CN1961879A - 组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的组合物，以及其制备方法和用途。所述制剂为一种体外呈液体状态，喷入鼻腔成凝胶状态的鼻用制剂。它以石杉碱甲为活性成分，辅以原位成胶剂、等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、水等制成的鼻用原位凝胶喷雾剂，适用于预防和治疗老年痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。本鼻用制剂在体外呈液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，喷入鼻腔，能均匀分散在鼻黏膜表面，并与鼻黏液互相扩散形成凝胶，在鼻腔停留时间较长，不易流失，脑脊液、大脑、海马生物利用度为口服的2.2～2.7倍，药效为口服的2～4倍，且局部刺激性小，毒性低，生物相容性好。
Description
技术领域
本发明涉及药剂学领域，具体涉及一种组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的组合物，以及这种组合物的制备方法及其用途。
背景技术
石杉碱甲(Huperzine A)，化学名为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲环芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是从中草药千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生物碱，是一种高效和可逆的乙酰胆碱脂酶抑制剂。研究表明石杉碱甲对老年痴呆症有效。经过检索发现石杉碱甲的制剂有片剂、胶囊、透皮制剂(包括透皮控释贴片)、注射剂和注射用缓释微球。由于石杉碱甲是非脑选择性乙酰胆碱脂酶抑制剂，现有制剂无论是口服制剂、注射剂还是透皮制剂，均有较大全身毒性。毒副作用主要表现为：头昏、恶心、多汗、便秘、口干、静坐不能、焦虑、呕吐、肌肉震颤、心率变化、瞳孔变化等，且毒副作用随剂量增大而增加。因此，迫切需要开发一种新型脑靶向制剂，旨在提高乙酰胆碱脂酶抑制剂类药物石杉碱甲的脑选择性即脑内生物利用度，降低给药剂量，减少全身毒副作用，并且能方便使用，提高病人用药的依从性。
中国专利申请CN94103416.X公开了一种治疗记忆障碍和痴呆的药物组合物及其制备，CN03133381.8公开了一种石杉碱缓释制剂的制备方法，CN03159199.X公开了一种石杉碱甲滴丸及其制备方法，CN03150152.4公开了一种石杉碱甲口腔崩解片及其制备方法，CN200510045950.7公开了一种含有石杉碱甲的肠溶包衣缓释片剂及制备方法，CN200410001133.7公开了一种保护和改善心脑功能的纯天然复合制剂及其制备方法，CN200410039059.8公开了一种提高记忆力、改善认知的纯天然复合制剂及其制备方法。上述剂型均为口服剂型，存在前述的石杉碱甲毒副作用。
中国专利申请CN01119952.0公开了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的注射用缓释微球及其制备方法，该剂型为注射剂，也存在前述的石杉碱甲毒副作用。
中国专利ZL95111588.X公开了一种石杉碱透皮吸收贴片，中国专利申请CN00815183.0公开了一种石杉碱经皮给药制剂。这些制剂为透皮制剂，除本领域公知的生物利用度低的缺陷外，仍存在前述的石杉碱甲毒副作用。
经鼻给药绕过血脑屏障，使药物直接进入脑部，减少系统暴露，具有给药方便、无创、肝脏首过效应低等特点，在中枢神经系统疾病治疗中的应用前景令人瞩目。
中国专利申请CN99109457.3公开了一种治疗记忆障碍和老年痴呆的药物组合物，制剂为干粉鼻喷剂和滴鼻液，中国专利申请CN02111834.5也公开了一种石杉碱鼻腔给药制剂，但是如何使石杉碱甲经鼻给药能够真正适用于生物体，使剂型能够适合鼻腔给药的问题没有得到解决。例如，鼻腔给药通常由于鼻纤毛摆动清除机制不能使药效持久，而普通凝胶虽能延长在鼻腔中的保留时间，但难以到达嗅黏膜；另外由于嗅黏膜所处位置在鼻腔顶部，经嗅黏膜向脑部给药必须使药物具有适合向鼻腔顶端给药的形式；而且制剂含有月桂氮卓酮、二甲基-β-环糊精、薄荷脑、冰片等渗透促进剂，本身对鼻黏膜和纤毛有较大毒性等，这些问题使石杉碱甲经鼻给药并不能真正适于实用。中国专利申请CN200310108852.4公开了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的经鼻脑靶向制剂，其中提出这种剂型可以经鼻腔的嗅觉通道将药物直接输送入脑内，提高药物的脑选择性，降低全身毒副作用。但是同样地，上述的问题没有得到解决。
发明内容
为了克服目前在应用石杉碱甲治疗老年痴呆症时脑选择性不高，达到治疗效果的同时容易对人体产生毒副作用的缺点，并且兼顾使石杉碱甲更适合应用于人体，提出本发明。
本发明的一个目的在于提供一种组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的药物组合物，其可以在鼻腔的嗅黏膜上形成凝胶，经嗅黏膜向脑部给药，这种给药方式可以避免前述的各种已有给药方式存在的缺陷。
本发明的还有一个目的在于提供所述的组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的药物组合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物的用途。
