CN1968933A - 用于治疗癌症的吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有下式的新化合物、涉及它们的药用组合物以及涉及它们的使用方法。这些新化合物提供对癌症的治疗。
Description
发明领域
本发明涉及新的吡唑衍生物、它们的药用组合物和使用方法。此外，本发明涉及用于癌症的治疗和预防的治疗性方法和涉及这些吡唑衍生物在用于癌症的治疗和预防的药物的制备中的应用。
发明背景
受体酪氨酸激酶(RTK’s)是在细胞信号传递中起关键作用的蛋白激酶的亚家族并且涉及多种癌症的相关过程包括细胞增殖、生存、血管生成和转移。最近已经鉴定出包括原肌球蛋白相关激酶(Trk’s)在内的多至100种不同的RTK’s。
Trk′s是由称作神经营养因子(NT)的可溶性生长因子的基团激活的高度亲和性的受体。Trk受体家族有三个成员-TrkA、TrkB和TrkC。在NTs中有(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)、(ii)激活TrkB的源于大脑的生长因子(BDNF)和NT-4/5以及(iii)激活TrkC的NT3。每个Trk受体包含细胞外的结构域(配体结合的)、跨膜区域和细胞内结构域(包括激酶结构域)。一旦与配体结合，激酶即催化自动磷酸化作用和引发下游的信号传导通路。
Trk’s在其发展期间在神经元组织中广泛表达，其中Trk’s对这些细胞的维持和生存至关重要。然而，对于Trk/神经营养因子轴(neurotrophin axis)(或通路)胚胎后期的作用，还是个问题。有报告显示Trk’s在神经系统的发展和功能中均起重要作用(Patapoutian，A.等Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。
在过去的十年中，发表了相当大量的Trk信号传递与癌症相关联的文献。例如，Trk′s在成人的神经系统外以低水平表达，而在晚期的前列腺癌中Trk的表达增加。正常的前列腺组织和依赖雄性激素的前列腺肿瘤两者均表达低水平的TrkA以及未能检测到的水平的TrkB和C。然而，所有Trk受体的同工型以及它们的同源配体在晚期的、不依赖雄性激素的前列腺癌症中向上调节。有另外的证据显示，这些晚期的前列腺癌细胞为了它们的生存而变得依赖于Trk/神经营养因子轴。因此，Trk抑制剂可产生一系列的、对不依赖雄性激素的前列腺癌有特异性的细胞凋亡诱导剂(Weeraratna，A.T.等TheProstate，2000，45，I40-I48)。
此外，最近的文献也显示Trk’s的过表达、激活、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)相关。
有一些关于选择性的Trk酪氨酸激酶抑制剂的报告。Cephalon描述作为Trk抑制剂的CEP-751、CEP-701(George，D.等CancerResearch，1999，59，2395-2341)和其他的吲哚并咔唑(indolocarbazole)类似物(WO 0114380)。报告显示CEP-701和/或CEP751，当与用手术的或化学方法导致的雄激素剥夺(androgen ablation)联合应用时，可提供比单独采用单一治疗较好的效果。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公开作为TrkA抑制剂的某些羟吲哚化合物。最近，Japan Tobacco报告作为Trk抑制剂的吡唑基稠环化合物(JP2003231687A)。
除上述外，Vertex Pharmaceuticals已描述作为GSK3抑制剂的吡唑化合物，Aurora等在WO 0250065、WO 0262789和WO 03027111中；和AstraZeneca报告作为IGF-1受体激酶抑制剂的吡唑化合物(WO0348133)。
发明简述
依据本发明，申请人据此发现新的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，其具有Trk激酶抑制活性，并因此应用它们的抗增殖和/或促细胞凋亡(proapoptotic)(诸如抗癌)活性和用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及用于所述吡唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，涉及包含它们的药用组合物以及涉及它们在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖和/或促细胞凋亡作用的药物中的应用。
也依据本发明，申请人提供使用这样的吡唑化合物或其药学上可接受的盐治疗癌症的方法。
期望本发明的要求的化合物的特性在与细胞增殖有关的疾病状态的治疗中有价值，所述疾病有诸如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病(fibroproliferative and differentiative disorders)、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
此外，本发明化合物或其药学上可接受的盐，期望在癌症的治疗或预防方面有价值，所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病；特别是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌症和肺癌-NSCLC和SCLC；更特别的是前列腺癌；尤其特别的是激素难以控制的前列腺癌。
发明详述
因此，本发明提供式(I)化合物：
其中：
A为直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代；
环C为碳环基或杂环基；
R1和R4独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R4各自独立在碳上可任选被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R3选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3在碳上可任选被一个或多个R12取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R13的基团取代；
R5为氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；
R6独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或两个邻近的R6基团与它们连接的苯基结合在一起形成5或6元碳环或杂环，其中所述环与式(I)的苯基稠合；和其中所述碳环或杂环在碳上可任选被一个或多个R17取代；和其中如果所述杂环包含-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
n为0、1、2或3；其中R3的含义可相同或不同；
m为0-4；其中R6的含义可相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22各自独立在碳上可任选被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R9、R11、R13、R16、R18和R20独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20各自独立在碳上可任选被一个或多个R21取代；
R19和R21独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R19和R21各自独立在碳上可任选被一个或多个R23取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R23选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
式(I)中所包含的可变基团的优选含义(values)如下。合适时，这样的含义可与在上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。
A为直接键。
A为C1-2亚烷基。
A为C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代。
环C为碳环基。
环C为杂环基。
环C为苯基或吡啶基。
环C为苯基。
R1和R4独立选自氢和碳环基。
R1和R4独立选自氢和环丙基。
R1和R4独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
R1和R4独立选自氢、叔丁基、异丙氧基和环丙基。
R4为氢。
R1为环丙基。
R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
R1选自叔丁基、异丙氧基和环丙基。
R2选自氢或C1-6烷基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代。
R2选自氢或C1-6烷基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；其中R10为羟基。
R2选自氢或甲基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代。
R2选自氢或甲基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；其中R10为羟基。
R2选自氢、甲基或羟甲基。
R2选自氢或羟甲基。
R3为卤代。
R3为氟代。
R5为氢。
R6为卤代。
R6为氯代。
R6独立选自卤代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；其中
R15选自羟基。
R6独立选自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和乙氨基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；其中
R15选自羟基。
R6独立选自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羟基乙氨基。
n为0或1。
n为0。
n为1。
m为0或1。
m为0。
m为1。
m为2；其中R6的含义可相同或不同。
m为3；其中R6的含义可相同或不同。
m为0-3；其中R6的含义可相同或不同。
因此，在本发明的另一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中：
A为直接键；
环C为碳环基；
R1和R4独立选自氢和碳环基；
R2选自氢或C1-6烷基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；其中R10为羟基；
R3为卤代；
R5为氢；
R6为卤代；
n为1；
m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的再一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中：
A为直接键；
环C为碳环基；
R1和R4独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基；
R2选自氢或C1-6烷基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；
R3为卤代；
R5为氢；
R6独立选自卤代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；
n为1；
m为0-3；其中R6的含义可相同或不同；
R10为羟基；
R15选自羟基；
或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的又一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中：
A为直接键；
环C为苯基；
R4为氢；
R1为环丙基；
R2选自氢或羟甲基；
R3为氟代；
R5为氢；
R6为氯代；
n为1；
m为0或1；
或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的还一方面，提供了式(I)化合物(如在上文所描述的)其中：
A为直接键；
环C为苯基；
R1选自叔丁基、异丙氧基和环丙基；
R2选自氢、甲基或羟甲基；
R3为氟代；
R4为氢；
R5为氢；
