(IV)的胺转变成钠盐，并且所述盐可与通式(III)表示的亚氨氯在室温下结合，按该方法可获得通式(Ia)的化合物。
亚氨氯和杂环基胺在氢化钠的存在下的连接，以及得到的吡唑基氨基衍生物和吡咯基氨基衍生物在文献中未知。
具有相同生物作用的化合物也可按下述方法获得：由通式(III)表示的亚氨氯首先在含乙醇的介质中与水合肼反应，然后如实施例7和12-15所述，由此获得的4-肼基-7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物与醛或靛红反应，由此获得通式(Ib)或(Ic)的化合物。
苯甲醛和靛红在含乙醇的介质中的缩合反应由文献已知，但在可由4-肼基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物获得的腙之中，目前仅在5位上有苯基取代基的上述腙有记载(J.Chem.Res.Miniprint 12(1997)2771-2789)。
已证实这些已知的5-苯基衍生物在本发明所述的炎症模型中完全无效。
表1
| 通式 | 中间体化合物编号 | R1 | R2 | R3 | 参考文献 |
| II | Im2_1 | 苄基 | 甲基 | 甲基 | J.Med.Chem.39(1996)2285-2292DE2818676(1978) |
| II | Im2_2 | 苄基 | 1，4-亚丁基 | ||
| II | Im2_3 | 苄基 | 苯基 | 苯基 | |
| II | Im2_4 | 3-氯苯基 | 甲基 | 甲基 | |
| II | Im2_5 | 二甲基氨基丙基 | 甲基 | 甲基 | |
| III | Im3_1 | 苄基 | 甲基 | 甲基 | |
| III | Im3_2 | 苄基 | 1，4-亚丁基 | ||
| III | Im3_3 | 苄基 | 苯基 | 苯基 | |
| III | Im3_4 | 3-氯苯基 | 甲基 | 甲基 | 实施例3 |
| III | Im3_5 | 苄基 | 四次甲基 | J.Med.Chem.39(1996)2285-2292 | |
| IV | Im4_1 | 苯基 | - | 叔丁基 | Bioorg.Med.Chem. |
| IV | Im4_2 | 3-氯苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_3 | 3-硝基苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_4 | 4-硝基苯基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_5 | 3-甲氧基 | - | 叔丁基 | |
| IV | Im4_6 | 4-甲氧基 | - | 叔丁基 | |
本发明的化合物为镇痛和消炎化合物，它们可为潜在的口服给药化合物。
出现了防止下述神经原性炎症的可能，所述炎症中由初级传入释放的感觉神经肽——如P物质(SP)或降钙素基因相关肽(CGRP)——具有重要作用，并且，还在对七肽生长抑素类似物TT-232有效性考察的基础上，出现了发现新型镇痛药的可能。
根据先前的考察情况，发现TT-232是防止神经原性和非神经原性炎症的有效镇痛药，它在神经病性伤害性模型中也有效。由于TT-232是肽结构且不能口服吸收，因此同时开始了该化合物的临床试验考察以考察其肽模拟类似物，从而找到一种可口服吸收、并与TT-232类似地具有广谱消炎镇痛作用的化合物。
对分离的大鼠气管的感觉神经元元件(element)进行电刺激以进行体外实验。在刺激的影响下由辣椒素敏感性神经元元件释放出神经原性炎症的介质——P物质，通过放射免疫测定法可测定水浴中的P物质浓度。生长抑素拮抗剂及TT-232阻止终神经兴奋，从而使得水浴中释放的神经肽量变少。
关于TT-232对神经原性和非神经原性炎症的消炎作用的实验曾主要针对大鼠进行(如芥子油诱发的浆液外渗、葡聚糖(dextrane)水肿、弗氏佐剂诱导的慢性关节炎水肿、缓激肽(bradyquinine)诱导的关节浆液渗出、角叉胶(carrageenine)水肿、角叉胶影响下的白细胞聚集)。在本专利说明书所述的生物实验中，用辣椒素的醇溶液诱导小鼠耳水肿，并通过测量耳的质量和伊文思蓝(Evans’s blue)累积水平来定量评价上述水肿程度。
先前已在Wistar雌性大鼠上证实了TT-232对弗氏佐剂诱导的慢性炎症的消炎作用。该模型为风湿性关节炎实验模型。2004年对患有风湿性关节炎的患者进行了TT-232的II期临床试验。考虑到弗氏佐剂加重了Lewis系大鼠的症状，即Lewis系大鼠关节的显著变形，所以除了考察由弗氏佐剂诱导的关节肿胀外，还考察了TT-232对骨组织破坏、对滑膜淋巴细胞和白细胞滤过、和对机械痛觉过敏的发展的影响。
在本专利说明书所述的实验中使用了以下装置。
由Bruker AC300装置获得了NMR图。
用于HPLC检测的装置为：
具有Supelco Discovery RP-Amide C16柱的并带有ZMD MS检测器和Waters 996 DAD UV检测器的Waters HPLC，其中乙腈梯度为每6分钟10至100％(甲酸含量0.05％)，流速为每分钟3ml。
Büchi Melting Point B-540装置用于测定熔点。
在以下实施例中叙述本发明的化合物、制备它们的方法和确定它们的效用的实验。
实施例1
制备2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)-1H-吡咯并-3-甲腈的方法
将18g(0.2mol)3-羟基-2-丁酮和21ml(0.2mol)3-氯苯胺溶于300ml甲苯中，然后加入0.2ml浓HCl。反应混合物回流两个半小时后在大气压下蒸发至一半体积，最后真空蒸除所有溶剂。将得到的物料溶于350ml乙醇中，先加入13.2ml(0.2mol)丙二腈，后向其中滴加11.2g KOH溶于50ml水的溶液，用冰冷却。混合物回流2小时后冷却。过滤所得的结晶产物，用己烷洗涤(45.2g；92％)。
实施例2
制备5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(ole)的方法
40g 2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)氨基-3-氰基-吡咯(实施例1)在200g甲酸中回流10小时。之后将混合物倒至冰上，并搅拌1小时。将沉淀出的物质过滤，水洗涤。产物于室温干燥，不作进一步纯化即用于下一反应(27g；60％)。
实施例3
制备5，6-二甲基-4-氯-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法。
将26.9g 4-羟基-5，6-二甲基-7-((3-氯苯基)氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例2)溶于125ml POCl3中，混合物回流1小时后倒至体积至少大于其10倍的远远过量的冰水中，POCl3完全分解后滤出沉淀出的产物，水洗、干燥(26.28g；92％)。
实施例4
制备[5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的方法
将0.292g(1mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-((3-氯苯基)氨基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例3)和0.26g(1mmol)5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺(im4_3)溶于4ml二甲基亚砜中，剧烈混合过程中分次加入200mg氢化钠，然后将混合物室温混合1小时。将反应混合物倒至冰上，过滤出沉淀出的沉积物，并将其在乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶(0.31g；60％)。
实施例5
制备[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法
2.92g(10mmol)4-氯-7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例3)与3ml水合肼一同在30ml乙醇中煮沸3小时，减压蒸馏溶剂和多余的水合肼。蒸发后的剩余物分为水和乙酸乙酯层。将有机层干燥后蒸发。蒸发的剩余物用乙醚研碎，由此获得[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(1.9g；66％)。
实施例6
制备[7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法。
按照实施例5所述方法制备题述化合物，不同点在于原料为已知的中间产物im3_1(2.71g原料)。
(1.92g；74％)
实施例7
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基-甲基}-苯-1，2-二醇(diole)的方法
将0.287g(1mmol)[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例5)和0.138g(1mmol)3，4-二羟基-苯甲醛在4ml乙醇中煮沸6小时，将沉淀出的产物——即4-{[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯-1，2-二醇——过滤并用乙醚洗涤(0.29g；68％)。
实施例8
制备2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-甲腈的方法。
在包含附属水分离器的装置中，将8.8g(0.1mol)的3-羟基-2-丁酮(2-羟基-3-丁酮)和14.4ml(0.1mol)4-(3-氨基丙基)吗啉溶于170ml甲苯中，加入0.1ml浓盐酸后，使混合物回流，直至其在110℃沸腾，短时间冷却后加入6.6ml丙二腈(malonitrile)。然后使混合物回流，直至其在110℃沸腾，然后经Cellit过滤，冷却。过滤沉淀出的晶体(17.31g，66％)。
实施例9
制备5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇的方法。
3.761g(14.33mmol)2-氨基-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯并-3-甲腈(实施例8)在38ml甲酸中回流过夜。在此过程中用水稀释混合物，并用NaHCO3中和，用乙酸乙酯振荡摇出，然后将有机相蒸发，用己烷处理沉淀出的晶体，然后过滤(3.265g；78.5％)。
实施例10
制备5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的方法。
3g(10.33mmol)5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(实施例9)在15ml POCl3中回流1小时。将混合物倒至冰上，用NaHCO3中和，用乙酸乙酯振荡摇出，蒸发。得到棕色油状物(2.71g；85％)。
实施例11
制备[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼的方法。
将1.785g(5.78mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例10)溶于刚够形成溶液的量(120ml)的乙醇中，随后加入17.8ml水合肼，混合物回流约15min，然后蒸发，并将其分为水和乙酸乙酯层。干燥、蒸发有机相。将蒸发过程中沉淀出的晶体用己烷研碎，然后过滤(1.07g；61％)。
实施例12
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚(katechole)的方法。
将304.4mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和138.1mg(1mmol)3，4-二羟基-苯甲醛溶于6ml乙醇后回流半小时。滤出沉淀的晶体，然后用乙醇和己烷洗涤(45％)。
实施例13
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚的方法。
304mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和169mg(1mmol)3-硝基-4羟基-苯甲醛在6ml乙醇中回流4小时，然后冷却，过滤，用乙醇和己烷洗涤(176mg；36％)。
实施例14
制备4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚的方法。
304mg(1mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)和152mg(1mmol)香草醛在6ml乙醇中回流，之后滤出沉淀的晶体，用乙醇和己烷洗涤(221.37mg；50％)。
实施例15
制备4，6-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(indole-2-on)的方法。
