CN1947733A - 一种肿节风软胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

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CN1947733A CN 200510109302 CN200510109302A CN1947733A CN 1947733 A CN1947733 A CN 1947733A CN 200510109302 CN200510109302 CN 200510109302 CN 200510109302 A CN200510109302 A CN 200510109302A CN 1947733 A CN1947733 A CN 1947733A
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张树祥
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Abstract

本发明公开了一种肿节风软胶囊制剂及其制备方法,将肿节风片制备成软胶囊制剂,本发明制剂克服了原有制剂的不稳定性等缺点,具有服用简单、服用量小、便于携带、成本低、疗效好、性质稳定、毒副作用降低的特点。本发明制剂能满足软胶囊崩解时间和理化稳定性等方面的要求,而且制备成软胶囊制剂密封性好,掩盖了中药的不良气味,更易于被患者接受。药理实验结果表明,本发明软胶囊制剂与肿节风片比较具有更好的药理作用。

Description

一种肿节风软胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制药技术领域,具体涉及一种肿节风软胶囊制剂及其制备方法。
技术背景
肿节风为金栗兰科(Chloranthaceae)草珊瑚属植物草珊瑚(Sarcandra glabra(Thunb)Nakai)的干燥全株,又名九节茶、接骨木等,《中华人民共和国药典》2000年版(一部)收载其作为法定药材使用。肿节风味苦、辛、性平,具有抗菌消炎、祛风除湿、舒经活血等功效,肿节风的临床应用范围广泛,特别是对呼吸系统、消化系统的炎症性疾患具有较高疗效,还用于骨伤科疾病及各种癌症。肿节风片是以中药肿节风的提取物制备而成的口服片剂,已经被中华人民共和国2000版一部药典收载,具有清热解毒、消肿散结、消炎止痛的功效;用于肺炎、阑尾炎、蜂窝组织炎属热毒雍盛证候者,并可用于癌症辅助治疗。但是,肿节风片服药量大、溶解度不好、有效成分溶出速率慢、生物利用度低、临床反映疗效不稳定、儿童及昏迷病人不易吞服。而且肿节风有效成分味苦,将该复方制备成片剂无法掩盖其的不良气味。
软胶囊剂最初用于鱼肝油灯药物油溶液的填充,但是用于中药尚属于比较新的剂型,在我国70年代初科研人员研制了软胶囊,以明胶甘油为囊材,将挥发油包裹在其中,掩盖了挥发油的异臭,且外形美观,分散均匀,服用方便,生物利用度也有很大的提高。软胶囊剂与传统剂型相比具有以下优点:一、掩盖不良气味,外观精美,容易吞服。二、崩解快,释药迅速,生物利用度高。三、特高稳定性,防止药物氧化、光分解。四、存留药性,弥补其它固体剂型的不足。五、可定时定位释放药物。
发明内容
基于上述原因,本发明研究人员经过大量的试验研究,将肿节风片制备成软胶囊制剂,本发明制剂克服了原有制剂的不稳定性等缺点,具有服用简单、服用量小、便于携带、成本低、疗效好、性质稳定、毒副作用降低的特点。本发明制剂能满足软胶囊崩解时间和理化稳定性等方面的要求,而且制备成软胶囊制剂密封性好,掩盖了中药的不良气味,更易于被患者接受。药理实验结果表明,本发明软胶囊制剂与肿节风片比较具有更好的药理作用。
本发明的目的是提供一种服用方便、生物利用度高、疗效更好的肿节风软胶囊制剂。
本发明的另一个目的是提供一种肿节风软胶囊制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现:
一、工艺制法
(1)主药的制备
按照《中华人民共和国药典》2000年版(一部)肿节风片项下的制法中的方法提取主药:
取肿节风药材,切碎,加水煎煮三次,每次加水量依次为10倍量、8倍量、8倍量,每次煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩成稠膏状,干燥成干浸膏,粉碎,过筛,得有效部位提取物,即主药;
(2)软胶囊制剂的制备方法:
将助悬剂加入到分散介质中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入增塑剂和防腐剂的乙醇液,在80±5℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的色素和遮光剂混合液,搅拌1-3小时,过100目筛,放置至50±5℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂;
本发明软胶囊由药液和囊壳两部分构成,其中药液按重量份计算每粒组成含有主药1重量份、分散介质0.8-1.2重量份、助悬剂0.032-0.08重量份;软胶囊的囊壳处方为每粒配比为胶料∶助悬剂∶纯化水为1∶0.3-0.5∶0.8-1.2;