R6独立选自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羟基乙氨基；
n为1；
m为0-3；其中R6的含义可相同或不同；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，本发明的优选的化合物为任一实施例化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，本发明的优选的化合物为任何一种实施例3、9、10、13、14或17的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的再一方面，提供了为式(Ia)化合物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中Ra为氨基或硝基和其他基团如上文定义。
在本发明的又一方面，提供了为式(Ib)化合物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中Rb为氨基或硝基和其他基团如上文定义。
在另一个实施方案中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于抑制Trk活性的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗或预防癌症的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于在温血动物例如人中治疗癌症的药物。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的药物：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备用于产生抗增殖作用的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制Trk活性的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者以有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的方法，所述方法包括给予有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病为癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
在另一个实施方案中，本发明提供在需要此种治疗的温血动物诸如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于抑制Trk活性。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于癌症的治疗或预防。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于治疗或预防下列疾病：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。
在另一个实施方案中，本发明提供用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于癌症的治疗或预防的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在温血动物例如人中治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
在另一个实施方案中，本发明提供用于产生抗增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
此处所指的Trk活性抑制特别是指TrkB活性的抑制。
此处所指的癌症的治疗(或预防)，特别是指食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、外周和中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤的治疗(或预防)。更特别是指前列腺癌。此外，更特别是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在还一方面指的是激素不应的(refractory)前列腺癌。
在本发明的再一方面提供用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法(除非另有特指，其中可变的基团如在式(I)中定义)包括：
方法a)使式(II)化合物：
其中Pg为氮保护基团，与式(III)化合物反应：
其中L为可置换基团；
方法b)对于式(I)化合物，其中R2为羟甲基，使式(II)化合物与式(IV)的环氧化物反应：
方法c)使式(V)化合物：
与肼反应；
方法d)使式(VI)化合物：
其中Pg为氮保护基团和L为可置换基团，与式(VII)化合物反应：
方法e)使式(VIII)化合物：
其中L为可置换基团，与式(IX)化合物反应：
其中Pg为氮保护基团；
方法f)使式(X)化合物：
与式(XI)化合物反应：
其中L为可置换基团和Pg为氮保护基团；
以及此后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)去除任何的保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
L为可置换基团，L的适合的含义为，例如，卤代或磺酰基氧基，例如氯代、溴代、甲烷磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
Pg为氮保护基团。Pg的适合的含义在以下描述。
上述反应的详细的反应条件如下。
方法a)式(II)化合物和(III)可在标准亲核加成反应物中一起反应，例如在适合的碱诸如碳酸钾和适合的溶剂诸如DMF的存在下和在25至100℃的温度范围下反应。
式(II)化合物可依据流程图1制备：
流程图1
其中Pg为氮保护基团。Pg的适合的含义在下面限定；和其中L为如上定义的可置换基团。
式(III)、(IIa)和(IIb)化合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
方法b)式(II)和(IV)化合物可在环氧化物开环反应条件下，例如在适合的催化剂诸如LiClO4、NaClO4、Mg(ClO4)2和适合的溶剂诸如CH3CN的存在下和在25至80℃的温度范围下一起反应。
式(IV)化合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
方法c)该反应可在适合的溶剂，例如，醇诸如乙醇或丁醇中、于50-120℃，特别是在70-100℃温度范围下进行。
式(V)化合物可依据流程图2制备：
流程图2
式(Va)化合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
方法d)式(VI)和(VII)化合物可在方法a)给出的条件下一起反应。
式(VI)化合物可依据流程图3制备：
流程图3
式(VII)和(VIa)合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
方法e)式(VIII)和(IX)化合物可在方法a)给出的条件下一起反应。
式(VII)化合物可依据流程图4制备：
流程图4
式(IX)化合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
方法e)式(X)和(XI)化合物可在方法a)给出的条件下一起反应。
式(X)化合物依据流程图5制备：
流程图5
式(XI)化合物为商业上可获得的化合物，或它们是在文献中已知的，或通过本领域已知的标准方法制备它们。
应该意识到，本发明化合物中的多种环取代基的某些取代基，可由标准的芳香取代反应引入或由常规的官能团修饰产生(或者在上面提到的反应前或者在反应后马上进行)，这些被包含在本发明的方法部分中。这样的反应和修饰，例如，通过芳香取代反应引入取代基、使取代基还原、使取代基烷基化和使取代基氧化。这些方法的反应试剂和条件在化学领域是熟悉的。芳香取代反应的具体实例包括，使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤化物和Lewis酸(诸如三氯化铝)在Friedel Crafts的条件下引入酰基；使用烷基卤化物和Lewis酸(诸如三氯化铝)在Friedel Crafts的条件下引入烷基；以及卤代基团的引入。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化氢化反应或于加热下在盐酸的存在下用铁处理，使硝基还原为氨基；使烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应该意识到，在此处所提到的某些反应中，对化合物中的任何敏感基团的保护是需要的/值得的。所需要或值得保护的实例和保护的适合方法对于那些本领域技术人员来说是已知的。常规的保护基团可依据标准实践使用(例如参见T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。因而，如果反应物包含基团诸如氨基、羧基或羟基，可值得用在此提到的某些反应保护这些基团。
对于氨基或烷基氨基的适合的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基诸如乙酰基、烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。对于以上保护基团的去保护条件必须根据保护基团的选择而变化。这样，例如，酰基诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基，例如可通过用适合的碱诸如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解去除。作为选择，酰基诸如叔丁氧基羰基，例如可通过用适合的酸诸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理去除，以及芳基甲氧基羰基诸如苄氧基羰基，例如可通过经催化剂诸如披钯碳氢化，或通过用Lewis酸例如三(三氟乙酸)化硼处理去除。对于伯氨基的适合的可选的保护基团是，例如，可通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺处理，或用肼处理去除的邻苯二甲酰基团。
对于羟基的适合的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基诸如乙酰基、芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。对于以上保护基团的去保护条件必须根据保护基团的选择而变化。这样，例如，酰基诸如烷酰基或芳酰基，例如可通过用适合的碱诸如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解去除。作为选择，芳基甲基诸如苄基，例如可通过经催化剂诸如披钯碳氢化去除。
对于羧基的适合的保护基团是，例如，酯化基团，例如可通过用碱诸如氢氧化钠水解去除的甲基或乙基，或例如，例如可通过用酸例如有机酸诸如三氟乙酸处理去除的叔丁基，或例如可通过经催化剂诸如披钯碳氢化去除的苄基。
可使用在化学领域中熟悉的常规技术，在合成的任何方便的阶段去除保护基团。
定义
在本说明书中，术语“烷基”既包含直链烷基又包含支链烷基，但是提及个别的烷基诸如“丙基”时则仅特别是对直链的描述。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及个别的烷基诸如‘丙基’时则仅特别是对直链的描述，而提及个别的支链烷基诸如‘异丙基’仅特别是对支链的描述。类似的惯例应用于其它基团上。术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
选自“一个或多个”基团的任选的取代基，在此应该理解为，此定义包含选自指定基团之一的所有的取代基或选自两个或多个的指定基团的取代基。