将108mg(0.5mmol)4，6-二氯-靛红加至152.2mg(0.5mmol)[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼(实施例11)中，混合物在4ml乙醇中回流。滤出沉淀的橘黄色晶体，然后用乙醇和己烷洗涤(102mg；40％)。
实施例16
制备[5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺的方法。
将650mg(2.5mmol)5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺和722mg(2.5mmol)5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例10)溶于4ml DMSO中，然后加入200mg NaH，混合物室温搅拌半小时，然后将混合物倒至冰上。将混合物用EtOAc萃取，干燥并蒸发。柱分离所得的棕色油状物，蒸发后用己烷研碎，过滤沉淀出的黄色晶体(272.2mg；20％)。
实施例17至19
表2中给出了实施例化合物的化学式和制备方法，表3中给出了化合物的物理和化学性质。
实施例92
制备[5-叔丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐的方法。
将48mg实施例91的化合物溶于1ml无水二噁烷中，向混合物中加入0.2ml 4M盐酸的乙醚溶液。过滤出沉淀的黄色沉积物，并用乙醚洗涤(36mg；70％)，熔点为97-98℃。
表2
| 实施例编号 | 化学名 | 化学式 | 分子量 | 使用的制备方法(实施例编号) | 使用的中间体产物(实施例编号) | 使用的市售及文献报道原料 | 产率(％) |
| 1 | 2-氨基-1-4，5-二甲基-(3-氯苯基)-1H-吡咯并-3-甲腈 | C13H12ClN3 | 245.7137 | 1 | 丙二腈、3-羟基-2-丁酮和3-氯苯胺 | 92 | |
| 2 | 5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇 | C14H12ClN3O | 273.7242 | 2 | 1 | 60 | |
| 3 | 5，6-二甲基-4-氯-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 | C14H11Cl2N3 | 292.1699 | 3 | 2 | 92 | |
| 4 | [5-叔丁基-2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClN7O2 | 516.007 | 4 | im3_4和im4_3 | 60 | |
| 5 | [5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C14H14ClN5 | 287.7542 | 5 | 3 | 66 | |
| 6 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-肼 | C15H17N5 | 267.3362 | 6 | im3_1 | 74 |
| 7 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚(pyrokatechine) | C21H18ClN5O2 | 407.8629 | 7 | 5 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 68 |
| 8 | 2-氨基(amineo)-4，5-二甲基-1-(3-吗啉-4-基-丙基)-1H-吡咯-3-甲腈 | C14H22N4O | 262.3576 | 8 | 66 | ||
| 9 | 5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇 | C15H22N4O2 | 290.3682 | 9 | 8 | 79 | |
| 10 | 5，6-二甲基-4-氯-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 | C15H21ClN4O | 308.8138 | 10 | 9 | 85 | |
| 11 | [5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C15H24N6O | 304.3981 | 11 | 10 | 61 | |
| 12 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-邻苯二酚 | C22H28N6O3 | 424.5069 | 12 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 45 | |
| 13 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚 | C22H27N7O4 | 453.505 | 13 | 11 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 36 |
| 14 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚 | C23H30N6O3 | 438.534 | 14 | 11 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 50 |
| 15 | 4，6-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(on) | C23H25Cl2N7O2 | 502.4074 | 15 | 11 | 4，6-二氯靛红 | 41 |
| 16 | 5-叔丁基2-(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-吗啉-4-基-丙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C28H36N8O3 | 532.6509 | 16 | 10 | im4_3 | 20 |
| 17 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)N′-(2-甲氧基-亚苄基)-肼 | C23H23N5O | 385.4727 | 7 | 6 | 2-甲氧基-苯甲醛 | 54 |
| 18 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-邻苯二酚 | C22H21N5O2 | 387.445 | 7 | 6 | 3，4-二羟基-苯甲醛 | 62 |
| 19 | N-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-萘-1-基-亚甲基-肼 | C25H20ClN5 | 425.9247 | 7 | 5 | 萘基(naphtyl)-1-甲醛(carbaldehyde) | 35 |
| 20 | N-[5，6二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-(4-三氟甲基-亚苄基)-肼 | C22H17ClF3N5 | 443.8625 | 7 | 5 | 4-三氟甲基-苯甲醛 | 62 |
| 21 | 4-{[5，6二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-硝基-苯酚 | C21H17ClN6O3 | 436.861 | 7 | 5 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 33 |
| 22 | N-(3，4-双-苄氧基(benzylxoi)-亚苄基)-N′-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-肼 | C35H30ClN5O2 | 588.1147 | 7 | 5 | 3，4-二苄氧基-苯甲醛 | 58 |
| 23 | N-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-N′-(3-硝基-亚苄基)-肼 | C21H17ClN6O2 | 420.8616 | 7 | 5 | 3-硝基-苯甲醛 | 72 |
| 24 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2-甲氧基-苯酚 | C22H20ClN5O2 | 421.89 | 7 | 5 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 35 |
| 25 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-萘(naftalén)-1-基-亚甲基-肼 | C26H23N5 | 405.5067 | 7 | 6 | 萘基-1-甲醛 | 58 |
| 26 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-三氟甲基-亚苄基)-肼 | C23H20F3N5 | 423.4446 | 7 | 6 | 4-三氟甲基-苯甲醛 | 81 |
| 27 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-噻吩-2-基-亚甲基-肼 | C20H19N5S | 361.4719 | 7 | 6 | 噻吩-2-甲醛 | 57 |
| 28 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2-硝基-苯酚 | C22H20N6O3 | 416.4431 | 7 | 6 | 4-羟基-3-硝基-苯甲醛 | 95 |
| 29 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2，6-二甲基-苯酚 | C24H25N5O | 399.4998 | 7 | 6 | 3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛 | 91 |
| 30 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(3，4-双-苄氧基-亚苄基)-肼 | C36H33N5O2 | 567.6967 | 7 | 6 | 3，4-二苄氧基-苯甲醛 | 67 |
| 31 | {4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-苯基}-二甲胺 | C24H26N6 | 398.515 | 7 | 6 | 4-二甲氨基-苯甲醛 | 21 |
| 32 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(3-硝基-亚苄基)-肼 | C22H20N6O2 | 400.4437 | 7 | 6 | 3-硝基-苯甲醛 | 25 |
| 33 | 4-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-2-甲氧基-苯酚 | C23H23N5O2 | 401.4721 | 7 | 6 | 4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛 | 20 |
| 34 | N-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N′-(4-异丙基(izopropyl)-亚苄基)-肼 | C25H27N5 | 397.5274 | 7 | 6 | 4-异丙基-苯甲醛 | 58 |
| 35 | 4-[(7-苄基-5，-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基甲基]-苄腈 | C23H20N6 | 380.4561 | 7 | 6 | 4-氰基-苯甲醛 | 69 |
| 36 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-2，6-二甲基-苯酚 | C23H22ClN5O | 419.9177 | 7 | 5 | 3，5-二甲基-4-羟基-苯甲醛 | 47 |
| 37 | 4-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苄腈 | C22H17ClN6 | 400.874 | 7 | 5 | 4-氰基-苯甲醛 | 62 |
| 38 | 5-溴-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16BrClN6O | 495.7694 | 7 | 5 | 5-溴-靛红 | 50 |
| 39 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H17ClN6O | 416.8734 | 7 | 5 | 靛红 | 33 |
| 40 | 5-氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16Cl2N6O | 451.3184 | 7 | 5 | 5-氯-靛红 | 63 |