考虑到鼻腔的嗅黏膜有入脑的直接通道，因此经鼻脑靶向给药系统剂型的设计首先要考虑的是如何将药物输送至嗅黏膜。嗅黏膜位于鼻腔顶端，传统的滴鼻剂无法奏效，适宜的剂型是喷雾剂。但由于鼻纤毛摆动清除机制，鼻腔的保留时间仅有20～30分钟，不利于药物经鼻向脑转运。鼻黏膜黏附制剂能延长在吸收部位的保留时间，减少药物流失，促进药物吸收。要同时满足上述要求，理想的给药系统是原位凝胶。原位凝胶(in situ gel)是一类特殊功能的水凝胶，它能以溶液状态给药，在用药部位发生相转变而形成黏弹性凝胶，黏附于黏膜表面。它既具有普通水凝胶的特点，又具有液体制剂制备简单，给药方便，剂量准确等优点。
本发明提供的石杉碱甲的鼻用原位凝胶为一种体外呈液体状态，喷鼻后能均匀分散在鼻黏膜表面，并与鼻黏液互相扩散形成凝胶，在鼻腔停留时间较长，不易流失，脑脊液、大脑、海马生物利用度为口服的2.2～2.7倍，药效为口服的2～4倍。所述制剂用于预防和治疗老年痴呆，它以石杉碱甲为活性成分，辅以原位成胶剂、等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、水等制成鼻用原位凝胶喷雾剂。
本发明的石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的组分和重量百分比含量包括：
石杉碱甲 0.05～2
原位成胶剂 0.1～30
防腐剂 0～1
等渗调节剂 0～10
pH调节剂 调节制剂pH为5～9的量
水 余量
原位成胶剂选自卡波姆1342、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆974P、结冷胶、藻酸盐、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188中的一种或一种以上的混合物。
防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米酚、苄乙铵、氯化十六烷基吡啶、溴烷铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉叶油、紫苏油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、邻苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸钠、邻羟基苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞、尼泊金甲、乙、丙、丁酯中的一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖和甘露醇。
pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、马来酸、乳酸、酒石酸、硼酸、硼酸钠、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、谷氨酸钠或三羟甲基氨基甲烷。
本发明鼻用原位凝胶喷雾剂的制备方法步骤如下，按所述配方称量，将石杉碱甲，原位成胶剂，防腐剂，等渗调节剂溶解于水，用pH调节剂调节pH为5-9，加水定容，灌装，安装喷雾泵。
本发明的石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂，可用于预防和治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。这种新制剂能通过鼻腔的嗅黏膜将药物直接输入脑内，提高石杉碱甲的脑选择性，1/4～1/2口服剂量鼻腔给药与口服片剂等效。
本发明的优点在于，根据本发明方法得到的石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂在鼻腔停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，并且刺激性小，毒性低，相容性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 0.5g
结冷胶 5g
甘露醇 50g
尼泊金甲酯 1.8g
尼泊金丙酯 0.2g
盐酸 适量
乙醇胺 适量
去离子水 加至1000ml
制法：称取处方量的甘露醇、结冷胶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加入900ml的去离子水，在90℃水浴中加热使完全溶解。石杉碱甲用30ml的0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用30％乙醇胺调节pH至6.5，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例2
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 1g
结冷胶 5g
甘露醇 50g
尼泊金甲酯 1.8g
尼泊金丙酯 0.2g
盐酸 适量
三羟甲基氨基甲烷 适量
去离子水 加至1000ml
制法：称取处方量的甘露醇、结冷胶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加入900ml的去离子水，在90℃水浴中加热使完全溶解。石杉碱甲用50ml的0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用30％三羟甲基氨基甲烷调节pH至5，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例3