本发明分散介质为液态聚乙二醇、豆油、花生油、食用油、液体石蜡、异丙醇及丙二醇中的一种或两种;
本发明助悬剂为甘油、吐温-80、大豆卵磷脂、凡士林、蜂蜡、乙基纤维素、固态聚乙二醇中的一种或两种;
本发明胶料为明胶、阿拉伯胶中的一种;
本发明增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的混合物;
本发明防腐剂为尼泊金乙酯;
本发明色素为可可豆色素;
本发明遮光剂二氧化钛;
本发明软胶囊内容物为混悬液,根据药物性质和内容物的流动性、沉降比、浊点、稳定性等各种因素考虑,确定内容物混悬体系比较稳定,且流变学参数也符合软胶囊剂内容物的规定。
二、软胶囊稳定性实验
将本发明样品置常温条件下放置24个月,考察软胶囊的性状和崩解时间的变化,并同时测定肿节风中异秦皮啶的含量(结果以月含量为100%计),结果见表1。
             表1  软胶囊制剂稳定性试验结果
  时间(月)   性状   崩解时间(min)   异秦皮啶(%)
  0136912151824   软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体软胶囊完整,内容物为棕色混悬粘稠液体 14.914.914.814.714.614.514.615.015.1 10099.999.799.699.399.198.998.898.7
由实验结果表明,本发明软胶囊稳定性较好,长期稳定性放置24个月后,性状无改变,没有渗漏现象,崩解时间基本不变,异秦皮啶的含量变化也比较小。
三、优选试验
软胶囊囊壳的制备对于软胶囊制剂十分关键,它不但直接关系到软胶囊的成型和美观,而且也与软胶囊内容物的性质相关。软胶囊的囊壳比硬胶囊的囊壳要厚,而且弹性大,可塑性强。软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干胶料、干增塑剂及水三者之间的重量比。胶壳的硬度取决于胶料与增塑剂的干品重量比。同时囊壳处方的配比也要根据药物的性质和要求来确定。我们对囊壳的处方进行了详细的研究并且进行了优选试验,最后获得了一个与药物性质相适宜的囊壳处方,该处方长期放置实验表明:囊壳稳定性较好,囊壳的崩解时间、性状都未发生改变。而试验结果表明在该处方配比外的囊壳处方则效果较差。
1.明胶、甘油、纯化水用量比例的优选试验
取明胶、甘油、纯化水适量按下表中比例进行配制,筛选最佳的囊皮处方,结果见表2;
       表2  明胶、甘油、纯化水用量比例的优选
  处方   明胶∶甘油∶纯化水        质量评价
  黏度   囊壳硬度
  1234   1∶0.2∶11∶0.4∶11∶0.6∶11∶0.4∶2   23厘泊28厘泊36厘泊22厘泊   较硬适宜较软适宜
  5   1∶0.4∶0.8   25厘泊   适宜
以上优选结果表明:处方2较适合制剂,故选择处方2为制剂处方,即明胶、甘油、纯化水的用量比例为1∶0.4∶1,色素按明胶、甘油、纯化水总重的0.17%添加,遮光剂按明胶、甘油、纯化水总重的0.2%添加,防腐剂按明胶、甘油、纯化水总重的0.17%添加。
2.囊皮处方的优选试验
经过本发明研究人员大量的优选试验,以制1000粒胶囊为标准,最终采用以下囊皮处方,结果见表3;
  表3  本发明囊皮处方的组成
  明胶甘油纯化水可可豆色素二氧化钛尼泊金乙酯   160g64g160g0.64g0.8g0.64g
3.内容物处方的优选试验
内容物的组成对制备软胶囊成功与否至关重要,所以本发明研究人员对内容物的处方进行了优选试验,初步选用的辅料为液体石蜡、大豆油、凡士林、蜂蜡为填充剂进行筛选,以制备1000粒胶囊为标准,处方筛选结果如下表4:
            表4  肿节风软胶囊内容物处方优选试验
  处方   1   2   3   4
  肿节风提取物大豆油液体石蜡凡士林蜂蜡质量  沉降体积比   250g200g-10g-0.98   250g200g--10g1.00   250g-200g10g-0.97   250g-200g-10g0.99
  评价  流动性   差   好   一般   一般
注:“-”表示未加入到处方;
试验结果表明:处方1较粘稠,流动性差,灌装刚刚开始内容物便黏附于料斗壁上,无法进行;处方2流动性较好,且灌装装量稳定;处方3适合灌装,但装量不稳;处方4较容易灌装,但极易分层。经综合比较:处方2最适宜,故选择处方2为软胶囊制剂处方。
四、药理实施例
为了证实本发明肿节风软胶囊制剂的治疗效果,本发明研究人员对该制剂进行了如下的药效学试验。
试药与动物:肿节风片(市售品);本发明肿节风软胶囊制剂(按本发明制备工艺制备,由北京联合伟华药业中药实验室提供);新西兰家兔,体重约2.2-2.5kg;Wistar大鼠,体重180-220g;健康昆明种小鼠,体重18-22g;
1.脑脊液中药物浓度的测定