| 41 | 4，7-二氯-3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H15Cl3N6O | 485.7635 | 7 | 5 | 4，7-氯-靛红 | 78 |
| 42 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19ClN6O | 430.9005 | 7 | 5 | 5-甲基-靛红 | 63 |
| 43 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C22H16ClFN6O | 434.8638 | 7 | 5 | 5-氟-靛红 | 72 |
| 44 | 3-{[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-亚肼基}-5-三氟甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H16ClF3N6O2 | 500.8712 | 7 | 5 | 5-三氟甲氧基-靛红 | 69 |
| 45 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19BrN6O | 475.3515 | 7 | 6 | 5-溴-靛红 | 46 |
| 46 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H20N6O | 396.4555 | 7 | 6 | 靛红 | 47 |
| 47 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸 | C23H20N6O4S | 476.5177 | 7 | 6 | 靛红-5-磺酸 | 15 |
| 48 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H19ClN6O | 430.9005 | 7 | 6 | 5-氯-靛红 | 55 |
| 49 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-4，6-二氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H18Cl2N6O | 465.3455 | 7 | 6 | 4，6-二氯-靛红 | 81 |
| 50 | 3-[(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-亚肼基]-4，7-二氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮 | C23H18Cl2N6O | 465.3455 | 7 | 6 | 4，6-二氯-靛红 | 48 |
| 51 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺 | C28H30N6 | 450.5915 | 4 | im3_1和im4_1 | 33 | |
| 52 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2-(4-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29N7O2 | 495.589 | 4 | im3_1和im4_4 | 71 |
| 53 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2(3-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29N7O2 | 495.589 | 4 | im3_1和im4_3 | 12 | |
| 54 | (7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C28H29FN6 | 468.5819 | 4 | im3_1和im4_2 | 81 | |
| 55 | (5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H27ClN6 | 471.0094 | 4 | im3_4和im4_1 | 57 | |
| 56 | [(5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClFN6 | 488.9999 | 4 | im3_4和im4_2 | 95 | |
| 57 | [(5-叔丁基-2-(4-硝基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺 | C27H26ClN7O2 | 516.007 | 4 | im3_4和im4_4 | 91 | |
| 58 | (9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴(fluoren)-4-基)-[5-叔丁基-2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-胺 | C30H31FN6 | 494.6202 | 4 | im3_2和im4_2 | 67 | |
| 59 | (9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基)-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺 | C30H32N6 | 476.6297 | 4 | im3_2和im4_1 | 59 | |
| 60 | 5，6-二甲基-1-(3-氯苯基)-2-[7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二甲基-1 H-吡咯(pyrrol)-3-甲腈 | C27H22Cl2N6 | 501.4226 | 4 | im2_4和im3_4 | 69 |
| 61 | 1-苄基-2-[7-(3-氯苯基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5，6，7-四氢(tetrahidro)-1H-吲哚-3-甲腈 | C30H27ClN6 | 507.0429 | 4 | im2_2和im3_4 | 66 | |
| 62 | 1-苄基-2-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C38H29ClN6 | 605.148 | 4 | im2_3和im3_4 | 60 | |
| 63 | 1-苄基-2-[5，6-二甲基-7-(3-氯苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C28H25ClN6 | 481.0047 | 4 | im2_1和im3_4 | 74 | |
| 64 | 2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-1-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C30H23ClN6 | 503.011 | 4 | im2_4和im3_5 | 69 | |
| 65 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C33H28N6 | 508.6313 | 4 | im2_2和im3_5 | 68 | |
| 66 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二-苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C41H30N6 | 606.7365 | 4 | im2_3和im3_5 | 70 | |
| 67 | 1-苄基-2-(9-苄基-9H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C31H26N6 | 482.5931 | 4 | im2_1和im3_5 | 73 | |
| 68 | 2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1-(3-氯苯基)-1H-吡咯-3-甲腈 | C30H27ClN6 | 507.0429 | 4 | im2_4和im3_2 | 68 |
| 69 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C33H32N6 | 512.6632 | 4 | im2_2和im3_2 | 48 | |
| 70 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C41H34N6 | 610.7683 | 4 | im2_3和im3_3 | 55 | |
| 71 | 1-苄基-2-(9-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-1，3，9-三氮-芴-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C31H30N6 | 486.625 | 4 | im2_1和im3_2 | 81 | |
| 72 | 2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-1-(3-氯苯基)-4，5-二甲基-1H-吡咯3-甲腈 | C28H25ClN6 | 481.0047 | 4 | im2_4和im3_1 | 91 | |
| 73 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲腈 | C31H30N6 | 486.625 | 4 | im2_2和im3_1 | 67 | |
| 74 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲腈 | C39H32N6 | 584.7301 | 4 | im2_3和im3_1 | 81 | |
| 75 | 1-苄基-2-(7-苄基-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基)-4，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲腈 | C29H28N6 | 460.5867 | 4 | im2_1和im3_1 | 49 |
表3物理-化学性质
| 实施例编号 | 分子量 | LC tR | MS[M+H]+或[M-H]- | NMR方法 | NMR谱 | 熔点(℃) |
| 1 | 245.71 | 3,17 | 246 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.52(d，2H)，7.38(s，1H)，7.23(m，1H)，5.46(s，2H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H) | 148-150 |
| 2 | 273.72 | 2,97 | 274 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.83(s，1H)，7.71(s，1H)，7.55(m，3H)，7.36(m，1H)，2.29(s，3H)，2.07(s，3H) | 288-291 |
| 3 | 292.17 | 3,32 | 292 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.60(m，4H)，7.44(m，1H)，2.43(s，3H)，2.23(s，3H) | 158-161 |
| 4 | 516.01 | 3.60 | 514 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.54(s，1H)，8.07(d，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.47(m，5H)，7.36(d，1H)，6.48(s，1H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)，1.34(s，9H) | 189-190 |
| 5 | 287.75 | 2.52 | 288 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.71(m，4H)，7.52(m，1H)，7.20(m，3H)，2.49(s，3H)，2.27(s，3H) | 169-171 |
| 6 | 267.34 | 2.32 | 268 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.15(s，1H)，7.77(s，1H)，7.23(m，3H)，7.01(d，2H)，5.35(s，2H)，4.44(s，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H) | 195-198 |