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 2g
结冷胶 6g
葡萄糖 50g
尼泊金甲酯 1.8g
尼泊金丙酯 0.2g
盐酸 适量
三羟甲基氨基甲烷 适量
去离子水 加至1000ml
制法：称取处方量的甘露醇、结冷胶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加入850ml的去离子水，在90℃水浴中加热使完全溶解。石杉碱甲用100ml的0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用30％三羟甲基氨基甲烷调节pH至8，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例4
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 5g
结冷胶 5g
甘露醇 50g
尼泊金甲酯 1.8g
尼泊金丙酯 0.2g
盐酸 适量
三羟甲基氨基甲烷 适量
去离子水 加至1000ml
制法：称取处方量的甘露醇、结冷胶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，加入850ml的去离子水，在90℃水浴中加热使完全溶解。石杉碱甲用100ml的0.2mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用30％三羟甲基氨基甲烷调节pH至9，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例5
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 10g
结冷胶 4g
葡萄糖 40g
苯甲醇 10ml
三乙醇胺 适量
去离子水 加至1000ml
制法：称取处方量的葡萄糖、结冷胶，加入950ml的去离子水，在90℃水浴中加热使完全溶解。石杉碱甲用苯甲醇溶解，在搅拌下加入冷却至室温的上述溶液中，充分混匀。用30％三乙醇胺调节pH至6，加去离子水至总量，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例6
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 1g
泊洛沙姆407 200g
聚乙二醇6000 25g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水680ml，加入处方量聚乙二醇6000、苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取200g泊洛沙姆407，撒入水中，4℃冰箱冷藏过夜，使泊洛沙姆充分溶胀分散均匀得到澄明溶液。石杉碱甲用100ml 0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至6，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例7
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 2g
泊洛沙姆407 200g
泊洛沙姆188 100g
葡萄糖 50g
苯扎溴铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水680ml，加入处方量苯扎溴铵和葡萄糖，搅拌溶解。取200g白洛沙姆407，撒入水中，4℃冰箱冷藏过夜，使泊洛沙姆充分溶胀分散均匀得到澄明溶液。石杉碱甲用100ml 0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至6，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例8
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 5g
泊洛沙姆407 300g
甘油 8g
苯扎溴铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水680ml，加入处方量苯扎溴铵和甘油，搅拌溶解。取泊洛沙姆407，撒入水中，4℃冰箱冷藏过夜，使泊洛沙姆充分溶胀分散均匀得到澄明溶液。石杉碱甲用100ml 0.2mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至6，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例9
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 10g
泊洛沙姆407 200g
氯化钠 8g
苯扎溴铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水680ml，加入处方量苯扎溴铵和氯化钠，搅拌溶解。取200g泊洛沙姆407，撒入水中，4℃冰箱冷藏过夜，使泊洛沙姆充分溶胀分散均匀得到澄明溶液。石杉碱甲用100ml 0.5mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至9，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例10