“杂环基”为饱和的、部分饱和的或不饱和的、含4-12个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有特指，其可为碳或氮连接的，其中的-CH2-基团可被-C(O)-任选取代，且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适合的含义为吗啉基、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧氮杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基、哒嗪基、异恶唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的实例和适合的含义还有吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的一个方面，“杂环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含5或6个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有特指，其可为碳或氮连接的，-CH2-基团可被-C(O)-任选取代，且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含3-12个原子的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可被-C(O)-任选取代。特别地，“碳环基”是含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。“碳环基”的适合的含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。
此处的“两个邻近的R6基团与它们连接的苯基结合一起形成5或6元碳环或杂环”中，所述环为部分饱和的或不饱和的、含5或6个原子的单环或双环的碳环(其中的两个原子为与式(I)的苯环共有的)；其中至少一个原子选自氮、硫或氧；其中的-CH2-基团可被-C(O)-任选取代，且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。所述环稠合于式(I)的苯环形成9或10元的双环。“两个邻近的R6基团与它们连接的苯基结合一起形成5或6元碳环或杂环”适合的含义为萘基、喹啉基和喹唑啉基、吲哚、异吲哚、3H-吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、异喹啉、噌啉、酞嗪和喹喔啉。
术语“Cm-n”或“Cm-n基团”单独或作为前缀使用，是指具有m至n个碳原子的任何基团。
术语“任选取代的”是指被取代的和那些未取代的基团、结构或者分子。
“C1-6烷酰氧基”的实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷氧基亚氨基”的实例包括C1-4烷氧基亚氨基、C1-3烷氧基亚氨基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基和丙氧基亚氨基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰胺基和丙酰基氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a为0-2”的实例包括C1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基和乙硫基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基硫磺酰基氨基(ethylsulphsulphonylamino)。“C1-6烷酰基”的实例包括C1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙氨基羰基。
“RT”或“rt”意指室温。
本发明化合物的适合的药学上可接受的盐为，例如，基本为碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或顺丁烯二酸形成的酸加成盐。另外，基本为酸性的本发明化合物的适合的药学上可接受的盐，为碱金属盐，例如钠盐或钾盐、碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成盐。
应该指出的是，在本发明中要求的吡唑可以以不同的共振结构存在，并且因而在本文中要求的吡唑包括所有式(I)化合物的可能的共振结构，例如式(I)化合物的光学异构体、非对映异构体和几何异构体以及所有互变异构形式。
还要明白的是某些式(I)化合物可以溶剂合物的和非溶剂合物的形式，例如，水合物的形式存在。应该理解本发明包括所有这些溶剂合物的形式。
制剂
本发明化合物可通过口服、胃肠外、颊下、阴道、直肠、吸入、喷射、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内(intracerebroventricularly)和经注射入关节给药。
当为具体患者确定最佳的个体给药方案和剂量水平时，剂量将根据给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及主治医生正常考虑的其它因素而定。
用于癌症治疗的本发明化合物的有效量为在温血动物特别是人中，症状性缓解癌症的症状、减缓癌症的进展或降低具有癌症症状的患者恶化的风险的足够的量。
为了从本发明化合物制备药用组合物，惰性的、药学上可接受的载体可为或者固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可为一种或多种物质，其也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、滑润剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；它也可为包囊材料。
在粉剂中，载体为细分散的固体，其与细分散的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性的载体以适合比例混合，并压制成预期的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，使低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物首先熔化，通过例如搅拌，将活性成分散于其中。然后将熔化均匀的混合物倾入适当大小的模具中，任其冷却和固化。
适合的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
某些本发明化合物可与多种无机和有机酸以及碱形成盐，这样的盐也包括在本发明的范围中。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、乙二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如铝盐、钙盐和镁盐、与有机碱诸如双环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺形成的盐和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸形成的盐等。还有，含碱性氮的基团可被诸如下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸酯；硫酸二戊基酯；长链卤化物诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物如苄基溴及其它。尽管其它的盐在诸如分离或纯化产物中也是有用的，但优选无毒性的生理学上可接受的盐。
盐可通过常规的方法形成，所述方法诸如使产物的游离碱形式与一个或多个当量的适合的酸在溶剂中或在盐不溶解其中的介质中或在溶剂诸如水中反应，所述溶剂于真空中去除或经冷冻干燥或通过用在适合的离子交换树脂上的另一种阴离子与存在于盐中的阴离子交换去除。
为了将式(I)化合物或其药学上可接受的盐应用于对哺乳动物包括人进行治疗性处理(包括预防性处理)，通常依据标准制药规程将其配制成药用组合物。
除本发明化合物外，本发明的药用组合物还可包含在治疗在此提到的一种或多种疾病上有价值的一种或多种药物，或与所述药物共同(同时或顺序地)给予。
术语组合物意指包括活性成分或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体配制的制剂。例如可用本领域中已知的方法，将本发明(化合物)配制成下列形式，例如，片剂、胶囊剂、水性或油性溶液、悬浮剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、细分散粉剂，或气雾剂或用于吸入的喷雾剂(nebulisers)、用于胃肠外的(包括静脉、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或混悬剂或无菌乳剂。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可被提到作为适合于胃肠外给药的液体制剂的实例。液体组合物还可以溶液形式在聚乙二醇水溶液中配制。用于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中并添加预期的适合的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备。口服应用的悬浮水剂可通过将在水中细分散的活性成分，与粘性原料如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和制药领域熟悉的其它助悬剂一起制备。
药用组合物可以单位剂量形式存在。在这些形式中，组合物被分入包含适当量的活性成分的单位剂量中。单位剂量形式可为包装的制剂，包装物包含彼此分割的单个的量的制剂，例如，在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂量形式还可仅为单个胶囊剂、扁囊剂或片剂，或其可为适当数量的任何这些包装形式。
联合疗法
在此定义的抗癌症治疗可被作为单独的疗法应用，除了本发明化合物外，或可包含常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括下列类别的抗肿瘤剂的一种或多种：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如在医学肿瘤学中应用的一样，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲(nitrosoureas))；抗代谢剂(例如抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和呋氟尿嘧啶(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、胞核嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、依达比星(idarubicin)、丝裂霉素C、放线菌素D和光辉霉素(mithramycin)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉醇类药物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素类如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(鬼臼噻吩甙，teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂诸如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如象阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶抑制剂诸如非那甾胺(finasteride)；
(iii)抑制癌症细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板源性生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂诸如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)[AvastinTM]、诸如那些在国际专利申请号WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的化合物)和经由其它机制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和癌细胞血管阻断素(angiostatin))；
(vi)血管破坏剂诸如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)和在国际专利申请号WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如那些针对以上所列目标的疗法，诸如ISIS2503，一种抗-ras反义；