| 7 | 407.86 | 2.76 | 406 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.2，10.47(bs，1H)，9(bs，2H)，8.17-6.76(m，9H)，2.54，2.36(s，3H)，2.19，2.09(s，3H) | 105-107 |
| 8 | 262.36 | 1.91 | 262 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 5.74(s，2H)，3.62(t，2H)，3.55(m，4H)，2.30(bs，4H)，2.17(t，2H)，1.96(s，3H)，1.83(s，3H)，1.66(m，2H) | 135-138 |
| 9 | 290.37 | 1,63 | 290 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.67(s，1H)，7.72(s，1H)，4.05(t，2H)，3.52(m，4H)，2.23(m，12H)，1.76(m，2H) | 192,5-195,3 |
| 10 | 308.81 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.28(s，1H)，4.11(t，2H)，3.50(t，4H)，2.25(m，12H)，1.77(m，2H) | 油状物 | ||
| 11 | 304.40 | 0,55 | 304 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.11(s，1H)，7.67(s，1H)，4.40(s，2H)，4.09(t，2H)，3.53(m，4H)，2.23(m，12H)，1.78(m，2H) | 115-117 |
| 12 | 424.51 | 1,92 | 424 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 10.30，9.05(bs，1H)，8.13，8.06(s，1H)，7.63-6.74(m，4H)，4.16，4.04(t，2H)，3.53(bs，4H)，2.49(s，3H)，2.34(bs，6H)，2.20(s，3H)，1.80(m，2H) | 219,4-222,4 |
| 13 | 453.50 | 2,17 | 453 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50(bs，1H)，8.24-7.80(m，4H)，7.13(d，1H)，4.10(t，2H)，3.55(bs，6H)，2.29(s，3H)，2.27(s，3H)，1.81(m，2H) | 158,8-161,5 |
| 14 | 438.53 | 2,54 | 438 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 10.45，9.20(bs 1H)，8.20-6.78(m，5H)，4.16，4.05(t，2H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.55(bs，4H)，2.46(s，3H)，2.29(bs，6H)，2.21(s，3H)，1.18(m，2H) | 201,3-205 |
| 15 | 502.41 | 2,78 | 501 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.35(bs，1H)，8.42(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，4.25(t，2H)，3.55(bs，4H)，2.51，(bs，6H)，2.40(s，3H)，2.31(s，3H)，1.90(m，2H) | 265,6-268,5 |
| 16 | 532.65 | 3.10 | 532 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.44(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02(m，3H)，7.63(t，1H)，6.43(s，1H)，4.09(t，2H)，3.49(t，4H)，2.31-2.18(m，12H)，1.77(m，2H)，1.32(s，9H) | 120,9-125,3 |
| 17 | 385.47 | 2.84 | 386 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.61，10.76(s，1H)，8.60-6.97(m，11H)，5.43，5.31(s，2H)，3.86(s，3H)，2.39，2.31(s，3H)，2.21，2.10(s，3H)， | 214-216 |
| 18 | 387.44 | 2.73 | 386 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.48，10.63(s，1H)，9.39(bs，2H)，8.24-6.80(m，10)，5.45，530(s，2H)，3.89，3.83(s，3H)，2.48，2.30(s，3H)，2.22，2.10(s，3H) | 257-259 |
| 19 | 425.92 | 2.97 | 426 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.72，10.77(s，1H)，9.13-7.40(m，13H)，2.53，2.42(s，3H)，2.20，2.13(s，3H) | 133-140 |
| 20 | 443.86 | 2.98 | 442 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.89，11.02(s，1H)，8.42-7.40(m，10H)，2.45，2.40(s，3H)，2.20，2.12(s，3H) | 238-239 |
| 21 | 436.86 | 2.85 | 437 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.92，11.03(s，1H)，8.70-7.41(m，10H)，2.53，2.39(s，3H)，2.20-2.11(s，3H) | 204,2-206,5 |
| 22 | 588.11 | 3.07 | 586 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.60，10.73(s，1H)，8.27-7.12(m，18H)，5.19(s，4H)，2.43，2.38(s，3H)，2.19，2.10(s，3H) | 101-109 |
| 23 | 420.86 | 2.91 | 421 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.94，11.05(s，1H)，8.76-7.42(m，10H)，2.53，2.40(s，3H)，2.21-2.12(s，3H) | 218-219 |
| 24 | 421.89 | 2.77 | 420 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.53，10.65(s，1H)，9.40(bs，1H)，8.25-6.80(m，9H)，3.86，3.82(s，3H)，2.53，2.50(s，3H)，2.19，2.09(s，3H) | 146-187 |
| 25 | 405.51 | 2.95 | 404 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.66，10.71(s，1H)，9.11-7.07(m，14H)，5.45，5..33(s，2H)，2.43，239(s，3H)，2.22，2.12(s，3H) | 121-125 |
| 26 | 423.44 | 2.93 | 422 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.83，10.96(s，1H)，8.40-7.06(m，11H)，5.44，5.33(s，2H)，2.40，2.33(s，3H)，2.23，2.12(s，3H) | 165-166 |
| 27 | 361.47 | 2.80 | 362 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.30，10.83(s，1H)，8.50-7.05(m，10H)，5.43，5.30(s，2H)，2.44，2.30(s，3H)，2.22，1.98(s，3H) | 170-172 |
| 28 | 416.44 | 2.83 | 415 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.70(bs，1H)，10.9(bs，1H)，8.27-7.05(m，11H)，5.36(s，2H)，2.34(s，3H)，2.14(s，3H) | 202-205 |
| 29 | 399.50 | 2.86 | 398 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.43，10.46(s，1H)，8.7(bs，1H)，8.17-7.05(m，9H)，5.42，5.29(s，2H)，2.43，2.30(s，3H)，2.21(s，6H)，2.19，2.09(s，3H) | 237-240 |
| 30 | 567.70 | 3.04 | 566 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.53，10.67(s，1H)，8.24-7.05(m，20H)，5.43，5.31(s，2H)，5.18(s，4H)，2.38，2.31(s，3H)，2.21，2.09(s，3H) | 159-160 |
| 31 | 398.52 | 2.87 | 397 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.43，10.43(s，1H)，8.20-6.72(m，11H)，5.42，5.29(s，2H)，2.96(s，6H)，2.43，2.29(s，3H)，2.21，2.08(s，3H) | 219-221 |
| 32 | 400.44 | 2.84 | 399 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.88，10.99(s，1H)，8.75-7.06(m，11H)，5.45，5.33(s，2H)，2.43，2.33(s，3H)，2.24，2.12(s，3H) | 103-109.5 |
| 33 | 401.47 | 2.76 | 400 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.47，10.61(s，1H)，9.38(bs，1H)，8.23-6.79(m，10)，5.42，530(s，2H)，3.86，3.81(s，3H)，2.47，2.30(s，3H)，2.21，2.09(s，3H) | 220-221 |
| 34 | 397.53 | 2.93 | 398 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.60，10.69(s，1H)，8.30-7.05(m，11H)，5.43，5.31(s，2H)，2.91(m，1H)，2.42，2.31(s，3H)，2.22，2.10(s，3H)，1.22(d，6H) | 196-197 |
| 35 | 380.46 | 2.83 | 381 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.87，11.0(s，1H)，8.35-7.06(m，11H)，5.36(s，2H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H) | 223.5-225 |
| 36 | 419.92 | 2.86 | 420 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50，10.52(s，1H)，8.62(bs，1H)，8.18-7.26(m，8H)，2.54，2.37(s，3H)，2.20(s，6H)，2.20，2.09(s，3H) | 139-212 |
| 37 | 400.87 | 2.92 | 399. | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12(ds，1H)，8.38-7.39(m，10H)，2.41(s，3H)，2.14(s，3H) | 226-227.5 |
| 38 | 495.77 | 3.45(46.65％)，3.75(45.64％) | 493 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.45(s，1H)，10.58(s，1H)，8.69(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(m，3H)，7.42(m，2H)，6.83(d，1H)，2.57(s，3H)，2.19(s，3H) | 292-294.5 |