取新西兰家兔6只,体重约2.2-2.5kg,雌雄不限,分为2组,即肿节风片组和本发明肿节风软胶囊组,静脉注射给药,于给药后不同时间抽取0.5ml脑脊液进行实验,取样时间分别为注射药物后的5min、10min、20min、30min、60min,120min。取脑脊液0.25ml加适量溶剂混悬15min后,静置15min,以10000r/min离心1min,取上清液20μl进样,以异秦皮啶为指标,用高效液相色谱法测定;结果见表5。
                         表5  脑脊液中药物浓度的测定
组别                              浓度(μg/g)
  5min   10min   20min   30min   60min   90min   120min
  肿节风片组肿节风软胶囊组   0.0070.025   0.0140.050   0.0260.096   0.0170.084   0.0090.068   0.0060.056   -0.045
注:“-”表示检测不出。
由以上实验可以看出,本发明肿节风软胶囊制剂通过血脑屏障的药物量比现有肿节风片有显著提高,说明本发明肿节风软胶囊制剂透过血脑屏障的药物量明显增加,提高了脑组织中的血药浓度,因而会提高治疗效果;实验数据同时表明,本发明肿节风软胶囊制剂在组织中具有很好的缓释作用,因而本发明肿节风软胶囊制剂可以减少给药次数。
2.对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响
取健康小鼠30只,每只小鼠右耳以巴豆油混合致炎剂(2%巴豆油,20%无水乙醇,5%蒸馏水,73%乙醚)50μl以致炎,随机分成3组,即空白对照组,肿节风片阳性对照组,本发明肿节风软胶囊试验组,每组10只;阳性对照组和试验组分别灌胃给药(ig)0.9g/kg,空白对照组灌胃生理盐水(10ml/kg),于致炎后5h处死动物,剪取双耳,取等同部分用电子天平精确称重,以左右耳片重量差作为肿胀度评价药物作用强度,结果采用t检验比较组间差异的显著性,结果见表6。
           表6  对巴豆油所致小鼠耳廓肿胀的影响( X±S,mm)
  组别   动物数(只)   肿胀度   抑制率(%)
  空白对照组肿节风片组肿节风软胶囊制剂组   101010   17.8±1.612.4±2.0**6.5±1.7**#   -30.464.6
注:与对照组比较:**P<0.01;与肿节风片组比较:#P<0.05;
由上表实验结果可以看出,本发明肿节风软胶囊制剂比肿节风片有更好的药理作用。
3.对小鼠棉球肉芽肿的影响
在乙醚浅麻醉下,每只小鼠右腋下埋入5mg灭菌棉球1只,缝合皮肤,消毒,手术后第2天将小鼠随机分为生理盐水空白对照组,肿节风片阳性对照组,本发明肿节风软胶囊试验组;阳性对照组和试验组给药剂量为0.9g/kg,空白对照组灌胃生理盐水(10ml/kg),每天给药1次,连续8天,于第9天处死小鼠,取出棉球肉芽,于70℃烘干1h,精确称重,减去原棉球重即为肉芽肿重量,结果见表7。
               表7  对小鼠棉球肉芽肿的影响( X±S,mm)
  组别   动物数(只)   肿胀度   抑制率(%)
  空白对照组肿节风片组肿节风软胶囊制剂组   101010   12.5±1.28.4±1.0*4.2±1.5**   -32.866.4
注:与对照组比较:*P<0.05;与肿节风片组比较:**P<0.01;
由上表实验结果可以看出,本发明肿节风软胶囊制剂比肿节风片有更好的药理作用。
4.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响
取健康大鼠30只,体重180-220g,随机分成空白对照组,肿节风片组阳性对照组、本发明肿节风软胶囊试验组,每组10只,阳性对照组和试验组分别灌胃给药0.45g/kg,空白对照组灌胃生理盐水(10ml/kg),每只大鼠先测定其后足踝关节周长作为正常值,然后开始灌胃给药,每天1次,连续给药3天,于第4天给药后即于后足跖皮下注射1%角叉菜胶混悬液0.1ml/只致炎,给予角叉菜胶后4小时、24小时再分别灌胃给药1次,于给予角叉菜胶后2小时、6小时及30小时,分别测每只大鼠后足踝关节周长,与药前正常值比较其差值作为足跖肿胀指标,评价药物对角叉菜胶致足跖肿胀的抑制作用,结果见表8。
               表8  对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响( X±S)
组别                       不同时间肿胀率(%)
  2h   6h   30h
  空白对照组肿节风片组肿节风软胶囊   0.36±0.040.24±0.53*0.14±0.43**   0.58±0.120.46±0.48*0.28±0.09**   0.40±0.100.33±0.47*0.17±0.05**
注:与对照组比较:*P<0.05;与肿节风片组比较:**P<0.01;
由上表实验结果可以看出,本发明肿节风软胶囊制剂比肿节风片有更好的药理作用。
5.对醋酸所致小鼠镇痛作用的影响