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 20g
泊洛沙姆407 200g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水680ml，加入处方量苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取泊洛沙姆407，撒入水中，4℃冰箱冷藏过夜，使泊洛沙姆充分溶胀分散均匀得到澄明溶液。石杉碱甲用100ml 1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至7，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例11
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 1g
卡波姆934 10g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水900ml，加入处方量苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取卡波姆934，撒入水中，使溶胀完全成澄明溶液。石杉碱甲用50ml 0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至4，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例12
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 2g
卡波姆934 20g
氯化钠 8g
苯扎溴铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水850ml，加入处方量苯扎溴铵和氯化钠，搅拌溶解。取10g卡波姆934，撒入水中，使溶胀完全成澄明溶液。石杉碱甲用100ml 0.1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至4，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例13
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 5g
卡波姆974P 10g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水900ml，加入处方量苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取10g卡波姆974P，撒入水中，使溶胀完全成澄明溶液。石杉碱甲用50ml 0.3mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至4，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例14
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 10g
卡波姆1342 10g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水900ml，加入处方量苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取卡波姆1342，撒入水中，使溶胀完全成澄明溶液。石杉碱甲用50ml 0.5mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至4，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例15
制剂配方及制备方法：
石杉碱甲 20g
卡波姆910 10g
氯化钠 8g
苯扎氯铵 0.1g
盐酸 适量
硼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制法：取注射用水850ml，加入处方量苯扎氯铵和氯化钠，搅拌溶解。取卡波姆910，撒入水中，使溶胀完全成澄明溶液。石杉碱甲用100ml 1mol/L盐酸溶解，在搅拌下加入上述溶液中，充分混匀。用硼酸调节pH至4，加水至总量1000ml，分装于白色医用塑瓶中，装上鼻腔喷雾剂泵，即得。
实施例16
对SD大鼠进行脑脊液相对生物利用度试验。试验组(n＝6)鼻腔给50μg/鼠实施例1鼻用原位凝胶喷雾剂，对照组(n＝6)灌胃给150μg/鼠市售石杉碱甲片剂(双益平)，得到石杉碱甲的脑脊液药物浓度如表1所示。
从表1的数据可见，鼻腔给原位凝胶喷雾剂，大鼠脑脊液生物利用度为双益平片剂的2.3倍。
表1脑脊液药物浓度
| t/h | C/ng·ml-1 | |
| 实施例1(鼻腔给药50μg) | 双益平(灌胃给药150μg) | |
| 0.0830.250.50.751.01.52.03.04.06.0 | 6.965±4.09816.741±6.29517.385±5.38216.638±3.90915.040±1.80312.436±3.6778.712±1.0076.448±2.2383.816±1.8541.972±1.282 | 0.748±0.9632.513±2.5287.419±4.7369.266±6.50411.420±7.94212.961±5.98412.521±4.27811.930±2.43210.118±4.8225.648±1.731 |