| 39 | 416.87 | 3.20(70.73％)，3.43(29.27％) | 415 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.31(s，1H)，10.46(s，1H)，8.44(d，1H)，7.94(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.25(t，1H)，7.00(t，1H)，6.87(d，1H)，2.50(s，3H)，2.18(s，3H) | 281-293 |
| 40 | 451.32 | 3.42(36.77％)，3.69(53.69) | 449 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.58(s，1H)，8.53(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60(m，3H)，745(s，1H)，7.28(d，1H)，6.87(d，1H)，2.58(s，3H)，219(s，3H) | 314-315 |
| 41 | 485.76 | 3.52 | 483 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.89(s，1H)，11.81(bs，1H)，8.41(s，1H)，7.61(m，3H)，7.43(m，2H)，7.14(d，1H)，2.58(s，3H)，2.24(s，3H) | 284-285 |
| 42 | 430.90 | 3.28(68.85％)，3.55(31.15％) | 431 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.32(bs，1H)，10.35(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93(s，1H)，7.60(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.06(d，1H)，6.75(d，1H)，2.59(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H) | 302-303 |
| 43 | 434.86 | 3.29(67.04％)，3.51(31.34％) | 435 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.2(bs，1H)，10.65(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.26(d，1H)，6.94(d，1H)，2.54(s，3H)，2.19(s，3H) | 271-279 |
| 44 | 500.87 | 3.45(71.15％)，3.67(28.85％) | 499 | 1H NMR，300MHz.DMSO-d6(ppm)： | 12.2(bs，1H)，10.65(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.26(d，1H)，6.94(d，1H)，2.54(s，3H)，2.19(s，3H) | 262-276 |
| 45 | 475.35 | 3.27(28.50％)，3.64(66.65％) | 473 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.56(s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(s，1H)，7.32(m，4H)，7.09(d，2H)，6.82(d，1H)，5.42(s，2H)，2.50(s，3H)，2.21(s，3H) | 288-290 |
| 46 | 396.46 | 3.00(27.06％)，3.35(71.55％) | 397 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.26(bs，1H)，10.43(s，1H)，8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，735-6.84(m，8H)，5.41(s，2H)，2.50(s，3H)，2.20(s，3H) | 292-293 |
| 47 | 476.52 | 3.19(26.81％)，5.68 | 475 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.23(bs，1H)，10.44(s，1H)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(m，3H)，7.09(d，2H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，2.49(s， | bomlik |
| (65.39％) | 3H)，2.20(s，3H) | |||||
| 48 | 430.90 | 3.24(27.04％)，3.59(66.89％) | 429 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 12.3(bs，1H)，10.55(bs，1H)，8.51(s，1H)，8.06(s，1H)，7.28(m，4H)，7.07(m，2H)，6.86(d，1H)，5.42(s，2H)，4.99(s，3H)，2..49(s，3H)，2.21(s，3H) | 302-303 |
| 49 | 465.35 | 3.38 | 465 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.79(s，1H)，12(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.26(m，4H)，7.08(d，2H).，6.96(s，1H)，5.46(s，2H)，2.50(s，3H)，2.26(s，3H) | 299 |
| 50 | 465.35 | 3.34 | 465 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 13.86(s，1H)，11.82(s，1H)，8.48(s，1H)，7，40-7.07(m，7H)，5.46(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s，3H) | 298 |
| 51 | 450.59 | 3.49 | 449 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(d，2H)，7.40-7.22(m，6H)，7.03(d，2H)，6.44(s，1H)，5.36(s，2H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，1.33(s，9H) | 165-168 |
| 52 | 495.59 | 3.57 | 494 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.4(bs，1H)，8.24(d，2H)，8.02(d，2H)，7.99(s，1H)，7.25(m，3H)，7.04(d，2H)，6.50(s，1H)，5.36(s，2H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.33(s，9H) | 219.5-221 |
| 53 | 495.59 | 3.53 | 494 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.51(s，1H)，8.05(d，1H)，7.98(s，1H)，7.65(t，1H)，7.26(m，3H)，7.00(m，2H)，6.46(s，1H)，5.36(s，2H)，2.34(s，3H)，2.16(s，3H)，1.34(s，9H) | ＞200分解 |
| 54 | 468.5 | 3.54 | 467 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.34(s，1H)，8.35(s，1H)，8.47-7.20(m，6H)，7.05(m，3H)，6.44(s，1H)，5.37(s，2H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(s，9H) | 153-156 |
| 55 | 471.0 | 3.57 | 471 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65-7.52(m，4H)，7.37(m，6H)，7.25(t，1H)，6.44(s，1H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H) | 169-176 |
| 56 | 489.0 | 3.62 | 489 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.43(s，1H)，7.98(s，1H)，7.60-7.36(m，7H)，7.09(t，1H)，6.45(s，1H)，2.38(s，3H)，2.17(s，3H)，1.33(s，9H) | 189-191.5 |
| 57 | 516.0 | 3.64 | 514.2 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.60(s，1H)，8.27(d，2H)，7.95(m，3H)，7.56(m，3H)，7.38(m，1H)，6.50(s，1H)，2.42(s，3H)，2.18(s，3H)，1.34(s，9H) | 195-198 |
| 58 | 494.6 | 3.51 | 495.21 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.32(s，1H)，8.07(s，1H)，7.42(m，3H)，7.26(m，3H)，7.07(m，3H)，6.43(s，1H)，5.31(s，2H)，2.69(bs，2H)，2.49(bs，2H)，1.71(bs，4H)，1.32(s，9H) | 147-153 |
| 59 | 476.6 | 3.47 | 475.26 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.59(d，2H)，7.41-7.20(m，6H)，7.08(d，2H)，6.41(s，1H)，5.30(s，2H)，2.63(bs，2H)，2.49(bs，2H)，1.70(bs，4H)，1.32(s，9H) | 188-190 |
| 60 | 501.4 | 2.92 | 1H NMR， | 10.10；9.80(s，1H，NH)， | 234,3-237,2 |
| CDCl3 ppm | 7.51-7.19(m，9H，芳族-H)，2.55(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3) | |||||
| 61 | 507.0 | 2,98 | 507 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.06；9.84(s，1H，NH)，7.50-7.22(m，10H，芳族-H)，5.38(s，.2H，CH2)，3.09；2.90(bs，2H，1-H2)，2.61；2.59(s，3H，CH3)，2.57(bs，2H，4-H2)，2.27；2.24(s，3H，CH3)，1.88；1.80(bs，4H，2-，3-H2) | 203,7-204,7 |
| 62 | 605.1 | 3,06 | 605 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10(bs，1H，NH)，7.53-7.04(m，10H，芳族-H)，5.43(s，2H，CH2)，2.60(s，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3) | 187,4-189,3 |
| 63 | 481.0 | 2,94 | 481 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10(s，1H，NH)，7.50-7.18(m，10H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3) | 228,1-229,0 |
| 64 | 503.0 | 3,06 | 502 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.45(s，1H，NH)，8.20(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.61-7.25(m，13H，芳族-H，5.72(s，2H，CH2)，2.56(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3) | 252,2-253,1 |