取健康小鼠30只,随机分成空白对照组,肿节风片组阳性对照组、本发明肿节风软胶囊试验组,每组10只;阳性对照组和试验组分别灌胃给药0.9g/kg,空白对照组灌胃生理盐水(10ml/kg),灌胃给药30分钟后自腹腔注入0.6%醋酸0.2ml,观察每只小鼠自注射醋酸后5分钟至15分钟内产生的扭体次数,结果见表9。
         表9  对醋酸所致小鼠镇痛作用的影响
  组别   动物数(只)   扭体次数
  空白对照组肿节风片组肿节风软胶囊制剂组   101010   35.2±5.428.6±4.8**17.9±5.2**#
注:与对照组比较:**P<0.01;与肿节风片组比较:#P<0.05;
6.对金黄色葡萄球菌菌血症死亡率的影响
将小鼠80只,每组20只,随机分为空白对照组(生理盐水10ml/kg,ig),阳性对照组(青霉素G 20万单位/kg/次,ip),肿节风片组(3.6g/kg/次,ig),肿节风软胶囊试验组(3.6g/kg/次,ig);每只小鼠由尾静脉注射金黄色葡萄球菌菌液10ml/kg,然后立即给药,每天2次,连续一周,观察一周内死亡的动物数,结果见表10。
                表10  对小鼠尾静脉感染绿脓杆菌的作用
  组别   剂量   试验动物数   死亡动物数   死亡率(%)
  空白对照组青霉素G肿节风片组肿节风软胶囊制剂组   -20.0万单位/kg3.6g/kg3.6g/kg   20202020   193127   951560**35**#
注:与对照组比较:**P<0.01;与肿节风片组比较:#P<0.05;-表示零;
由上表实验结果可以看出,本发明肿节风软胶囊制剂比肿节风片有更好的药理作用。
7.急性毒性实验
取健康小鼠40只,体重18-22g,,雌雄各半。分为肿节风片组、本发明肿节风软胶囊制剂组,尾静脉给药,给药剂量按照人给药剂量的50倍,按照体表面积换算成小鼠给药剂量,每天给药1次,连续7天,观察小鼠死亡情况,记录数据,实验结果见表11。
                     表11  小鼠急性毒性实验
  组别   动物数(只)   死亡数(只)   死亡率(%)
  肿节风片组肿节风软胶囊制剂组   2020   32   1510
上述实验结果表明:本发明肿节风软胶囊制剂具有很好的安全性。
五、制备实施例
实施例1
取肿节风药材3125g,切碎,加水煎煮三次,每次加水量依次为10倍量、8倍量、8倍量,每次煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩成稠膏状,干燥成干浸膏,粉碎,过筛,得有效部位提取物,即主药;
实施例2
取肿节风药材625g,切碎,加水煎煮三次,每次加水量依次为10倍量、8倍量、8倍量,每次煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩成稠膏状,干燥成干浸膏,粉碎,过筛,得有效部位提取物,即主药;
实施例3
取肿节风药材1250g,切碎,加水煎煮三次,每次加水量依次为10倍量、8倍量、8倍量,每次煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩成稠膏状,干燥成干浸膏,粉碎,过筛,得有效部位提取物,即主药;
实施例4
软胶囊内容物处方:
组分              量(毫克/粒)
主药              250
大豆油            200
凡士林            10
实施例5
软胶囊内容物处方:
组分              量(毫克/粒)
主药              250
液态聚乙二醇      200
蜂蜡              10
实施例6
软胶囊内容物处方:
组分              量(毫克/粒)
主药               250
液体石蜡           200
吐温-80            10
实施例7
软胶囊内容物处方:
组分               量(毫克/粒)
主药               250
异丙醇             200
甘油               10
实施例8
软胶囊囊皮处方:
组分               量(毫克/粒)
阿拉伯胶           180
甘油               80
纯化水             170
可可豆色素         0.75
二氧化钛           1.0
尼泊金乙酯         0.8
实施例9
软胶囊囊皮处方:
组分               量(毫克/粒)
明胶               175
吐温-80            70
纯化水                  175
可可豆色素              0.72
二氧化钛                0.84
尼泊金乙酯              0.72
实施例10
软胶囊囊皮处方:
组分                   量(毫克/粒)
明胶                   150
甘油                   60
纯化水                 150
可可豆色素             0.61