| AUC0→6h | 44.288±6.245 | 57.064±22.635 |
实施例17
对SD大鼠进行大脑分布研究。试验组(n＝6)鼻腔给50μg/鼠实施例2鼻用原位凝胶喷雾剂，对照组(n＝6)灌胃给150μg/鼠市售石杉碱甲片剂(双益平)，得到石杉碱甲的大脑药物浓度如表2所示。
从表2的数据可见，鼻腔给原位凝胶喷雾剂，大鼠大脑生物利用度为双益平片剂的2.7倍。
表2大脑药物浓度
| t/h | C/ng·ml-1 | |
| 实施例2(鼻腔给药50μg) | 双益平(灌胃给药150μg) | |
| 0.0830.250.50.751.01.52.03.04.06.0 | 12.31±7.1216.20±3.1120.30±4.1026.28±2.1733.06±4.4327.34±6.9522.82±4.3722.57±5.4213.78±6.8410.47±5.32 | 5.57±5.9034.96±10.9041.52±4.5348.06±5.7341.74±11.6441.71±2.2130.21±5.8114.3 1±5.008.19±2.688.07±4.24 |
| AUC0→6h | 113.45±10.59 | 124.21±10.95 |
实施例18
对SD大鼠进行海马分布研究。试验组(n＝6)鼻腔给50μg/鼠实施例3鼻用原位凝胶喷雾剂，对照组(n＝6)灌胃给150μg/鼠市售石杉碱甲片剂(双益平)，得到石杉碱甲的海马药物浓度如表3所示。
从表3的数据可见，鼻腔给原位凝胶喷雾剂，大鼠海马生物利用度为双益平片剂的2.2倍。
表3海马药物浓度
| t/h | C/ng·ml-1 | |
| 实施例3(鼻腔给药50μg) | 双益平(灌胃给药150μg) | |
| 0.0830.250.50.751.01.52.03.0 | 19.24±4.1220.17±8.4931.15±10.6436.04±17.2119.24±4.9718.35±7.4721.24±4.5919.05±5.69 | 3.40±4.837.55±3.5719.98±4.3733.76±15.1040.06±14.2628.64±12.5225.51±10.4724.73±9.69 |
| 4.06.0 | 12.04±4.209.27±4.12 | 29.63±2.408.30±5.26 |
| AUC0→6h | 101.69±9.20 | 141.38±18.74 |
实施例19
在8～40μg/kg剂量范围鼻喷根据实施例1～15得到的原位凝胶喷雾剂，对比格犬的心电、血压、呼吸没有明显影响。
实施例20
根据实施例1～15得到的原位凝胶喷雾剂以8μg/kg剂量豚鼠鼻腔多次给药(连续7天，总剂量16.8μg/鼠)，进行鼻黏膜及与鼻相通的气管、支气管和口腔黏膜刺激性试验，形态学和病理组织学检查均未见明显与药物相关的刺激性反应及症状。
实施例21
采用Morris水迷宫法对大鼠记忆获得障碍的改善作用进行测试。此方法可观察并记录动物入水后搜寻目标所需时间、采用的策略和它们的运动轨迹，有助于分析和推断动物的学习、记忆、空间定向以及认知功能等方面的能力，现已较广泛采用。
在一般情况下，正常动物或服用促智药物的动物在经过5-6个实验日的训练后很快就学会以最快最短的轨迹搜索到站台的确切位置。此阶段的实验称之为定位航行实验。
从第6或第7个实验日开始，可将站台的位置转移到另一个象限中进行站台迁移试验。将动物从池壁的任意一点面朝壁轻轻放入水中。正常动物在站台的原来位置搜索不到目标时，会很快离开那里，迅速转移方向，会在新的方位重新找到站台。而智力障碍的动物这一过程明显延长，或在水中呈现无目标的游泳。此阶段的实验称之为空间探索试验。
60只大鼠按随机数字法分为6组。第1、2组小鼠鼻腔给予生理盐水，第3组(阳性药物组)口服给予石杉碱甲70μg/kg，4-6组大鼠分别鼻腔滴入实施例1石杉碱甲原位凝胶70、35.5和17.5μg/kg。1次/d，10μl/100g/次。每次给药后30分钟，注射东莨菪碱(腹腔注射)1mg/kg。于给东莨菪碱后30分钟，进行大鼠Morris水迷宫训练。训练方式：将大鼠于第I象限面朝壁投入水中，使其寻找平台，游泳时间为60秒。若在60秒内找不到平台，则将大鼠放到平台上，停留10秒。休息2分钟后，再次将大鼠放入第II象限游泳以寻找平台，其余过程同上。依次再将大鼠分别投入III、IV象限。
如此给药、游泳训练过程每天重复1次，连续训练6天。
第7天将位于第I象限的平台撤除。给药后1小时将大鼠从水池的任意一点贴壁放入水中，使其游泳寻找平台1分钟。Morris水迷宫统计软件将记录每只大鼠穿越平台的次数、分别在4个象限的活动路程、以及在平台中心区域及外围区域的活动时间及路程，并进行统计处理。
表4石杉碱甲口服制剂和原位凝胶对东莨菪碱所致大鼠记忆功能降低的影响
(4-6d)(n＝10，
| 组别 | 药物 | 上台潜伏期 | 站台中心区域活动 | ||
| 路程(cm) | 时间(s) | ||||
| 第4 | 空白对照模型组d′石杉碱甲片石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶 | N.SN.S70μg.kg70μg.kg35μg.kg17.5ug.kg | 12.6±13.2**47.2±22.145.4±20.244.8±19.044.7±20.555.3±11.3 | 213.1±65.3**390.1±307.5274.6±268.3404.3±296.4270.4±218.6*411.4±376.1 | 57.9±2.3**29.0±21.532.3±25.239.7±19.9*34.1±23.027.8±22.3 |