(viii)基因治疗方法，包括例如置换异常基因诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法诸如那些使用胞核嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶脱氧核苷激酶或细菌性硝基还原酶的方法和增加患者对化学疗法或放射疗法耐受的方法诸如多药物耐受的基因疗法；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞产生免疫原性的体外和体内的方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞无能的方法、使用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗个体基因型(idiotypic)抗体的方法。
这样的联合治疗可通过同时、序贯或分开的给予治疗的各成分达到。这样的组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和在批准的剂量范围内的其它药用活性剂。
合成
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可用有机合成领域内技术人员熟悉的许多方法制备。本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可用以下描述的方法连同合成有机化学领域已知的合成方法，或由那些本领域技术人员理解的上述方法的变化方法合成。这样的方法包括，但不限于那些在以下所描述的方法。所有在此引用的参考文献通过全文参考结合于本文。
本发明的新的化合物或其药学上可接受的盐，可使用在此描述的反应和技术制备。反应在对于所用的反应物和物质来说是适当的溶剂中进行并且适合于实现转化。还有，在下述的合成方法的描述中，应该理解的是，所有被提议的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的时程和后处理程序)的选择为用于这些反应的标准条件，其应该为本领域技术人员所易于认可。有机合成领域的技术人员应该理解的是，存在于分子的多个部分上的官能团必须与反应物和所提出的反应相协调一致。这样的对于与反应条件相协调一致的取代基的限制，将易于为本领域技术人员所明白，并且于是必须使用备选的方法。
本发明现在参考下列说明性的实施例(其中，除非另有所指)将作进一步描述：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；反应在室温或周围环境(ambient)温度，即为18-25℃范围中进行；
(ii)有机溶液经无水硫酸钠干燥；有机溶剂的蒸发是使用旋转蒸发器在减压下(4.5-30mmHg)于最高至60℃下的浴温下进行；
(iii)层析意指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)是在硅胶板上进行的；
(iv)一般地，反应过程随后进行TLC或液相层析/质谱(LC/MS)，给出的反应时间仅为示例性的；
(v)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)得率仅为示例性的且不是必要的，其通过小心操作是可得到的；如果需要更多的原料，重复制备；
(vii)当给出NMR数据时，是以δ值的形式代表主要诊断的质子，相对于四甲基硅烷(TMS)作为内标，以每百万(ppm)的份数给出的，于300MHz在d6-DMSO中测定，除非另有说明；
(viii)化学符号具有它们的常用的含义；
(ix)给出的溶剂比率以体积∶体积(v/v)表示。
(x)化合物的纯化使用以下的一种或多种方法进行：
a)经常规硅胶快速层析；
b)使用Isco Combiflash分离系统：RediSep正相快速柱，
流速30-40ml/min，经硅胶快速层析；
c)Gilson半制备型HPLC分离系统：YMC装填ODS-AQ柱，100×20mm，S 5μm 12nm，以水(0.1％三氟乙酸)和乙腈(0.1％三氟乙酸)作为溶剂，20min运行时间；
d)包括微波条件的化学反应，于Smith Synthesizer用Personal Chemistry管瓶进行；和
(xvi)应用以下缩写：
DMF 二甲基甲酰胺；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇；
THF 四氢呋喃；
DIEA 二异丙基乙基胺；和
DCM 二氯甲烷。
实施例1
N1-(3-环丙基吡唑-5-基)-N3-(4-氟代苄基)苯-1，3-二胺
向微波管瓶(Personal Chemistry)中加入Pd(OAc)2(8mg，0.0355mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(21mg，0.071mmol)(Wolfe，J.P.等J.Org.Chem.2000，65，1158-1174)和NaOtBu(85mg，0.888mmol)。将管瓶抽空并再充满氮。向混合物中加入3-溴代-N-(4-氟代苄基)苯胺(方法1,100mg，0.355mmol)的甲苯(2ml)溶液和3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(52mg，0.425mmol)的甲苯(2ml)溶液。然后将管瓶密封，使混合物于95℃加热过夜。加入EtOAc至反应混合物中，溶液经水、盐水洗涤，浓缩。Combiflash柱层析(从50％EtOAc的己烷至100％EtOAc)得到预期的产物(17mg，15％得率)。NMR(CDCl3)δ0.67(m，2H)，0.93(m，2H)，1.78(m，1H)，4.25(s，2H)，5.58(s，1H)，6.15(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，6.39(m，2H)，7.01(m，3H)，7.30(dd，J＝9.0，6.0Hz，2H)。
实施例2-4
按照类似于实施例1的方法，下列化合物经由适合的芳基溴化物(方法也列出)和适合的胺反应合成。
| Ex | 化合物 | NMR | SM |
| 2 | N1-(3-环丙基吡唑-5-基)-N3-(α-羟甲基-4-氟代苄基)苯-1，3-二胺 | 0.74(m，2H)，1.00(m，2H)，1.86(m，1H)，3.57(d，J＝6.0Hz，1H)，4.35(m，1H)，5.54(s，1H)，6.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.38(m，2H)，6.86(m，1H)，7.10(m，2H)，7.38(m，2H) | 方法2 |
| 3 | N1-(3-环丙基吡唑-5-基)-N3-(α-(R)-羟甲基-4-氟代苄基)-6-氯苯-1，3-二胺 | 0.69(m，2H)，0.97(m，2H)，1.86(m，1H)，3.53(d，J＝6.0Hz，1H)，4.28(m，1H)，5.53(s，1H)，6.04(d，J＝12.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.36(m，2H) | 方法4 |
| Ex | 化合物 | NMR | SM |
| 4 | N-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)-N′-(4-氟代苄基)苯-1，3-二胺 | (CDCl3)：1.25(s，9H)，4.21(s，2H)，5.73(s，1H)，6.10(m，1H)，6.41(m，2H)，7.01(m，3H)，7.30(m，2H) | 方法1 |
实施例5
(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基苯-1，3-二胺
于230℃，使5-环丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法6；0.27g，1.03mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.72g，5.15mmol)和DIEA(0.27ml，1.54mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物在密封管中加热23hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶2)纯化，得到黄色固体样标题化合物(0.38g，97％)。NMR(400MHz)12.25(s，1H)，10.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.68(s，1H)，6.22(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(br，1H)，4.57(m，1H)，1.87(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.70(m 2H)。MS：计算值：381；实测值：[M+H]+382。
实施例6-8
按照类似于实施例5的方法，从适合的吡唑经与适合的胺反应合成下列化合物。
| Ex. | 化合物 | NMR/M/z | SM |
| Ex. | 化合物 | NMR/M/z | SM |
| 6 | (R)-2-[3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-4-硝基苯基氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇 | (400MHz)：12.25(s，1H)，10.14(s，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝6.8Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，2H)，6.74(br，1H)，6.27(br，1H)，5.62(br，1H)，5.03(t，J＝5.6Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，1.89(m，1H)，0.97(m，2H)，0.71(m2H) | 方法6 |
| 7 | N1-(4-氟代苄基)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基苯-1，3-二胺 | (400MHz)12.26(s，1H)，10.22(s，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(t，J＝5.6Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.17(m，2H)，6.90(s，1H)，6.24(d，J＝9.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，1.87(m，1H)，0.94(m，2H)，0.69(m 2H) | 方法6 |
| 8 | (S)-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)-N3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-4-硝基苯-1，3-二胺 | MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。 | 方法7 |
实施例9
(S)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-5-硝基苄腈
于230℃，使4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基苄腈(方法8；3.0g，10.4mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.60g，11.5mmol)和DIEA(2.3ml，13.1mmol)在正-BuOH(20ml)中的混合物在密封管中加热2hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶2)纯化，得到黄色固体样标题化合物(4.1g，97％)。NMR(400MHz)12.41(s，1H)，9.95(s，1H)，8.39(s，1H)，7.44(m，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，6.95(s，1H)，5.68(s，1H)，4.56(m，1H)，1.91(m，1H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.72(m 2H)。MS：计算值：406；实测值：[M+H]+407。