| 65 | 508.6 | 2,97 | 509 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.64(s，1H，NH)，8.55(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.55-7.21(m，14H，芳族-H)，5.75(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，4.93(bs，2H，1′-H2)，2.61(bs，2H，4′-H2)，1.91(bs，2H，2′，3′-H2)， | 254,6-255,6 |
| 66 | 606.7 | 3,03 | 607 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.43(s，1H，NH)，8.56(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.50-7.13(m，24H，芳族-H)，5.76(s，2H，CH2)，5.53(s，2H，CH2) | ＞90分解 |
| 67 | 482.5 | 2,89 | 483 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.47；10.20(s，1H，NH)，8.54；8.42(d，1H，7-H，3J＝7.8Hz)，7.60-7.16(m，14H，芳族-H)，5.73(s，2H，CH2)，5.69；5.53(s，2H，CH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3) | ＞90分解 |
| 68 | 507.0 | 3,01 | 507 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.05；9.87(s，1H，NH)，7.54-7.00(m，10H，芳族-H)，5.41；5.40(s，2H，CH2)，2.86(bs，2H，7-H2)，2.63(bs，2H，10-H2)，2.50(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，1.78(bs，4H，8-，9-H2) | 220,1-221,5 |
| 69 | 512.6 | 3,02 | 513 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.10；9.92(s，1H，NH)，7.33-7.11(m，11H，芳族-H)，5.41(s，2H，CH2)，5.33(s，2H， | 216,219,9 |
| CH2)，3.06；2.90(bs，4H，1′，1″-H2)，2.57(bs，4H，4′，4″-H2)，1.86(bs，8H，2′，2″-，3′，3″-H2) | ||||||
| 70 | 610.7 | 3,08 | 611 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.2(bs，1H，NH)，7.33-7.03(m，21H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，2.93(bs，2H，7-H2)，2.58(bs，2H，10-H2)，1.77(bs，4H，8-，9-H2) | 191,0-191,7 |
| 71 | 486.6 | 2,99 | 487 | 1H NMR，DMSO d6ppm | 9.67(s，1H，NH)，7.35-7.07(m，11H，芳族-H)，5.42(s，2H，CH2)，5.32(s，2H，CH2)，2.92(bs，2H，7-H2)，2.50(bs，5H，10-H2，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，1.74(bs，4H，8-，9-H2) | 225-229,5 |
| 72 | 481.0 | 2,88 | 481 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 9.98(s，1H，NH)，7.51-7.03(m，10H，芳族-H)，5.46(s，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，-CH3) | 237,9-240,5 |
| 73 | 486.6 | 3,06 | 487 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.00；9.90(s，1H，NH)，7.32-7.06(m，11H，芳族-H)，5.48；5.45(s，2H，CH2)，5.35；5.32(s，2H，CH2)，3.12；2.90(bs，2H，1″-H2)，2.55(bs，2H，4″-H2)，2.52(s，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，1.86(bs，4H，2″-，3″-H2) | 248,9-249,6 |
| 74 | 584.7 | 3,11 | 585.29 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.01(bs，1H，NH)，7.31-7.04(m，21H，芳族-H)，5.50(s，2H，CH2)，5.41(s，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3) | 197,1-197,6 |
| 75 | 460.5 | 2,88 | 461 | 1H NMR，CDCl3 ppm | 10.11；9.90(s，1H，NH)，7.33-7.09(m，11H，芳族-H)，5.50；5.46(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，2.51(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3) | 236,0-239,1 |
| 76 | 248.3306 | 1.56 | 249 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.63(s，1H)，7.74(s，1H)，4.05(t，2H)，2.22(s，3H)，2.21(s，3H)，2.18(t，2H)，2.11(s，6H)，1.74(q，2H) | 165-166.5 | |
| 77 | 266.7762 | 2.22 | 267 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.47(s，1H)，4.23(t，2H)，2.40(s，3H)，2.36(s，3H)，2.21(t，2H)，2.13(s，6H)，1.80(q，2H) | 油状物 | |
| 78 | 262.3605 | 0.56 | 263 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.86(bs，1H)，8.12，7.67(s，1H)，4.39，4.11(bs，2H)，4.07(t，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.17(t，2H)，2.10(s，6H)，1.77-1.71(q，2H) | 90-92 | |
| 79 | 396.4963 | 2.02 | 397 | 1H NMR，300MHz，DMS0-d6(ppm)： | 11.36，10.47(s，1H)，9.27(bs，1H)，8.19-6.76(m，5H)，4.13，4.01(t，2H)，3.84，3.79(s，3H)，2.48-2.11(m，14H)，1.76(q，2H) | 195.6-196.4 | |
| 80 | 382.4692 | 1.91 | 383 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.30，10.25(bs，1H)，9.11(bs，2H)，8.12-6.73(m，5H)，4.13，4.01(t，2H)，2.48-2.11(m，14)，1.76(q，2H) | 185 | |
| 81 | 475.6422 | 2.92 | 476 | H NMR，300MHz，DMS0-d6(ppm)： | 8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.46(d，2H)，6.92(d，2H)，6.36(s，1H)，4.07(t，2H)，3.71(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16(t，2H)，2.09(s，6H)，1.72(q，2H)，1.30(s，9H) | 91.7-93.6 | |
| 82 | 475.6422 | 2.99 | 476 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.26(t，1H)，7.16(m，2H)，6.80(d，1H)，6.39(s，1H)，4.08(t，2H)，3.60(s，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，2.15(t，2H)，2.09(s，6H)，1.72(q，2H)，1.30(s，9H) | 102-104 | |
| 83 | 490.6133 | 3.04 | 491 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.61-7.64(m，6H)，6.45(s，1H)，4.08(t，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16(t，2H)，2.10(s，6H)，1.73(q，2H)，1.33(s，9H) | 164.4-166 |
| 84 | 226.2833 | 3.30 | 227 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 7.86(t，1H)，7.29(d，1H)，7.17(d，1H)，5.67(s，2H)，2.49(s，3H)，1.92(s，3H) 1.87(s，3H) | 油状物 |
| 85 | 254.2939 | 2.59 | 255 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.82(s，1H)，7.88(t，1H)，7.71(s，1H)，7.33(d，2H)，2.49(s，3H)，2.28(s，3H)，2.14(s，3H) | 298.5-300 |
| 86 | 272.7395 | 3.79 | 273 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.47(s，1H)，7.97(t，1H)，7.49(d，1H)，7.44(d，1H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)，2.34(s，3H) | 198.3-198.7 |
| 87 | 268.3238 | 2.05 | 269 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.10(s，1H)，7.89(t，1H)，7.86(bs，1H)，7.41(d，1H)，7.31(d，1H)，4.47(s，2H)，2.50(s，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H) | 214.3-215.5 |
| 88 | 388.4326 | 2.60 | 389 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 11.50，10.45(s，1H)，9.1(bs，2H)，8.18-6.77(m，8H)，2.54，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H) | 264.2-264.8 |
| 89 | 417.4307 | 2.88 | 418 | 1H NMR，300MHZ， DMS0-d6(ppm)： | 1.74(s，1H)，11.27，10.74(bs，1H)，8.38-7.16(m，8H)，2.45，2.27(s，3H)，2.4(s，3H)，2.19(s，3H) | 216.5-217 |
| 90 | 496.5766 | 4.65 | 497 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6 | 8.6-7.26(m，9H)，6.51(s，1H)，2.53(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H)，1.34(s，9H) | 108-110 |
| d6(ppm)： | ||||||