| 第5 | 空白对照模型组d石杉碱甲片石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶 | N.SN.S70μg.kg70μg.kg35μg.kg17.5ug.kg | 16.6±14.6**58.3±7.248.8±18.3**46.5±20.0**48.9±17.5**54.0±14.1 | 183.7±116.2**401.9±284.8447.4±274.9335.0±244.5344.1±311.2384.1±291.6 | 58.0±3.4**25.6±18.836.6±18.9*35.6±22.7*31.2±21.726.9±21.0 |
| 第6 | 空白对照模型组d石杉碱甲片 | N.SN.S70μg.kg | 18.7±16.0**55.0±13.845.7±21.4* | 207.3±130.9**362.8±302.7310.0±229.1 | 58.5±2.4**26.5±19.636.6±22.1* |
| 石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶 | 70μg.kg35μg.kg17.5μg.kg | 41.6±23.4**44.3±19.7**55.0±14.5 | 260.9±23.5320.6±251.4361.3±284.4 | 39.8±23.8*37.0±22.1*28.7±21.1 |
与模型组相比：*P＜0.05 **P＜0.01
表5石杉碱甲口服制剂和原位凝胶对东莨菪碱所致大鼠记忆功能降低的影响(第7d)(n＝10，
| 组别 | 药物 | 穿台次数 | 站台中心区域活动 | |
| 路程(cm) | 时间(s) | |||
| 空白对照模型组石杉碱甲片石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶石杉碱甲原位凝胶 | N.SN.S70μg/kg70μg/kg35μg/kg17.5μg/kg | 7.6±5.42**0.1±0.320.7±0.67*2.7±2.91*1.2±1.32*0.1±0.32 | 868.3±244.0**417.3±215.3529.6±286.3626.0±193.4*568.2±379.9307.5±253.1 | 50.7±8.5**22.0±10.527.3±17.032.2±12.7*27.7±18.414.4±11.4 |
与模型组相比：*P＜0.05 **P＜0.01
70μg/kg石杉碱甲片和35μg/kg石杉碱甲原位凝胶的药效强度相当，而70μg/kg石杉碱甲原位凝胶的药效强度强于同等剂量的口服制剂。
实施例22
有改善学习记忆的药物可减少东莨菪碱所致记忆获得障碍小鼠24小时后受电击的动物数，降低3分钟内的错误次数，以及缩短第一次跳下平台的潜伏期。
第1、2组小鼠口服给予空白凝胶，第3组(阳性药物组)口服给予石杉碱甲70μg/kg(0.2ml/10g体重)，4-7组小鼠分别鼻腔滴入相应剂量的实施例2原位凝胶1μl/10g体重，连续给药一周。最后一次给药后1小时，腹腔注射东莨菪碱2mg/kg，30分钟后将小鼠放入跳台仪内适应5分钟。然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5分钟，记录每鼠受电击的次数。24小时后重测，记录小鼠第一次跳下平台的潜伏期和3分钟内的错误总数。
表6对小鼠东莨菪碱所致记忆获得障碍的试验结果(n＝10，
| 组别 | 药物 | 24小时后 | |
| 3min内错误总数 | 第一次跳下平台的潜伏期/秒 | ||
| 阴性对照组模型组HupA片HupA鼻用原位凝胶高剂量HupA鼻用原位凝胶中高剂量HupA鼻用原位凝胶中低剂量HupA鼻用原位凝胶低剂量 | N.SN.S70μg/kg70μg/kg35μg/kg17.5μg/kg8.75μg/kg | 6**1911**6**##9**9**12** | 183.1±128.0550.7±48.66138.6±118.57*156.8±128.11*126.2±89.34*117.0±106.4685.1±117.71 |
*P＜0.05，**P＜0.01与模型组相比；##P＜0.01，与HupA片剂比较
35μg/kg石杉碱甲鼻用原位凝胶的药效强度与70μg/kg的石杉碱甲片剂相当，对由东莨菪碱所造成的获得性记忆障碍有明显的改善作用。
实施例23
有改善学习记忆的药物可减少亚硝酸钠所致小鼠记忆巩固不良小鼠24小时后受电击的动物数，3分钟内的错误数降低，以及第一次跳下平台的潜伏期缩短。
第1、2组小鼠口服给予空白凝胶，第3组(阳性药物组)口服给予石杉碱甲70μg/kg(0.2ml/10g体重)，4-7组小鼠分别鼻腔滴入相应剂量的实施例3原位凝胶1μl/10g体重，连续给药一周。最后一次给药后1小时，将小鼠放入跳台仪内适应5分钟。然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5分钟，记录每鼠受电击的次数。训练后立即皮下注射亚硝酸钠120mg/kg(0.1ml/10g)。24小时后重测，记录小鼠第一次跳下平台的潜伏期和3分钟内的错误总数。
表7对小鼠亚硝酸钠所致记忆巩固不良的试验结果(n＝10，
| 组别 | 药物 | 24小时后 | |
| 3min内错误总数 | 第一次跳下平台的潜伏期/秒 | ||