实施例10
按照类似于实施例9的方法，从适合的吡唑经与适合的胺反应合成下列化合物。
| Ex. | 化合物 | NMR | SM |
| 10 | (R)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙氨基)-5-硝基苄腈 | (400MHz)12.40(s，1H)，9.95(s，1H)，8.42(s，1H)，7.41(m，1H)，7.12(m，4H)，6.93(s，1H)，5.64(s，1H)，5.24(t，J＝5.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，3.75(m，1H)，3.69(m，1H)，1.91(m，1H)，0.99(m，2H)，0.71(m 2H) | 方法8 |
实施例11
(S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-硝基苯-1，3-二胺
于160℃，使5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法10；0.400g，1.43mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.209g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在密封管中加热8hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝4∶1)纯化，得到橙色固体样标题化合物(0.40g，70％)。NMR(400MHz)11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.25(d，J＝6.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.26(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.78(m，1H)，1.84(m，1H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H)。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例12
(R)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
在微波下，于180℃，使5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法10；0.400g，1.43mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.257g，1.50mmol)和DIEA(0.373ml，2.14mmol)在正-BuOH(3ml)中的混合物在密封管中加热150min。然后移至160℃的油浴中再加热4hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到橙色固体样标题化合物(0.23g，39％)。NMR(400MHz)11.95(s，1H)，8.74(s，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝4.4Hz，1H)，6.23(t，J＝8.6Hz，1H)，5.63(s，1H)，5.04(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(m，1H)，3.61-3.74(m，2H)，1.84(m，1H)，0.91(m，2H)，0.66(m，2H)。MS：计算值：415；实测值：[M+H]+416。
实施例13
(S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺
于160℃，使5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法11；0.300g，1.07mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.164g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在正-BuOH(2ml)中的混合物在密封管中加热16hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到橙色固体样标题化合物(0.360g，84％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.14(s，1H)，7.75(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.55(m，1H)，1.90(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：399；实测值：[M+H]+400。
实施例14
(R)-2-(5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇
于160℃，使5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法11；0.300g，1.07mmol)、(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(0.183g，1.18mmol)和DIEA(0.280ml，1.61mmol)在正-BuOH(2ml)中的混合物在密封管中加热16hrs。减压下去除溶剂，残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到橙色固体样标题化合物(0.250g，56％)。NMR(400MHz)12.29(s，1H)，10.13(s，1H)，7.77(d，J＝12.8Hz，1H)，7.41(m，J＝6.4Hz，3H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(s，1H)，5.08(t，J＝5.8Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.62-3.80(m，2H)，1.90(m，1H)，0.98(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：415；实测值：[M+H]+416。
实施例15
(S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺
将在密封管中的5-环丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法12，0.300g，1.01mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(0.154g，1.11mmol)和DIEA(0.263ml，1.51mmol)的正-BuOH(2ml)的混合物置于设定为135℃的油浴中加热8个小时。减压下去除溶剂，残余物经层析(己烷-EtOAc＝3∶1)纯化，得到橙色固体样标题化合物(0.30g，71％)。NMR(400MHz)11.89(s，1H)，8.57(s，1H)，7.69(d，J＝13.6Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.00(m，1H)，1.80(m，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(m，2H)，0.62(m，2H)。MS：计算值：417；实测值：[M+H]+418。
实施例16
按照类似于实施例15的方法，从适合的吡唑经与适合的胺反应合成下列化合物。
| Ex. | 化合物 | NMR/MS | SM |
| Ex. | 化合物 | NMR/MS | SM |
| 16 | (R)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2，6-二氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 | (400MHz)11.88(s，1H)，8.57(s，1H)，7.70(d，J＝13.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，2H)，6.61(bs，1H)，5.38(s，1H)，5.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.88(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，1.80(m，1H)，0.90(m，2H)，0.61(m，2H)。MS：计算值：433；实测值：[M+H]+434 | 方法12 |
实施例17
(S)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基苯基氨基)乙醇
于200℃，使2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苯基氨基)乙醇(方法13，0.47g，1.50mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.0g，7.3mmol)和DIEA(0.31ml，1.80mmol)在正-BuOH(5ml)中的混合物搅拌25hrs。减压下去除溶剂，残余物经层析(EtOAc)纯化，得到红色固体样标题化合物(0.35g，54％)。NMR(400MHz)12.18(s，1H)，10.81(b，1H)，9.04(b，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，6.25(s，1H)，5.66(b，1H)，5.22(b，1H)，4.91(s，1H)，4.63(b，1H)，3.57(m，2H)，3.03-3.18(m，2H)，1.87(m，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：440；实测值：[M+H]+441。
实施例18
(S)-3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基苄腈
于185℃，使3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苄腈(方法15，3.50g，12.2mmol)、(S)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(1.87g，13.4mmol)和DIEA(2.6ml，14.6mmol)在正-BuOH(15ml)中的混合物搅拌11hrs。减压下去除溶剂，残余物经层析(EtOAc)纯化，得到橙色固体样标题化合物(4.40g，89％)。NMR(400MHz)12.38(s，1H)，10.12(b，1H)，8.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m，2H)，6.89(b，1H)，6.77(s，1H)，5.64(b，1H)，4.55(b，1H)，1.90(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.70(m，2H)。MS：计算值：406；实测值：[M+H]+407。
实施例19-28
此处描述的硝基化合物可在标准还原条件下还原形成相应的氨基化合物。例如它们可用H2(气氛的)与披钯的活性碳或通过使用锌粉与NH4Cl还原。
例如通过使相应的硝基化合物还原制备下列氨基化合物。
| Ex. | 化合物 | M/z | SM |
| 19 | (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 | MS：计算值：351；实测值：[M+H]+352。 | 实施例5 |
| 20 | (2R)-2-({4-氨基-3-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]苯基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 | MS：计算值：367；实测值：[M+H]+368 | 实施例6 |