| 91 | 481.6056 | 4.49 | 482 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89(t，1H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，6.95(d，2H)，6.41(s，1H)，3.73(s，3H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H) | 221.5-222.4 |
| 92 | 517 | 4.49 | 482 | 1H NMR，300MHz，DMSO-d6(ppm)： | 8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.89(t，1H)，7.52(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，6.95(d，2H)，6.41(s，1H)，3.73(s，3H)，2.53(s，3H)，2.31(s，3H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H) | 97-98 |
实施例93(药效研究)
通过大鼠气管体外放射免疫测定(RIA)方法检测活性物质对P物质(SP)释放的抑制
在体外环境中对生物浴槽(biological bath)中的大鼠气管(使用体重200-250g的Wistar大鼠)检测活性物质对SP释放(500×10-9mol)的影响。用充氧的克诺卜氏溶液(Krebs′s solution)灌注1小时后，8分钟内取样3次。用10Hz、40V、0.1ms的电流，在8分钟的中间时段刺激器官120s。通过特异的放射免疫测定方法测定样品的SP含量。在附图中按下述方式表示测量值：空白柱表示电刺激前的测量值，黑色柱表示刺激后立即测得的测量值，阴影柱表示电刺激8分钟后的测量值。使用下述放射免疫测定方法：将碘同位素I125标记的5000cpm单碘化SP用作RIA示踪物。使用浓度范围为0-100fmol(phentomoles)/ml的合成的SP作标准。相对于样品组织湿重的神经肽浓度以“fmol/mg”单位表示。图8表示参比物质TT-232和浓度为500nM的8种化合物对电刺激下P物质释放的抑制作用(见黑色柱)。附图显示了相对于对照组所得值的显著值，对照组仅用溶剂处理标本器官。
实施例94(药效研究)
对体内神经原性炎症的抑制作用的检测
(辣椒素诱导的小鼠耳肿胀和血浆蛋白质外渗)
将18-20g的雄性BALB/c小鼠用氯胺酮(根据本发明使用100mg/kg)和甲苯噻嗪(10mg/kgi.m.)麻醉。测量基准耳厚度后，根据本发明按0.1ml/10g的量使用待测物质。10min后向尾静脉中注射伊文思蓝染料125mg/kg(2.5％的溶液，0.05ml/10g)，5min后对每只动物的左耳使用10μl 96％乙醇，右耳使用10μl 2.5％辣椒素溶液。伊文思蓝标记染料在循环过程中与血浆白蛋白结合。在血浆白蛋白由于炎症作用离开血管的地方，表面变为蓝色。30min后再次测量耳厚度，用初始厚度的百分比表示肿胀程度。随后通过放血处死动物，将其耳切下并测量耳重。用1.5ml甲酰胺在20℃下经过72小时提取组织片中累积的染料。用分光光度计(带有微平板读数器)于620nm波长处测定溶液的光密度。外渗的染料量(表示血浆白蛋白的量)以mg/每组织湿重量的单位表示。对于两种动物均用辣椒素处理的耳的测量值减去乙醇处理的耳的测量值。以溶剂处理的动物作为对照。图9显示了给予参比物TT-232和给予100μg/kg本发明的11种化合物后，预先用溶剂处理的对照组(黑色柱)的伊文思蓝累积量。非参数曼-惠特尼(Mann-Whitney)检验用于结果的统计学评价。*p＜0.05；**p＜0.01。
实施例95(药效研究)
芥子油诱导的小鼠耳血管扩张和血浆蛋白质外渗检测。
用氯胺酮(根据本发明使用100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg i.m.)麻醉雄性Balb/c小鼠，然后i.v.给予以0.1ml碘同位素I125标记的白蛋白(30kBq活性/小鼠)。向每只小鼠的左耳两面滴加10μl 1％芥子油，然后涂开。在耳上方用γ射线计数器每分钟测量放射性，测量50min。放射性的增加表明血管扩张和血浆蛋白外渗。根据本发明，在芥子油处理前给予20μg/kg TT-232和非肽跟踪分子(non peptidefollowing molecule)11527(10和100μg/kg)。对照组使用溶剂。
ANOVA分析后使用邦弗朗尼(Bonferroni)修正检验法进行统计学评价。*p＜0.05；**p＜0.01；每组n＝7(见图10)。
实施例96(药效研究)
神经病性痛觉过敏检测
坐骨神经(n.ishiadicus)的单侧部分结扎(ligation)导致肢体的机械伤害感受阈值降低(Seltzer手术)。用Ugo Basile痛觉测量计检测机械伤害感受(Randall-Selitto试验)。将动物的爪置于圆形末端的聚四氟乙烯锥体下，并向爪背部(beck)中心区域施加逐渐增大的力。动物将腿拉出时的值即是疼痛阈值。可通过线性刻度(beforelinear scale)用手动方式以“克”读出该值。机械阈值的变化以本身初始阈值的百分比表示。进行对照测量后，用戊巴比妥麻醉雄性Spague-Dawley大鼠大腿坐骨神经的一侧，然后小心地分离出1/3-1/2部分神经，将其用6/0尺寸的无创伤线(Mersilene，Ethicon)系紧，然后封闭切口。手术后第7天再次测量机械伤害感受阈值。仅对与对照结果相比阈值减小至少20％的动物进行随后的检测。给予本发明的化合物18之后20min重复测量。实验结果以相对于给药前所测的初始值的百分比表示(由白色柱表示)，并与溶剂对照组比较。使用非参数曼-惠特尼检验法确定统计学显著性差异。*p＜0.05，**p＜0.01，每组n＝6-8(见图11)。
Claims (11)
1.通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐，其特征在于结构式中
R1为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、杂芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
R2、R3彼此独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基，或者R2和R3一起成为1，4-亚丁基。
R4为
或者
或者
，
其中
R5为取代的或未取代的芳环或杂芳环，
其中
R6、R7、R8和R9彼此独立地为氢、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或磺酰基，
R10为氢或腈基，
R11为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或与X相连的四亚甲基环，
R12为烷基、芳基、杂芳基、芳基-含1-4个碳原子的烷基、吗啉代-含1-4个碳原子的烷基、或二烷基氨基-含1-4个碳原子的烷基，
若R11为与X相连的四亚甲基环，则X为碳，除此之外X为氮、次甲基、甲基-次甲基、乙基-次甲基、丙基-次甲基、异丙基-次甲基、环丙基-次甲基、叔丁基-次甲基、或苯基-次甲基。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ia)，其中R1、R2、R3、R10、R11、R12和X与权利要求1所述相同。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ib)，其中R1、R2、R3和R5与权利要求1所述相同。
4.权利要求1的通式(I)化合物，其特征在于所述化合物的结构对应于通式(Ic)，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9与权利要求1所述相同。
5.一种药物制剂，其特征在于所述药物制剂含有通式(I)化合物和治疗可接受的添加剂。
6.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作消炎或镇痛药物。
7.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作减轻神经病性痛觉过敏的药物。
8.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作减轻风湿性关节炎的药物。
9.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用作防止骨组织破坏或软骨破坏的药物。
10.权利要求5的药物制剂，其特征在于所述药物制剂可用于治疗与炎症过程相关的疾病，如哮喘、湿疹或银屑病。
11.制备通式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法，其特征在于由3-羟基-2-丁酮以及等摩尔当量的胺和丙二腈制得通式(II)的化合物，其中R1、R2和R3与通式(I)中所述相同，将所述化合物与5-10倍质量过量的甲酸在回流温度下混合1小时至2天的时间，然后将混合物倒入冰水中，将沉淀出的产物分离、干燥，然后与5-10倍质量过量的磷酰氯在回流温度下反应0.5-4小时，然后将混合物倒至冰上，将沉淀出的其中R1、R2、R3与通式(I)所述相同的通式(III)的亚氨氯分离，并使其干燥、蒸发，然后
A)将通式(III)的亚氨氯溶于非质子溶剂中，并使其与等当量的通式(II)或(IV)的胺反应0.5-6小时，其中通式(II)或(IV)的R1和R3与上述相同，同时加入2-10倍摩尔当量过量的NaH，将所得混合物倒至冰上，分离并纯化沉淀出的产物，
或者
B)在极性有机溶剂介质中，将由此获得的通式(III)的亚氨氯与2-10倍摩尔当量过量的水合肼反应，将有机相中的反应产物从混合物中分离，干燥、蒸发有机相，然后用非极性溶剂将有机相研碎，由此生成的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并使其与等当量的醛在20-120℃反应1-12小时，然后分离反应产物，
或者
C)将按方法B)制备的肼衍生物与极性有机溶剂混合，并与等当量的靛红反应，然后分离反应产物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400891A HUP0400891A2 (en) | 2004-04-29 | 2004-04-29 | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
| HUP0400891 | 2004-04-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1972946A true CN1972946A (zh) | 2007-05-30 |
Family
ID=89982174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005800206893A Pending CN1972946A (zh) | 2004-04-29 | 2005-04-25 | 7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080214583A1 (zh) |
| EP (1) | EP1756110B1 (zh) |
| JP (1) | JP2007534737A (zh) |
| KR (1) | KR20070047737A (zh) |
| CN (1) | CN1972946A (zh) |
| AT (1) | ATE462706T1 (zh) |
| AU (1) | AU2005238287A1 (zh) |
| CA (1) | CA2564277A1 (zh) |
| DE (1) | DE602005020281D1 (zh) |
| HU (1) | HUP0400891A2 (zh) |
| IL (1) | IL178906A0 (zh) |
| RU (1) | RU2391344C2 (zh) |
| WO (1) | WO2005105804A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015518842A (ja) * | 2012-05-21 | 2015-07-06 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジン |
| WO2014145576A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Northwestern University | Substituted pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for the treatment of cancer |
| EP3194399B1 (en) | 2014-09-17 | 2019-04-10 | Pécsi Tudományegyetem | New agents for treating neurogenic inflammation and neuropathic hyperalgesia related disorders |