| 阴性对照组模型组HupA片HupA鼻用原位凝胶高剂量HupA鼻用原位凝胶中高剂量HupA鼻用原位凝胶中低剂量HupA鼻用原位凝胶低剂量 | N.SN.S70μg/kg70μg/kg35μg/kg17.5μg/kg8.75μg/kg | 4**156**3**3**3**4** | 242.5±85.34113.8±105.62224.8±115.71*241.7±98.53*228.5±93.11*243.3±96.58*202.4±128.2 |
*P＜0.05，**P＜0.01与模型组相比
17.5μg/kg石杉碱甲鼻用原位凝胶的药效强度与70μg/kg的石杉碱甲片剂相当，对由亚硝酸钠所造成的记忆巩固不良有明显的改善作用
实施例24
有改善学习记忆的药物可减少乙醇所致记忆再现障碍小鼠24小时后由明室到暗室的潜伏期及错误次数。
第1、2组小鼠口服给予空白凝胶，第3组(阳性药物组)口服给予石杉碱甲70μg/kg(0.2ml/10g体重)，4-7组小鼠分别鼻腔滴入相应剂量的实施例4原位凝胶1μl/10g体重，连续给药一周。末次给药后1小时，以避暗法训练一次。将小鼠放入避暗箱内，背朝洞口放入明室，同时启动计时器，动物穿过洞口进入暗室受到电击，计时自动停止。取出小鼠，记录每鼠从放入明室至进入暗室遇到电击所需的时间，此即潜伏期。24小时后进行测试，测试前30分钟，口服给予45％的乙醇溶液(0.1ml/10g)。记录动物进入暗室的潜伏期和5分钟内的电击次数。
表8对小鼠乙醇所致记忆再现障碍的试验结果(n＝10，
| 组别 | 药物 | 24小时后 | |
| 错误次数 | 明-暗潜伏期/秒 | ||
| 阴性对照组 | N.S | 0.8±1.23 | 225.4±110.09 |
| 模型组HupA片HupA鼻用原位凝胶高剂量HupA鼻用原位凝胶中高剂量HupA鼻用原位凝胶中低剂量HupA鼻用原位凝胶低剂量 | N.S70μg/kg70μg/kg35μg/kg17.5μg/kg8.75μg/kg | 2.3±1.642.3±3.270.8±0.92*1.1±0.74*1.7±1.952.1±2.6 | 21.3±22.55133.0±98.12**188.4±112.63**134.0±67.13**131.2±135.89*93.1±88.36* |
*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组相比
17.5μg/kg石杉碱甲鼻用原位凝胶的药效强度与70μg/kg的石杉碱甲片剂相当，对由乙醇所造成的记忆再现障碍有明显的改善作用。
Claims (9)
1.一种组成石杉碱甲鼻用原位凝胶喷雾剂的药物组合物，其特征在于这种组合物包含0.05％～2％(重量百分比)的石杉碱甲，以及0.1％～30％(重量百分比)的原位成胶剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于由下列组分组成：
组分 含量(重量％)
石杉碱甲 0.05～2
原位成胶剂 0.1～30
防腐剂 0～1
等渗调节剂 0～10
pH调节剂 调节制剂pH为5～9的量
水 余量
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的原位成胶剂选自卡波姆1342、卡波姆910、卡波姆934、卡波姆940、卡波姆974P、结冷胶、藻酸盐、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述的原位成胶剂选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆974P、结冷胶、泊洛沙姆407，更优选的是卡波姆934、结冷胶、泊洛沙姆407。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、度米酚、苄乙铵、氯化十六烷基吡啶、溴烷铵、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、桂皮醛、桉叶油、紫苏油、氯己定、氯己定碘、聚乙烯吡咯烷酮碘、苯酚、邻苯基苯酚、苯甲酚、氯甲酚、氯代二甲酚、麝香草酚、苯甲酸、苯甲酸钠、邻羟基苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、硫柳汞、尼泊金甲、乙、丙、丁酯中的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖和甘露醇。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、枸橼酸、枸橼酸钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、马来酸、乳酸、酒石酸、硼酸、硼酸钠、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、谷氨酸钠或三羟甲基氨基甲烷。
8.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：按权利要求2所述配方称量，将石杉碱甲，原位成胶剂，防腐剂，等渗调节剂溶解于水，用pH调节剂调节pH为5-9，加水定容。
9.如权利要求1或2所述的药物组合物在石杉碱甲经鼻给药中的用途，所述的药物组合物可以经过灌装，安装喷雾泵，将石杉碱甲经鼻给药，用于预防和治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力。
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