| 21 | N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-(4-氟代苄基)苯-1，2，4-三胺 | MS：计算值：337；实测值：[M+H]+338 | 实施例7 |
| 22 | N4-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)苯-1，2，4-三胺 | MS：计算值：369；实测值：[M+H]+370 | 实施例8 |
| 23 | (S)-5-氨基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[1-(4-氟苯基)乙氨基]苄腈 | MS：计算值：376；实测值：[M+H]+377。 | 实施例9 |
| 24 | 5-氨基-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]氨基}苄腈 | MS：计算值：392；实测值：[M+H]+393 | 实施例10 |
| Ex. | 化合物 | M/z | SM |
| 25 | (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 | 实施例11 | |
| 26 | (2R)-2-({4-氨基-3-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-氟苯基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 | 实施例12 | |
| 27 | (S)-N3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-6-氟-N1-[1-(4-氟苯基)乙基]苯-1，3，4-三胺 | 实施例13 | |
| 28 | (2R)-2-({4-氨基-5-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-氟苯基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇 | 实施例14 |
起始原料的制备：
用于包括在此的实施例中的起始原料，或者是商业上可获得的或者易于通过标准的方法从已知的原料中制备。例如，下列反应是对某些起始原料的制备和在此应用的实施例的说明、并不是限制性的。
方法1
3-溴代-N-(4-氟代苄基)苯胺
向微波管瓶(Personal Chemistry)中加入K2CO3(601mg，4.35mmol)和DMF(3ml)。向混合物中加入3-溴苯胺(500mg，2.9mmol)和4-氟代苄基溴(548mg，2.9mmol)。然后密封管瓶并使之经历Smith合成器(Smith Synthesizer)(140℃，900秒)。向混合物中加入EtOAc。混合物然后用水洗涤并浓缩。Combiflash柱层析(从10％EtOAc的己烷液至20％EtOAc的己烷液)得到所需的产物(191mg，47％得率)。NMR(CDCl3)δ4.06(br s，1H)，4.23(m，2H)，6.50(m，1H)，6.74(s，1H)，6.80(m，1H)，7.00(m，3H)，7.25(m，2H)。
方法2
2-[(3-溴代苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇
向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(690mg，5.0mmol)的CH3CN(4ml)溶液中加入LiClO4(1.06g，10.0mmol)(Chini，M.等J.Org.Chem.1991，56，5939-5942)，并搅拌溶液直至盐溶解。向溶液中加入3-溴代-4-氯代苯胺(860mg，5.0mmol)，反应混合物于60℃搅拌18hrs。加入水，混合物用EtOAc萃取三次。浓缩合并的有机层。Combiflash柱层析(从25％EtOAc的己烷液至50％EtOAc的己烷液)得到油状的所需产物(1.26g，82％)。NMR(CDCl3)δ3.65(m，1H)，3.89(m，1H)，4.40(m，1H)，4.65(br s，1H)，6.42(m，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，2H)。
方法3
3-溴代-4-氯代苯胺
于70℃，将3-溴代-4-氯代硝基苯(2.5g，10.6mmol)和氯化锡二水合物(12.0g，52.9mmol)(Keana，J.F.W.等J.Med.Chem.1995，38，4367-4379)于EtOAc(38ml)和EtOH(19ml)中的悬浮液搅拌1hr。将所得溶液加入碎冰中并小心地用Na2CO3中和。悬浮液然后用EtOAc萃取三次。浓缩合并的有机层，得到标题化合物(2.14g，99％)。NMR(CDCl3)δ3.70(br s，2H)，6.55(m，1H)，6.90(s，1H)，7.18(m，1H)。
方法4
(2R)-2-[(3-溴代-4-氯代苯基)氨基]-2-(4-氟苯基)乙醇
向(2S)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷(方法5，470mg，3.41mmol)的CH3CN(4ml)溶液中加入LiClO4(725mg，6.82mmol)，并搅拌溶液直至盐溶解。向溶液中加入3-溴代-4-氯代苯胺(方法3；701mg，3.41mmol)，于60℃下搅拌反应混合物18hrs。加入水，混合物用EtOAc萃取三次。浓缩合并的有机层。Combiflash柱层析(从25％EtOAc的己烷液至50％EtOAc的己烷液)得到所需的油状产物(918mg，78％)。NMR(CDCl3)δ3.74(m，1H)，3.95(m，1H)，4.40(m，1H)，4.65(m，1H)，6.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.04(m，3H)，7.30(m，2H)。
方法5
(2S)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷
向[(S，S)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基亚水杨基)-1，2-cyclohexanesdiamineato(2-)]钴(II)(87.5mg，0.145mmol)(Schaus，S.E.等J.Am.Chem.Soc.2002，124，1307-1315)的甲苯(2ml)溶液中加入乙酸(83μl，1.45mmol)。任由溶液于室温下(敞开)搅拌30min。溶液的颜色从橙色转为棕色。真空浓缩溶液得到棕色固体。然后于室温下，将固体溶解于2-(4-氟苯基)环氧乙烷(2.00g，14.5mmol)和THF(1.7ml)中。使反应混合物冷却至0℃，在超过5分钟中逐滴加入水(0.14ml，7.96mmol)。任由反应混合物保温至室温并搅拌48hrs。然后加入水，混合物用EtOAc萃取。Combiflash柱层析(从10％EtOAc的己烷液-20％EtOAc的己烷液)得到所需的产物(500mg，50％的理论得率)。NMR(CDCl3)δ2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.82(m，1H)，7.03(m，2H)，7.25(m，2H)。产物的ee经用手性GC分析测定为90％：SUPELCOALPHA DEX 120 Fused Silica Capillary柱(30m×0.25mm×0.25μm)；流速1.0ml/min；温度3℃/min，从80℃至150℃；保留时间(主要)：12.18分钟、保留时间(次要)：12.31分钟。
方法6
5-环丙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.76g，11.1mmol)和DIEA(1.93ml，11.1mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.91g，7.39mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于80℃，将反应混合物搅拌48hrs。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷∶DCM∶EtOAc＝2∶1∶1)纯化，得到黄色固体样标题化合物(0.62g，32％)。NMR(400MHz)12.37(s，1H)，9.83(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(d，J＝11.2Hz，1H)，6.75(m，1H)，5.95(s，1H)，1.90(m，1H)，0.96(m，2H)，0.72(m，2H)。
方法7
N-(5-氟-2-硝基苯基)-5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺
于25℃，向2，4-二氟-1-硝基苯(1.80g，11.0mmol)和DIEA(1.93ml，11.0mmol)的THF(20ml)溶液中加入5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(1.30g，80％纯7.4mmol)。加入后，于105℃，将反应混合物搅拌48hrs。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到黄色固体样标题化合物(0.22g，66％纯，7％)。MS：计算值：280；实测值：[M+H]+281。
方法8
4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-5-硝基苄腈
于0℃，向2，4-二氟-5-硝基苄腈(方法9，5.0g，27mmol)和DIEA(5.4ml，31mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(3.2g，26mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，将反应混合物搅拌1hr。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到黄色固体样标题化合物(5.5g，74％)。NMR(400MHz)12.54(s，1H)，10.13(s，1H)，8.78(d，J＝7.2Hz，1H)，8.10(d，J＝13.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，1.91(m，1H)，0.97(m，2H)，0.72(m，2H)。MS：计算值：287；实测值：[M+H]+288。
方法9
2，4-二氟-5-硝基苄腈
于0℃，将硝酸钾(16.4g，147.4mmol)加入浓H2SO4(85ml，1582mmol)，随后缓慢加入2，4-二氟代苄腈(11.0g，79.1mmol)。悬浮液于此温度下再搅拌4hrs并用冰/水(800ml)猝灭。经过滤收集所得固体，干燥，得到白色固体样标题化合物(13.8g，95％)。NMR(400MHz，CDCl3)8.48(m，1H)，7.24(m，1H)。
方法10
5-环丙基-N-(2，3-二氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
于0℃，向1，2，3-三氟-4-硝基苯(3.2g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，将反应混合物搅拌21hrs。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝5∶2)纯化。从EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再结晶，得到红色晶体样标题化合物(1.5g，33％)。NMR(400MHz)11.90(s，1H)，8.78(s，1H)，7.86(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(q，J＝8.7Hz，1H)，5.60(s，1H)，1.83(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)。MS：计算值：280；实测值：[M+H]+281。
方法11
5-环丙基-N-(4，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