二氧化钛               0.72
尼泊金乙酯             0.61
实施例11
软胶囊囊皮处方:
组分                   量(毫克/粒)
明胶                   120
甘油                   48
纯化水                 120
可可豆色素             0.49
二氧化钛               0.58
尼泊金乙酯             0.49
实施例12
将蜂蜡加入到大豆油中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入甘油和尼泊金乙酯的乙醇液,在80℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的可可豆色素和二氧化钛的混合液,搅拌1小时,过100目筛,放置至50℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂1000粒;
实施例13
将凡士林加入到液体石蜡中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入吐温-80和尼泊金乙酯的乙醇液,在85℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的可可豆色素和二氧化钛的混合液,搅拌2小时,过100目筛,放置至55℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂1000粒;
实施例14
将大豆卵磷脂加入到异丙醇中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入山梨醇和尼泊金乙酯的乙醇液,在75℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的可可豆色素和二氧化钛的混合液,搅拌3小时,过100目筛,放置至45℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂1000粒;
实施例15
将液体石蜡加入到大豆油中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入甘油和尼泊金乙酯的乙醇液,在82℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的可可豆色素和二氧化钛的混合液,搅拌2小时,过100目筛,放置至52℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂1000粒;

Claims (6)

1.一种肿节风软胶囊制剂,其特征在于它是由中药肿节风的有效部位制备而成的软胶囊;其中软胶囊由内容物和囊壳两部分组成,药液按重量计每粒组成含有主药1重量份、分散介质0.8-1.2重量份、助悬剂0.032-0.08重量份。
2.如权利要求1的一种肿节风软胶囊制剂,其特征在于所述的肿节风软胶囊囊壳处方按重量计每粒配比为胶料∶助悬剂∶纯化水为1∶0.3-0.5∶0.8-1.2;食用色素按明胶、甘油、纯化水总重的0.17%添加,遮光剂按明胶、甘油、纯化水总重的0.2%添加,防腐剂按明胶、甘油、纯化水总重的0.17%添加。
3.如权利要求1的一种肿节风软胶囊制剂,其特征在于所述的肿节风软胶囊囊壳处方按重量计每粒配比优选为明胶、甘油、纯化水的用量比例为1∶0.4∶1。
4.如权利要求1的一种肿节风软胶囊制剂,其特征在于所述的肿节风软胶囊剂囊皮处方以1000粒计,囊皮优选为明胶160g,甘油64g,纯化水160g,可可豆色素0.64g,遮光剂二氧化钛0.8g,防腐剂尼泊金乙酯0.64g。
5.如权利要求1的一种肿节风软胶囊制剂,其特征在于所述的肿节风软胶囊剂内容物处方以1000粒计,内容物优选为主药250g,食用油200g,蜂蜡10g。
6.一种肿节风软胶囊制剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
将助悬剂加入到分散介质中加热搅拌均匀成基质,将主药加入到基质中混匀过胶体磨研磨,得到内容物,备用;
将纯化水加热,加入增塑剂和防腐剂的乙醇液,在80±5℃加入明胶粉,搅拌,搅拌均匀后加入溶解好的色素和遮光剂混合液,搅拌1-3小时,过100目筛,放置至50±5℃,备用;
将内容物和胶液加入到软胶囊机中,压制成型,整型,干燥,即得本发明软胶囊制剂。
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CN104257627A (zh) * 2014-10-23 2015-01-07 广东广发制药有限公司 一种稳定性好的中药软胶囊胶液及其制备方法
CN104255988A (zh) * 2014-08-29 2015-01-07 广西大学 一种茶族胶囊及其制作方法

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