| RU2603770C2 (ru) * | 2014-11-28 | 2016-11-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения |
| CN110483526B (zh) * | 2019-09-09 | 2021-10-01 | 辽宁大学 | 含芳基腙结构的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2818676A1 (de) * | 1978-04-27 | 1979-11-08 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Substituierte 5,6-dimethylpyrrolo 2,3-d pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE69906511T2 (de) * | 1998-05-19 | 2004-01-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE |
| JP4078074B2 (ja) * | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| EP1797054A2 (en) * | 2004-08-02 | 2007-06-20 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds |
-
2004
- 2004-04-29 HU HU0400891A patent/HUP0400891A2/hu unknown
-
2005
- 2005-04-25 RU RU2006141393/04A patent/RU2391344C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-04-25 CA CA002564277A patent/CA2564277A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-25 CN CNA2005800206893A patent/CN1972946A/zh active Pending
- 2005-04-25 WO PCT/HU2005/000040 patent/WO2005105804A1/en active Application Filing
- 2005-04-25 DE DE602005020281T patent/DE602005020281D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-04-25 EP EP05739554A patent/EP1756110B1/en active Active
- 2005-04-25 KR KR1020067025009A patent/KR20070047737A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-04-25 US US11/587,851 patent/US20080214583A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-25 JP JP2007510131A patent/JP2007534737A/ja not_active Withdrawn
- 2005-04-25 AT AT05739554T patent/ATE462706T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-04-25 AU AU2005238287A patent/AU2005238287A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-26 IL IL178906A patent/IL178906A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2564277A1 (en) | 2005-11-10 |
| EP1756110A1 (en) | 2007-02-28 |
| HU0400891D0 (en) | 2004-07-28 |
| ATE462706T1 (de) | 2010-04-15 |
| KR20070047737A (ko) | 2007-05-07 |
| HUP0400891A2 (en) | 2006-04-28 |
| RU2006141393A (ru) | 2008-06-10 |
| WO2005105804A1 (en) | 2005-11-10 |
| JP2007534737A (ja) | 2007-11-29 |
| US20080214583A1 (en) | 2008-09-04 |
| IL178906A0 (en) | 2007-03-08 |
| EP1756110B1 (en) | 2010-03-31 |
| DE602005020281D1 (de) | 2010-05-12 |
| AU2005238287A1 (en) | 2005-11-10 |
| RU2391344C2 (ru) | 2010-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alafeefy et al. | Synthesis, analgesic and anti-inflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives | |
| ES2228522T3 (es) | Pirazolbenzodiacepinas como inhibidores de cdk2. | |
| Grossi et al. | 1, 5-Benzodiazepines: Part XIII. Substituted 4H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 5] benzodiazepin-5-amines and 4H-imidazo [1, 2-a][1, 5] benzodiazepin-5-amines as analgesic, anti-inflammatory and/or antipyretic agents with low acute toxicity | |
| BRPI1009381B1 (pt) | compostos, composição farmacêutica e uso de compostos e de composição farmacêutica | |
| CN107556318B (zh) | 一种含哌啶的吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN1972946A (zh) | 7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物及其治疗可接受的盐、含有它们的药物制剂和制备该活性物质的方法 | |
| Gröger et al. | Guanidiniocarbonyl-pyrrole-aryl conjugates as nucleic acid sensors: Switch of binding mode and spectroscopic responses by introducing additional binding sites into the linker | |
| CN106432247B (zh) | 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 | |
| Bindi et al. | Thieno [3, 2-c] pyrazoles: A novel class of Aurora inhibitors with favorable antitumor activity | |
| Long et al. | Structure-based drug design: Synthesis and biological evaluation of quinazolin-4-amine derivatives as selective Aurora A kinase inhibitors | |
| Attia et al. | Synthesis and in-vitro anti-proliferative evaluation of some pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines as novel larotrectinib analogs | |
| Fayed et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of some new pyrimidinothienocinnoline derivatives | |
| WO2006124996A2 (en) | Inhibitors of polo-like kinase-1 | |
| CN111704646A (zh) | 甾体类化合物及其制备方法和用途 | |
| Sun et al. | Synthesis and study of the antidepressant activity of novel 4, 5-dihydro-7-alkoxy (phenoxy)-tetrazolo [1, 5-a] quinoline derivatives | |
| Blankley et al. | Antihypertensive activity of 6-arylpyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-amine derivatives. 2. 7-Acyl amide analogs | |
| CA2086112A1 (en) | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and uses of the same | |
| Khidre et al. | Novel synthesis, docking studies and antitumor evaluation of pyrazolo-and pyrazolo aminophosphonate derivatives derived from N-heterocyclic amines | |
| Dotzauer et al. | 2, 4-Diamino-9H-pyrimido [4, 5-b] indol-5-ols: Synthesis, in vitro cytotoxic activity, and QSAR investigations | |
| CN101225049B (zh) | β-榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法和用途 | |
| Halawa et al. | Synthesis, reactions, antioxidant and anticancer evaluation of some novel coumarin derivatives using ethyl 2-(2-oxo-4-phenyl-2H-chromen-7-yloxy) acetate as a starting material | |
| CN111285808B (zh) | 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途 | |
| WO2011029775A1 (en) | [1,2,4]TRIAZOLO [1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS Hsup90 MODULATORS | |
| Hu et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of pyrazole derivatives | |
| Pinto et al. | Synthesis and kinetic investigation of the selective acidolysis of para-substituted N-benzyl-or N-phenyl-N-phenylacetyl-α, α-dialkylglycine cyclohexylamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1106235 Country of ref document: HK |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070530 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1106235 Country of ref document: HK |