于0℃，向1，2，4-三氟-5-硝基苯(3.0g，18mmol)和DIEA(4.2ml，24mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2.0g，16mmol)的THF(5ml)溶液。加入后，于25℃，将反应混合物搅拌20hrs。然后加热至40℃持续40hrs。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷∶EtOAc＝5∶2)纯化。从EtOAc(10ml)和己烷(～100ml)中再结晶，得到红色晶体样题化合物(0.8g，18％)。NMR(400MHz)12.36(s，1H)，9.79(s，1H)，8.27(m，2H)，5.93(s，1H)，1.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.72(m，2H)。MS：计算值：280；实测值：[M+H]+281。
方法12
5-环丙基-N-(2，3，4-三氟-6-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
于0℃，向1，2，3，4-四氟代-5-硝基苯(3.0g，15.4mmol)和DIEA(3.7ml，21.0mmol)的干THF(20ml)溶液中逐滴加入5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(1.7g，14.0mmol)的THF(5ml)。加入后，于25℃，将反应混合物搅拌16个小时。减压下去除溶剂，所得的残余物经柱层析(己烷-EtOAc＝4∶1)纯化。然后，从Et2O(20ml)和己烷(～150ml)中再结晶，得到红色晶体样标题化合物(0.650g，16％)。NMR(400MHz)11.84(s，1H)，8.67(s，1H)，8.06(m，1H)，5.57(s，1H)，1.82(m，1H)，0.89(m，2H)，0.65(m，2H)。MS：计算值：298；实测值：[M+H]+299。
方法13
2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苯基氨基)乙醇
于70℃，使5-环丙基-N-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺(方法14，0.50g，1.80mmol)、2-氨基乙醇(0.12g，2.0mmol)和DIEA(0.37ml，2.1mmol)在正-BuOH(10ml)中的混合物搅拌7个小时。冷却至25℃后，加入乙醚(5ml)。得到的固体经过滤收集，用乙醚(20ml)洗涤，干燥，得到红色固体样标题化合物(0.48g，84％)。NMR(400MHz)12.34(s，1H)，10.44(s，1H)，8.87(s，1H)，7.02(d，J＝12.8Hz，1H)，6.06(dd，J＝14.4Hz & 2.4Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.00(t，J＝5.2Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.30(m，2H)，1.89(m，1H)，0/94(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：321；实测值：[M+H]+322。
方法14
5-环丙基-N-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-1H-吡唑-3-胺
于25℃，使1，3，5-三氟-2-硝基苯(6.50g，37mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(3.50g，28mmol)和DIEA(6.4ml，37mmol)的THF(100ml)溶液搅拌80个小时。减压下去除溶剂，残余物经层析(DCM-EtOAc＝10∶1)纯化，得到黄色固体样标题化合物(4.9g，62％)。NMR(400MHz)12.26(s，1H)，9.09(s，1H)，7.70(d，J＝12.8Hz，1H)，6.88(m，1H)，5.80(s，1H)，1.88(m，1H)，0.93(m，2H)，0.69(m，2H)。
方法15
3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-氟-2-硝基苄腈
于25℃，使3，5-二氟-2-硝基苄腈(方法16；5.80g，31.5mmol)、5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(4.66g，37.8mmol)和DIEA(5.5ml，31.5mmol)的THF(100ml)溶液搅拌20个小时。减压下去除溶剂，残余物经层析(DCM-EtOAc＝10∶1)纯化，得到黄色固体样标题化合物(5.50g，61％)。NMR(400MHz)12.43(s，1H)，9.70(s，1H)，8.22(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，1.89(m，1H)，0.95(m，2H)，0.71(m，2H)。Rt3.19min。MS：计算值：287；实测值：[M+H]+288。
方法16
3，5-二氟-2-硝基苄腈
使硝酸钾(6.56g，64.8mmol)的浓硫酸(34ml，633mmol)溶液冷却至0℃。向其中缓慢加入3，5-二氟苄腈(4.40g，31.6mmol)。于此温度下，将所得悬浮液再搅拌3小时。加入冰水(500ml)。所得固体经过滤收集，用水(100ml)洗涤，干燥，得到白色固体样标题化合物(5.55g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.44(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)。
用途
本发明化合物通过抑制酪氨酸激酶，特别是Trks和更特别是TrkA和B而具有治疗癌症的效用。治疗的方法针对涉及多种癌症的相关过程中的酪氨酸激酶的活性，特别是Trk活性和更特别是TrkA和B的活性。从而，酪氨酸激酶的抑制剂，特别是Trks抑制剂和更特别是TrkA和B的抑制剂，期望有效对抗肿瘤性疾病诸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织的癌症，以及白血病和淋巴瘤、中枢和外周神经系统的肿瘤和其它肿瘤类型诸如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，特别是Trk抑制剂和更特别是TrkA和B抑制剂还期望用于治疗其它增殖性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神经性疾病和心血管疾病。
本发明化合物已经显示出抑制酪氨酸激酶，特别是Trks和更特别是TrkA和B，如在此描述的、经TrkB分析测定的。
由本发明提供的化合物作为标准物和试剂，在测定对于抑制酪氨酸激酶，特别是Trks和更特别是TrkA和B的潜在的药物效能上，应该也是有用的。这些将会以包含本发明化合物的商用药剂盒的形式提供。
TrkB分析规程(format)
使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，测试TrkB激酶活性，了解其在一般的多肽物质中使合成的酪氨酸残基磷酸化(phosphorylate)的能力。
为了测试TrkB激酶活性，使HIS-标记的人TrkB激酶(TrkB的氨基酸455至822、Swiss-Prot Primary Accession Number Q16620)的细胞内结构域在SF9细胞中表达，并且使用标准的镍柱层析纯化。于室温，在用生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)孵育激酶45分钟后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)终止激酶反应。反应在384孔微滴定板中进行，加入链霉亲和素(strepavidin)包被的供体珠(DonorBeads)和磷酸酪氨酸特异性抗体包被的受体珠(Acceptor Beads)，于室温下孵育过夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader(多标记板读出仪)检测反应产物。
| 肽物质 | 聚EAY-生物素(PGAT-bio.) |
| ATP Km | 60μM |
| 分析条件 | 4.16ng/ml TrkB，9mM HEPES，45μg/mL BSA，10mMMnCl2，5nM PGT-bio，0.01％ TritonX-100，70μMATP |
| 孵育 | 45分钟，室温 |
| 终止/检测条件 | 6.3mM HEPES，30mM EDTA，525μg/mL BSA，40mM NaCl，0.007％ TritonX-100，12ng/ml的供体珠(Donor Beads)，12ng/mL的受体珠(Acceptor Beads) |
| 检测孵育 | 过夜，室温 |
| 荧光仪设定 | 激发＝680nM发射＝570nM激发时间＝180ms总测量时间＝550ms |
虽然式(I)化合物的药理特性因结构变化而不同，但是式(I)化合物具有的一般活性可用IC50浓度(达到50％抑制时的浓度)或在(0.01μM至10μM)范围的剂量证明。
TrkA分析规程
使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，测试TrkA激酶活性，了解其在一般的多肽物质中对磷酸化合成的酪氨酸残基的能力。
为了测试TrkA激酶活性，使HIS-标记的人TrkA激酶(TrkA的氨基酸442-796、Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)的细胞内结构域在SF9细胞中表达，并且使用标准的镍柱层析纯化。于室温，在用生物素化的底物和三磷酸腺苷(ATP)孵育激酶20分钟后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)终止激酶反应。反应在384孔微滴定板中进行，加入链霉亲和素包被的供体珠(Donor Beads)和磷酸酪氨酸特异性抗体包被的受体珠(Acceptor Beads)，于室温下孵育过夜后，使用EnVision Multilabel Plate Reader(多标记板读出仪)检测反应产物。
| 肽物质 | 聚EY-生物素(PGT-bio.) |
| ATP Km | 70μM |
| 分析条件 | 0.838ng/ml TrkA，9mM HEPES，45μg/ml BSA，10mM MnCl2，5nM PGT-bio，0.01％ TritonX-100，70μMATP |
| 孵育 | 20分钟，室温 |
| 终止/检测条件 | 6.3mM HEPES，30mM EDTA，525μg/mL BSA，40mM NaCl，0.007％ TritonX-100，12ng/ml的供体珠(Donor Beads)，12ng/mL的受体珠(Acceptor Beads) |
| 检测孵育 | 过夜，室温 |
| 荧光仪设定 | 激发＝680nM 发射＝570nM 激发时间＝180ms 总测量时间＝550ms |
虽然式(I)化合物的药理特性因结构变化而不同，但是式(I)化合物具有的一般活性可用IC50浓度(达到50％抑制时的浓度)或在(0.01μM至10μM)范围的剂量证明。
在以上的体外分析的实验中，于下列IC50检测下列实施例的TrkA抑制活性。
| Ex | IC50(μM) |
| 10 | 0.859 |
| 13 | 0.426 |
| 17 | 1.24 |
Claims (35)
1.一种式(I)化合物：
其中：
A为直接键或C1-2亚烷基；其中所述C1-2亚烷基可任选被一个或多个R22取代；
环C为碳环基或杂环基；
R1和R4独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R1和R4各自独立在碳上可任选被一个或多个R8取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R9的基团取代；
R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R11的基团取代；
R3选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R3在碳上可任选被一个或多个R12取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R13的基团取代；
R5为氢或任选取代的C1-6烷基；其中所述任选的取代基选自一个或多个R14；
R6独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R16的基团取代；
或两个邻近的R6基团与它们连接的苯基结合在一起形成5或6元碳环或杂环，其中所述环稠合于式(I)的苯基；和其中所述碳环或杂环在碳上可任选被一个或多个R17取代；和其中如果所述杂环包含-NH-部分，则氮可任选被选自R18的基团取代；
n为0、1、2或3；其中R3的含义可相同或不同；
m为0-4；其中R6的含义可相同或不同；
R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R8、R10、R12、R14、R15、R17和R22各自独立在碳上可任选被一个或多个R19任选取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R20的基团取代；
R9、R11、R13、R16、R18和R20独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R9、R11、R13、R16、R18和R20各自独立在碳上可任选被一个或多个R21取代；
R19和R21独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R19和R21各自独立在碳上可任选被一个或多个R23取代；和其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可任选被选自R24的基团取代；
R23选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和
R24选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A为直接键。
3.权利要求1或2要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环C为碳环基。
4.权利要求1-3中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R4独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基。
5.权利要求1-4中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢或C1-6烷基；其中R2在碳上可任选被一个或多个R10取代；其中R10为羟基。
6.权利要求1-5中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤代。
7.权利要求1-6中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R6独立选自卤代、硝基、氰基、氨基和N-(C1-6烷基)氨基；其中R6各自独立在碳上可任选被一个或多个R15取代；其中R15选自羟基。
8.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
9.权利要求1-8中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0-3；其中R6的含义可相同或不同。
10.权利要求1-9中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢。
11.式(I)化合物：
其中：
A为直接键；
环C为苯基；
R1选自叔丁基、异丙氧基和环丙基；
R2选自氢、甲基或羟甲基；
R3为氟代；
R4为氢；
R5为氢；
R6独立选自氟代、氯代、硝基、氰基、氨基和2-羟基乙氨基；
n为1；
m为0-3；其中R6的含义可相同或不同；
或其药学上可接受的盐。
11.式(I)化合物：
所述化合物选自：
N1-(3-环丙基吡唑-5-基)-N3-(α-(R)-羟甲基-4-氟代苄基)-6-氯苯-1，3-二胺；
(R)-2-(5-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氟-4-硝基苯基氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；
(S)-N1-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氟-N3-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-硝基苯-1，3-二胺；
(R)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙氨基)-5-硝基苄腈；
(S)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-5-硝基苄腈；
(S)-2-(3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-5-(1-(4-氟苯基)乙氨基)-2-硝基苯基氨基)乙醇；
或其药学上可接受的盐。
12.一种用于制备权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
方法a)使式(II)化合物：
其中Pg为氮保护基团，与式(III)化合物反应：
其中L为可置换基团；
方法b)对于式(I)化合物，其中R2为羟甲基，使式(II)化合物与式(IV)的环氧化物反应：
方法c)使式(V)化合物：
与肼反应；
方法d)使式(VI)化合物：
其中Pg为氮保护基团和L为可置换基团，与式(VII)化合物反应：
方法e)使式(VIII)化合物：
其中L为可置换基团，与式(IX)化合物反应：
其中Pg为氮保护基团；
方法f)使式(X)化合物：
与式(XI)化合物反应：
其中L为可置换基团和Pg为氮保护基团；
以及此后如果需要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)去除任何的保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
13.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用作药物。
15.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于制备用于抑制Trk活性的药物。
16.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于制备用于治疗或预防癌症的药物。
17.依据权利要求16的应用，其中所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌和小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、外周和中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
18.权利要求1-11中任一项要求的的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于制备用于在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的药物：癌症、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
19.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于制备用于产生抗增殖作用的药物。
20.一种抑制Trk活性的方法，所述方法包括给予需要此种治疗的患者有效治疗量的权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予有效治疗量的权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
22.依据权利要求21的方法，其中所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌和小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、外周和中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
23.一种用于在温血动物例如人中治疗或预防下列疾病的方法：癌症、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病，所述方法包括给予有效治疗量的、权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种在需要此种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的、权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种包含权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于抑制Trk活性。
26.一种包含权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于治疗或预防癌症。
27.依据权利要求26的应用，其中所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌和小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、外周和中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
28.一种包含权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，所述药用组合物用于治疗或预防癌症、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
29.一种包含权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，它用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。
30.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于抑制Trk活性。
31.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于治疗或预防癌症。
32.依据权利要求31的应用，其中所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞性肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因氏瘤、成神经细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌和小细胞肺癌、胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤、白血病、外周和中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。
33.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于在温血动物例如人中治疗或预防癌症、纤维增生性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。
34.权利要求1-11中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于产生抗增殖作用。
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Cited By (1)
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2005
- 2005-04-20 CN CN 200580020166 patent/CN1968933A/zh active Pending
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| CN103232394A (zh) * | 2013-05-14 | 2013-08-07 | 浙江医药高等专科学校 | 含吡唑类化合物、其制备方法和用途 |
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